Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Daniela Bruch-Gerharz und Thomas Ruzicka

Amyloidosen und Hyalinosen

Amyloidosen sind seltene Erkrankungen, die durch eine fehlerhafte Faltung von Proteinen verursacht werden. Die hierbei entstehenden fibrillären Proteine werden unlöslich, lagern sich in verschiedenen Geweben und Organen ab und können schließlich zu schweren Fehlfunktionen führen. Man unterscheidet lokalisierte und systemische Amyloidosen, welche beide die Haut betreffen können. Dem Dermatologen kommt oftmals eine herausragende Bedeutung bei der Frühdiagnose der Erkrankung zu, die es erlaubt, eine effektive Behandlung einzuleiten und eine weitere Verschlechterung der Organfunktionen zu verhindern. Hyalinosen sind seltene hereditäre Erkrankungen, denen Ablagerungen von Hyalin, einem stark lichtbrechenden homogenen Material, in allen Organen – insbesondere in Haut und Schleimhäuten – zugrunde liegen. Die klinische Symptomatik der Hyalinosen ist heterogen und variiert je nach Mutation und Erkrankungsalter. Auch prognostisch zeigen sich erhebliche Unterschiede. Eine kausale Therapie, die über eine symptomatische Behandlung hinausgeht, ist nicht bekannt.

Amyloidosen

Grundlagen

Amyloidosen sind seltene Erkrankungen, die durch eine fehlerhafte Faltung von Proteinen verursacht werden. Die hierbei entstehenden fibrillären Proteine werden unlöslich, lagern sich in verschiedenen Geweben und Organen ab und können schließlich zu schweren Fehlfunktionen führen. Man unterscheidet lokalisierte und systemische Amyloidosen, welche beide die Haut betreffen können. Allen Amyloidfibrillen gemeinsam ist eine β-Faltblattkonformation, die für ihre charakteristischen färberischen Eigenschaften verantwortlich ist. Rudolf Virchow bezeichnete 1854 diese Veränderungen erstmals als „Amyloid“ im Sinne von „Stärke-ähnlich“, da er nach Anfärbung mit alkoholischer Jodlösung Ablagerungen von Zellulose vermutete. Derzeit sind über 30 verschiedene Proteine bekannt, die nach einer Konformationsänderung unlösliche, fibrilläre Aggregate bilden können. Die in der Haut vorkommenden Amyloidtypen sind:
  • Keratin-assoziiertes Amyloid oder Hautamyloid: Amyloid K (AK)
  • Amyloid vom Leichtkettentyp oder Immunamyloid: Amyloid L (AL)
  • Amyloid aus Fragmenten des Serumamyloid-assoziierten Proteins (SAA): Amyloid A (AA)
Obwohl es sich um keine einheitliche Substanz handelt, sondern biochemisch und immunologisch verschiedene Amyloidtypen identifiziert werden konnten, ist ihnen die fibrilläre Feinstruktur und im Röntgenbeugungsdiagramm die β-Faltblattkonformation gemeinsam. Ultrastrukturell zeigt Amyloid ein lockeres Maschenwerk feiner, etwa 10 nm dünner und bis zu 1000 nm langer unverzweigter Fibrillen, die sich aus filamentären Substrukturen zusammensetzen. Daneben bestehen alle Amyloide zu einem geringen Teil aus verschiedenen nichtfibrillären Komponenten, einschließlich linear aufgebauter Glykosaminoglykane und einer pentagonalen Substanz, der P-Komponente. Diese scheint identisch zu sein mit einem im Serum physiologisch vorkommenden Glykoprotein, der Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP). Mithilfe immunhistochemischer Methoden kann die P-Komponente nicht nur in Amyloidablagerungen nachgewiesen werden, sondern auch in normaler Haut, besonders in den Basalmembranen von Kapillaren und Schweißdrüsen sowie an elastischen Fasern.
Im Gewebe erscheint Amyloid als hartes, durchscheinendes, strukturloses Material mit bestimmten färberischen Eigenschaften. So bedingt die β-Faltblattstruktur der fibrillären Proteine nach Kongorot-Färbung eine grüne Doppelbrechung in der Polarisationslichtmikroskopie (Dichroismus). Typisch sind ferner Eosinophilie, Metachromasie mit Kristallviolett oder Methylviolett und Affinität für Fluorochromfarbstoffe wie Thioflavin T. Auch die PAS-Reaktion ist gewöhnlich positiv.
Ätiopathogenese
Die Entstehung der fehlgefalteten fibrillären Proteine und die damit verbundene Gewebetoxizität sind noch nicht sicher geklärt. Es wird angenommen, dass es sich nicht einfach um eine interstitielle Ablagerung von Vorläuferproteinen des Bluts handelt, sondern dass die Amyloidbildung eine aktive zelluläre Leistung voraussetzt, bevor das Material zur Ablagerung kommt. Morphologisch steht Amyloid vielfach in Beziehung zu retikuloendothelialen Zellen, Makrophagen und Plasmazellen. Funktionelle Untersuchungen lassen deshalb eine wesentliche Rolle solcher Zellen bei der Amyloidgenese vermuten. Obwohl bei vielen Amyloidoseformen eine Dysregulation des Immunsystems vorliegt, können diese Anomalien nicht ohne Weiteres die Fibrillenentstehung erklären. Die Rolle der P-Komponente im Hinblick auf eine unspezifische Kalziumbindung an Amyloid oder im Zusammenhang mit der Präzipitation von Mukopolysacchariden wird ebenfalls noch nicht verstanden.
Die Ablagerung von Amyloid in Geweben erfolgt entweder an Retikulinfasern und Basalmembranen (periretikuläre Amyloidosen) oder entlang den Kollagenfasern, wie in Blutgefäßwänden (perikollagene Amyloidosen). Nach bisherigen Untersuchungen erfolgen Amyloid-A-Ablagerungen bevorzugt im retikulären Bindegewebe und in Basalmembranen und führen daher zu periretikulären Amyloidosen, während Amyloid-L-Ablagerungen vorwiegend im kollagenen Bindegewebe stattfinden und daher zu perikollagenen Amyloidosen führen.
Diagnostisches Vorgehen und Klassifizierung
Die Diagnose einer Amyloidose beruht auf dem mikroskopischen Nachweis einer Amyloidablagerung in betroffenen Organen und der immunhistochemischen oder biochemischen Identifikation des fehlgefalteten Proteins, welche die exakte Zuordnung zu einem bestimmten Amyloidtyp erlaubt.
Die Einteilung der Amyloidosen erfolgt bisher nicht einheitlich. Tab. 1 zeigt eine Einteilung vom dermatologischen Standpunkt. Sie unterscheidet lokalisierte, primäre und sekundäre kutane Amyloidosen sowie systemische Amyloidosen mit kutanen Manifestationen. Die aktuelle Nomenklatur der systemischen Amyloidosen richtet sich dabei nach dem Amyloid- oder Vorläuferprotein. Hierzu wird die Abkürzung des fibrillenbildenden Proteins der Bezeichnung Amyloidose vorangesetzt:
Tab. 1
Klassifizierung der Amyloidosen
Gruppe
Erkrankung
Lokalisierte Amyloidosen
Primäre kutane Amyloidosen
Lichen amyloidosus
Makulöse Hautamyloidose
Knotige Hautamyloidose
Sonderformen
Sekundäre kutane Amyloidosen
Amyloidablagerungen bei:
Epithelialen Tumoren (Basalzellkarzinomen, spinozellulären Karzinomen, seborrhoischen Keratosen)
Aktinischen Keratosen, aktinischer Elastose
Nach PUVA-Therapie
Systemische Amyloidosen
Systemische Amyloidosen mit kutanen Manifestationen
AL-Amyloidose (bei lymphoproliferativen Erkrankungen)
AA-Amyloidose (bei reaktiven, systemischen Erkrankungen)
ATTR-Amyloidose (und andere hereditäre Amyloidosen)
  • AL-Amyloidose steht für Leichtketten-Amyloidose,
  • AA-Amyloidose steht für Amyloidosen aus Serumprotein A.
  • Die Transthyretin-Amyloidose wird mit ATTR-Amyloidose abgekürzt.

