Infektionen können im Bereich der assistierten Reproduktionstechniken (ART) bei der Indikationsstellung, der Bewertung der Erfolgschance, der Durchführung der eigentlichen Behandlung und bei einer folgenden Schwangerschaft eine wesentliche Rolle spielen. Dabei sind Infektionen bei der Ursachenentstehung der ungewollten Kinderlosigkeit, als Begleiterkrankung oder als Risikopotenzial unmittelbar während und nach einer solchen Behandlung zu werten. Schlussendlich können die Patientin, deren Partner, das Personal, die „verarbeiteten“ Zellen einschließlich Kulturmedien oder technische Geräte betroffen sein. Im Wesentlichen sind hierbei nicht die unterschiedlich intensiven Behandlungsoptionen getrennt voneinander zu werten, vielmehr ist darauf zu achten, dass in dem Moment, wo Keimzellen außerhalb des Körpers „verarbeitet“ werden, besondere Sorgfalt in Hinblick auf mögliche Infektionen walten gelassen werden muss.
Infektionen können im Bereich der medizinisch assistierten Reproduktion (MAR) bei der Indikationsstellung, der Bewertung der Erfolgschance, der Durchführung der eigentlichen Behandlung und bei einer folgenden Schwangerschaft eine wesentliche Rolle spielen (Michelmann 1998; Spike 2003; Weigel et al. 2001a). Dabei sind Infektionen bei der Ursachenentstehung der ungewollten Kinderlosigkeit, als Begleiterkrankung oder als Risikopotenzial unmittelbar während und nach einer solchen Behandlung zu werten (Keck und Clad 2004; Kupka et al. 2007).
Schlussendlich können von der Infektionsproblematik betroffen sein:
das Patientenpaar
das ersehnte Kind
des reproduktionsmedizinischen Zentrum
die „verarbeiteten“ Zellen einschließlich Kulturmedien,
technische Geräte.
Im Wesentlichen sind hierbei nicht die unterschiedlich intensiven Behandlungsoptionen getrennt voneinander zu werten, vielmehr ist darauf zu achten, dass in dem Moment, wo Keimzellen außerhalb des Körpers „verarbeitet“ werden, besondere Sorgfalt in Hinblick auf mögliche Infektionen walten gelassen werden muss.
Bei bekannter Infektionsproblematik eines Partners (serodiskordante Situation) ist die Vermeidung einer horizontalen Infektion des Partners und generell die Vermeidung einer vertikalen Infektion des Kindes von Bedeutung.
Bei der intrauterinen Insemination (INS), der in-vitro-Fertilisation mit Embryotransfer (IVF), dem Zusatzverfahren der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) und verwandten Verfahren wie z. B. dem partiellen Ausdünnen der äußeren Eizellhülle (assisted hatching = erleichtertes Schlüpfen) oder der „intracytoplasmic morphologycally selected sperm injection“ (IMSI) muss im Idealfall nach standardisierten Verfahrensabläufen (SOP = standard operation procedures) eine Minimierung des Infektionsrisikos angestrebt werden (Kupka et al. 2007). Daneben sind Empfehlungen und Richtlinien zur Vermeidung bzw. Behandlung einer Infektion im Laufe der Jahre umgesetzt und verbindlich geworden (Tab. 1).
Tab. 1
Regelwerke zum Thema
Europäische Richtlinien
2004
Am 8. Februar 2006 wurde die Richtlinie 2006/17/EC der Europäischen Kommission zur Durchführung der Richtlinie 2004/23/EC vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen erlassen. Im Anhang III zu Auswahlkriterien und vorgeschriebenen Labortests für Spender von Keimzellen heißt es:
Partnerspende (zur Direktverwendung): Die Auswahlkriterien und Labortests für Spender brauchen bei der Partnerspende von Keimzellen zur Direktverwendung nicht angewendet zu werden.
Partnerspende (nicht zur Direktverwendung): Folgende biologische Tests sind durchzuführen, um festzustellen, ob das Risiko einer Kreuzkontamination besteht: HIV-1 und -2 (Anti-HIV-1,2) Hepatitis-B (Hbs-Ag, Anti-HB-c), Hepatitis-C (Anti-HCV-Ab).
Spenden von Dritten: Die Serum- oder Plasmaproben der Spender müssen beim Test negativ auf HIV 1 und 2, HCV, HBV und Syphilis reagieren; die Urinproben von Spermaspendern müssen darüber hinaus beim Test auf Chlamydien mittels Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren (NAT) negativ reagieren.
Directive 2004/23/EC 1
standards of quality and safety for the donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells (EUTCD)
Directive 2006/17/EC 2
technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells
Directive 2006/86/EC 3
traceability requirements, notification of serious adverse reaction/ events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells.
Umsetzung der EU-Richtlinie in nationales Gesetz
2008
TPG-Gewebeverordnung § 6 Abs. 1 S. 2 in Verbindung mit Anlage 4 Nr. 1 und 3 bei beiden Ehegatten
Erforderliche Laboruntersuchungen für die Verwendung von menschlichen Keimzellen
Bei der Verwendung von Samenzellen, die zur intrauterinen Samenübertragung aufbereitet und nicht gelagert werden, und sofern die Gewebeeinrichtung nachweisen kann, dass dem Risiko der Kreuzkontamination und der Exposition des Personals durch die Anwendung validierter Verfahren begegnet wurde, kann der für die Entnahme verantwortliche Arzt von der Durchführung der in Buchstabe b bis e aufgeführten biologische Untersuchungen absehen.
Folgende biologische Tests sind durchzuführen, um festzustellen, ob das Risiko einer Kreuzkontamination besteht:
Wird im Rahmen von Maßnahmen einer medizinisch unterstützten Befruchtung eine Eizelle von einer Frau, deren Eizelle befruchtet werden soll, entnommen, gilt für die ärztliche Beurteilung Anlage 2 Nr. 2 Buchstabe a Satz 2 entsprechend.
c) Wenn die Ergebnisse der Tests auf HIV 1 und 2, Hepatitis-B oder Hepatitis-C positiv sind oder keine Ergebnisse vorliegen oder das Infektionsrisiko des Spenders bekannt ist, muss die Spende getrennt gelagert werden.
d) HTLV-I-Antikörpertests sind bei Spendern vorzunehmen, die in Gebieten mit hoher Prävalenz leben oder daher stammen oder deren Sexualpartner oder Eltern aus solchen Gebieten stammen.
e) Unter bestimmten Umständen können je nach Vorgeschichte des Spenders zusätzliche Tests erforderlich sein (z. B. RhD, Malaria, CMV, T. cruzi).
BA-Richtlinie
2017
Die Richtlinie des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (BA) über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung, zuletzt geändert im Juni 2017, sagt:
Erforderliche Laboruntersuchungen nach § 6 Abs. 1 S. 2 in Verbindung mit Anlage 4 Nr. 1 und 3 TPG-Gewebeverordnung bei beiden Ehegatten:
- Anti-HIV-1,2
- HBs-Ag, Anti-HB-c
- Anti-HCV-Ab
Im Einzelfall ggf. weitere Untersuchungen (nach Anlage 4 Nr. 1 Buchstabe d und e TPG-Gewebeverordnung) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Keimzellgewinnung und bei nachfolgender Keimzellgewinnung, soweit diese in derselben Partnerschaft zu einem Zeitpunkt erfolgt, der 24 Monate nach der ersten oder einer erneuten Laboruntersuchung gemäß erstem Halbsatz liegt. Die Befunde der Untersuchungen müssen bei der Gewinnung, Verarbeitung, Verwendung oder Lagerung der Zellen vorliegen. Bei Sperma, das zur intrauterinen Samenübertragung verarbeitet und nicht gelagert wird, und sofern die Gewebeeinrichtung nachweisen kann, dass dem Risiko der Kreuzkontamination und der Exposition des Personals durch die Anwendung validierter Verfahren begegnet wurde, kann der für die Entnahme verantwortliche Arzt von der Durchführung der Untersuchungen nach Anlage 4 der TPG-Gewebeverordnung absehen.
BÄK-Richtlinie
2017
Die (Muster-)Richtlinie zur Durchführung der assistierten Reproduktion wurde 2016 und 2017 grundlegend überarbeitet. Nunmehr ist der Titel:
Richtlinie zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion
3.3 Übertragung menschlicher Keimzellen
3.3.1 Freigabe der Keimzellen für die Übertragung
Die Anforderungen an die Freigabe gemäß § 38 AMWHV sind zu beachten. Die Freigabe von Keimzellen darf nur von der verantwortlichen Person nach § 20c Abs. 3 AMG und nur nach von ihr vorher genehmigter Standardarbeitsanweisung vorgenommen werden. Das Verfahren muss die versehentliche Freigabe der Keimzellen verhindern, wenn die Voraussetzungen nach § 38 Abs. 2 AMWHV nicht erfüllt sind. Für die Freigabe gelten aus medizinischer Sicht folgende Spezifikationen i. S. v. § 38 Abs. 2887 AMWHV:
- vollständige Kontraindikationsprüfung der Spender mit unauffälligem Ergebnis,
- Spendereinwilligung liegt vor,
- negative serologische bzw. molekularbiologische Diagnostik der Spender (Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, ggf. Treponema pallidum).
Für die Freigabe zur Anwendung im homologen System können ggf. auch Keimzellen mit einer positiven Infektionsparametertestung angewandt werden, wenn gemäß § 6 Abs. 1 S. 1 TPG-GewV „nach ärztlicher Beurteilung die Verwendung medizinisch indiziert und der gesundheitliche Schutz der Empfängerin und des Kindes gewährleistet sind“. Nach entsprechender Aufbereitung (durch Dichtegradient-Zentrifugation) mit nachfolgender serologischer Testung der aufbereiteten und kryokonservierten Samenproben sind beispielsweise keine HIV-Transmissionen beschrieben.
Die Richtlinie ist in press.
DGGG-Leitlinien
2004
Zwei Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) haben im Juni 2004 Empfehlungen zur Infektionsdiagnostik und Infektionsprophylaxe bei Verfahren der assistierten Reproduktion veröffentlicht. Dabei konnte Sachkompetenz der Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie (AGII) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) gebündelt werden (66).
Die Empfehlung gliedert sich nach verfahrenbedingten Infektionsrisiken, Infektionsrisiken seitens der (Ehe-) Frau und Infektionsrisiken seitens des (Ehe-) Mannes.
(Gemeinsame Empfehlung der Deutschen AIDS-Gesellschaft 2003)
Diese Leitlinie wurde nicht mehr neu es muss noch ergänzt werden:
DGGG-Leitlinie 2008
Diagnostik und Behandlung HIV-betroffener Paare mit Kinderwunsch
AWMF 055/003 (S1)
Es gelang eine gemeinsame Leitlinie der wichtigsten deutschsprachiger Fachgesellschaften zu erstellen:
Deutsche AIDS-Gesellschaft, Österreichische AIDS-Gesellschaft sowie Deutsche AIDS-Hilfe, Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung von HIV- und AIDS-Patienten, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten, Kom-mission für Antivirale Chemotherapie der Gesellschaft für Virologie, Bundesver-band reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschlands, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Robert-Koch-Institut
zwingend vorgeschrieben Infektionsdiagnostik bei Durchführung einer reproduktionsmedizinischen Behandlung im homologen System,
sinnvolle Infektionsdiagnostik aus allgemein protektiver Intention – auch über das Behandlungsende hinaus,
empfohlene Infektionsdiagnostik bei Durchführung einer reproduktionsmedizinischen Behandlung im donogenen System dargestellt wird.
Potenzielle Quellen einer Infektion sind in der Übersicht dargestellt.
Potenzielle Infektionsquellen
Genitaltrakt der Patientin
Ejakulat des Partners
Andere Körperflüssigkeiten der Patienten
Kulturmedien
Medizinisches Gerät
Betreuendes Personal
Vorgeschriebene Diagnostik – Empfehlungen, Leitlinien und ähnliche Hilfestellungen
Vor Beginn einer reproduktionsmedizinischen Behandlung sind einige Punkte auf bürokratischer Ebene in Bezug auf eine potenzielle Infektion von Bedeutung. Wichtig ist hierbei, dass in Deutschland die Eizellspende zum momentanen Zeitpunkt nicht gestattet ist und somit die entsprechenden EU-konformen Vorschriften nicht greifen.
