Thromboembolische Komplikationen in Schwangerschaft und Wochenbett

Laut der Weltgesundheitsorganisation ist die venöse thromboembolische Erkrankung, zu der die tiefe Venenthrombose (venöse Thromboembolie – VTE) und die Lungenembolie (LE) gehören, für 3 % aller Todesfälle in Schwangerschaft und Wochenbett weltweit verantwortlich und gehört zu den Hauptursachen für nichtgeburtshilflichen mütterlichen Tod in der entwickelten Welt (Knight Marian et al. 2015; Say et al. 2014).

Das relative Risiko für venöse thromboembolische Erkrankungen ist bei schwangeren Frauen etwa 5-mal höher als bei nichtschwangeren Frauen derselben Altersgruppen und steigt während des Wochenbetts noch einmal an. Dies ist auf Veränderungen der hämostatischen Mechanismen und des Venensystems zurückzuführen, welche während der Schwangerschaft und Geburt auftreten. Das absolute Risiko bleibt jedoch mit rund 1 von 1000 Schwangerschaften gering (Andersen et al. 1998).

Eine VTE kann sich in jedem Trimenon ereignen, tritt aber in über 50 % der Fälle in den ersten 20 Schwangerschaftswochen auf. Die Zeit des Wochenbetts, das sich über 6 Wochen postpartal erstreckt, ist der Zeitraum mit dem höchsten Risiko und weist ein etwa 20fach erhöhtes relatives Risiko auf (Heit et al. 2005). Etwa 80 % der VTE-Episoden im Wochenbett treten in den ersten 3 Wochen nach der Entbindung auf, was wahrscheinlich ursächlich mit dem Trauma und der anschließenden endothelialen Schädigung der Beckengefäße bei der Geburt zusammenhängt (Heit et al. 2005; Jacobsen et al. 2008b). Obwohl sich die biochemischen und hämatologischen Veränderungen, welche während der Schwangerschaft auftreten, bis 6 Wochen nach der Geburt normalisieren, scheint das Risiko einer Venenthrombose über 7–12 Wochen postpartal etwa doppelt so hoch zu sein wie ein Jahr später (Odds Ratio [OR]: 2,2; 95 %iges Konfidenzintervall [CI] 1,4–3,3) (Jacobsen et al. 2008b; Kamel et al. 2014).

Venenstauung, Gefäßschäden und Hyperkoagulabilität (Virchow-Trias), genetisch vererbare Thrombophilie und andere Risikofaktoren für Thrombose sind der kausale Hintergrund für Thrombosen in der Schwangerschaft (Bagot und Arya 2008; Dado et al. 2018).

Die Behandlung der akuten Thrombose in der Schwangerschaft besteht in der systemischen Antikoagulation mit Heparinen, da diese nicht plazentagängig sind. Bei hämodynamisch stabilen Patientinnen ist in der Akutphase als Erstlinientherapie die Gabe von niedermolekularem Heparin (LMWH) oder nichtfraktioniertem Heparin (UFH) die Therapie der Wahl. Die Verabreichung von LMWH, als subkutane Applikation, ist jedoch aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit, des kleineren Blutungsrisikos und der vergleichsweisen geringeren Wahrscheinlichkeit, eine heparininduzierte Thrombozytopenie oder Osteopenie zu entwickeln, dem UFH vorzuziehen (Bates et al. 2018; Greer und Nelson-Piercy 2005; Lepercq et al. 2001; Pettilä et al. 2002).