Primäre kutane Amyloidosen

Bei diesen Erkrankungen kann Amyloid in der Haut nachgewiesen werden, ohne dass es zu fassbarer Mitbeteiligung in anderen Organen kommt. Stets handelt es sich um perikollagene Amyloidosen.

Lichen amyloidosus

(Gutmann 1928; Freudenthal 1930)
Synonym
Papulöse Hautamyloidose
Epidemiologie
Diese häufigste Form der kutanen Amyloidosen ist ein in Asien weit verbreitetes, in Europa hingegen seltenes Krankheitsbild. Sie tritt vorwiegend bei Erwachsenen und ohne Geschlechtsbevorzugung auf.
Ätiopathogenese
Die genaue Ätiopathogenese ist nicht bekannt. Nach neueren Untersuchungen ist das Amyloid beim Lichen amyloidosus epidermalen Ursprungs. Aufgrund seiner Reaktion mit monoklonalen Antikörpern, die gegen sämtliche Keratinfilamentproteine gerichtet sind, wird es als Amyloid K bezeichnet. Es enthält Immunglobuline und Komplementkomponenten sowie die Amyloid-P-Komponente. Diese Befunde führen zu folgender pathogenetischer Konzeption des Lichen amyloidosus: Aus untergegangenen und apoptotischen basalen Keratinozyten entstehende Keratinkörperchen werden mit Autoantikörpern bedeckt. Zusätzlich kommt es zur Anlagerung der Amyloid-P-Komponente. Nach Phagozytose durch Makrophagen oder Fibroblasten erfolgt enzymatisch die Umwandlung zu Amyloid K.
Klinik
Das charakteristische klinische Korrelat der Amyloidablagerungen ist ein stark juckendes, primär chronisches lichenoides Exanthem (Abb. 1 und 2), besonders an den Schienbeinen, seltener an den Streckseiten der Unterarme. Hier entwickeln sich zahlreiche dicht stehende plane oder stumpfkegelige, meist eng aneinander liegende, harte Papeln mit lichenoidem Glanz und blassrosa- bis bräunlichroter Farbe. An der Oberfläche zeigen sie nicht selten hyperkeratotische, verruziforme Auflagerungen. In einzelnen Arealen kann es auch zur Gruppierung der lichenoiden Hautveränderungen kommen. Eine Sonderform ist die biphasische kutane Amyloidose, bei der papulöse und makulöse Hautveränderungen gleichzeitig auftreten.
Differenzialdiagnose
Lichen ruber verrucosus, Lichen ruber hypertrophicus und bei lokalisierten Formen Lichen simplex chronicus müssen abgegrenzt werden. Diagnostisch entscheidend ist der Amyloidnachweis im Stratum papillare der Dermis. In jedem Verdachtsfall sind Biopsie und Amyloidfärbung indiziert.
Histopathologie
Globuläre eosinophile Amyloidablagerungen werden nur in der papillären Dermis unmittelbar unterhalb der Epidermis gefunden. Sie können miteinander zu größeren Arealen konfluieren. Die darüber liegende Epidermis zeigt eine Akanthose und Hyperkeratose. Gelegentlich ist eine geringfügige chronisch-entzündliche Infiltration um die Amyloidablagerungen zu sehen.
Therapie
Sie erfolgt symptomatisch, hauptsächlich antipruriginös. Versuche mit Glukokortikoidexterna unter Plastikfolienokklusionsverband, intrafokaler Glukokortikoidinfiltration oder topischem Tacrolimus sind möglich. In Einzelfällen wurden gute klinische Ergebnisse mit systemischen Retinoiden (Alitretinoin, Acitretin) erzielt. Ob eine Photochemotherapie (PUVA) wirksam ist, wird kontrovers diskutiert. Umschriebene Herde können exzidiert werden, auch Dermabrasion oder Lasertherapie kommen in Betracht.