Vor der Novellierung der Richtlinie des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen im Oktober 2011 wurde beim Mann ein HIV-Test vor jeder Durchführung einer homologen Insemination, IVF- oder ICSI-Therapie vorgeschrieben.
Bei der Frau war ein HIV-Test, eine Bestimmung des Hbs-Ag und ein Rötelntest vorgeschrieben. Bei entsprechender Anamnese war eine infektiologische Diagnostik zu erweitern.
Da es einiger Diskussion bedurfte, inwieweit Keimzellen aus Sicht der europäischen Regelung bezüglich Transplantationen auch den hier geforderten Standards bezüglich Laborbeschaffenheit und Kontaminationsschutz genügen müssen, ist erst mit deutlicher Verzögerung Klarheit geschaffen worden.
Seit Juni 2017 ist in der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (BA) nun festgelegt, dass Anti-HIV-1, Anti-HIV-2, HBsAg, Anti-HB-c und Anti-HCV-Ab 3 Monate vor der ersten Keimzellgewinnung bestimmt werden sollen. Diese Tests „halten“ dann 24 Monate.
Diese Regelung ist sicher den Gegebenheiten der Reproduktionsmedizin besser angepasst als die vorherigen Anforderungen, die ja auch für „Transplantationen“ anderer Gewebe konzipiert waren.
Die Umsetzung von europäischem Recht in nationales Recht einerseits und die Umsetzung von rechtlichen Vorgaben in standesrechtliche Vorschriften andererseits waren bisher sehr zeitaufwändig.
Die EG-Richtlinien 2006/86/EG (Rückverfolgbarkeit, Meldung schwerwiegender Zwischenfälle/unerwünschte Reaktionen; techn. Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung, Verteilung), die Richtlinie 2006/17/EG (technische Vorschriften für die Spende, Beschaffung und Testung) und die Richtlinie 2004/23/EG (Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung, Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen) mussten national angepasst werden. Dies regelt nun das Gewebegesetz, welches ein sog. Artikelgesetz darstellt und wiederum folgende bereits bestehende Vorschriften modifiziert:
Darüber hinaus regelt die (sprachlich Verwirrung stiftende) TPG-Gewebeverordnung (TPG-GewV) vom 26.03.2008 Anforderungen an die Qualität und Sicherheit von Geweben und deren Übertragung nach dem TPG.
Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) vom 26.03.2008 enthält Regelungen für Gewebe- und Entnahmeeinrichtungen sowie Gewebespenderlabore.
Die zuvor vorgeschriebene Rötelntestung bei der Frau entfällt nun.
Dennoch sieht der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Richtlinie zur Empfängnisregelung und zum Schwangerschaftsabbruch dazu vor (Richtlinie zur Empfängnisregelung 2011):
„Bei Frauen mit dokumentierter zweimaliger Rötelnimpfung ist von Immunität auszugehen. Eine Antikörperbestimmung ist in diesen Fällen nicht erforderlich. Frauen mit fehlender oder nur einmaliger Impfung soll die Rötelnimpfung bzw. deren Komplettierung empfohlen werden.“
Somit ist es durchaus sinnvoll, den Rötelntest weiter durchzuführen, da es ggf. schwierig werden könnte, wirklich zwei dokumentierte Impfungen nachweisen zu können.
Genau genommen sind dabei die Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen nur für gesetzlich Versicherte verbindlich. Die privaten Krankenkassen haben hier kein Stimmrecht.
Die Regelungen der Anlage 4.4 der TPG-Gewebeverordnung sind in Tab. 2 aufgelistet.
Tab. 2
Serologische Tests bei unterschiedlichen reproduktionsmedizinischen Therapien
Behandlungsart
Vorgesehene Tests
Insemination im Spontanzyklus oder nach hormoneller Stimulation
„Bei Sperma, das zur intrauterinen Samenübertragung verarbeitet und nicht gelagert wird, und sofern die Gewebeeinrichtung nachweisen kann, dass dem Risiko der Kreuzkontamination und der Exposition des Personals durch die Anwendung validierter Verfahren begegnet wurde, kann der für die Entnahme verantwortliche Arzt von der Durchführung der Untersuchungen nach Anlage 4 der TPG-Gewebeverordnung (Anti-HIV-1,2, HBs-Ag, Anti-HB-c, Anti-HCV-Ab) absehen.“
Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, zuletzt geändert am 16. März 2017, Bundesanzeiger BAnz AT 01.06.2017 B4
Bei beiden Ehegatten Anti-HIV-1,2 HBs-Ag, Anti-HB-c, Anti-HCV-Ab (im Einzelfall ggf. weitere Untersuchungen nach Anlage 4 Nr. 1 Buchstabe d und e TPG-Gewebeverordnung) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Keimzellgewinnung und bei nachfolgender Keimzellgewinnung, soweit diese in derselben Partnerschaft zu einem Zeitpunkt erfolgt, der 24 Monate nach der ersten oder einer erneuten Laboruntersuchung gemäß erstem Halbsatz liegt.
Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, zuletzt geändert am 16. März 2017, Bundesanzeiger BAnz AT 01.06.2017 B4
Spendersamenbehandlung, donogene Insemination, heterologe Insemination, AID = artificial insemination donor
Der Einsatz von heterologem Samen ist medizinisch zu begründen, und es ist darzulegen, warum der Einsatz von homologem Samen nicht erfolgreich war oder nicht zum Einsatz kommen konnte.
Die Serum- oder Plasmaproben der Spender müssen beim Test gemäß Anlage 3 Nr. 1 Buchstabe a negativ auf HIV 1 und 2, HCV, HBV und Syphilis reagieren; die Urinproben von Samenspendern müssen darüber hinaus beim Test auf Chlamydien mittels Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren (NAT) negativ reagieren.
HTLV-I-Antikörpertests sind bei Spendern vorzunehmen, die in Gebieten mit hoher Inzidenz leben oder daher stammen oder deren Sexualpartner oder Eltern aus solchen Gebieten stammen.
Unter bestimmten Umständen können je nach Vorgeschichte des Spenders zusätzliche Tests erforderlich sein (z. B. Rh-D, Malaria, CMV, T. cruzi).
Anlage 4 – Erforderliche Laboruntersuchungen für die Verwendung von Keimzellen nach § 6 Verordnung über die Anforderungen an Qualität und Sicherheit der Entnahme von Geweben und deren Übertragung nach dem Transplantationsgesetz (TPG-Gewebeverordnung – TPG-GewV)
Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, zuletzt geändert am 16. März 2017, Bundesanzeiger BAnz AT 01.06.2017 B4
2.6.3.2 Testung auf Infektionsparameter bei heterologer Verwendung
Samenspender für die heterologe Verwendung von Samenzellen sind gemäß § 6 Abs. 2 S. 3 i. V. m. Anlage 4 Nr. 2 TPG-GewV (Erforderliche Laboruntersuchungen für die heterologe Verwendung von Samenzellen) auf Infektionsparameter zu testen. Die biologischen Untersuchungen werden nach Anlage 4 Nr. 3 lit. a i. V. m. Anlage 3 Nr. 2 lit. b TPG-GewV grundsätzlich am Serum oder Plasma des Spenders vorgenommen. Für die heterologe Verwendung von Samenzellen sind die Blutproben nach Anlage 4 Nr. 3 lit. c TPG-GewV zum Zeitpunkt jeder Spende zu entnehmen.
Richtlinie zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion. Bundesärztekammer (2018 in press)
11.1 Infektions-Screening
Ein Samenspender soll frei sein von einem Infektionsrisiko für bestimmte Erreger und im Rahmen der Eingangsuntersuchung bei Beginn des Spendezyklus klinisch-venerologisch und serologisch mikrobiologisch untersucht werden auf
Die Durchführung weiterer Untersuchungen (z. B. auf Ureaplasma, Mykoplasma, Herpes simplex, HPV) soll vom Arzt bei Verdacht auf Infektiosität veranlasst werden.
Weitere Kontrollen erfolgen in regelmäßigen Abständen im Spendezyklus, soweit erforderlich.
Der Samenspender soll unmittelbar bei Abschluss des Spendezyklus klinisch-venerologisch untersucht werden sowie laborchemisch auf Infektiosität für
– Chlamydia trachomatis
– Treponema pallidum
– Neisseria gonorrhoe
Richtlinien des Arbeitskreises für Donogene Insemination zur Qualitätssicherung der Behandlung mit Spendersamen in Deutschland
Dabei beschreibt der „Reproduktionsfall“ den grundsätzlichen Beginn einer Kinderwunschbehandlung. Der „Zyklusfall“ beschreibt die konkrete, einzelne Behandlung einer Insemination, IVF oder ICSI.
HIV und Kinderwunsch
Bei der Herangehensweise an die Thematik HIV und Kinderwunsch ist es sinnvoll, eine medizinische und eine bürokratische Ebene voneinander zu trennen.
Nur innerhalb einer interdisziplinären Kooperation kann eine medizinisch, psychologisch und ökonomisch solide und erfolgreiche Behandlung erfolgen (Sonnenberg-Schwan und Weigel 2007; Kupka und Franz 2010a).
Bürokratisch ist im Allgemeinen die Beachtung der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung Voraussetzung für eine (i. d. R. hälftige) Kostenübernahme im Bereich der gesetzlichen Krankenkassen. Seit dem 16.09.2010 ist auch die Durchführung der Maßnahmen bei HIV-positiven Paaren erstattungsfähig (Pressemitteilung Gemeinsamer Bundesausschuss 2010). Dies gilt für den gesetzlichen Versicherungsbereich. Bei der privaten Krankenversicherung wird i. d. R. analog entschieden.
Die unterschiedlichen Strategien reproduktionsmedizinischer Behandlungen HIV-betroffener Paare befinden sich bereits seit mehreren Jahren im deutschsprachigen Raum in der Diskussion (Weigel et al. 2001a, b; Kupka et al. 2007, 2008a).
Grundlage für das Vorgehen ist dabei i. d. R. die gemeinsame Erklärung mehrerer deutschsprachiger, medizinischer Fachgesellschaften (Übersicht). 2001 wurden erstmals wesentliche Strategien fixiert (Weigel et al. 2001b). Diese wurden zuletzt 2008 überarbeitet (Tandler-Schneider et al. 2008).
Die entsprechende Leitlinie der DGG wurde allerdings bis dato nicht mehr aktualisiert. Ein Grund hierfür ist die steigende Professionalisierung der Erstellung von Leitlinien, aber auch die Bereitschaft, dafür Geld auszugeben.
Wie in vielen Bereichen der Medizin ändern sich mit fortschreitendem Kenntnisstand auch die Leitlinien und Therapiestrategien. Ein Beispiel dafür ist die Gegenüberstellung zweier Leitlinien zum Thema in Tab. 3.
Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch
Diagnostik und Behandlung HIV-betroffener Paare mit Kinderwunsch
Dezember 2000
Juni 2008
Weigel M, Kremer H, Sonnenberg-Schwan U, Gölz J, Gürtler L, Doerr HW, Brockmeyer NH.
Tandler-Schneider A, Sonnenberg-Schwan U, Gingelmaier A, Meurer A, Kremer H, Weigel M, Vernazza P, Schmied B, Klumb S, Schafberger A, Kupka MS, Friese K, Brockmeyer NH.
Ist die Frau HIV-infiziert, sollte das fertile Paar über die Möglichkeiten der Selbstinsemination unterrichtet werden. Über eine aktive reproduktionsmedizinische Therapie kann angesichts des heutigen Kenntnisstandes insbesondere wegen des Risikos der maternofetalen Transmission und der angesprochenen haftungsrechtlichen Überlegungen nur im Einzelfall entschieden werden.
Zudem sollte vor Durchführung derartiger aktiver Interventionen ein Votum der örtlich zuständigen Ethikkommission eingeholt werden.
