Myeloproliferative Syndrome und chronisch myeloische Leukämie beim alten und geriatrischen Patienten

Neben dem Blutbild und dem Differentialblutbild ist eine fundierte histopathologische Beurteilung der Knochenmarksstanze sowie die Morphologie des Knochenmark-Aspirates essentiell für die Diagnostik und Subtypisierung der MPN. Aufgrund zunehmender Verfaserung des KM steht häufig kein Aspirat zur Verfügung (Punctio sicca), es kann sich dann mit einem Abrollpräparat des Stanzzylinders beholfen werden. Anstelle der zytogenetischen Analyse aus dem Aspirat, kann bei einer ausreichenden Zahl an Vorläuferzellen im peripheren Blut eine Zytogenetik häufig auch aus diesem Material durchgeführt werden. Ansonsten eignet sich hierzu auch die Analyse einer (zweiten) nativen Knochenmarkstanze (in NaCl 0,9 %). Bei den heutzutage angewendeten hochsensitiven molekulargenetischen Analysen reicht im Regelfall eine Mutationsdiagnostik aus dem PB, nur in Ausnahmefällen (z. B. sehr niedrige periphere Allel-Last von Mutationen) ist eine KM-Mutationsanalyse notwendig.

Die Vermessung von Leber- und Milzgröße mittels Ultraschall und/oder CT bzw. MRT zur Volumetrie-Bestimmung ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung. Bei zunehmender Leberinsuffizienz/-infiltration kann ferner Aszites und/oder eine portale Hypertension insbesondere bei der fortgeschrittenen SM nachgewiesen werden. Die Dopplersonographie findet Anwendung zum Ausschluss bzw. Nachweis von Thrombosen an typischer (TVT) und atypischer Lokalisation (Budd-Chiari). Weitere Organbeteiligungen sind außer bei der CEL (hier vor allem Herz) oder der SM (Haut, Knochen [Osteolysen, Osteopenie], Gastrointestinaltrakt) selten.

Eine rasche Reduktion hoher Zellzahlen ist durch eine Zytoreduktion durch Hydroxyurea möglich. Die Dosierung (20–30 mg/kg Körpergewicht als Initialdosis, Maximaldosis 2500 mg/Tag) richtet sich nach Hb, Leukozyten und Thrombozyten. Häufig kommt es bei Dauertherapie zu Hauttumoren (Spinaliome, Basaliome), Ulzerationen (Ulcera cruris) und Mukositiden. Das nachgesagte leukämogene Potential konnte bislang nie eindeutig nachgewiesen werden.

Dieses Medikament ist in der Zweitlinie für Patienten mit ET nach Versagen/Intoleranz gegenüber der HU Therapie zugelassen. Es wird einschleichend dosiert (Beginn mit 1–2 × 0,5 mg; Erhöhung alle 4–7 Tage, durchschnittliche Dosis 2 mg). Aufgrund seiner potentiellen Kardiotoxizität sollte es bei entsprechenden Risikopatienten äußerst vorsichtig angewendet werden. Hinweise für eine erhöhte Transformation in eine akute Leukämie finden sich nach heutiger Erfahrung nicht.

Bereits in den 1980er-Jahren wurde die Wirksamkeit von Interferon-alpha bei der PV nachgewiesen, eine Zulassung in Deutschland gibt es allerdings bislang nicht. Dennoch erreichen bis zu 80 % der PV oder ET Patienten damit eine hämatologische Remission ihrer Erkrankung sowie eine deutliche Reduktion der Milzgröße und der damit verbundenen Symptome (Barbui et al. 2012a). Die Dosierung beträgt zwischen 3–5 × wöchentlich 1,5–5 Mio. IE) Die Nebenwirkungen sind grippeartige Symptome (daher Komedikation mit Paracetamol o. Ä.), Depression und Schilddrüsenfunktionsstörungen. Im Regelfall werden pegylierte Interferone (50 μg/Woche) besser vertragen.

Die Einführung von spezifischen BCR-ABL1 Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) im Jahr 2001, Imatinib als erste Generation, hat Behandlung und Prognose der CML revolutioniert. Bei der Behandlung mit TKI beträgt das geschätzte 10-Jahres-Überleben 85 %. Zurzeit sind 5 Substanzen zur Behandlung der CML zugelassen:

Zur Erstlinientherapie ist Imatinib in einer Dosis von 400 mg/d p.o., Nilotinib in einer Dosis von 2× 300 mg/d p.o. (nüchtern-Einnahme auf leeren Magen) und Dasatinib in einer Dosis von 100 mg/d p.o. zugelassen. Ebenso wie Bosutinib (500 mg/d) und Ponatinib (45 mg/d) sind diese drei Substanzen auch zur Salvage-Therapie zugelassen (Nilotinib in einer Dosis von 2 × 400 mg/d). Imatinib, Dasatinib (140 mg/d), Bosutinib und Ponatinib können auch zur Behandlung der CML-Transformation (akzelerierte Phase und Blastenphase) eingesetzt werden, Nilotinib hingegen nur zur Behandlung der chronischen und akzelerierten Phase. Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib werden als TKI der zweiten Generation bezeichnet, Ponatinib als TKI der dritten Generation.