Makulöse Hautamyloidose

(Palitz und Peck 1952)
Synonym
Interskapuläre Hautamyloidose
Epidemiologie
Diese seltene Form einer lokalisierten Hautamyloidose kommt auch bei Europäern und Nordamerikanern vor, bevorzugt aber – aus ungeklärten Gründen – bei Patienten in Ländern des mittleren Ostens, Asiens, Zentral- und Südamerikas. Die Erkrankung tritt am häufigsten im Alter von 40–70 Jahren auf und zeigt eine deutliche Gynäkotropie.
Ätiopathogenese
Das abgelagerte Amyloid entspricht dem Amyloid K des Lichen amyloidosus. Möglicherweise handelt es sich deshalb bei beiden Krankheiten um verschiedene morphologische Ausdrucksvarianten ein- und desselben pathologischen Vorgangs. Pathogenetisch scheint hierbei die Friktion (Reibung, Scheuern) besonders bedeutsam.
Klinik
An den Prädilektionsstellen (interskapulär am Rücken, Beine, Stamm und Arme) sind umschriebene, ovale, meist unscharf begrenzte, hyperpigmentierte, graubraune oder bläuliche Maculae unterschiedlicher Größe lokalisiert, gelegentlich in bilateraler Anordnung (Abb. 3). Bei stärkerer Infiltration finden sich manchmal in den Herden kleine, wachsartig durchscheinende Papeln. Flächenhafte Infiltrate von schmutzig graubrauner Farbe weisen eine Lichenifikation auf und können einerseits einem atopischen Ekzem ähneln. Dies ist insbesondere bei interskapulärer Lokalisation der Fall. Andererseits kann eine makulöse Hautamyloidose sekundär ein atopisches Ekzem komplizieren.
Möglicherweise kommt es durch den Juckreiz mit ständigem Scheuern und Kratzen der Haut konsekutiv zur Amyloidablagerung, wie dies auch in den Krankheitsbezeichnungen nylon brush macular amyloidosis und friction amyloidosis zum Ausdruck kommt. Bei diesen Sonderformen der makulösen Amyloidose kommt es durch den chronischen Gebrauch von Nylonbürsten, die zu Körpermassagen beim Baden verwendet werden, zur makulösen Amyloidose. Es besteht keine spontane Rückbildungsneigung.
Differenzialdiagnose
Abgegrenzt werden müssen insbesondere postinflammatorische Hyperpigmentierung bei Ekzematiden, ferner atopisches Ekzem, Lichen simplex chronicus, fixes Arzneimittelexanthem oder Notalgia paraesthetica. Letztere kann ein Vorläufer der makulösen Amyloidose sein. Bei Vorliegen einer Hyperpigmentierung im Rahmen einer Notalgia paraesthetica handelt es sich meist um eine makulöse Amyloidose.
Histopathologie
Oftmals finden sich nur geringfügige Amyloidablagerungen im Stratum papillare, die ohne Spezialfärbungen übersehen werden. Die Amyloidschollen, welche den hyalinen Körpern bei Lichen ruber ähnlich sind, findet man epidermisnah und um die papillären Blutgefäße. Sie sind PAS-reaktiv und fluoreszenzmikroskopisch mit Thioflavin T gut nachweisbar. Im oberen Korium kommen vermehrt Melanophagen zur Darstellung.
Therapie
Sie erfolgt wie bei Lichen amyloidosus, allerdings ohne operative Maßnahmen. Topisch appliziertes Capsaicin ist in einigen Fällen wirksam, was die mögliche Beziehung zur Notalgia paraesthetica unterstreicht.

Knotige Hautamyloidose

(Gottron 1950)
Synonym
Noduläre Hautamyloidose
Ätiopathogenese
Diese sehr seltene Hautamyloidose grenzt sich deutlich vom Lichen amyloidosus und der makulösen Hautamyloidose ab. Immunhistochemische Untersuchungen zeigen fast ausnahmslos die Anwesenheit von monoklonalen, leichten Immunglobulinketten vom κ- und λ-Typ. Das Material wird deshalb als Amyloid vom Leichtkettentyp (Amyloid L) bezeichnet. Die Immunglobuline werden möglicherweise von infiltrierenden Plasmazellen gebildet. Es wird deshalb angenommen, dass die noduläre Hautamyloidose zumindest das Anfangsstadium einer systemischen Amyloidose bedeuten kann.
Klinik
Bei dieser sehr seltenen Hautmanifestation einer perikollagenen Amyloidose treten meist asymptomatische Knoten, bevorzugt aber Plaques, an Beinen sowie am Rumpf auf. Auch eine Manifestation an Kopf, Glans penis und Vulva wurde beschrieben. Man findet bräunlichrote, plattenförmige, randwärts meist knotige derbe Infiltrate, die zentral Regressionstendenzen unter anetodermieartiger Atrophie zeigen. Typisch ist das dann gelblich durchschimmernde Fettgewebe.
Differenzialdiagnose
Bei atrophischer Umwandlung der knotigen Läsionen kommen Naevus lipomatosus, Anetodermien (Dermatitis maculosa atrophicans) und Atrophodermia idiopathica chronica circumscripta in Betracht. Bräunliche bis rote Infiltrate sollten an kutane maligne Lymphome oder leukämische Infiltrate denken lassen.
Histopathologie
Hier sind die Amyloidablagerungen unter Aussparung der dermalen Papillen in der ganzen Breite des Koriums bis in die Subkutis hinein nachweisbar. Dies macht eine Unterscheidung von systemischen Amyloidosen im Einzelfall extrem schwierig und erfordert eine differenzierte weiterführende Diagnostik zum Ausschluss weiterer Organmanifestationen. Die Amyloidablagerungen betreffen auch die Basalmembran der Schweißdrüsen und die Gefäßwände. In ihrer Umgebung findet sich oft ein chronisch-entzündliches Infiltrat mit Plasmazellen.
Therapie
Kleine Herde werden exzidiert, auch eine Lasertherapie ist möglich.