Die Möglichkeiten des Vorgehens bei HIV-Infektion der Frau umfassen die Selbstinsemination und – bei eingeschränkten reproduktionsmedizinischen Faktoren – sämtliche Methoden der modernen Reproduktionsmedizin inkl. In-vitro-Fertilisation (IVF) und Mikroinjektion (ICSI). Über das Restrisiko einer maternofetalen Transmission muss ausführlich aufgeklärt werden. Die Behandlung sollte lediglich in speziellen Kinderwunschzentren mit großer Erfahrung stattfinden.
Aufbereitete, HIV-negativ getestete Spermien können grundsätzlich für alle Verfahren der assistierten Reproduktion verwendet werden.
Bei HIV-diskordanten Paaren reduziert sich das Spektrum auf die intrauterine Insemination und IVF bzw. ICSI. Beide Partner sollten darüber aufgeklärt werden, dass letztlich auch mit aufwendigsten Aufbereitungstechniken und Testverfahren die Möglichkeit einer Virusübertragung auf die gesunde Partnerin – und dadurch auch auf das gewünschte Kind – nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Bei HIV-Infektion des Mannes ist nach wie vor die Insemination der Goldstandard. Noch beobachtet werden müssen die Ergebnisse der Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit anschließend geplantem Geschlechtsverkehr, die lediglich bei Normozoospermie und Viruslast unter der Nachweisgrenze in Frage kommt. Bei eingeschränkter Motilität gibt es keine Kontraindikation gegen die In-vitro-Fertilisation (IVF) und Mikroinjektion (ICSI).
Bei HIV-Konkordanz kann nach umfassender Beratung nur im Einzelfall über eine reproduktionsmedizinische Unterstützung entschieden werden.
Die amerikanische Fachgesellschaft ASRM (American Society for Reproductive Medicine) hat im Jahre 2002, 2006 und zuletzt 2015 Verhaltensmaßregeln für den Umgang mit HIV bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch veröffentlicht (Ethics Committee of the American Society, The Practice Committee of the American Society 2002, 2006a, 2015). Hier wird bezüglich der Konstellation, dass beide Partner betroffen sind, lediglich darauf hingewiesen, dass eine Risikoaufklärung erfolgen sollte und eine niedrige Viruslast angestrebt werden möge.
Die Europäische Fachgesellschaft für Reproduktionsmedizin ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) hat im Jahre 2004 Verhaltensmaßregeln für den Umgang mit HIV bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch veröffentlicht (Shenfield et al. 2004). Hier wird u. a. darauf hingewiesen, dass derartige Behandlungen nur an speziellen Zentren mit der erforderlichen Möglichkeit der separaten Lagerung von Gameten und Ejakulat durchgeführt werden sollen.
Im Jahre 2013 fand ein 2-tägiger sog. Campus-Workshop dazu in Berlin statt. Die Quintessenz aller referierter Bereiche (Labor, ärztliche Betreuung, Psychologie, Ethik) bestand in der Feststellung, dass es wenig festgeschriebene Strategien gibt.
Im November 2017 wurde eine 10-köpfige Expertengruppe von der ESHRE zusammengeführt, die neue Leitlinien erarbeiten soll. Der Autor wird sich in dieses Projekt einbringen.
Eine spezielle Richtlinie des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) aus England existiert zu diesem Thema nicht. Die Gesellschaft verweist auf die Erkenntnisse des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) – eine nicht-öffentliche Einrichtung des Department of Health (DH) in Großbritannien, die für den National Health Service (NHS) arbeitet.
Die hier publizierten Empfehlungen werden wissenschaftlich sehr kontrovers diskutiert und reichen sehr weit. So heißt es hier beispielsweise:
„Advise couples where the man is HIV positive that the risk of HIV transmission to the female partner is negligible through unprotected sexual intercourse when all of the following criteria are met:
the man is compliant with highly active antiretroviral therapy (HAART)
the man has had a plasma viral load of less than 50 copies/ml for more than 6 months
there are no other infections present
unprotected intercourse is limited to the time of ovulation.
Inform couples that there is insufficient evidence to recommend that HIV negative women use pre-exposure prophylaxis, when all the criteria in recommendation 1.3.10.2 are met.
Advise couples that if all the criteria in recommendation 1.3.10.2 are met, sperm washing may not further reduce the risk of infection and may reduce the likelihood of pregnancy (The National Institute for Health and Care Excellence NICE 2013).“
Eine Analyse der Cochrane Collaboration liegt zum aktuellen Zeitpunkt (November 2017) nicht vor.
Ähnlich kontrovers wie die NICE-Empfehlungen wurde eine Publikation aus der Schweiz diskutiert. Hier wurde postuliert (Vernazza 2008):
„Eine HIV-infizierte Person ohne andere STD unter einer antiretroviralen Therapie (ART) mit vollständig supprimierter Virämie ist sexuell nicht infektiös, d. h., sie gibt das HI-Virus über Sexualkontakte nicht weiter, solange folgende Bedingungen erfüllt sind:
1.
die antiretrovirale Therapie wird durch den HIV-infizierten Menschen eingehalten und durch den behandelnden Arzt kontrolliert
2.
die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze
3.
es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern“
Jedoch folgte dann unmittelbar danach eine deutliche Gegendarstellung (April 2008):
„Allerdings erachtet es die AAS – angesichts der wissenschaftlichen Fakten – zurzeit als unangebracht, davon auszugehen, HIV-infizierte Menschen unter ART seien nicht infektiös. Auch wenn zukünftig auf diese Weise ‚nur‘ einzelne Ansteckungen stattfinden sollten, sind diese zu viel.
Zusätzlich bedeuten die Empfehlungen der EKAF ein irreführendes Signal an die Bevölkerung, weil diese als eine Entwarnung vor der Gefahr der HIV-Epidemie aufgefasst werden könnten.“
„Ein Alleingang der Schweiz ist nicht angebracht.“
„Viele Gesundheitsbehörden wie die WHO, die amerikanischen Gesundheitsbehörden (CDC), die Gesundheitskommission der EU und der französische nationale Aidsrat distanzieren sich von der EKAF und warnen, man dürfe mit Studien, wie sie die EKAF aufführte, nicht die falsche Botschaft verbreiten, dass Aids eine weniger bedeutsame Krankheit geworden sei.“
Im Fokus aller Überlegungen bei der Thematik HIV und Hepatitis in der Reproduktionsmedizin steht die Bemühung, das Risiko einer Virusübertragung von der betroffenen Person zum Partner/zur Partnerin, von der Mutter auf das Kind und von der betroffenen Person zum Personal einer reproduktionsmedizinischen Einrichtung zu verhindern.
Die Risiken der vertikalen Transmission (Mutter – Kind) sind heutzutage relativ gut beherrschbar, aber ein Restrisiko bleibt. Im Allgemeinen wird es auf <2 % beziffert (Shenfield et al. 2004).
In einer aktuellen Metaanalyse wurden 11.585 Behandlungszyklen aus 42 Studien ausgewertet. Es wurde keine einzige Transmission beschrieben – weder horizontal noch vertikal (Zafer et al. 2016).
Bei Verhinderung der horizontalen Transmission gilt es einige wesentliche Dinge zu beachten: Wenn reproduktionsmedizinische Therapien bei HIV-diskordanten oder HIV-konkordanten Paaren angeboten werden, sind einige organisatorische Aspekte von entscheidender Bedeutung. Bis zur Jahrtausendwende wurde empfohlen (zumindest in einem universitären Setting), die lokale Ethikkommission zu befragen (Balet et al. 1998; Edelstein et al. 1990). Diese hatte beispielsweise zu Beginn der Behandlungen im Jahre 2002 an der Universität München Ausschlusskriterien definiert (Übersicht). Diese dienten primär dem Schutz der beteiligten Ärzte, des Personals und des nicht betroffenen Partners.
Ausschlusskriterien der Ethikkommission der Universität München (Stand 2002)
Allgemein
ungeschützter Verkehr bei diskordanten Paaren nach Kenntnis der Infektion
nicht ausreichende Sprachkenntnisse
psychische oder andere Zustände, die die Entscheidungsfähigkeit der Patienten beeinträchtigen
inadäquate Compliance für die Fortführung einer antiretroviralen Therapie
aktuelles HIV-Stadium B3 oder C nach CDC-Klassifikation
Partner sind nicht miteinander verheiratet
Beim Mann
Viruslast >1000 Kopien/ml
instabiler CD-4-Status in den letzten 6 Monaten
Resistenzen gegen AZT (Zidovudin) und NVP (Nevirapin)
Komorbiditäten wie chronische Hepatitis-B-Infektion, Hepatitis-C-Infektion
Bei der Frau
Viruslast >1000 Kopien/ml
instabiler CD-4-Status in den letzten 6 Monaten
Resistenzen gegen AZT (Zidovudin) und NVP (Nevirapin)
Komorbiditäten wie chronische Hepatitis-B-Infektion, Hepatitis-C-Infektion
andere Grunderkrankungen, die gegen die Austragung einer Schwangerschaft sprechen (Malignome, Osteopathien)
Diese Kriterien haben sich in der Zwischenzeit gewandelt, drücken jedoch aus, dass weitere Aspekte – z. B. der eigenverantwortliche Umgang mit der Erkrankung durch die Betroffenen – gewährleistet sein müssen.
HIV-Klassifikation
Ein wesentlicher Leitfaden zur Einschätzung der Schwere der Erkrankung ist immer noch die Klassifizierung aus dem Jahr 1993 der amerikanischen CDC (Centers for Disease Control and Prevention) – dem Pendant zum Robert Koch-Institut in Deutschland (Tab. 4 und 5).
Tab. 4
CDC-Klassifizierung (Revised Classification System 1993
CDC-Klassifikation (Stadieneinteilung von AIDS in drei CD4-Zellzahlbereiche und drei klinische Kategorien in die Stadien A1 bis C3) 1993
Akute, symptomatische (primäre) HIV-Infektion (auch in der Anamnese)
Kategorie B
Krankheitssymptome oder Erkrankungen, die nicht in die AIDS-definierende Kategorie C fallen, dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hindeuten
Bazilläre Angiomatose, oropharyngeale Candida-Infektionen, vulvovaginale Candida-Infektionen, die entweder chronisch (<1 Monat) oder nur schlecht therapierbar sind, zervikale Dysplasie oder Carcinoma in situ, konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38,5° oder eine länger als 4 Wochen bestehende Diarrhö, orale Haarleukoplakie, Herpes zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Listeriose, Entzündungen des kleinen Beckens, besonders bei Komplikationen, eines Tuben- oder Ovarialabszesses, periphere Neuropathie
Kategorie C
AIDS-definierende Erkrankungen
Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PcP), Toxoplasma-Enzephalitis, Candida-Infektion der Speiseröhre oder Befall von Bronchien, Luftröhre oder Lungen, chronische Herpes-simplex-Ulzera oder Herpes-Bronchitis, Herpes-Pneumonie oder -Ösophagitis, CMV-Retinitis, generalisierte Zytomegalie-Infektion (nicht von Leber oder Milz), rezidivierende Salmonellen-Septikämien, rezidivierende Pneumonien innerhalb eines Jahres, extrapulmonale Kryptosporidiose, chronische intestinale Kryptosporidiose, chronische intestinale Isosporiasis, disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Tuberkulose, Infektionen mit Mycobacterium avium complex (MAC) oder Mycobacterium kasasii, disseminiert oder extrapulmonal, Kaposi-Sarkom, maligne Lymphome, invasives Zervixkarzinom, HIV-Enzephalopathie, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Wasting-Syndrom (HIV-Kachexiesyndrom)
Tab. 5
CDC-Klassifizierung
CD4-Zellzahl
Kategorie A
Kategorie B
Kategorie C
HIV-Akutkrankheit, Latenzphase, LAS
HIV-assoziierte Erkrankungen
AIDS-definierende Erkrankungen
1 (CD-4 >500)
A1
B1
C1
2 (CD-4 200–499)
A2
B2
C2
3 (CD-4 <200)
A3
B3
C3
In Deutschland werden bei einer IVF/ICSI-Behandlung die Daten zur Therapie einschließlich der Daten über Geschlecht, Alter, Gewicht und Körpergröße anonymisiert (d. h. ohne Nennung ihres Namens) aufgezeichnet. Die Weitergabe der anonymisierten Daten erfolgt an die für die Qualitätssicherung im Bereich der Reproduktionsmedizin zuständigen Stellen (Deutsches IVF-Register, www.deutsches-ivf-register.de und der Initiative der Ärztekammern QS-Repromed). Hierbei wird der Infektionsstatus nicht übermittelt.