Bezüglich der Notwendigkeit, die Wirkung von LMWH zu überwachen, gibt es Vorbehalte, da sich das Plasmavolumen und das Körpergewicht während der Schwangerschaft dynamisch ändern, was dazu führt, dass die Verteilung von Arzneimitteln, einschließlich Heparin, einer erheblichen Varianz unterliegt. Obwohl eine labortechnische Überwachung gemäß den aktuellen Richtlinien nicht empfohlen wird, wird die Anti-FXa-Aktivität in der Praxis normalerweise wöchentlich für die ersten 2–3 Wochen nach Beginn der Behandlung und dann alle 3 Monate sicherheitshalber gemessen. Dies, weil Schwangere bis zu 30 % mehr Heparin benötigen können, um den gleichen Spiegel zu erreichen. Die LMWH-Wirkung wird als Heparinaktivität in Anti-FXa-Einheiten/ml mittels spezifisch kalibrierter Tests gemessen. Therapeutische Anti-FXa-Spiegel im Plasma ca. 4 h nach subkutaner LMWH-Gabe betragen normalerweise 0,5–1,1 Einheiten/ml (Peak-Spiegel). Es ist jedoch anzumerken, dass für diese Zielwerte bislang keine spezifischen großen Studien bezüglich Effektivität in der Schwangerschaft vorliegen, die Richtwerte werden aus Studien mit nichtschwangeren Kohorten abgeleitet (Bates 2011).

Unfraktioniertes Heparin (UFH) wird als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht und während der Schwangerschaft eher selten verwendet. Es kommt bei Nierenfunktionsstörungen sowie bei Patientinnen mit ausgedehnter Thrombose, die möglicherweise eine Thrombolyse benötigen, zum Einsatz. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und der Möglichkeit, die Wirkung akut aufzuheben, kann es bei Bedarf auch um den Entbindungstermin Anwendung finden (Bates 2011; Greer und Nelson-Piercy 2005).

Die Therapiedauer bei einer Thrombose beträgt mindestens 3 Monate, auf jeden Fall bis Ende der Schwangerschaft. Angesichts der Tatsache, dass während des Wochenbetts das höchste Thromboserisiko besteht, wird empfohlen, die Heparinbehandlung mindestens 6 Wochen nach der Entbindung fortzusetzen (Kearon et al. 2016).

Cumarinderivate (Vitamin-K-Antagonisten, VKA) werden während der frühen Schwangerschaft nicht verwendet, da sie die Plazenta passieren und teratogenes Potenzial haben (hauptsächlich in der 6.–12. Schwangerschaftswoche). Das Risiko für angeborene Anomalien bei Einnahme von VKA in dieser Zeit liegt zwischen 3,7 % und 6,4 %. In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft können VKA eine fetale Hepatopathie oder intrauterine Blutungen auslösen. Da LMWH und UFH verfügbar und bei gleicher Wirksamkeit sicherer sind, ist die Verwendung von VKA während der Schwangerschaft meistens nicht gerechtfertigt. Eine Ausnahme besteht bei Patientinnen mit künstlichen Herzklappen, bei denen die Verwendung von LMWH möglicherweise nicht gleich effizient gegen die Bildung von Klappenthromben wirken kann (D’Souza et al. 2016). Diese erhalten dann entweder durchgehend VKA gemäß INR-Bestimmung (International Normalized Ratio) mit dem Risiko der Cumarinembryopathie oder meistens therapeutisch dosiertes LMWH bis zur 12. Schwangerschaftswoche und danach Umstellung auf VKA, welche gemäß INR-Wert gesteuert werden. Je nach Fall kann hier aber auch LMWH durchwegs bis zum Ende der Schwangerschaft fortgesetzt werden.

Mit Ausnahme des Warfarin können VKA (Acenocoumarol, Phenprocoumon) in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten, gelten aber im Allgemeinen für die Verwendung während des Stillens als weitgehend sicher. Es sollte jedoch eine regelmäßige Vitamin-K-Substitution beim gestillten Säugling erfolgen (z. B. 2 mg Vitamin K 1-mal pro Woche). Manche Therapeuten machen dies von INR-Messungen beim Säugling abhängig. Wenn künstliche Säuglingsmilch zum Einsatz kommt, erübrigt sich die proaktive Vitamin-K-Substitution, da diese Produkte meisten mit Vitamin K supplementiert sind. Bezüglich des Beginns oder der Umstellung auf eine Cumarinbehandlung wird empfohlen, diese um mindestens 5 Tage nach der Entbindung zu verschieben. Dies weil die Einstellbarkeit optimaler wird (stabile Ernährung, Konsolidierung des totalen Blutvolumens, Abklingen allfälliger Akute-Phasen-Reaktionen) (Bates et al. 2012, 2018).