Sekundäre kutane Amyloidosen

Amyloidablagerungen in Assoziation mit kutanen Tumoren sind wahrscheinlich die häufigste Form einer Amyloidose der Haut. Bei gezielter histologischer Untersuchung finden sich bei etwa 50 % der Basalzellkarzinome Amyloidablagerungen. Diese lassen sich aber auch bei spinozellulären Karzinomen, Adnextumoren, anderen kutanen Tumoren (seborrhoischen Keratosen), aktinischen Keratosen und in PUVA-behandelter Haut nachweisen. Das Amyloid zählt zum Keratintyp (Amyloid K) und ist epithelialen Ursprungs. Amyloid besitzt eine Affinität zu elastischen Fasern, vermittelt durch die P-Komponente. So scheint bei aktinischer Elastose sowohl elastotisches Material als auch abgelagertes Amyloid vorzuliegen.

Systemische Amyloidosen

An eine systemische Amyloidose sollte vor allem im Rahmen von malignen Prozessen, chronischen Infekten oder Systemerkrankungen mit nicht zuordenbarer Nephro-, Kardio- oder Neuropathie und klinisch auffälligen Haut- und Schleimhautveränderungen gedacht werden. Man unterscheidet primäre, sekundäre und hereditäre Formen. Klassifizierung und Diagnose der systemischen Amyloidose erfordern den pathologischen Nachweis von Amyloid im Gewebe, die Identifikation des Fibrillenproteins sowie die Untersuchung und Bewertung der Organbeteiligung.

