Typ-2 Diabetes

Im Vordergrund der Typ-2-Diabetologie stand seit Jahren die Optimierung erhöhter Blutzuckerwerte, um hyperglykämiebedingte Komplikationen zu reduzieren. Mittlerweile ist bekannt, dass ein solches Behandlungskonzept allein nicht ausreicht, um dieses Ziel zu erreichen. Große Endpunktstudien (ACCORD, VADT und ADVANCE) weisen sogar darauf hin, dass die gegenwärtig verfügbaren und in diesen Studien eingesetzten Therapiekonzepte Nachteile besitzen, die den Vorteil einer normnahen Blutzuckereinstellung wieder aufheben (VADT, ADVANCE) oder gar in das Gegenteil verkehren können (ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein et al. 2008; Duckworth et al. 2009; ADVANCE Collaborative Group 2008);. Diese Ergebnisse dürften neben möglichen anderen unerwünschten Wirkungen vor allem durch therapiebedingte Hypoglykämien und eine therapiebedingte Gewichtszunahme beeinflusst worden sein. Ziel einer zeitgemäßen Differenzialtherapie sollte es deshalb sein, diese negativen Effekte bei möglichst effektiver Blutzuckersenkung zu minimieren. Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes eine enorm heterogene Gruppe darstellen und somit individuelle Besonderheiten zu beachten sind. Dies betrifft sowohl die Erkrankung selbst, bei der z. B. die Insulinresistenz oder ein Insulinsekretionsdefekt im Vordergrund stehen können, das Erkrankungsstadium, die Komorbiditäten sowie berufliche und private Lebensumstände. Schließlich sind auch Lebensqualität und Therapieakzeptanz wichtiger Teil differenzialtherapeutischer Überlegungen. Zu berücksichtigen ist zudem, dass außer Insulin alle antihyperglykämischen Medikamente nur eine begrenzte Wirksamkeit besitzen und somit bei Fortschreiten der Erkrankung Therapiekombinationen nötig werden.

Auf der Basis o. g. Erkenntnisse werden in aktuellen Leitlinien nicht mehr einheitliche HbA1c-„Zielwerte“ angegeben, sondern sog. „Zielkorridore“ unter Berücksichtigung der Krankheitskonstellation bzw. der diabetesbezogenen Gesamtsituation des Patienten (HbA1c-Zielfaktoren der Amerikanischen und Europäischen Diabetesgesellschaft s. Abb. 4). Zudem kann mit einem Patienten ein „individuell vereinbartes Therapieziel“, das von diesem medizinisch begründeten „Zielkorridor“ abweicht, vereinbart und je nach Lebensphase und Lebenssituation wiederholt angepasst werden.

Die Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes (Bundesärztekammer – BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (Nationale Versorgungsleitlinie 2013) gibt weitere Parameter für individualisierte Therapieziele an: Lebensstil, Glucosestoffwechsel, Lipidstatus, Körpergewicht und Blutdruck. Es sollte eine vollständige und verständliche Aufklärung über Nutzen und Schaden der Therapieziele erfolgen und diese im Laufe der Behandlung mindestens einmal jährlich und darüber hinaus je nach Bedarf evaluiert und entsprechend den Ergebnissen erneut verfolgt oder korrigiert werden. Ferner sind die Therapieziele oder deren eventuell begründetes Nichtzustandekommen – nachvollziehbar für Arzt, diabetologisch geschulte Fachkraft und Patient – zu dokumentierten (z. B. Disease Management Program – DMP, Gesundheitspass Diabetes, Deutsche Diabetes Gesellschaft – DDG).

Die Mikroangiopathie steht in einem direkten Zusammenhang zur Glucosestoffwechselqualität und Diabetesdauer. Sie betrifft vor allem Gefäßveränderungen im Bereich der Nieren (diabetische Nephropathie), des Augenhintergrundes (diabetische Retinopathie) und der peripheren Nerven (diabetische Polyneuropathie, u. a. Gefahr der Ausbildung eines diabetischen Fußsyndroms oder einer autonomen Neuropathie). Für mikroangiopathische Komplikationen besteht bei Typ-2-Diabetes die größte Evidenz für den Vorteil einer effektiven antihyperglykämischen Therapie. So wurde in der UKPDS (Vergleich HbA1c 7,9 % mit 7,0 %) und auch in der ADVANCE-Studie (Vergleich HbA1c 7,3 % mit 6,5 %) eine signifikante Risikoreduktion mikrovaskulärer Ereignisse durch eine intensivierte Therapie gezeigt. Dabei scheint, unabhängig von der Art der Therapie, primär die Senkung der Blutglucosespiegel wichtig zu sein.