Auf europäischer Ebene werden Daten in einem spezielles Register für Reproduktionsmedizin (EIM, The European IVF Monitoring Consortium) gesammelt. Hierbei wird ebenfalls der Infektionsstatus nicht kommuniziert. Deshalb soll ein spezielles europäisches Register helfen, welches bei entsprechender finanzieller Unterstützung Daten online aufnehmen kann (CREAThE registry, Centres for reproductive assistance techniques in hiv infected individuals in Europe http://www.creathe.org). Die Teilnahme ist freiwillig und relativ aufwändig, da die Therapiedaten i. d. R. doppelt eingegeben werden (national und bei CREAThE).
HIV-Infektion des Mannes
Es ist bekannt, dass HIV durch das Ejakulat übertragen werden kann und vorwiegend im Seminalplasma und in der Begleitzellfraktion nachweisbar ist (Bourlet et al. 2002; Clarke 1999; Cottell et al. 1997). Dagegen wurde über viele Jahre intensiv die Frage diskutiert, ob auch Spermien als Virusträger in Frage kommen. Den aktuellen Stand der Diskussion kann man dahingehend zusammenfassen, das eine Assoziation von HIV mit reifen, vitalen Spermien zwar nicht mit endgültiger Sicherheit auszuschließen, auf der Basis der bisher bekannten Befunde aber außerordentlich unwahrscheinlich ist (Estes und Ginsburg 2008; Gingelmaier et al. 2011; Kupka et al. 2007).
Ist der Mann HIV-infiziert, können z. B. Verfahren der assistierten Reproduktion mit aufbereiteten, virusfreien Spermien das Infektionsrisiko für die Partnerin minimieren.
Seit 1991 werden auch in Deutschland entsprechende Behandlungsprogramme angeboten, die seit mehreren Jahren an einigen Zentren lokalisiert sind (Kupka et al. 2009a).
Im Juni 2011 hat eine Befragung des Bundesverbandes reproduktionsmedizinischer Zentren e. V. (BRZ) ergeben, dass 31 Zentren die Behandlung von HIV-infizierten Paaren anbieten. Hier wurde jedoch nicht nach Behandlungszahlen gefragt. Weiterhin gab es auch Zentren, die lediglich Inseminationsbehandlungen bei HIV-positiven Frauen durchführen. Dazu sind relativ wenige Investitionen in spezielle Laborgeräte etc. erforderlich.
Erst mit Einführung der routinemäßigen Testung der aufbereiteten Spermienproben durch hochsensitive, molekularbiologische Nachweisverfahren wurde ab 1997 das Behandlungsangebot ausgeweitet. So hat beispielsweise das Labor, mit dem die Reproduktionsmedizin der Universität München kooperiert, eine Nachweisgrenze von 5 Kopien/ml im Ejakulat.
Dabei hat der Einsatz einer speziellen Aufarbeitung der Ejakulatprobe eines HIV-positiven Mannes (allgemein als „sperm-washing“ bezeichnet) zu einer deutlichen Risikoreduktion geführt (Nahvi et al. 2001; Nicopoullos et al. 2010; Pasquier et al. 2000).
Sperm-Washing
Nach der Ejakulatgewinnung wird die Probe ins andrologische Labor zum separaten HIV-Arbeitsplatz gebracht und dort im Brutschrank bis zur Verflüssigung bei 37 °C aufbewahrt.
Beurteilung des Nativejakulats.
10 ml SpermWash® über Nacht erwärmen. SpermWash® ist ein Medium zur Trennung der lebenden, motilen Samenzellen vom Ejakulat bzw. vom Seminalplasma. Dieses Medium wird unter Verwendung von Earles Balanced Salt Solution (EBSS), humanem Serumalbumin (HSA), HEPES, Phenolrot, Bikarbonat, Penicillin und Streptomycin hergestellt.
100 μl Nativsperma für HIV-Testung separieren.
Aufbereitung des Ejakulats mittels Gradient: 2 sterile 14-ml-Röhrchen werden mit 2 ml 80 %-Gradient befüllt und mit 2 ml 40 %-Gradient überschichtet (das Gradientenvolumen muss zusammen mehr als das Ejakulatvolumen ergeben).
Bis zu 2,5 ml des verflüssigten Ejakulates werden auf die Gradientensäule pipettiert und anschließend 30 min bei 330 g zentrifugiert. Überstand mit einer Plastikkanüle verwerfen.
Das Pellet mit 200 μl Medium aufschwemmen und in ein neues steriles 14-ml-Röhrchen überführen.
3,0 ml SpermWash® zugeben, mischen und bei 330 g 7 min zentrifugieren.
Das Pellet nochmal in 3 ml SpermWash® aufschwemmen, 330 g 7 min zentrifugieren.
Überstand entfernen, 1 ml SpermWash® langsam über das Pellet laufen lassen und <1 min zentrifugieren.
Für „swim-up“ 1 h in den Brutschrank stellen und anschließend den Überstand in ein neues Eppendorf-Hütchen überführen.
Überstand noch einmal 7 min bei 330 g zentrifugieren und das Pellet in 300 μl SpermWash® resuspendieren.
100 μl in ein kleines Eppendorf-Hütchen geben und zum 2. HIV-Test versenden.
Resuspendat in entsprechender Menge Spermfreeze® aufnehmen und tiefgefrieren. Spermfreeze ist ein Einfriermedium für humane Spermien und Hodengewebe. Es enthält Glycerin, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumhydrogenphosphat, Saccharose, Glycin, Glukose, HEPES, Natriumhydrogenkarbonat, Calciumlaktat und humane Albuminlösung.
Bis zum Eintreffen des Testergebnisses gesondert lagern.
Endgültige Lagerung erfolgt im speziellen HIV-Stickstoffbehälter.
Die Frage nach einer zuverlässigen Aufarbeitung von Spermaproben HIV-positiver Männer wurde von mehreren Arbeitsgruppen diskutiert. Garrido et al. (2002) beschreiben eine Rate von 12 % positiver Proben nach Aufarbeitung (Garrido 2002). Marina et al. (1998a) beschreiben eine Quote von >5 %. An der Universitätsfrauenklinik Mannheim wird ein Aufarbeitungskonzept realisiert, das nach Aufbereitung mindestens 3 % der Proben als viral kontaminiert beschreibt (Weigel 2003b).
In einer italienischen Studie aus dem Jahre 2013 wurden Inseminationsbehandlungen bei 367 Paaren analysiert, bei denen der Mann HIV-positiv war und eine spezielle Ejakultataufarbeitung erfolgte. Es wurden 1365 Inseminationen durchgeführt. Eine horizontale oder vertikale Transmission wurde nicht beschrieben (Semprini et al. 2013).
In einer aktuellen Metaanalyse wurden 11.915 Behandlungszyklen (Insemination, IVF oder ICSI) aus 42 Studien ausgewertet. Bei 29 Studien wurde eine Ejakulataufbereitung beschrieben. Bei 5 dieser Studien wurde auch nach dem Waschvorgang eine HIV-Testung aus dem Ejakulat durchgeführt. Dabei betrug die Rate an HIV-positiven Proben zwischen 1,3 und 7,7 % (Zafer et al. 2016). Eine horizontale oder vertikale Transmission wurde nicht beschrieben.
Abb. 1 stellt den Ablauf der Ejakulataufarbeitung und Testung mit anschließender ICSI dar.
Abb. 1
Ablauf der Therapie mit Ejakulataufarbeitung und Testung mit ICSI
×
Um die Resultate einer HIV-Ejakulattestung vor dem Beginn der reproduktionsmedizinischen Behandlung vorliegen zu haben, werden die Proben kryokonserviert. Danach kann in Ruhe das Laborergebnis abgewartet werden. Es muss jedoch eine „Quarantäne-Kanne“ vorgehalten werden, damit eine mögliche Kontamination anderer Asservate unmöglich ist. Bei diesem Vorgehen scheint das Risiko einer Infektion der Frau „rein hypothetisch und nicht mehr bezifferbar“ zu sein (Weigel und Kupka 2005).
Prinzipiell ist jede Form der etablierten Therapiekonzepte im Rahmen der assistierten Reproduktionstechniken (ART) unter speziellen Bedingungen bei der diskordanten Situation (Mann positiv, Frau negativ) realisierbar (Steyaert et al. 2000; Weigel et al. 2003; Kupka et al. 2008b).
Da Spermiogramme HIV-positiver Männer oft qualitative Einschränkungen aufweisen und die Aufarbeitung, Testung und Kryokonservierung von Ejakulatproben per se ebenfalls eine Qualitätsminderung bedeuten, hat sich das Therapieverfahren der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) durchgesetzt (Hart et al. 2001; Hafez und Arias 1988; Gout et al. 2011).
Dabei kann die Qualitätsminderung virusassoziiert oder medikamentenassoziiert sein. Dies ist wahrscheinlich auf eine mitochondriale Toxizität antiretroviraler Medikamente zurückzuführen.
Dulioust et al. (2002) untersuchter Proben von 189 HIV-positiven Männern, von denen 177 eine antiretrovirale Therapie durchführten. Das Ejakulatvolumen, die Gesamtkonzentration und die Progressivmotilität waren deutlich reduziert.
Nach dem Auftauen der zuvor kryokonservierten Proben ist die Motilität und die Spermiendichte nach der zweistufigen Aufbereitung ohnehin geringer als nach einer Standardaufbereitung für ART. Diese Reduktion der Spermiogrammparameter lässt i. d. R. eine einfache intrauterine Insemination nicht mehr aussichtsreich erscheinen (McLaughlin 2002).
Der Vorteil der ICSI-Methode besteht darin, dass mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit HI-virusfreies Ejakulat verwandt wird und dass durch die Anwendung der ICSI-Methode die Qualitätsbeeinträchtigungen des Ejakulates ausgeglichen werden können.
Die Schwangerschaftsraten variieren je nach Alter der Frau zwischen 25 und 35 % pro Behandlung. Der Nachteil der Methode besteht in der Aufwändigkeit des Verfahrens (ovarielle Stimulation, Eizellentnahme in Narkose etc.) und den Kosten.
Nach aktuellem Stand der Wissenschaft stellt die Behandlungsform der ICSI derzeit den erfolgversprechendsten und ggf. auch den risikoärmsten Weg zur Erfüllung des bestehenden Kinderwunsches dar.
Prinzipiell ist auch eine Inseminationsbehandlung (INS) denkbar. Hierbei ist jedoch zu gewährleisten, dass die höchstmögliche Sicherheit zur Vermeidung einer horizontalen Transmission erreicht wird.
Dazu gibt es beispielsweise die Option, die Ejakulatfraktion – wie beschrieben – aufzuarbeiten und zur Insemination zu nutzen, statt sie einzufrieren. Dazu muss aber die Viruslast bekannt niedrig sein und die Ejakulatqualität nach dem „sperm washing“ noch ausreichend gut sein.
Denkbar ist beispielsweise eine Insemination, wenn zuvor eine HI-Virus-Testung aus dem Ejakulat erfolgte und sowohl vor- als auch nach der Aufarbeitung negativ war. Weiterhin sollte die Serum-Viruslast unter der Nachweisgrenze liegen.
In den Empfehlungen von 2008 wird die Insemination als Goldstandard beschrieben. Hierzu muss jedoch die Viruslast im Serum und ggf. auch im Ejakulat bekannt sein. Diese korrelieren nicht immer.