AL-Amyloidose

(Virchow 1858; Lubarsch 1929)
Synonym
Primäre systemische Amyloidose
Epidemiologie
Die AL-Amyloidose ist die häufigste Form einer systemischen Amyloidose. Meist liegt der Erkrankung eine Plasmazell-Population zugrunde, die eine klonale IgG-Leichtkette sezerniert. Bei etwa 15 % der Patienten mit multiplem Myelom entsteht zugleich eine AL-Amyloidose und bei etwa 20 % der Patienten mit AL-Amyloidose lässt sich auch ein multiples Myelom nachweisen. Weitere ursächliche Erkrankungen sind Entitäten wie Morbus Waldenström, Bence-Jones-Plasmozytom, Schwerkettenkrankheit, verschiedene maligne Lymphome und lokale Plasmazelltumoren (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien).
Ätiopathogenese
Mit Ausnahme des ZNS lassen sich systemische Amyloidablagerungen in allen Organen nachweisen. Sie bestehen zum großen Teil immunhistochemisch und in ihrer Aminosäuresequenz aus Leichtketten von Immunglobulinen oder deren Bestandteilen (Amyloid L). Entsprechend den Isotypen kommen κ- und λ-Amyloide vor, die somit die Bezeichnung AL vom κ- und λ-Typ tragen. Bei normalen Immunglobulinen beträgt das κ-/-λ-Verhältnis 2:1, bei Amyloid L hingegen 1:2, wobei meist der λVI-Typ vorliegt. Weil die AL-Proteine kleiner sind als normale Leichtketten, werden wahrscheinlich bestimmte λ-Ketten bevorzugt von Makrophagen phagozytiert und zu Amyloid L abgebaut. Auch Bence-Jones-Proteine resultieren aus einer Überproduktion von Leichtketten, die allerdings im Urin ausgeschieden und nicht im Gewebe abgelagert werden.
Klinik
Zum typischen Symptomenkomplex einer AL-Amyloidose gehören Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust, gefolgt von Organmanifestationen, meist eines Befalls von Nieren, Herz und Leber. Entsprechend der Vielzahl der Krankheitsbilder sind die Symptome vielfältig. Bei 30–50 % der Patienten sind auch Haut oder Schleimhaut betroffen. Oft handelt es sich dabei um eine frühe, manchmal sogar um die erste klinische Manifestation der Erkrankung. In solchen Fällen sind Hautveränderungen der Schlüssel zur frühzeitigen Diagnose einer Multiorganerkrankung.
Hautbefunde
Charakteristische kutane Manifestationen einer systemischen Amyloidose sind Purpura, Petechien oder Ekchymosen (Abb. 4, 5 und 6). Eine periorbitale Purpura (Syndrom des blauen Auges) ist typisch. Als ihre Ursache kann die Amyloidinfiltration kleiner Blutgefäße angesehen werden. Zudem kommen einzeln stehende, papulöse, klein- oder großknotige Erscheinungen vor. Durch Konfluenz dicht aggregierter Papeln können breite, plaqueförmige Knoten entstehen. Ihre Oberfläche ist meist glatt oder gewellt, die Konsistenz fest, die Farbe weißlich oder gelblich, wachs- oder glasartig durchscheinend. Die Hautveränderungen sind in der Regel nicht juckend. Bevorzugte Lokalisationen sind das Gesicht, insbesondere Augenlider und Kopfhaut. Häufig sind ferner Zunge, Handteller und Fußsohlen oder friktionsbedingt die großen Hautfalten betroffen. An den Labien und perianal können kondylomartige Gewächse auftreten. Daneben findet sich gelegentlich eine Dystrophie der Nägel oder Alopezie. Diffuse Durchsetzung der Dermis mit Amyloid besonders an Fingern kann einen sklerodermiformen Aspekt bieten (Scleroderma amyloidosum Gottron (1932)).
Die Hautfragilität bei intradermalen Amyloidablagerungen kann zur bullösen oder bullös-hämorrhagischen Amyloidose führen. Die bullöse Amyloidose entsteht durch Separation der Epidermis von der Dermis. Ein typisches Zeichen ist die Hämorrhagie, die manchmal auch bei nodulären Amyloidosen beobachtet wird.
Amyloidablagerungen im Mund und Rachen manifestieren sich in Form glasiger Knötchen, Plaques oder diffuser Infiltration und können zu schmerzhafter Makroglossie (Amyloidmakroglossie), Glossitis, Erosionen, Ulzerationen sowie verruziformen Tumoren führen. Beteiligung der Stimmbänder verursacht Dysphonie, bei Infiltration der Speicheldrüsen resultiert Xerostomie.
Schließlich existiert auch eine besonders rasch progressive, elastotische Variante der Amyloidose, die Amyloidelastose (Winkelmann et al. 1985), bei der die elastischen Fasern der Haut einen Überzug von Amyloid vom Leichtkettentyp (AL) aufweisen. Wahrscheinlich ist hierfür die P-Komponente verantwortlich. Die klinische Besonderheit dieser Variante besteht im Auftreten disseminierter weißlicher oder gelblichbräunlicher, harter, fibröser Papeln oder Knötchen an Hals, Schultern oder Rumpf, die an Dermatofibrosis lenticularis oder Bindegewebsnävi erinnern. Gastroenterologische und neurologische Symptome treten begleitend hinzu.
Weitere Befunde
Die aus der Ablagerung von Amyloid L resultierenden klinischen Manifestationen sind vielgestaltig. Bei Nierenbefall (80 % der Patienten) tritt eine Proteinurie mit Hypalbuminämie und Ödemen auf. Zu den kardialen Symptomen (40 % der Patienten) zählen Erregungsüberleitungsstörungen, ferner eine diastolische Funktionsstörung und eine konstriktive Perikarditis. Diese Patienten sind gegenüber Digitalis überempfindlich, sodass Digitalispräparate kontraindiziert sind. Daneben können eine Hepatomegalie mit Cholestase (30 % der Patienten), eine Splenomegalie, ein Karpaltunnelsyndrom (25 % der Patienten), Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems mit Sensibilitätsstörungen, zeitweise auftretende Diarrhoen und orthostatische Hypotension auftreten.
Differenzialdiagnose
Die bereits in der Kindheit auftretende Lipoidproteinose, Lichen myxoedematosus und tuberöse Xanthome müssen abgegrenzt werden. Bei systemischer Beteiligung umfasst die Differenzialdiagnose beinahe sämtliche inneren Erkrankungen.
Diagnostisches Vorgehen
Durch bioptische Untersuchung von Haut, Rektumsubmukosa oder subkutanem Fettgewebe wird histologisch Amyloid nachgewiesen. Auch die Feinnadelaspiration von subkutanem Fettgewebe erlaubt mit hoher Sensitivität im Ausstrichpräparat einen Amyloidnachweis. Selten führt eine Herz- oder Nierenbiopsie zur Primärdiagnose einer AL-Amyloidose. Grundsätzlich schließt der nicht gelungene Amyloidnachweis in einem Biopsat das Vorliegen einer Amyloidose nicht aus. Bei fortbestehendem klinischem Verdacht sollte in einem angemessenen Zeitintervall oder von einem anderen klinisch auffälligen Organ eine erneute Biopsie erfolgen. Nach histologischer Diagnosesicherung folgt das exakte Typisieren der Proteinfibrillen.
Wichtig sind die Suche nach einer zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung und die genaue Eingrenzung der Organmanifestationen. Nach Störungen der Serumproteine, vor allem nach einem multiplen Myelom, sollte gefahndet werden: Untersuchungen von Bluteiweißveränderungen (Elektrophorese, Immunelektrophorese), Bence-Jones-Proteinurie, Röntgenuntersuchung des Knochensystems und Knochenmarkpunktion (atypische Plasmazellen).
Histopathologie
Histologisch handelt es sich mehr um eine perikollagene Amyloidose mit Ablagerung von Amyloid in der Adventitia kleinerer Blutgefäße und um Kollagenfasern, besonders im Stratum papillare des Koriums. Entzündliche Veränderungen fehlen, jedoch kann es zu Hämorrhagie und Separation der dermo-epidermalen Grenzzone kommen.
Bei der elastotischen Form weisen die normal erscheinenden elastischen Fasern einen gleichmäßigen Überzug von Amyloid auf.
Verlauf
Die Prognose ist schlecht. Unbehandelt verläuft die Erkrankung meist innerhalb von 2 Jahren letal.
Therapie
Sie erfolgt nur symptomatisch. Wichtig ist die auf eine Elimination der monoklonalen Plasmazellen zielende Behandlung der Grunderkrankung in Zusammenarbeit mit einem Internisten. In der Regel werden systemische Chemotherapien eingesetzt, die beim multiplen Myelom etabliert wurden, jedoch die wenig proliferierenden und damit wahrscheinlich chemotherapieresistenteren Klone bei der AL-Amyloidose oftmals nicht erreichen. Bei systemischer Therapie sind Melphalan und Prednison dem Kolchizin, welches vornehmlich beim familiären Mittelmeerfieber eingesetzt werden sollte, überlegen. Bei fortgeschrittener Erkrankung kommen neue immunmodulatorische Therapieansätze mit Lenalidomid und Pomalidomid oder Proteasomeninhibitoren (Bortezomib) und schließlich eine hochdosierte Melphalantherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation in Betracht.