Neuere direkte orale Antikoagulanzien (DOAC, direkte Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren) werden heute häufig zur Behandlung und Prävention von VTE eingesetzt. DOAC sind plazentagängig und Tierstudien haben ein erhöhtes Risiko für angeborene fetale Anomalien und Blutungen während der Schwangerschaft festgestellt. Daher sind DOAC während der Schwangerschaft kontraindiziert (Bapat et al. 2014; Bates 2021; Beyer-Westendorf et al. 2016; Cohen et al. 2016; Lameijer et al. 2018; Middeldorp und Ganzevoort 2020). Es liegen keine ausreichenden Daten für die Sicherheit und Wirkung der DOAC auf Säuglinge vor. Basierend auf Tierstudien scheint es, dass DOAC in die Muttermilch übergehen und daher auch bei stillenden Frauen kontraindiziert sind (Bates et al. 2018). DOAC können somit nur nichtstillenden Frauen während des Wochenbetts als Alternative zu LMWH oder VKA verabreicht werden (Middeldorp und Ganzevoort 2020).

Fondaparinux (synthetisches Pentasaccharid) und Danaparoid (Dermatansulfat, Heparinanalogon) sind indirekte Faktor-Xa-Hemmer, haben eine lange Halbwertszeit von 21 h und werden renal eliminiert. Beide können als Antithrombotika eingesetzt werden und werden subkutan verabreicht. Sie sind bei Patienten mit einer Heparinallergie oder der Anamnese einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) indiziert. Aufgrund der ungünstigen Darreichungsform ist Danaparoid für therapeutische Dosierungen weniger geeignet und wird daher zunehmend seltener verwendet. Fondaparinux wurde aufgrund von guten randomisierten Studien für die Prophylaxe und Therapie einer Thrombose außerhalb der Schwangerschaft als effizient und sicher zugelassen. Im Kontext der Schwangerschaft ist es in geringen Mengen plazentagängig (etwa 10-mal geringere Konzentrationen im fetalen als im mütterlichen Kreislauf) (Dempfle 2004; Middeldorp und Ganzevoort 2020). Es wurden jedoch Fälle erfolgreicher Verabreichung in der Schwangerschaft bei Frauen mit schwerer Heparinallergie berichtet. Somit kann es als „Off-Label-Indikation“ und unter bestimmten Bedingungen in der Schwangerschaft verabreicht werden (Bates et al. 2018; Dempfle 2004; Greinacher 2015; Knol et al. 2010). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Ausscheidung von Fondaparinux in die Muttermilch und deren Auswirkungen auf das Kind während der Stillphase vor. Theoretisch wird erwartet, dass oral aufgenommenes Fondaparinux, als negativ geladenes Oligosaccharid, nur in geringen Mengen die Darmepithelbarriere überschreitet, was eine starke Absorption von gestillten Kindern unwahrscheinlich macht (Bates et al. 2018).

Schwangere Frauen mit Hochrisikolungenembolie, die hämodynamisch instabil oder stark hypoxämisch sind, können mit therapeutischer systemischer Thrombolyse behandelt werden, wenn keine weiteren Kontraindikationen vorliegen. Hier scheint der Gewebeplasminogenaktivator (t-PA) das am besten geeignete Thrombolytikum zu sein (Bates 2021; Dado et al. 2018; Heavner et al. 2017; Middeldorp und Ganzevoort 2020).

Vena-cava-inferior(IVC)-Filter sind sehr selten indiziert und sollten im Allgemeinen nur individuellen Fällen vorbehalten werden, z. B. Patientinnen mit nachgewiesener Thrombose und rezidivierender Lungenembolie, trotz einer angemessenen Antikoagulationstherapie, oder solchen, die aufgrund von absoluten Kontraindikationen keine Antikoagulation erhalten können (Middeldorp und Ganzevoort 2020). Jeder Fall sollte individuell im Hinblick auf die Indikationsstellung abgewogen werden. Zu den Risiken bei der Filtereinlage gehören die Filtermigration, die bei 20 % der Patienten auftritt, Filterbrüche (5 %) und Vena-cava-Rupturen, die bei bis zu 5 % der Patienten auftreten (Greer 1999). Darüber hinaus ist die Platzierung eines IVC-Filters eine Indikation für eine fortgesetzte Dauerantikoagulation in therapeutischer Höhe nach der Intervention (Harris et al. 2016), außer es handelt sich um einen entfernbaren Filter, der spätestens 2 Wochen nach Einlage mittels Katheters wieder entfernt wird (Tab. 2).