Einen noch weitreichenderen Vorschlag machen einige Arbeitsgruppen bezüglich ungeschützten Verkehrs. Hier ist i. d. R. der Verkehr zum Ovulationszeitpunkt bzw. zum Ovulationsoptimum (VZO) gemeint.
Wie bereits beschrieben wurde in der Schweiz dazu im Mai 2008 ein Statement formuliert, dass unter gewissen Voraussetzungen auch den ungeschützten Verkehr in dieser Konstellation propagiert (Vernazza et al. 2008). Dies wird seitdem nicht nur in der Schweiz heftig diskutiert (April 2008).
Zu den Voraussetzungen dabei zählt z. B., dass die antiretrovirale Therapie durch den HIV-infizierten Menschen konsequent eingenommen und der Therapieerfolg durch den behandelnden Arzt kontrolliert wird. Die Viruslast im Serum soll seit mindestens 6 Monaten unter der Nachweisgrenze liegen. Es sollen keine Infektionen mit anderen, sexuell übertragbaren Erregern bestehen.
Eine weitere Strategie besteht in der Einnahme einer zweimaligen antiretroviralen Präexpositionsprophylaxe (PrEP) der Frau mit geplantem Geschlechtsverkehr. Dazu sollen eine Normozoospermie (gutes Spermiogramm) und eine HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze vorliegen.
In diesem Fall wird das Paar jedoch komplett selbst tätig. Ein ärztlich begleitetes Zyklusmonitoring (sonographisches Monitoring) oder LH-Messen (biochemisches Monitoring) erfolgt nicht. Die Empfehlung sieht so aus, dass die Patientin in üblicher Weise ab dem 10. Zyklustag bei regelmäßigen Zyklen LH im Urin misst und dann am Tag des LH-Peaks abends und am nächsten Morgen (nach 12 Stunden) jeweils eine Tablette Tenofovir (z. B. Viread® Tbl. à 245 mg) einnimmt.
Am Abend des LH-Peak-Folgetages erfolgt dann der einmalige ungeschützte Konzeptionsversuch.
Da die lokale, vaginale Applikation von Östriol das Risiko einer Infektion um den Faktor 30 reduzieren soll, empfehlen die Arbeitsgruppen die zusätzliche Gabe von Östriol Ovula ab Tag 5 des Zyklus bis zum Tag nach dem Konzeptionsversuch.
Für die beiden letztgenannten Strategien liegen keine gesicherten Daten über horizontale Transmissionsraten vor. Hier soll ein europäisches Register helfen, welches bei entsprechender finanzieller Unterstützung Daten online aufnehmen kann (CREAThE registry, Centres for Reproductive Assistance Techniques in HIV Infected Individuals in Europe).
In der Regel wird in den meisten Fällen aufgrund der Samenqualität die intrazytoplasmatische Injektion (ICSI) empfohlen.
Selbst bei der Verwendung aufbereiteter, negativ getesteter, kryokonservierter Spermien ist eine Infektionsübertragung hierbei nicht mit absoluter Sicherheit auszuschließen.
Erst mit Einführung der routinemäßigen Testung aller aufbereiteten Spermienproben durch hochsensitive, molekularbiologische Nachweisverfahren wurde ab 1997 das Behandlungsangebot auf weitere Zentren ausgeweitet.
Aus den vergangenen 10 Jahren werden mindestens 235 Therapiezyklen an 93 HIV-diskordanten Paaren überblickt. Diese führten zu 46 Schwangerschaften und 37 Geburten, ohne dass eine Infektion von Mutter oder Kind eingetreten wäre (Weigel et al. 2001a).
Der Realisierung einer reproduktionsmedizinischen Behandlung steht zunächst das Infektionsrisiko für die gesunde Partnerin bzw. den gesunden Partner und für das erhoffte Kind entgegen. Behandelt werden sollen diejenigen Paare, die mit ihrer Infektion verantwortungsbewusst umgehen und nicht auf ungeschützten Geschlechtsverkehr ausweichen wollen. Dies sind i. d. R. auch diejenigen, die schwerpunktärztlich gut betreut, compliant, nicht drogenabhängig, psychosozial verankert und im Infektionsverlauf stabil sind.
Die Arbeitsgruppe um Mark Sauer aus New York publizierte Ergebnisse aus 55 IVF-Zyklen in der Zeit von August 1997 bis Dezember 2000. Ausschließlich Paare mit HIV-infizierten Männern wurden behandelt. Es zeigte sich eine klinische Schwangerschaft in 25 Fällen. Eine Geburt wurde in 17 Fällen beschrieben. Statistische Unterschiede in der Anzahl gewonnener Oozyten, Fertilisierungs- und Transferrate, Oozyten- und Embryonenqualität und in der Abortrate wurden bei Vergleich zu einer Gruppe nichtinfizierter Paare nicht beschrieben. Eine Serokonversion bei den Frauen wurde nicht beobachtet. Drei Monate nach Geburt waren alle geborenen Kinder HIV-negativ (Sauer und Chang 2002).
Aus derselben Arbeitsgruppe wurde ebenfalls ein Kollektiv untersucht, bei dem neben der HIV-Infektion auch eine Hämophilie des Mannes bestand. Hier zeigten sich in 25 Behandlungszyklen ähnliche Ergebnisse. Eine horizontale oder vertikale Transmission war nicht beobachtet worden (Pena et al. 2003d). Ebenfalls aus dieser Arbeitsgruppe wird über 113 IVF-Zyklen berichtet, die zwischen Juli 1997 und Juli 2002 durchgeführt wurden. Dabei wird die kumulative Schwangerschaftsrate mit über 50 % angegeben. Dies ist für amerikanische Zentren nicht ungewöhnlich, da hier keine Restriktionen bezüglich Embryonenzahl und Kulturbedingungen bestehen. Eine horizontale oder vertikale Transmission war nicht beobachtet worden (Pena et al. 2003c).
Große Datensammlungen zu dieser Therapiestrategie liegen bislang nicht vor. Aus den vergangenen 10 Jahren werden mindestens 235 Therapiezyklen an 93 HIV-diskordanten Paaren überblickt. Diese führten zu 46 Schwangerschaften und 37 Geburten, ohne dass eine Infektion von Mutter oder Kind eingetreten wäre (Weigel et al. 2001).
Prinzipiell muss auch auf die Therapieoption der Spendersamenbehandlung hingewiesen werden, die auch bei einer additiv weiblichen Zusatzindikation für eine IVF-Therapie (Tubenfaktor etc.) bestehen kann und in Deutschland nicht verboten ist – im Gegensatz zur Eizellspende.
HIV-Infektion der Frau
Ist die Frau HIV-infiziert, sind neben dem Infektionsschutz des gesunden Partners auch mögliche Interaktionen von Infektion und Schwangerschaft sowie insbesondere das Infektionsrisiko des erhofften Kindes zu berücksichtigen.
Reproduktionsmedizinische Techniken
Sofern keine Fertilitätshindernisse vorliegen, ist durch Selbstinsemination eine Konzeption möglich. Hier wird i. d. R. ein konvertiertes, spermizidfreies Kondom benutzt. Der wesentliche Vorteil liegt darin, dass die Konzeption – bei gleichzeitigem Schutz des HIV-negativen Partners – in der Privatsphäre des Paares belassen werden kann (Sonnenberg-Schwan und Weigel 2007).
Reproduktionsmedizinische Therapien sind in der Einzelfallentscheidung zu diskutieren und hängen u. a. auch vom Votum der lokalen Ethikkommission ab (Minkoff und Santoro 2000). Hier gilt i. d. R. eine ähnliche Therapieauswahl wie im Bereich der nicht infizierten Paare.
Bei endokrinen Störungen (Harlow et al. 2000; Clark et al. 2001) oder Tubenverschluss kann eine In-vitro-Fertilisation (IVF) indiziert sein, bei ausgeprägtem andrologischem Faktor eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI).
Bei mindestens einem funktionsfähigen Eileiter, guter ovarieller Reserve und ausreichender Ejakulatqualität ist auch eine Inseminationsbehandlung (INS) möglich.
Wichtig ist hierbei die interdisziplinäre Kooperation zur Festlegung der antiretroviralen Therapie.
Nach dem derzeitigen Kenntnisstand nehmen Schwangerschaft und Geburt keinen ungünstigen Einfluss auf den Verlauf der HIV-Infektion im frühen Stadium (Schäfer et al. 1999). Umgekehrt scheint die Wahrscheinlichkeit von Schwangerschaftskomplikationen bei HIV-positiven Frauen etwas erhöht, was nicht zuletzt auch unerwünschten Wirkungen antiretroviraler Medikamente zuzuschreiben sein dürfte (Mofenson und McIntrye 2000). Diese sind nach den vorliegenden Daten in der Mehrzahl zwar als nicht teratogen einzustufen, über evtl. Spätfolgen einer intrauterinen Exposition liegen aber noch keine Erkenntnisse vor.
Zusammenfassend muss man einer HIV-positiven Frau keineswegs strikt von einer Schwangerschaft abraten.
Risikomanagement
Hauptproblem bei den reproduktionsmedizinischen Überlegungen ist das Risiko einer Virusübertragung von der Mutter auf das Kind. Dieses beträgt nach älteren Daten ohne Intervention etwa 20 % (Schäfer 1999). 95 % der kindlichen Infektionen erfolgen peripartal. Deshalb gilt neben einer risikoadaptierten antiretroviralen Therapie in der Schwangerschaft eine neonatale antiretrovirale Prophylaxe, ein Verzicht auf Stillen und eine primäre Sectio caesarea als Standard zur Senkung des maternofetalen Transmission. Durch die Summe der genannten Maßnahmen ist es möglich, das kindliche Infektionsrisiko auf unter 2 % zu senken. Zwar gibt es individuell günstige Konstellationen. bei denen noch eine deutlich geringere vertikale Transmissionsrate zu erwarten ist – hierzu zählen u. a. eine geringe Viruslast im Blut, keine mütterliche Indikation zur antiretroviralen Therapie und Fehlen geburtshilflicher Risikofaktoren. Es ist aber nicht möglich, a priori eine kindliche Infektion auszuschließen.
Ein weiteres Problem erwächst aus der Tatsache, dass bei Zuhilfenahme von Techniken der extrakorporalen Befruchtung die Mehrlingsrate der erzielten Schwangerschaften nicht unerheblich ist. Im Jahr 2009 waren von 8351 Geburten bei IVF/ICSI-Behandlungen 1703 Geburten von Mehrlingen zu verzeichnen. Das entspricht einer Quote von 20,4 %. Auf geborene Kinder bezogen betrug die Quote sogar 34,3 % (Deutsches IVF-Register DIR 2010).
Mehrlingsschwangerschaften wiederum sind mit den typischen geburtshilflichen Risikofaktoren wie vorzeitiger Wehentätigkeit und Frühgeburtlichkeit assoziiert, die bei einer HIV-positiven Patientin das kindliche Infektionsrisiko erhöhen würden (Marina et al. 1998b; Albert und Yun 2001). Ein Single-Embryo-Transfer könnte dieses Problem zwar vermeiden, lässt aber unter den deutschen Rahmenbedingungen nur eine geringere Schwangerschaftsrate erwarten.
Die Schwangerschaft einer HIV-infizierten Frau sollte in jedem Fall entsprechend den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen betreut werden (Buchholz et al. 2006; Schäfer 1999).
HIV-Infektion der Frau und des Mannes
Vor der Novellierung der Gemeinsamen Empfehlungen der Deutschen AIDS-Gesellschaft war eine reproduktionsmedizinische Therapie nicht empfohlen worden. Nun wird eine Einzelfallentscheidung propagiert.
Aus unserer Erfahrung heraus ist dies – gerade im Hinblick auf die neue Festlegung des gemeinsamen Bundesausschusses zur Finanzierung – eine sinnvolle Strategie, bei der jedoch ein Schwerpunktzentrum mit reproduktionsmedizinischen, internistischen und psychologischen/psychosomatischen Ansprechpartnern konsultiert werden sollte.