Menschen mit Diabetes haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von Ulzerationen an der unteren Extremität. Im Vordergrund stehen die Neuropathie sowie Mischbilder aus Neuropathie und peripherer arterieller Durchblutungsstörung. Bei Risikopatienten sollten tägliche Fußkontrollen (Angehörige oder Pflegepersonal) sowie eine regelmäßige podologische Fußpflege erfolgen. Wichtigste Therapie ist die Druckentlastung und ein professionelles Wundmanagement (frühzeitige Antibiose, Perfusionsoptimierung, Wunddebridement und stadiengerechte Lokaltherapie).

Die kardiovaskuläre Mortalität bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ist gegenüber Nichtdiabetikern 2-mal so hoch bei Männern und 4- bis 5-mal so hoch bei Frauen (Abb. 5). Hervorzuheben ist insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten, plötzlichem Herztod und einer Herzinsuffizienz. Zudem besteht eine erhöhte Prävalenz und ein früheres Auftreten einer koronaren Herzerkrankung, die mit einer erhöhten Komplikationsrate und Sterblichkeit beim Herzinfarkt sowie schlechteren Langzeitergebnissen nach operativer und interventioneller Revaskularisation einhergeht (The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes, EASD 2007). Anders als bei den mikrovaskulären Schäden, bei denen Vorteile einer Normalisierung der Blutzuckerwerte klar belegt sind, ist die Datenlage bei den makrovaskulären Schäden bzw. dem kardiovaskulären Risiko schwieriger. Dies liegt vermutlich daran, dass dabei neben der Blutglucosekonzentration viele andere Faktoren (Insulinspiegel, viszerale Adipositas, Blutdruck, Fettstoffwechselstörungen, Veränderungen der Blutgerinnung, obstruktives Schlafapnoesyndrom, Hypoglykämien) eine wichtige Rolle spielen, und diese teilweise durch die gegenwärtigen und in den Studien verwendeten antihyperglykämischen Therapieprinzipien negativ beeinflusst werden können. Ein positiver antihyperglykämischer Effekt auf makrovaskuläre Schäden bzw. kardiovaskuläres Risiko kann vermutlich auf diese Weise negativ kompensiert oder gar überkompensiert werden. Tatsächlich haben mehrere Studien, bei denen eine intensive Insulintherapie mit einer weniger intensiven Therapie verglichen wurden, keine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos demonstrieren können (Ray et al. 2009), eine Studie wurde wegen größerer Mortalität in der intensiven Gruppe sogar abgebrochen (Gerstein et al. 2008). Ein Nachteil dieser Studien ist, dass ein großer Teil der Patienten bereits bei Aufnahme in die Studien eine fortgeschrittene Erkrankung mit bereits vorhandenen makroangiopathischen Veränderungen bzw. stattgehabten kardiovaskulären Ereignissen hatten. In dieser Patientengruppe mit fortgeschrittener Erkrankung könnten Nebenwirkungen einer sehr intensiven antihyperglykämischen Therapie wie Hypoglykämien oder Gewichtszunahme besonders problematisch sein. Tatsächlich weisen Subanalysen dieser Studien darauf hin, dass Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer und fehlenden oder geringeren makrovaskulären Veränderungen bei Einschluss in die Studien eher von einer intensivierten Therapie profitierten. Für den Vorteil einer möglichst normnahen Blutzuckereinstellung in frühen Krankheitsstadien ohne bereits vorhandene/bekannte makroangiopathische Veränderungen sprechen Daten der UKPDS, die zumindest bei adipösen Patienten mit Metforminbehandlung einen positiven Effekt zeigten (ADVANCE Collaborative Group 2008), sowie der UKPDS-Nachbeobachtungsphase (Holman et al. 2008). Als Hinweis, dass einzelne Therapieprinzipien einen Vorteil hinsichtlich des Herzinfarktrisikos bieten könnten, kann die PROactive Studie gewertet werden (Dormandy et al. 2005). Zusammenfassend werden als mögliche Gründe für den bislang schwierigen Nachweis einer kardiovaskulären Risikoreduktion durch möglichst effektive Blutglucosenormalisierung bei Typ-2-Diabetes diskutiert (Gerstein et al. 2008)):

Leider existieren derzeit noch keine weiteren größeren Studien, bei denen das kardiovaskuläre Risiko bei Senkung der Blutglucose mit nicht hypoglykämieauslösenden Medikamenten oder bei weniger kardiovaskulär vorbelasteten Patienten untersucht wurde. Das kardiovaskuläre Risiko wird durch eine diabetische Nephropathie und ein diabetisches Fußsyndrom forciert.