Bei Frauen, die während der Schwangerschaft eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, wird eine vaginale Entbindung im geplanten Setting (ggf. mittels Geburtseinleitung) bzw. ein geplanter Kaiserschnitt angestrebt, um die Gefahr einer unerwarteten akuten Blutung zu minimieren. Die Vorgehensweisen sind dabei individuell abzuwägen, wobei sowohl das thrombotische als auch das hämorrhagische Risiko berücksichtigt werden muss (Bates 2021; Bates et al. 2016; Greer 2012). Im Allgemeinen sollte bei therapeutischer Antikoagulation das LMWH 1-mal am Vorabend der Geburt oder des geplanten Kaiserschnitts auf eine prophylaktische Dosis reduziert werden. Die Verabreichung einer weiteren prophylaktischen Dosis von LMWH sollte in Abwesenheit von Blutungskomplikationen bei der Geburt 3 h postoperativ oder 4 h nach der Entfernung eines Epiduralkatheters erfolgen. Falls erforderlich, erfolgt die Umstellung auf eine therapeutische Dosis 12 h später. Das Risiko einer Hämatombildung nach Kaiserschnitt liegt in diesen Fällen bei ca. 2 %. Bei therapeutischen LMWH-Dosierungen, sollten epidurale Anästhesietechniken für mindestens 24 h nach der letzten LMWH-Anwendung vermieden werden. Tritt die Thrombose im 3. Trimenon auf und ist der Zeitpunkt der Geburt schwer abzuschätzen, kann für die unmittelbare peripartale Zeit die Verwendung von nichtfraktioniertem Heparin (UFH) als kontinuierliche Infusion in Betracht gezogen werden. UFH hat eine kurze Halbwertszeit und die Wirkung kann bei der i.v.-Anwendung gegebenenfalls mit Protaminsulfat direkt antagonisiert werden. Im Allgemeinen sollte die subkutane UFH-Gabe 12 h und die intravenöse UFH-Applikation 6 h vor der Entbindung oder der Einlage einer Epiduralanästhesie beendet werden. Bis zu 50 % der zirkulierenden LMWH-Menge kann mit Protaminsulfat akut antagonisiert werden. Es bleibt jedoch immer eine Restaktivität der Anti-FXa-Wirkung übrig, da die kleinen Fragmente des LMWH nicht weggebunden werden können. Darüber hinaus soll bei der Antagonisierung einer subkutanen LMWH-Applikation auch an den Depoteffekt gedacht werden. Dieser kann bei Bedarf durch wiederholte Gaben kleinerer Dosen von Protamin abgefangen werden (z. B. 1000 E Protamin pro Stunde als i.v.-Bolus-Gabe für 3 h) (Bates et al. 2016; Greer 2012; Scheres et al. 2019).

Eine Thromboseprophylaxe während der Schwangerschaft ist angezeigt, wenn einer oder mehrere relative Risikofaktoren vorliegen und der Nutzen der Prophylaxe das mit einer solchen Behandlung verbundene Blutungsrisiko überwiegt. Die Methoden zur Bewertung des VTE-Risikos sind jedoch nicht für schwangere Frauen adaptiert. Somit bleibt die Schätzung des absoluten Risikos im Rahmen der Schwangerschaft eine Herausforderung. Dies erklärt teilweise die großen Unterschiede in den Empfehlungsrichtlinien zur Prävention von VTE in der Schwangerschaft, wie in Tab. 3 gezeigt (z. B. ACCP: American College of Chest Physicians, ACOG: American College of Obstetrics and Gynecology, RCOG: Royal College of Obstetrics and Gynecology, ASH: American Society of Hematology) (Bates et al. 2012; RCOG 2015b). Darüber hinaus basieren diese Empfehlungen hauptsächlich auf Expertenmeinungen, da gut konzipierte klinische Studien mit ausreichendem Evidenzgrad nur eingeschränkt verfügbar sind. Dies erklärt auch die Heterogenität der Vorgehensweisen in der klinischen Realität (Dado et al. 2018; Villani et al. 2017).