Die reproduktionsmedizinischen Optionen im Überblick zeigt Tab. 6 auf.
Tab. 6
Reproduktionsmedizinische Optionen bei HIV-betroffenen Paaren
Präexpositionsprophylaxe (PrEP) der Frau mit anschließend geplantem Geschlechtsverkehr in bestimmter Konstellation
Donogene Insemination (Spendersamenbehandlung)
–
+
Selbstinsemination mittels konvertiertem Kondom
Bei Fertilitätsstörungen ggf. Insemination, IVF, ICSI
+
+
Nach umfassender Beratung wird im Einzelfall über eine reproduktionsmedizinische Unterstützung entschieden
Hepatitis
Die reproduktionsmedizinische Behandlung von Paaren, bei denen eine Hepatitis- oder HIV-Infektion vorliegt, sollte in Kooperation von spezialisierten IVF-Zentren und internistischen Schwerpunkteinrichtungen erfolgen (Englert et al. 2007; Kupka und Franz 2010b). Dabei ist ebenfalls die Anbindung an eine psychosomatische Betreuung zu empfehlen.
Bei der Hepatitisinfektion ist besonders bei der HCV-Erkrankung die Viruslast und eine evtl. bestehende Koinfektion von Bedeutung (Leruez-Ville et al. 2000).
Generell sollten strenge Sicherheitskriterien der entsprechenden Empfehlungen beachtet werden, die eine horizontale und vertikale Transmission verhindern können (Kupka et al. 2008a; Weigel et al. 2004).
Hierbei ist auch der Schutz anderer Kinderwunschpaare und des Personals von Bedeutung (The Practice Committee 2006a). Diagnostische Maßnahmen werden i. d. R. von den Kostenträgern in Deutschland erstattet.
Prinzipiell ist hier ein ähnliches Vorgehen wie bei der HIV-Infektion möglich.
Es ist gut 30 Jahre her, dass der erste in vitro gezeugte Mensch – Louise Joy Brown – am 25. Juli 1978 geboren wurde. Im Mai 2007 hat sie selber ein spontan konzipiertes Kind geboren. Somit ist gerade einmal die „erste Generation“ der humanen Reproduktion abgeschlossen. Erkenntnisse über das reproduktive Verhalten von Personen, die selbst aus einer Behandlung der assistierten Reproduktionstechniken (ART) hervorgingen, liegen noch nicht vor.
Dennoch sind Fortschritte in diesem Bereich zahlreich und fokussieren inzwischen mit ihren therapeutischen Optionen längst nicht mehr auf rein tubare Funktionsstörungen. Ausgeprägte männliche Subfertilität, genetische Erkrankungen der Wunscheltern, onkologische Begleiterkrankungen und Infektionen gehören inzwischen ebenfalls zum Behandlungsspektrum.
Im Bereich der Leberentzündungen sind die diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen vielfältig. So wurde das Virus der Hepatitis F erst im Herbst 1995 in Indien entdeckt. Die Hepatitis G wurde erstmals im Januar 1996 beschrieben. Auslöser sind drei verschiedene Viren, die Ähnlichkeit mit dem Hepatitis-C-Virus zeigen. Nach allgemeinen Schätzungen sind weltweit ca. 170 Mio. Menschen an Hepatitis C infiziert.
In Europa mit insgesamt ca. 858 Mio. Einwohnern sind zum momentanen Zeitpunkt nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation WHO 8,9 Mio. Personen mit Hepatitis C infiziert, was einer Prozentrate von 1,03 entspricht (World Health Organization 2000).
Für reproduktionsmedizinische Fragestellungen ist auch die Klärung einer Koinfektion von Hepatitis C und HIV relevant. Rund 40 Mio. Menschen sind weltweit an HIV infiziert – davon 45 % Frauen. Für das Jahr 2006 beträgt die Zahl an Infizierten in West- und Mitteleuropa 740.000 (UN-AIDS/06.29E 2006). Eine Koinfektion mit Hepatitis C wird bei 4–5 Mio. Menschen angenommen (Alter 2007; Sulkowski et al. 2000).
Die Amerikanische Fachgesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM = American Society for Reproductive Medicine) hat im Jahre 2006 Verhaltensmaßregeln für den Umgang mit Hepatitis bei gleichzeitig bestehendem Kinderwunsch veröffentlicht (The Practice Committee 2006a). Hier wird neben der Vermeidung einer horizontalen (Partner) und vertikalen (Ungeborenes) Infektion auch auf die Problematik des Schutzes des Personals einer Kinderwunscheinrichtung und die Notwendigkeit der getrennten Lagerung bei potenziell infektiösen Keimzellen hingewiesen.
Bereits früh wurde von einer Hepatitiskontamination im Zusammenhang mit Kryokonservierung in einem IVF-Programm berichtet (Clarke 1999; Tedder et al. 1995). Neuere Untersuchungen konnten zeigen, dass neben viralen auch fungoide Infektionen bei der Kryokonservierung übertragen werden können. Hier ist wohl der Flüssigstickstoff das Übertragungsmedium (Cobo et al. 2012).
Bei den Überlegungen der Fachgesellschaft wird auf die Hepatitis C fokussiert, da hier eine vertikale und horizontale Infektion möglich ist und eine Impfung noch nicht existiert.
In der Zusammenfassung und Schlussfolgerung heißt es:
Eine Transmission der viralen Hepatitis im Bereich der assistierten Reproduktion ist möglich, aber die Mehrzahl der Risiken sind unbekannt.
Eine Untersuchung auf HBs-Ag und HCV sollte Hochrisikopaaren, die sich einer Sterilitätstherapie unterziehen wollen, angeboten werden, um das Risiko einer Infektion eines nicht infizierten Partners, Ungeborenen, Mitarbeiters oder nicht infizierter Gameten, die im selben Labor vorhanden sind, zu verhindern.
Patienten, die HCV oder HBV positiv sind, sollten sich einem HIV-Test und einem Test auf andere sexuell übertragbare Krankheiten unterziehen.
Eine Testung auf HIV, HBsAg, und HCV sollte bei Paaren durchgeführt werden, bei denen eine Kryokonservierung von Ejakulat oder befruchteten Eizellen geplant ist.
Weitere wissenschaftliche Untersuchungen sind erforderlich, um die Übertragbarkeit einer Virusinfektion bei der Kryokonservierung von Ejakulatproben, befruchteten Eizellen oder aufbereiteten Ejakulatproben (Dichtegradient) für eine Insemination zu klären.
Idealerweise sollten Ejakulatproben oder befruchtete Eizellen von HCV- und HBV-Patienten in getrennten Kryobehältern aufbewahrt werden (Abb. 2).
Um das potenzielle Risiko einer Kontamination bei kryokonservierten Ejakulatproben oder befruchteten Eizellen zu reduzieren, sollte die Lagerung in dampfförmigem und nicht in flüssigem Stickstoff erfolgen.
Die Ejakulatproben sollten zuvor aufbereitet werden, um die Viruslast zu reduzieren.
Es sollen dabei Kryobehälter verwendet werden, die doppelt verschlossen sind.
Neugeborene von Müttern, die HbsAg-positiv sind, sollten Hepatitis-B-Immunglobuline (HBIG) und die Hepatitis-B-Impfung innerhalb von 12 h nach der Geburt erhalten.
Stillen ist nach einer Immunprophylaxe nicht kontraindiziert.
Frauen, die HCV-positiv sind, sollen über das Risiko einer Transmission auf den Feten aufgeklärt werden, besonders bei einer hohen Viruslast und gleichzeitiger HIV-Infektion.
Darüber hinaus sollen sexuell aktive Frauen, die HCV-positiv sind, darüber beraten werden, dass sie Kondome benutzen, wenn sie nicht gezielt schwanger werden wollen.
HCV und HBsAg-positive Patienten sollen angehalten werden, eine Lebererkrankung abklären zu lassen.
HCV Patienten sollten gegen HAV und HBV geimpft werden. Partner von HBsAg-positiven Patienten sollten gegen HBV geimpft werden.
Abb. 2
Unterschiedliche Kryobehälter für nicht infektiöse und potenziell infektiöse Keimzellen (Ejakulat, Oozyten, befruchtete Oozyten im Vorkernstadium)
×
Prinzipiell zielen die Empfehlungen auf eine Behandlungsoption ab, wenn eine niedrige Viruslast vorliegt. Angeführt wird als Option u. a. die intrauterine Insemination (INS). Dies setzt eine normale endokrine Funktion, mindestens einen funktionsfähigen Eileiter und ausreichende Ejakulatqualität (nach der Aufarbeitung) voraus.
In den 2006 veröffentlichten Richtlinien der ASRM zu viralen Infektionen bei reproduktionsmedizinischen Behandlungen wird bei der Hepatitis auch auf die Möglichkeit einer Ejakulataufarbeitung hingewiesen, so wie es im Bereich der HIV-Erkrankungen bisher üblich ist: „Similar sperm preparation techniques have been used to separate HCV from sperm and may be useful for other viral infections where the majority of virus is found in free form or associated with semen somatic cells (i.e., white blood cells, epithelial cells)“.
Über die Auswirkungen einer Hepatitis-C-Infektion auf eine Schwangerschaft ist wenig bekannt. Die meisten Schwangeren scheinen asymptomatisch zu sein. Weniger als 10 % haben erhöhte Leberenzyme. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Viruslast der Mutter und dem Risiko einer vertikalen Transmission. In einer Untersuchung von M. Alter betrug bei den Kindern HIV-negativer Mütter die Transmissionsrate für HCV 10 %. Die Rate stieg auf 36 % an, wenn der HCV RNA-Titer der Mutter 1.000.000 Kopien/ml betrug. Bei einem Titer unter 1000 Kopien/ml war keine Transmission nachweisbar (Alter 2007).
In einer Metaanalyse von 10 Studien zum Thema Koinfektion mit Hepatitis C und HIV konnten Polis et al. (2007) zeigen, dass bei 858 Müttern 278 Hepatitis-C-infizierte Kinder geboren wurden. Das Risiko einer vertikalen Hepatitis-C-Infektion war somit um 90 % erhöht, wenn die Mutter zusätzlich eine HIV-Infektion aufwies.
Weiterhin konnte bei 42 IVF- bzw. ICSI-Behandlungszyklen gezeigt werden, dass bei einer HCV-Infektion der Frau die kontrollierte ovarielle Stimulation durchschnittlich schlechtere Ergebnisse zeigte als bei einer Kontrollgruppe ohne Infektion (Englert 2007).
Eine Richtlinie des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists aus England bzw. eine Analyse der Cochrane Collaboration liegen zum aktuellen Zeitpunkt nicht vor.
Impfungen bei Hepatitis-Erkrankungen sind ein wichtiger Beratungsgegenstand auch in der Kinderwunsch-Sprechstunde. Wie bereits beschrieben wird HCV-Patienten eine Impfung gegen HAV und HBV empfohlen. Partner von HBs-Ag-positiven Patienten sollten gegen HBV geimpft werden.
Liegt eine konkordante Situation bezüglich Hepatitis B vor, ist dennoch in Kooperation einer hepatologischen Schwerpunkteinrichtung zu diskutieren, ob bei unterschiedlichen Virusstämmen eine Impfung erforderlich sein könnte.
Das Hepatitis-C-Virus verändert ständig seine Oberflächenstruktur. Das macht es dem Immunsystem schwer, die Infektion zu bekämpfen. Dies ist auch ein Grund dafür, warum es bis heute keinen Impfstoff gegen das Virus gibt. Es wird jedoch in klinischen Studien bereits an einer Substanz gearbeitet, die nicht vor einer Infektion schützen, jedoch die körpereigene Immunabwehr bei chronisch infizierten Patienten stimulieren kann.
Keine Erfahrungen in Bezug auf reproduktionsmedizinische Fragestellungen
Hepatitis F
Das Virus wurde erst im Herbst 1995 in Indien entdeckt. Es weist Ähnlichkeiten mit den Viren A und E auf. Die Übertragungswege sind möglicherweise die gleichen wie bei A und E. Genauere Informationen liegen noch nicht vor.