Adipositas ist ein wichtiger Risikofaktor sowohl für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes als auch für das Entstehen kardiovaskulärer Erkrankungen. Wesentliche Bedeutung für die Insulinempfindlichkeit und das kardiovaskuläre Risiko hat hierbei die Art der Fettverteilung. Menschen mit Typ-2-Diabetes unterscheiden sich von anderen Patienten durch einen größeren Bauchumfang, was einer erhöhten Masse an viszeralem Fettgewebe entspricht (Buchwald et al. 2009). Das viszerale Fettgewebe besteht aus Adipozyten, deren lipolytische Aktivität erhöht ist, so dass bei diesen Patienten die zirkulierenden freien Fettsäuren erhöht sind. Darüber hinaus setzten Adipozyten Hormone und hormonähnliche Substanzen frei, welche die Insulinwirkung zusätzlich zu den freien Fettsäuren negativ beeinflussen (Rosen und Spiegelman 2006). Prognostisch wichtig ist der Zusammenhang zwischen der sekretorischen Aktivität des viszeralen Fettgewebe und der Entstehung arteriosklerotischer Prozesse. Die aus dem viszeralen Fettgewebe freigesetzten inflammatorischen Substanzen können direkt an der Gefäßwand, aber auch über die Induktion von Akutphaseproteinen wie C-reaktives Protein in der Leber, die Entstehung arteriosklerotischer Veränderungen induzieren. Dieser Vorgang wird durch eine Vielzahl weiterer arteriosklerosefördernder Faktoren aus dem viszeralen Fettgewebe (z. B. Angiotensinogen, Angiotensin-Converting-Enzym, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1) vorangetrieben. Insgesamt hat das viszerale Fettgewebe auf diese Weise eine herausragende Bedeutung für die Entstehung der Hyperglykämie, der arteriosklerotischen Veränderungen sowie, durch eine erhöhte Plaquerupturwahrscheinlichkeit, eines kardiovaskulären Ereignisses.

Schwere Hypoglykämien mit direkter Todesfolge sind beim Typ-2-Diabetes relativ selten (Murata et al. 2004). Mittlerweile ist jedoch bekannt, dass Hypoglykämien ein kardiovaskuläres Risiko für Menschen mit einem Typ-2-Diabetes darstellen und eine enge zeitliche Assoziation zwischen schweren Hypoglykämien und kardiovaskulärer Mortalität besteht. Vorsicht ist v. a. auch bei Patienten geboten, die einen schlecht eingestellten Diabetes haben, und bei denen im Rahmen einer Therapieumstellung (Beginn einer Insulintherapie) eine schwere Hypoglykämie droht (Miller et al. 2010; Zoungas et al. 2010). Ein hohes Hypoglykämierisiko haben u. a. auch Patienten mit progredienter Niereninsuffizienz, einem Gewichtsverlust sowie geriatrische Patienten. Vermutlich spielt hierbei die Induktion einer Stressreaktion durch einen zentralen Energiemangel eine Rolle. Hypoglykämien greifen in die Regulation der Energieversorgung des Gehirns ein und resultieren in einer Katecholaminausschüttung. Diese kann auf dem Boden bereits bestehender makrovaskulärer Veränderungen eine klinisch relevante kardiovaskuläre Erkrankung demaskieren. Das Ziel einer normnahen Glucosestoffwechselqualität durch Medikamente, die mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko einhergehen, könnte so – auch durch leichte oder unbemerkt nächtliche Hypoglykämien – zu einer Erhöhung der kardiovaskulären Ereignisrate führen. Hinweise darauf ergeben sich u. a. durch die „UK General Practice Research Database“, eine Kohortenstudie an Patienten mit einem Typ-2-Diabetes über ca. 20 Jahre, die eine Zunahme der Mortalität bei Erreichen von HbA1c-Werten <7,0 % unter einer Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin zeigte (Currie et al. 2010).