Die Entscheidung zur Thromboprophylaxe sollte auf einer individuellen Risikobewertung basiert werden. Dabei gilt es folgende Risikofaktoren für VTE in der Schwangerschaft zu beachten: Alter über 35 Jahre, Adipositas (BMI>29 kg/m²), Multiparität, Thrombosen in der persönlichen Anamnese, Präeklampsie, schwere venöse Insuffizienz der unteren Extremitäten mit Varikosis, Komorbiditäten wie Diabetes, Autoimmunerkrankungen, Hämoglobinopathien und erbliche Thrombophilien. Das Risiko ist höher, wenn eine Kombination von mehreren Risikofaktoren vorliegt.

Im Allgemeinen sollten Frauen mit einem hohen Risiko für eine VTE im Rahmen der Schwangerschaft bei Symptomen und klinischen Anzeichen einer VTE unmittelbar abgeklärt werden. Eine frühe Mobilisierung nach der Geburt und elastische Kompressionsstrümpfe werden generell allen Schwangeren empfohlen (Bates et al. 2016).

Die Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe betreffen: a) den Zeitraum der Schwangerschaft und b) den Zeitraum des Wochenbetts.

Als repräsentatives Beispiel, beschreiben die ACCP-Richtlinien für die Thromboseprophylaxe in Schwangerschaft und Wochenbett indikativ Empfehlungen, die von der einfachen klinischen Überwachung bis zur prophylaktischen Antikoagulation mit intermediären subtherapeutischen Dosierungen hinreichen, je nach Fall, unter Berücksichtigung von anamnestischen und anderen Risikofaktoren.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) im Wochenbett umfassen die tiefe Venenthrombose (TVT), die Lungenembolie (LE) sowie die seltenere puerperale Ovarialthrombose (POT). Insgesamt beträgt die Inzidenz dieser Ereignisse im Rahmen von Schwangerschaft und Wochenbett ein Vielfaches der nichtschwangeren Allgemeinbevölkerung. In der Literatur wird häufig ein 5- bis manchmal 15-fach erhöhtes Risiko genannt (Encke 2015; Heit et al. 2005; Romero et al. 2005). Obwohl die Häufigkeit der VTE in absoluten Zahlen relativ gering ist, kommt dieser Erkrankung als eine der führenden maternalen Todesursachen (9,2 % der maternalen Todesfälle in Schwangerschaft und Wochenbett) besondere Bedeutung zu (ACOG 2018; Creanga et al. 2017). Eine systematische Übersichtsarbeit beschreibt eine Erkrankungsinzidenz für das erstmalige Ereignis einer VTE von 118 Fälle per 100.000 Personenjahre für die Schwangerschaft und einen Anstieg in der postpartalen Periode auf 424 pro 100.000 Personenjahre (Abdul Sultan et al. 2013). Das Risiko ist dabei in den ersten Tagen bis Wochen nach der Geburt besonders erhöht (Abdul Sultan et al. 2013; ACOG 2018; Sultan et al. 2012). In Anbetracht des relativ niedrigen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen muss jedoch der mögliche Benefit einer Thromboseprophylaxe gegen ein potenzielles Blutungsrisiko abgewogen werden (Kotaska 2018). Damit besteht grundsätzlich keine allgemeine Indikation zur Thromboseprophylaxe nach der Entbindung. Diese ist weitgehend vom individuellen Risikoprofil der Schwangeren abhängig (ACOG 2018; Encke 2015; RCOG 2015a).