Keine Erfahrungen in Bezug auf reproduktionsmedizinische Fragestellungen
Hepatitis G
Wurde erst im Januar 1996 entdeckt. Auslöser sind drei verschiedene Viren (GB-A, GB-B und GB-C), die eine Ähnlichkeit mit dem Hepatitis-C-Virus zeigen. Die Übertragung erfolgt vermutlich wie bei der Hepatitis C. Genauere Informationen liegen noch nicht vor.
Keine Erfahrungen in Bezug auf reproduktionsmedizinische Fragestellungen
Fazit
Die Behandlung von Kinderwunschpaaren mit einer Infektionskrankheit stellt heute keine Seltenheit mehr dar. Dennoch gilt es, sorgfältig zu unterscheiden, welche Infektion mit welchem Übertragungsrisiko vorliegt. In Deutschland sind nicht alle Therapieoptionen vorhanden wie im Ausland. Dennoch kann bei vorliegender Hepatitis- oder HIV-Infektion geholfen werden, wenn bestimmte Sicherheitsaspekte berücksichtigt werden. Dies sollte spezialisierten Zentren vorbehalten sein, die auch die Auflagen des aktuellen Gewebegesetzes (Erlaubnis zur Gewebeentnahme, -bearbeitung, -konservierung und -lagerung) erfüllen.
Literatur
Albrecht H (2001) Pregnancy in a discordant couple. AIDS Clin Care 13(10):98–99PubMed
Alter MJ (2007) Epidemiology of Hepatitis-C virus infection. World J Gastroenterol 13(17):2436–2441PubMedPubMedCentralCrossRef
April K, Caponi A, Capt M, Fantacci G, Geiser M, Kaiser R, Keller T, Koblet H, Rochat E, Singer I, Steinke W, Walch D (2008a) Kritik an den Empfehlungen der EKAF zur Prävention HIV-Infizierter unter ART. Schweiz Ärzteztg 89(30):1300–1303CrossRef
April K, Caponi A, Capt M, Fantacci G, Geiser M, Kaiser R, Keller T, Koblet H, Rochat E, Singer I, Steinke W, Walch D (2008b) Kritik an den Empfehlungen der EKAF zur Prävention HIV-Infizierter unter ART. Schweizerische Ärztezeitung – Bulletin des médecins suisses 30(31):89
Balet R, Lower AM, Wilson C, Anderson J, Grudzinskas JG (1998) Attitudes towards routine human immunodeficiency virus (HIV) screening and fertility treatment in HIV positive patients-a UK survey. Hum Reprod 13(4):1085–1087PubMedCrossRef
Bourlet T, Levy R, Maertens A et al (2002) Detection and characterization of Hepatitis-C virus RNA in seminal plasma ans spermatozoon fractions of semen from patients attempting medically assisted conception. J Clin Microbiol 40:3252–3255PubMedPubMedCentralCrossRef
Buchholz B, Beichert M, Marcus U, Grubert T, Gingelmaier A, Haberl A, Schmied B, Brockmeyer N (2006) German-Austrian recommendations for HIV-therapy in pregnancy and in HIV-exposed newborns – update 2005. Eur J Med Res 11:359–376PubMed
Clark RA, Mulligan K, Stamenovic E, Chang B, Watts H, Andersen J, Squires K, Benson C (2001) Frequency of anovulation and early menopause among women enrolled in selected adult AIDS clinical trials group studies. J Infect Dis 184(10):1325–1327PubMedCrossRef
Clarke GN (1999) Sperm cryopreservation: is there a significant risk of cross-contamination? Hum Reprod 14:2941–2943PubMedCrossRef
Cobo A, Bellver J, de Los Santos MJ, Remohí J (2012) Viral screening of spent culture media and liquid nitrogen samples of oocytes and embryos from Hepatitis-B, Hepatitis-C, and human immunodeficiency virus chronically infected women undergoing in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 97(1):74–82011PubMedCrossRef
Cottell E, Lennon B, McMorrow J, Barry-Kinsella C, Harrison RF (1997) Processing of semen in an antibiotic-rich culture medium to minimize microbial presence during in vitro fertilization. Fertil Steril 67:98–103PubMedCrossRef
De Carli G, Palummieri A, Liuzzi G, Puro V (2014) Safe conception for human immunodeficiency virus-discordant couples: the preexposure prophylaxis for conception alternative. Am J Obstet Gynecol 210(1):90PubMedCrossRef
Deutsches IVF-Register DIR – Jahrbuch 2009 (2010) Ärztekammer Schleswig-Holstein, Bad Segeberg. J Reproduktionsmed Endokrinol 7(6):470–497
Deutsch-Österreichische (2003) Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch. Deutsche Medizinische Wochenschrift 128(32)
Dulioust E, Du AL, Costagliola D, Guibert J, Kunstmann JM, Heard I, Juillard JC, Salmon D, Leruez-Ville M, Mandelbrot L, Rouzioux C, Sicard D, Zorn JR, Jouannet P, De Almeida M (2002) Semen alterations in HIV-1 infected men. Hum Reprod 17(8):2112–2118PubMedCrossRef
Edelstein MC, Kruithoff C, Brothman L, Veeck LL, Alexander NJ, Muasher SJ (1990) The prevalence of human immunodeficiency virus in patients and their spouses entering a large in vitro fertilization program. J In Vitro FertEmbryoTransf 7(5):254–256
Englert Y, Moens E, Vannin AS, Liesnard C, Emiliani S, Delbaere A, Devreker F (2007) Impaired ovarian stimulation during in vitro fertilization in women who are seropositive for Hepatitis-C virus and seronegative for human immunodeficiency virus. Fertil Steril
Entwurf zur Verordnung der Bundesministerin für Gesundheit und Frauen zur Festlegung von Standards für die Gewinnung von zur Verwendung beim Menschen bestimmter menschlicher Zellen und Geweben (GewEV) Stand 18.08.06. biotek.at/pdf-archiv/Entwurf-VO-Gewebeeinrichtungen.pdf (2006)
Estes SJ, Ginsburg ES (2008) Infertility treatment and assisted reproduction in HIV infected couples. UpToDate® 16.3: Oktober 1, 2008 last updated: Februar 3, (2008)
Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2002) American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Human immunodeficiency virus and infertility treatment. Fertil Steril:77–72
Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2015) American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Human immunodeficiency virus (HIV) and infertility treatment: a committee opinion. Fertil Steril 104(1):e1–e8CrossRef
EU-Richtlinie (2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates) vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (2004)
Garrido N, Meseguer M, Bellver J (2002) In vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection for human immunodeficiency virus-1 serodiscordant couples. Am J Obstet Gynecol 187(4):1121–1122PubMedCrossRef
Gemeinsame Empfehlung der Deutschen AIDS-Gesellschaft. (2003) Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch. Dtsch Med Wochenschr 128:32–35
Gesetz über Qualität und Sicherheit von menschlichen Geweben und Zellen (Gewebegesetz). Bundesgesetzblatt Jahrgang Teil I Nr. 35, 27. Juli (2007)
Gingelmaier A, Wiedenmann K, Kästner R, Sovric M, Müller M, Kupka MS, Sonnenberg-Schwan U, Friese K, Weizsaecker K (2011) Consultations of HIV-infected women who wish to become pregnant. Arch Gynecol Obstet 283(4):893–898PubMedCrossRef
Gout C, Rougier N, Oger P, Dorphin B, Kahn V, Jacquesson L, Ayel JP, Yazbeck C (2011) Assisted Reproductive Technologies in HIV patients: A comprehensive review of indications, techniques and results. Gynecol Obstet Fertil 24
Hafez ES, Arias E (1988) Andrology, semen banks, and IVF centers: HIV/ARC/STD. Arch Androl 21(2):75–119PubMedCrossRef
Harlow SD, Schuman P, Cohen M, Ohmit SE, Cu-Uvin S, Lin X, Anastos K, Burns D, Greenblatt R, Minkoff H, Muderspach L, Rompalo A, Warren D, Young MA, Klein RS (2000) Effect of HIV infection on menstrual cycle length. J Acquir Immune Defic Syndr 24(1):68–75PubMedCrossRef
Hart R, Khalaf Y, Lawson R, Bickerstaff H, Taylor A, Braude P (2001) Screening for HIV, Hepatitis-B and C infection in a population seeking assisted reproduction in an inner London hospital. BJOG 108(6):654–656PubMed
Hawkins AE, Zuckerman MA, Briggs M, Gilson RJ, Goldstone AH, Brink NS (1996) Hepatitis-B nucleotide sequence analysis: linking an outbreak of acute Hepatitis-B to contamination of a cryopreservation tank. J Virol Methods 60:81–88PubMedCrossRef
Keck C, Clad A (2004) Infektionen in der Reproduktionsmedizin. Gynäkologe 37(7)
Kupka MS, Franz M (2010a) Hepatitis, HIV und Kinderwunsch – Teil 2: HIV. gyn – Praktische Gynäkologie 10
Kupka MS, Franz M (2010b) Hepatitis, HIV und Kinderwunsch – Teil 1: Hepatitis. gyn – Praktische Gynäkologie 08
Kupka MS, Franz M, Friese K (2007) Hepatitis, HIV und Kinderwunsch. Gynakologe 40(10):780–789CrossRef
Kupka MS, Franz M, Friese K (2008a) HIV and unintended childlessness. MMW Fortschr Med 150 Spec No 1:35–36, 38–39
Kupka MS, Franz M, Friese K (2008b) Die Möglichkeiten der Reproduktionsmedizin – Dem Kinderwunsch steht heute wenig im Weg. MMW-Fortschr. Med. Akte AIDS Sonderheft April
Kupka MS, Franz M, Friese K (2009a) Reproduktionsmedizin für HIV-Patienten. Gynäkologie + Geburtshilfe 03:2–6
Kupka MS, Mylonas I, Franz M, Friese K (2009b) Macht eine prophylaktische Antibiose bei der assistierten Reproduktion Sinn? Gynäkologische Endokrinologie 7(2):68–73CrossRef
Leeuwen E van, Repping S, Prins JM, Reiss P, van der Veen F (2009) Assisted reproductive technologies to establish pregnancies in couples with an HIV-1-infected man. Neth J Med; 67(8): 322–327
Leruez-Ville M, Kunstmann JM, De Almeida M, Rouzioux C, Chaix ML (2000) Detection of Hepatitis-C virus in the semen of infected men. Lancet 356:42–43PubMedCrossRef
Loutradis D, Drakakis P, Kallianidis K, Patsoula E, Bletsa R, Michalas S (2001) Birth of two infants who were seronegative for human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) after intracytoplasmic injection of sperm from HIV-1-seropositive men. Fertil Steril 75(1):210–212PubMedCrossRef
Marcus SF, Avery SM, Abusheikha N, Marcus NK, Brinsden PR (2000) The case for routine HIV screening before IVF treatment: a survey of UK IVF centre policies. Hum Reprod 15(8):1657–1661PubMedCrossRef
Marina S, Marina F, Alcolea R, Exposito R, Huguet J, Nadal J, Verges A (1998a) Human immunodeficiency virus type 1 serodiscordant couples can bear healthy children after undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril 70(1):35PubMedCrossRef
Marina S, Marina F, Alcolea R, Nadal J, Exposito R, Huguet J (1998b) Pregnancy following intracytoplasmic sperm injection from an HIV-1-seropositive man. Hum Reprod 13(11):3247–3249PubMedCrossRef
Marques C, Guerreiro C, Soares SR (2015) Lights and Shadows about the Effectiveness of IVF in HIV Infected Women: A Systematic Review. Infect Dis Obstet Gynecol 2015:517208PubMedPubMedCentralCrossRef
McLaughlin EA (2002) Cryopreservation, screening and storage of sperm the challenges for the twenty-first century. Hum Fertil 5(1):61–65CrossRef
Michelmann HW (1998) Influence of bacteria and leukocytes on the outcome of in vitro fertilization (IVF) or intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Andrologia 30(1):99–101PubMed
Minkoff H, Santoro N (2000) Ethical consideration in the treatment of infertility in women with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 342:1748–1750PubMedCrossRef
Mofenson LM, McIntrye JA (2000) Advances and research directions in the prevention of mother-to-child HIV-1 transmission. Lancet 355:2237–2244PubMedCrossRef
Muster-Richtlinie der Bundesärztekammer zur Durchführung der assistierten.Reproduktion (2006) – Novelle 2006 – Deutsches Ärzteblatt 103:20