AA-Amyloidose

Synonym
Sekundäre systemische Amyloidose
Epidemiologie
AA-Amyloidosen können mit einer Vielzahl von chronischen Erkrankungen oder auch malignen Tumoren assoziiert sein, wobei Angaben zur Prävalenz weltweit sehr unterschiedlich sind. In armen Ländern stehen chronische Infektionen im Vordergrund, in den Industrienationen hingegen chronische Autoimmunerkrankungen und in bestimmten Ländern des Mittelmeerraums das familiäre Mittelmeerfieber.
Ätiopathogenese
Gemeinsames Merkmal ist die Ablagerung des Amyloid-A-Proteins (AA), eines Fragments des mit Serumamyloid-assoziierten Proteins (SAA). Das in der Leber gebildete SAA verhält sich wie ein Akutphasenprotein, das in der Serumelektrophorese in der α1-Globulin-Fraktion wandert. Bei sehr verschiedenen, vorwiegend chronisch-entzündlichen Prozessen kommt es zur reaktiven Mehrbildung des SAA, das im Gewebe zu Amyloid A abgebaut und abgelagert wird.
Nachfolgend sind die häufigsten mit einer AA-Amyloidose einhergehenden Grunderkrankungen aufgeführt:
Klinik
Bei der AA-Amyloidose treten die Amyloidablagerungen umschriebener auf als bei der AL-Amyloidose. Das Kardinalsymptom der Erkrankung ist die progressive Niereninsuffizienz, die durch Amyloidablagerungen in der Basalmembran der Glomerula entsteht. Eine andere sekundäre Form systemischer Amyloidosen wird bei Hämodialyse-Patienten beobachtet und zeigt β2-Mikroglobulin als Vorläuferprotein. Eine Beteiligung von Leber, Gastrointestinaltrakt (Diarrhoen), Nebennieren, ZNS und anderen Organen kann hinzukommen. Hauterscheinungen sind sehr selten. Gelegentlich können Petechien, Purpura und Alopezie auftreten.
Diagnostisches Vorgehen
Rektumbiopsie mit Amyloidnachweis. Auch Gingiva- oder Hautbiopsie kommen in Betracht, sind aber weniger zuverlässig. Eventuell kann eine Nieren- oder Leberbiopsie vorgenommen werden.
Verlauf
Amyloidosen vom AA-Typ zeigen Rückbildungstendenz, wenn die zugrunde liegende Störung beseitigt werden kann.
Therapie
Es ist eine intensive Behandlung der Grunderkrankung erforderlich. Auch die orale Gabe von DMSO (Dimethylsulfoxid) wurde empfohlen, ist aber in ihrer Wirksamkeit umstritten. Bei zugrunde liegender rheumatoider Arthritis kann Chlorambucil, etwa 0,2 mg/kg/KG täglich, versucht werden. Der erst neu entwickelte Hemmstoff für Erkrankungen mit Proteinfehlfaltung und Ablagerung, Eprodisat, scheint der Fibrillenbildung vorzubeugen und eine Verzögerung der Progression einer AA-Nierenamyloidose bewirken zu können. Daneben gibt es Hinweise dafür, dass eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten ebenfalls ein Absinken der Amyloidspiegel bewirkt. Bei manchen Patienten, beispielsweise mit familiärem Mittelmeerfieber oder Morbus Behçet, scheint es möglich, mit Kolchizin, welches die Aktivität von neutrophilen Granulozyten hemmt, das Fortschreiten der Krankheit zu hemmen; neuere Therapiestrategien umfassen die Hemmung von Interleukin-1 (Anakinra, Rilonacept).

Hereditäre Amyloidosen

Bei den genetischen Erkrankungen aus der Gruppe der hereditären Amyloidosen finden sich am häufigsten Punktmutationen des Transthyretin-Gens (TTR-Gen). Das verantwortliche Amyloid (Amyloid TTR) leitet sich gewöhnlich von Transthyretin (früher: Präalbumin) ab, einem in der Leber synthetisierten α-Globulin. Dieses bindet an das retinolbindende Protein und ist der Transporter für Retinol, aber auch der sekundäre Transporter für Thyroxin (T4). Mit Beginn in der Lebensmitte bildet das veränderte TTR-Plasmaprotein Amyloidfibrillen, die in der Folge im Gewebe abgelagert werden. Andere, sehr seltene hereditäre Amyloidosen werden durch vererbte Mutationen von Apolipoprotein A1 oder A2, Fibrinogen, Lysozym oder Gelsolin verursacht.
Bei den hereditären Amyloidosen zeigt sich nur äußerst selten eine klinisch manifeste Hautbeteiligung. Bei der ATTR-Amyloidose finden sich im Verlauf schlecht heilende Ulzera und atrophische Narben, bei den Gelsolin-Amyloidosen imponieren klinisch besonders auffällige Bilder in Form einer massiven Cutis laxa, ausgedehnter Purpura sowie einer Hypotrichose.
Hereditäre Amyloidosen führen nach Einsetzen der ersten Krankheitssymptome innerhalb von 5–15 Jahren zum Versterben. Die Todesursachen stehen häufig im Zusammenhang mit Herz- oder Nierenversagen.
Therapie
Die einzige derzeit mögliche Therapie der hereditären Amyloidose besteht in einer orthotopen Lebertransplantation, vorausgesetzt der überwiegende Anteil des amyloidogenen Vorläuferproteins wird in der Leber synthetisiert. Aktuelle Forschungen richten sich auf den Einsatz von Hemmstoffen der Proteinfaltung selbst, die Substanz Tafamidis ist zur Behandlung der amyloidbedingten Polyneuropathie bereits zugelassen.

Hyalinosen

Bei diesen Erkrankungen kommt es zur Ablagerung von Hyalin, einem stark lichtbrechenden homogenen Material in allen Organen, insbesondere in Haut und Schleimhäuten. Vermutlich handelt es sich dabei um eine Überproduktion nichtkollagener Proteine, die normale Bestandteile der Haut darstellen, chemisch sehr wahrscheinlich um kohlenhydratreiche Glykoproteine. Sekundär, wie beispielsweise bei der Lipoidproteinose, kann es zu Lipideinlagerung kommen.