Zu den wesentlichsten Risikofaktoren, die eine Thromboseprophylaxe erfordern, zählen anamnestische VTE (insbesondere wenn diese spontan und ohne besonderer Risikokonstellation wie Operationen aufgetreten sind), eine schwerwiegende Thrombophilie (wie die homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder homozygote Faktor-II-Mutation) sowie kombinierte Thrombophilien oder längerfristige Immobilisation (Bates et al. 2018; Rodger 2014). Da diese besonderen Risikokonstellationen bereits eine antenatale medikamentöse Thromboseprophylaxe erfordern, sollte diese im Wochenbett bis mindestens 6 Wochen nach der Geburt fortgesetzt und zusätzlich durch eine physikalische Prophylaxe (Thromboseprophylaxestrümpfe) unterstützt werden werden (ACOG 2018; Bates et al. 2018; RCOG 2015a). Die medikamentöse Thromboseprophylaxe kann bei Patientinnen ohne weiteres Blutungsrisiko ab 4–6 h nach vaginaler Geburt sowie 6–12 h nach Schnittentbindung eingeleitet bzw. wiederaufgenommen werden (ACOG 2018). Die Wertigkeit einer kurzfristigen Thromboseprophylaxe nach Kaiserschnitt wird vielfach diskutiert (Kotaska 2018). Zusätzlich zu einer frühen Mobilisation und der genannten Prophylaxestrümpfe wird eine medikamentöse Thromboseprophylaxe bei Patientinnen nach elektiver Schnittentbindung besonders dann empfohlen, wenn zusätzliche Risikofaktoren vorliegen. Diese wird in der Regel über 5–10 Tage belassen (RCOG 2015a). Dieselbe Vorgehensweise kann auch bei Patientinnen mit multiplen Risikofaktoren (s. Tab. 1) Sinn machen und muss individuell abgewogen werden (ACOG 2018; Bates et al. 2018).

Niedrigmolekulares Heparin (LMWH) ist dabei bei stillenden Müttern zumeist das Mittel der ersten Wahl, wobei auch Warfarin und Acenocoumarol, Fondaparinux und Danaparoid als weitgehend sicher angesehen werden, da diese nicht (oder nur in geringem Ausmaß) in die Muttermilch übergehen. Darüber hinaus werden Heparine nicht oral resorbiert und haben daher keinen Effekt beim Neugeborenen (Bates et al. 2018). Insbesondere bei Patientinnen, die eine längerfristige Antikoagulation über 6 Wochen hinaus (z. B. Patientinnen mit mechanischer Herzklappe) oder eine therapeutische Antikoagulation benötigen (z. B. bei Vorliegen einer VTE) kann frühzeitig eine Umstellung auf Warfarin erfolgen. Anders als Warfarin geht Phenprocoumon in die Muttermilch über (auch wenn die nachweisbare Dosis in der Muttermilch eher gering ist) (RCOG 2015a; von Kries et al. 1993).

Die puerperale Ovarialthrombose (POT) ist eine seltene Form der VTE im Wochenbett, tritt als Komplikation bei etwa 0,01–0,18 % der Schwangerschaften auf, wobei eine Schnittentbindung (insbesondere bei Mehrlingsschwangerschaft) als Risikofaktor angesehen wird (Ben Oun et al. 2020; Riva und Calleja-Agius 2021). In der Mehrzahl der Fälle (70–90 %) ist die rechte Seite betroffen (Ben Oun et al. 2020). Klinisch manifestiert sich die POT meist in den ersten Tagen bis Wochen nach der Entbindung als abdominelle Schmerzsymptomatik, Fieber, Erbrechen und Ileussymptomatik (Bannow und Skeith 2017; Ben Oun et al. 2020). Aufgrund der möglicherweise lebensbedrohlichen Komplikationen (die Rate an Lungenembolien beträgt 25 %) ist eine rasche Bildgebung erforderlich (Dougan et al. 2016; Ribeiro et al. 2019), die sich nach der zeitnahen Verfügbarkeit richten sollte (Bannow und Skeith 2017). Dabei erreicht eine Magnetresonanztomografie des Beckens die höchste Testgenauigkeit (Bannow und Skeith 2017). Des Weiteren sollte eine frühzeitige Dopplersonografie in Betracht gezogen werden.

Nach Diagnosestellung sollte eine therapeutische Antikoagulation (LMWH oder VKA) über 3 Monate neben einer breiten antibiotischen Therapie erfolgen (Bannow und Skeith 2017; Ben Oun et al. 2020). Letztere ist auch nötig um lokalen Komplikationen wie Ovarialabszess und Sepsis vorzubeugen.