Nahvi S, Flanigan T, Cu-Uvin S (2001) Processing of semen from human immunodeficiency virus-seropositive men for use in insemination of seronegative women. Am J Obstet Gynecol 184(5):1048–1049PubMedCrossRef
Nicopoullos JD, Almeida P, Vourliotis M, Goulding R, Gilling-Smith C (2010) A decade of the sperm-washing programme: where are we now? Hum Fertil 13(2):90–97CrossRef
Ohl J, Partisani M, Wittemer C, Schmitt MP, Cranz C, Stoll-Keller F, Rongieres C, Bettahar-Lebugle K, Lang JM, Nisand I (2003) Assisted reproduction techniques for HIV serodiscordant couples: 18 months of experience. Hum Reprod 18(6):1244–1249PubMedCrossRef
Olaitan A, Reid W, Mocroft A, McCarthy K, Madge S, Johnson M (1996) Infertility among human immunodeficiency virus-positive women: incidence and treatment dilemmas. Hum Reprod 11(12):2793–2796PubMedCrossRef
Pasquier C, Daudin M, Righi L, Berges L, Thauvin L, Berrebi A et al (2000) Sperm washing and virus nucleic acid detection to reduce HIV and Hepatitis-C virus transmission in serodiscordant couples wishing to have children. AIDS 14:2093–2099PubMedCrossRef
Pena JE, Klein J, Thornton M, Chang PL, Sauer MV (2002) Successive pregnancies with delivery of two healthy infants in a couple who was discordant for human immunodeficiency virus infection. Fertil Steril 78(2):421–423PubMedCrossRef
Pena JE, Thornton MH, Sauer MV (2003a) Reversible azoospermia: anabolic steroids may profoundly affect human immunodeficiency virus-seropositive men undergoing assisted reproduction. Obstet Gynecol 101(5 Pt 2):1073–1075PubMedCrossRef
Pena JE, Thornton MH, Sauer MV (2003b) Preliminary experience offering oocyte donation to human immunodeficiency virus-1 serodiscordant couples. Arch Gynecol Obstet 268(3):202–205PubMedCrossRef
Pena JE, Thornton MH, Sauer MV (2003c) Assessing the clinical utility of in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection in human immunodeficiency virus type 1 serodiscordant couples: report of 113 consecutive cycles. Fertil Steril 80(2):356–362PubMedCrossRef
Pena JE, Thornton MH, Sauer MV (2003d) Complications of in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection in human immunodeficiency virus serodiscordant couples. Arch Gynecol Obstet 268(3):198–201PubMedCrossRef
Pena JE, Klein J, Thornton MH, Sauer MV (2003e) Providing assisted reproductive care to male haemophiliacs infected with human immunodeficiency virus: preliminary experience. Haemophilia 9(3):309–316PubMedCrossRef
Polis CB, Shah SN, Johnson KE, Gupta A (2007) Impact of maternal HIV coinfection on the vertical transmission of Hepatitis-C virus: a meta-analysis. Clin Infect Dis 44(8):1123–1131PubMedCrossRef
Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults. MMWR December 18, 1992/41(RR-17) (1993)
Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen (31. März 2004). Amtsblatt der Europäischen Union 09.02.2006, L 38/40. (2004). http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/de/oj/2004/l_102/l_10220040407de00480058.pdf
Richtlinie 2006/17/EG der Kommission zur Durchführung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich technischer Vorschriften für die Spende, Beschaffung und Testung von menschlichen Geweben und Zellen (8. Februar 2006). Amtsblatt der Europäischen Union 09.02.2006, L 38/40. (2006). http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/de/oj/2006/l_038/l_03820060209de00400052.pdf
Richtlinie für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention. (2000) Robert-Koch-Institut. Urban & Fischer, München
Richtlinie zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion. Bundesärztekammer. 2018 in press
Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, zuletzt geändert am 16. März 2017. Bundesanzeiger BAnz AT 01.06.2017 B4
Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, veröffentlicht im Bundesarbeitsblatt 1990, Nr. 12, zuletzt geändert am 21. Juli 2011, veröffentlicht im Bundesanzeiger 2011; Nr. 153: S. 3493, in Kraft getreten am 12. Oktober 2011. (2011). http://www.g-ba.de/downloads/62-492-563/KB-RL_2011-07-21.pdf
Richtlinien zur Durchführung der assistierten Reproduktion der Bundesärztekammer. Deutsches Ärzteblatt 95, 49, A-3171 (83) (1998)
Richtlinien zur Empfängnisregelung und zum Schwangerschaftsabbruch (Umsetzung der Schutzimpfungs-Richtlinie – Beratung über die Risiken einer Rötelninfektion und Erfassung der Immunitätslage) (260,7 kB). Beschlussdatum: 19.05.2011, Datum des Inkrafttretens: 19.08.2011 (2011)
Robert-Koch-Institut. (2001) STIKO zur Impfung gegen Röteln und Varizellen für seronegative Frauen mit Kinderwunsch. Epidemiologischen Bulletin, 23. Februar /Nr. 8
Rojansky N, Schenker JG (1995) Ethical aspects of assisted reproduction in AIDS patients. J Assist Reprod Genet 12(8):537–542PubMedCrossRef
Rozenberg S, Gerard M, Manigart Y, Ham H, Delvigne A (2002) Acceptance by Belgian physicians of in-vitro fertilization treatment in women with HIV infection. AIDS 16(3):497–498PubMedCrossRef
Sauer MV, Chang PL (2002) Establishing a clinical program for human immunodeficiency virus 1-seropositive men to father seronegative children by means of in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection. Am J Obstet Gynecol 186(4):627–633PubMedCrossRef
Savasi V, Ferrazzi E, Lanzani C, Oneta M, Parrilla B, Persico T (2007) Safety of sperm washing and ART outcome in 741 HIV-1-serodiscordant couples. Hum Reprod 22(3):772–777PubMedCrossRef
Savasi V, Mandia L, Laoreti A, Cetin I (2013) Reproductive assistance in HIV serodiscordant couples. Hum Reprod Update 19(2)PubMedCrossRef
Schäfer A (1999) HIV in Gynäkologie und Geburtshilfe. Gynäkologe 32:540–441
Schäfer A, Friese K, Grosch-Wörner I, Lauper V, Hebisch G, Hugger C (1999) Primäre Kaiserschnittentbindung mit und ohne antiretrovirale Prophylaxe und Prävention der materno-fetalen Transmission von HIV-1. Bundesgesundheitsbl 42:569–576CrossRef
Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, Vucetich A, Duerr A, Mor G, Ravizza M, Jamieson DJ (2013) Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed semen from the HIV-infected partner. Am J Obstet Gynecol 208(5)CrossRef
Shenfield F, Pennings G, Cohen J, Devroey P, Tarlatzis B, Sureau C, ESHRE ETHICS and LAW Task Force (2004) Taskforce 8: ethics of medically assisted fertility treatment for HIV positive men and women. Human Reprod 19:2454–2456CrossRef
Sonnenberg-Schwan U, Weigel M (2007) HIV und Kinderwunsch. In: Hoffmann C, Rockstroh J, Kamps BS (Hrsg) HIV.NET 2007. Steinhäuser Verlag, Wuppertal
Spike J (2003) HIV-Discordant Couples and IVF: What is the Question? Am J Bioeth 3(1):60–62PubMedCrossRef
Steyaert SR, Leroux-Roels GG, Dhont M (2000) Infections in IVF: review and guidelines. Hum Reprod Update 6(5):432–441PubMedCrossRef
Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL (2000) Hepatitis-C virus infection as an opportunistic disease in persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 30(1):S77–S84PubMedCrossRef
Tandler-Schneider A, Sonnenberg-Schwan U, Gingelmaier A, Meurer A, Kremer H, Weigel M, Vernazza P, Schmied B, Klumb S, Schafberger A, Kupka MS, Friese K, Brockmeyer NH (2008) Diagnostics and treatment of HIV-affected couples who wish to have children. Eur J Med Res 13(12):546–551PubMed
Taskforce Ethics of medically assisted fertility treatment for HIV positive men and women (2004) Hum Reprod 19(11):2454–2456CrossRef
Tedder RS, Zuckerman MA, Goldstone AH, Hawkins AE, Fielding A, Briggs EM et al (1995) Hepatitis-B transmission from contaminated cryopreservation tank. Lancet 346:137–140PubMedCrossRef
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2006a) Birmingham, Alabama. Guidelines for reducing the risk of viral transmission during fertility treatment. Fertil Steril 86(4):S11–S17
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, American Society for Reproductive Medicine (2006b) Birmingham, Alabama. Hepatitis and reproduction. Fertil Steril 86(4) :S 131– 41
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2006c) Birmingham, Alabama. Correct coding for laboratory procedures during assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 86(4):168–171
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (2006d) Birmingham, Alabama. Vaccination guidelines for female infertility patients. Fertil Steril 86(4):28–30
TPG-GewV Transplantationsgesetz Gewebeverordnung. Verordnung über die Anforderungen an Qualität und Sicherheit der Entnahme von Geweben und deren Übertragung nach dem Transplantationsgesetz (TPG-Gewebeverordnung – TPG-GewV). TPG-Gewebeverordnung vom 26. März 2008 (BGBl. I S. 512), zuletzt geändert 7. Juli 2017 (BGBl. I S. 2842)
Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, Flepp M (2008) HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Schweiz Ärzteztg 89(05):165–169CrossRef
Vernazzaa P, Hirschelb B, Bernasconic E, Fleppd M (2008) HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Schweizerische Ärztezeitung – Bulletin des médecins suisses 89:5CrossRef
Weigel M (2003a) IVF trotz HIV? Geburtsh Frauenheilk 63:944CrossRef
Weigel M (2003b) HIV-infected people who wish to have children – chances and limits of assisted reproductive techniques. Andrologia 35(3):186–188PubMedCrossRef
Weigel M, Kupka MS (2005) HIV-Infektion in der Reproduktionsmedizin. Gynäkologe 38(8)CrossRef
Weigel M, Gentili M, Beichert M, Friese K, Sonnenberg-Schwan U (2001a) Reproductive assistance to HIV-discordant couples – the German approach. Eur J Med Res 6(6):259–262PubMed
Weigel M, Kremer H, Sonnenberg-Schwan U, Golz J, Gurtler L, Doerr HW, Brockmeyer NH (2001b) Diagnostics and treatment of HIV-discordant couples who wish to have children. Eur J Med Res 6(7):317–321PubMed
Weigel M, Kremer H, Sonnenberg-Schwan U, Gölz J, Gürtler L, Doerr HW, Brockmeyer NH (2001c) Diagnostik und Behandlung HIV-diskordanter Paare mit Kinderwunsch. Dtsch Ärzteblatt 98:A2648–A2652
Weigel M, Sonnenberg-Schwan U, Jäger H, Melchert F (2003) 10 Jahre Reproduktionsmedizin bei HIV-diskordanten Paaren in Deutschland. Geburtsh Frauenheilk 63:315–320CrossRef
Weigel M, Neumann G, Keck C, Geisthövel F, Rabe T. Empfehlung zu Infektionsdiagnostik und Infektionsprophylaxe bei Verfahren der assistierten Reproduktion der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF) und der Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie (AGII). AWMF 015/040. (2004). http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/015-040.htm
Zafer M, Horvath H, Mmeje O, van der Poel S, Semprini AE, Rutherford G, Brown J (2016) Effectiveness of semen washing to prevent human immunodeficiency virus (HIV) transmission and assist pregnancy in HIV-discordant couples: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 105(3):645–655PubMedCrossRef