Aufgrund der exzellenten klinischen, hämatologischen und molekularen Ansprechraten der TKI bei der CML rücken inzwischen neue Ziele wie das Absetzen der TKI-Medikation nach langjähriger tiefer molekularer Remission in den Fokus von Studien. Auch nach Absetzen der TKI zeigt sich bei einigen Patienten eine persistierende molekulare Remission, sodass hier möglicherwiese eine Heilung erreichbar scheint (Saussele et al. 2016).

Die Behandlung der Blastenphase bei der CML dagegen ist komplex, insbesondere bei älteren Patienten. In der Regel sollte eine Chemotherapie kombiniert mit einer TKI-Gabe erfolgen und eine anschließende allogene Stammzelltransplantation angestrebt werden.

Nach der Entdeckung der JAK2 Mutation 2005 wurden spezifische JAK-Inhibitoren entwickelt und 2012 Ruxolitinib als erster in Deutschland zugelassen. Zahlreiche weitere Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischer Testung. Eine JAK-Inhibition führt zu einer Blockade der ATP-Bindungsstelle und damit immer auch zu einer Hemmung des Wildtyp-Jak2 Gens, so dass sich bei einer Therapie unerwünschte Effekte wie zum Beispiel eine Begleitanämie und -thrombozytopenie ergeben, was gerade bei der Behandlung der PMF zu einer Dosislimitierung in der Therapie führen kann. Die bisherigen JAK-Inhibitoren sind darüber hinaus nicht vollständig spezifisch für JAK2, so dass es zu Beeinflussung auch anderer Enzyme (Off-Target-Aktivität) kommt. Dadurch finden sie auch bei anderen nicht JAK2 positiven MPN Anwendung. Aktuell ist Ruxolitinib in Deutschland zur Behandlung der symptomatischen MF (PMF und sekundäre MF) und zur Behandlung von Patienten mit Hydroxyurea-resistenter oder -intoleranter PV zugelassen (Vannucchi 2015; Vannucchi et al. 2015b). Die Behandlung führt bei der MF zu einer Reduktion der Milzgröße und der damit verbundenen klinischen Symptome und ist in der Regel gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind die genannten Zytopenien sowie gastrointestinale Beschwerden. Gerade die Symptomkontrolle und die damit verbundene Steigerung der Lebensqualität der betroffenen Patienten ist bei so langjährigen Erkrankungsbildern wie den MPN ein wichtiger Punkt. Bei der PV kommt es unter Ruxolitinib neben der Verbesserung der konstitutionellen Beschwerden in ca. 60 % zudem zu einer Hämatokritkontrolle (Passamonti et al. 2017).

Im Falle einer nicht kontrollierbaren Splenomegalie kann als palliative Maßnahme eine fraktionierte Radiatio erwogen werden (0,2 Gy 3× wöchentlich bis 1–5 Gy Gesamtdosis). Die Remissionsdauer ist mit ca. 3–6 Monaten jedoch sehr kurz. Die Indikation zur Splenektomie wird in Deutschland aufgrund der damit verbundenen infektiologischen Komplikationen selten gestellt, in anderen Ländern wird sie jedoch weiterhin regelhaft durchgeführt.

Die allogene Stammzelltransplantation ist die derzeit einzige kurative Therapieoption bei den MPN und sollte bei schwer einstellbaren Erkrankungen erwogen werden, beispielsweise bei Patienten mit therapierefraktärer CML (Blastenphase) oder bei der PMF mit entsprechendem Risikoprofil (intermediär II und Hochrisiko, Tab. 4). Durch optimierte, dosisreduzierte Therapieregime hat die allogene Transplantation inzwischen auch bei älteren Patienten einen Stellenwert in der Behandlung von fortgeschrittenen Krankheitsphasen. Je nach Komorbidität werden heute Patienten bis 70 Jahre, bei biologisch deutlich jüngeren Patienten ggf. auch über dieses Alter hinaus transplantiert (Deeg et al. 2015).