Ein weiterer Aspekt ist, dass bestimmte Berufsgruppen kein Hypoglykämierisiko haben dürfen (z. B. Busfahrer) und somit der Einsatz hypoglykämiegefährdendender Medikamente folgenschwere individuelle Konsequenzen haben kann. Schließlich scheinen Hypoglykämien mit einem erhöhten Demenzrisiko assoziiert zu sein (Whitmer et al. 2009). Hypoglykämien sind zudem eine häufige Ursache von Krankenhausaufenthalten, die mit erheblichen Kosten einhergehen (Liebl et al. 2001).

Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein erhöhtes Krebsrisiko, das durch komplexe Faktoren beeinflusst wird (u. a. Alter, Adipositas, Komorbiditäten) und eine kritische Tumorvorsorge impliziert. Mögliche Ursachen könnten eine chronische Hyperinsulinämie, Inflammation und die Hyperglykämie sein (Vigneri et al. 2009). Zusammenhänge zwischen Antidiabetika und dem Krebsrisiko sind komplex und nicht eindeutig geklärt. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass Metformin mit einem niedrigeren Risiko für Krebserkrankungen assoziiert ist (Currie et al. 2009).

Die Erkrankung verläuft in unterschiedlichen Stadien, die aufgrund pathophysiologischer Besonderheiten unterschiedliche Therapien der Hyperglykämie erfordern. Ausgehend von einer durch Hyperinsulinämie kompensierten Insulinresistenz spielt bei der Entwicklung des Typ-2-Diabetes eine langsam progrediente Reduktion der Hyperinsulinämie infolge einer Abnahme der maximalen Sekretionsleistung der Beta-Zelle eine große Rolle, da erst die Abnahme der Hyperinsulinämie zu einem Übergang der kompensierten Insulinresistenz in eine hyperglykäme Stoffwechsellage führt.

Pathophysiologisch erscheint es sinnvoll, in der initialen Phase des Typ-2-Diabetes, die Hyperinsulinämie nicht weiter zu erhöhen. Neben einem Schutz der Beta-Zell-Sekretion gilt es, Effekte der chronischen Hyperinsulinämie auf den Fettstoffwechsel, den Blutdruck, die Blutgerinnung, die Endothelfunktion und auf das Ernährungsverhalten zu minimieren. In späteren Phasen resultiert die Hyperglykämie zumeist aus einer Abnahme der Hyperinsulinämie bei gleichbleibend reduzierter Insulinempfindlichkeit. Diese Situation zeigt sich überwiegend durch postprandiale Hyperglykämien, im weiteren Verlauf auch im Nüchternzustand. Der Zeitpunkt des Versagens der initialen Therapie ist individuell sehr unterschiedlich und wird neben der Art der initialen Therapie auch vom Alter sowie von genetischen Besonderheiten beeinflusst.

Es sind mittlerweile sehr viele Gene, welche die Insulinwirkung und/oder die Insulinsekretion, aber auch die Entstehung einer Adipositas beeinflussen, bekannt. Nur in Ausnahmefällen spielt ein umschriebener monogenetischer Effekt bei der Auslösung einer Hyperglykämie eine Rolle. Beim Typ-2-Diabetes stehen vielmehr unterschiedliche Polymorphismen, die den Glucosestoffwechsel auf verschiedene Weise beeinflussen, im Vordergrund (Staiger et al. 2009):

Aufgrund der unterschiedlichen genetischen Zusammenhänge, die zur Hyperglykämie führen, ist das Ansprechen auf die verschiedenen Wirkmechanismen der Diabetestherapie individuell unterschiedlich. Dies betrifft auch die Nebenwirkungsrate und -art der Therapie.

Die chronische Nephropathie ist häufig mit einem Diabetes mellitus assoziiert. Sie betrifft langfristig ca. 20–40 % der Patienten mit einem Diabetes mellitus und hat einen erheblichen Einfluss auf die Optionen der Differentialtherapie des Typ-2-Diabetes und der Induktion von Nebenwirkungen wie schwere Hypoglykämien (s. u.). Aufgrund der Beeinflussbarkeit durch Alter, Muskelmasse und Geschlecht dient als Parameter zur Beurteilung der Nierenfunktion die glomeruläre Filtrationsrate (Misbin 2004). Die glomeruläre Filtrationsrate ist Ausdruck des pro Zeiteinheit filtrierten Primärharnvolumens. Sie wird im klinischen Alltag nährungsweise durch die Bestimmung der Kreatininclearance ermittelt. Da das hierfür erforderliche Sammeln von Urin aufwendig und oft fehlerhaft ist, wird in der Praxis zumeist eine Schätzung der GFR durch Näherungsformeln, die auf der Bestimmung des Serumkreatinins beruhen, durchgeführt („estimated“ GFR/eGFR).