Lipoidproteinose

(Wiethe 1924; Urbach 1933)
OMIM 247100
AR
1q21
ECM1
Extracellular matrix protein 1
Synonyme
Hyalinosis cutis et mucosae, Urbach-Wiethe-Syndrom
Epidemiologie
Bei dieser sehr seltenen, bereits in der Kindheit auftretenden Erkrankung liegt häufig Konsanguinität der Eltern vor.
Ätiopathogenese
Sie ist nicht abschließend geklärt. Der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung liegt eine Mutation im extrazellulären Matrixgen 1 (ECM1) mit noch unbekannter Funktion zugrunde. Interessanterweise werden beim Lichen sclerosus et atrophicus, welcher histologisch zahlreiche Gemeinsamkeiten mit der Lipoidproteinose aufweist, Autoantikörper gegen das extrazelluläre Matrixprotein 1 gefunden. Ein bisher nicht definiertes, nichtkollagenes Glykoprotein aus Fibroblasten und doppelte Basalmembranen scheinen die Hauptbestandteile des hyalinen Materials zu sein. Dieses verhält sich histochemisch völlig anders als Amyloid: Es zeigt keine Metachromasie, ist stark PAS-positiv und besteht elektronenmikroskopisch aus einem feinen fibrillären Geflecht von etwa 5 nm dicken Filamenten. Für eine Lipoproteinstoffwechselstörung geben Lipoproteinanalysen des Serums keinen Anhalt. Die abgelagerten Fettsubstanzen dürften Ausdruck eines Sekundärphänomens sein.
Klinik
Die Erkrankung beginnt in der Kindheit mit der Ablagerung von hyalinen lipidhaltigen Substanzen in Haut, Schleimhäuten und inneren Organen. Auf die Diagnose hinweisend ist Heiserkeit seit früher Kindheit durch Hyalinablagerungen im Kehlkopf.
Hautbefund
Betroffen sind meist Gesicht, besonders Ober- und Unterlider sowie Lippen, ferner Hals, Streckseiten der Finger über den Gelenken sowie Fingerkanten, Ellenbogen und Achselhöhlen (Abb. 7 und 8). Hier entwickeln sich langsam gelblichweißliche oder mehr hautfarbene Einlagerungen in Form von kleinen harten Papeln oder Knötchen, die bis stecknadelkopfgroß werden, zu plattenförmiger Konfluenz neigen und dann vielfach einen verruziformen Aspekt annehmen. Die Veränderungen im Gesicht mit ihren mehr plattenförmigen Einlagerungen vermitteln oft einen starren Gesichtsausdruck. Bei betroffenen Augenlidern spricht man bei der typischen linearen Anordnung der hyalinen perlenähnlichen Papeln auch von moniliformer Blepharose.
Typisch sind Veränderungen in der Mundhöhle. An der Wangenschleimhaut, den Tonsillen, im Pharynx und Kehlkopf (Heiserkeit durch Hyalinosis der Stimmbänder und Epiglottis) findet man blassweiße oder mehr gelblich-weiße Hyalinablagerungen. Durch den gleichen Vorgang kommt es zu einer Vergröberung und Vergrößerung der Zunge (Makroglossie), die ihre Beweglichkeit verliert. Auch die Lippen können durch gelblichweiße Einlagerungen vergrößert werden (Makrocheilie). Das Zungenbändchen verdickt sich und fixiert die Zunge im Mund.
Weitere Befunde
An Ösophagus und Magen, Rektum und Vagina können durch Hyalinablagerungen gleichartige Veränderungen zustande kommen. Besonders charakteristisch sind symmetrische, flügelförmige, intrakranielle Verkalkungen oberhalb und seitlich der Sella turcica. In solchen Fällen können epileptiforme Krampfanfälle auftreten.
Differenzialdiagnose
Wichtig ist die Abgrenzung Hyalinosis-cutis-artiger Hautveränderungen bei erythropoetischer Protoporphyrie. Hier kann es in lichtexponierten Hautarealen zu Erscheinungen kommen, die der Lipoidproteinose sehr ähnlich sind. Dies gilt besonders für die wie gepflastert wirkenden papuloverruziformen Veränderungen an den Streckseiten der Finger, den Fingerkanten, den Ellenbogen und der Nase. Schleimhautveränderungen und innere Organveränderungen fehlen jedoch stets. Auch beim Plasmozytom mit monoklonaler Ig-Gammopathie wurde eine symptomatische Hyalinose bekannt. Im Gesicht ist die Abgrenzung vom Kolloidmilium erforderlich, bei dem sich aus den etwas weicheren, papulösen Einlagerungen beim Einritzen der Haut eine fadenziehende, geleeartige Masse entleert. Entfernt ist auch an ein Skleromyxödem zu denken.
Histopathologie
Die Epidermis ist entweder normal oder bei verruziformen Hauterscheinungen unregelmäßig akanthotisch verdickt mit Hyperkeratose. Im Stratum papillare und oberen Stratum reticulare lagert sich extrazelluläres, homogenes hyalines Material um Kapillaren, Arteriolen, Schweißdrüsen und Mm. arrectores pilorum ab. Schließlich kann der Papillarkörper des oberen Koriums ganz ausgefüllt werden. Die hyalinen Massen sind zwischen kollagenen und elastischen Fasern eingelagert. Mit Fettfarbstoffen können in Gefrierschnitten extrazelluläre Lipide in den Hyalinablagerungen nachgewiesen werden (Lipoidproteinose).
Das hyaline Material enthält an Kohlenhydraten reiche Substanzen und zeigt eine sehr starke PAS-Reaktivität. Nachweismethoden für Amyloid fallen negativ aus. Kollagen (meist Typ IV), Glykoproteine und saure Mukopolysaccharide werden im Hyalin nachgewiesen, ihre ätiologische Bedeutung ist noch unklar.
Verlauf
Meist ist die Erkrankung bis zum frühen Erwachsenenalter progressiv. Die Allgemeinprognose ist gut, obwohl örtliche Störungen, wie Beteiligung des Larynx, zu Schwierigkeiten führen können.
Therapie
Die Entfernung funktionell störender Veränderungen, beispielsweise an den Stimmbändern, ist chirurgisch oder mittels Lasertherapie möglich. Eine Verlegung der Atemwege kann im Notfall eine (temporäre) Tracheotomie erforderlich machen. Hautveränderungen können dermabradiert oder exzidiert werden. Chemisches Peeling und Lidplastik können zudem als kosmetische Eingriffe für die Hautveränderungen im Gesichtsbereich angewandt werden. Auch über die Wirksamkeit von oral verabreichten Retinoiden (Acitretin) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde berichtet.

Juvenile hyaline Fibromatose

(Murray 1873; Puretic et al. 1962; Drescher et al. 1967)
OMIM 228600
AR
4q21
CMG2
Capillary morphogenesis protein2
Synonym
Murray-Puretic-Drescher-Syndrom, mesenchymale Dysplasie
Epidemiologie
Die sehr seltene Hyalinose beginnt zwischen dem 2. Lebensmonat und dem 4. Lebensjahr.
Ätiopathogenese
Sie ist unbekannt. Die Erkrankung wird bedingt durch eine Mutation im Capillary-morphogenesis-factor-2-Gen (CMG2-Gen). Die genaue Funktion dieses Gens ist bislang nicht geklärt. Das hier kodierte Protein stellt jedoch einen integrinähnlichen Rezeptor für Laminin und Kollagen IV dar, welcher eine wichtige Rolle in der Zell-Matrix-Interaktion spielt.
Klinik
Die Haut zeigt multiple dermale und subkutane fibröse Papeln sowie knotige Tumoren, die Durchmesser von mehreren Zentimetern erreichen, erodieren und ulzerieren können (Abb. 9). Gesicht, Knie und Ellenbogen sind besonders häufig betroffen. Die Knoten sind schmerzlos, jedoch kosmetisch störend und beeinträchtigen häufig die normale Gelenkfunktion. Daneben finden sich insbesondere an Hals, Ohren, Nase und Oberlippe kleine weißliche Papeln. Gelegentlich können verruköse perianale Läsionen auftreten.
Die meisten Patienten zeigen eine Gingivahyperplasie. Beugekontrakturen entstehen insbesondere bei bettlägerigen Patienten. Der Mobilitätsverlust führt zu Skoliose, Osteoporose und reduzierter Körpergröße. Häufig treten Osteolysen der langen Röhrenknochen und der Phalangen auf. Die Hyalinablagerungen finden sich auch in vielen inneren Organen. Die Intelligenz ist meist nicht beeinträchtigt. Die Prognose ist ungünstig.
Differenzialdiagnose
Die infantile systemische Hyalinose und das verwandte Winchester-Syndrom sind ähnlich, zeigen aber keine Tumoren. Andere Krankheiten mit multiplen knotigen Tumoren (Neurofibromatose, Proteus-Syndrom und viele andere) führen nicht zu mutilierenden Kontrakturen.
Histopathologie
Die kutan-subkutan gelegenen Tumoren bestehen aus einer eosinophilen, hyalinen Grundsubstanz mit wenigen Fibroblasten. Die genaue chemische Natur der abgelagerten Substanzen ist noch nicht bekannt. Im Vergleich zur Lipoidproteinose zeigen sie einen mehr mukoiden und chondroiden Charakter.
Therapie
Sie existiert selbst in palliativer Form nicht. Die Erscheinungen sind nicht radiosensibel. Eine chirurgische Behandlung einzelner Knoten ist möglich, häufig jedoch dadurch erschwert, dass eine Verwachsung der Tumoren mit Sehnen besteht.

Infantile systemische Hyalinose

(Landing und Nadorra 1986)
Diese autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung (früher: OMIM 236490) mit Mutation im CMG2-Gen gilt heute als besonders schwer verlaufende Variante der juvenilen hyalinen Fibromatose . Die Patienten sterben innerhalb der ersten Lebensjahre an den ausgedehnten hyalinen Infiltraten, die sich auch in zahlreichen extrakutanen Geweben, wie der Leber und dem Gastrointestinaltrakt, finden. Sie haben eine Gingivahyperplasie, kutane Infiltrationen und schwere Gelenkkontrakturen. Die knotigen Tumoren der juvenilen Form entwickeln sich nicht oder haben keine Zeit, sich zu entwickeln.

Winchester-Syndrom

(Winchester et al. 1969)
OMIM 277950
AR
14q11
MMP14
Matrix-Metalloprotease 14
Das Winchester-Syndrom wird ebenfalls autosomal-rezessiv vererbt und ist neueren Daten zufolge durch eine Mutation im Matrix-Metalloprotease-14-Gen (MMP-14-Gen) bedingt, welches eine wichtige Funktion bei der Kollagensynthese hat. Die Erkrankung ist extrem selten und zeigt Ähnlichkeit mit den hyalinen Fibromatosen. Vergröberte Gesichtszüge, Verdickung und Hyperpigmentierungen der Haut – jedoch keine derben Knoten – Hypertrichose sowie Beugekontrakturen und Osteolysen kennzeichnen das klinische Bild. Auch Gingivahyperplasie und Hornhauttrübung sind häufige Symptome. Das Winchester-Syndrom zeigt somit Charakteristika des MONA-Syndroms (OMIM 259600), welches ebenfalls durch multizentrische Osteolysen und Arthropathie gekennzeichnet ist, bei jedoch gleichzeitigem Vorhandensein von subkutanen Knoten.
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