Geriatrische Patienten mit Diabetes sind oft multimorbid erkrankt. Es bestehen häufig Defizite in mehreren Funktionsbereichen, eine verringerte Anpassungsfähigkeit und begrenzte Kompensationsfähigkeit. Das Ziel wie auch die Art der Diabetestherapie muss individuell an diese komplexe Situation angepasst werden. Zu beachten ist auch die zumeist zusätzlich bestehende Polypharmakotherapie sowie eine veränderte Pharmakokinetik im Alter. In jedem Fall korreliert eine chronische Hyperglykämie auch beim geriatrischen Patienten mit einer erhöhten diabetesspezifischen Komplikationsrate, dem kardiovaskulären Risiko und der Entwicklung geriatrischer Syndrome (Andersson und Svärdsudd 1995; Kuusisto et al. 1994a, b).

Die Basistherapie umfasst alle lebensstilmodifizierenden, nichtmedikamentösen Maßnahmen wie Schulung des Patienten, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität und Nichtrauchen, Stressbewältigungsstrategien. Ein wichtiges Ziel ist die Stärkung des Willens zu einer gesunden Lebensweise (Landgraf et al. 2013; s. Abb. 6).

Neben den genetischen Besonderheiten wird die Krankheitsprogredienz des Typ-2-Diabetes erheblich von einer Adipositas und von Lebensstilfaktoren, welche die Insulinwirkung negativ beeinflussen, bestimmt. Es ist bekannt, dass die erworbene Insulinresistenz nicht statisch ist, sondern auf Veränderungen eines komplizierten Netzwerkes von Signalwegen innerhalb und zwischen den Organen basiert. Der Benefit von Lebensstilinterventionen auf die Glucosestoffwechselregulation wurde zumeist in Prädiabetesstudien untersucht und in verschiedenen großen Patientenkollektiven gut belegt. Herausforderung einer jeden Diabetestherapie ist es aber auch, in jeder weiteren Phase der Erkrankung und Therapieeskalation Möglichkeiten der Optimierung der Insulinsensitivität durch aktive Lebensstilinterventionen zu erkennen und zu nutzen.

Regelmäßige körperliche Aktivität kann die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes aufhalten, die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität in der Prädiabetesphase vermindern und die Klinik des manifestierten Diabetes verbessern (Petrella et al. 2005; Aas et al. 2005). Die positiven Effekte von körperlichem Training auf den Glucosestoffwechsel kann zumindest teilweise auf eine Verbesserung der zellulären Insulinwirkung zurückgeführt werden. Kirwan et al. untersuchten Insulineffekte auf die Glucoseaufnahme und die Aktivierung von Signalproteinen im Skelettmuskel von Menschen, die entweder ein regelmäßiges körperliches Training durchführten oder untrainiert waren. Im Vergleich mit den trainierten Probanden führte in einem euglykämischen-hyperinsulinämischen Glucoseklemmversuch (Bestimmung der Insulinsensitivität) die Insulinapplikation bei den untrainierten Probanden zu einer signifikant geringeren Glucoseaufnahme (Abb. 7). Dieser Befund spricht für eine schlechtere Insulinwirkung auf die insulinvermittelte zelluläre Glucoseaufnahme. An den gleichen Probanden wurden parallel Muskelbiopsien durchgeführt, um die insulinvermittelte Aktivierung bestimmter Signalproteine, die bei der zellulären Weiterleitung des Insulinsignals eine wichtige Rolle spielen, zu untersuchen. Entsprechend der Befunde der Glucoseklemmversuche konnte in diesen Untersuchungen im Skelettmuskel der trainierten Probanden im Vergleich mit den untrainierten Probanden eine deutlich stärkere insulinvermittelte Aktivierung der Signalproteine gefunden werden (Kirwan et al. 2000).

Trotz einer Vielzahl klinischer und wissenschaftlicher Erkenntnisse ist die Umsetzung und die Akzeptanz regelmäßiger körperlicher Aktivität als wichtiger Baustein der Diabetestherapie problematisch (Levy 2009). Neben ärztlichen Kenntnissen, körperliches Training therapeutisch einzusetzen und zu kommunizieren, spielen individuelle Besonderheiten des Patienten eine große Rolle. Eine Belastung im anaeroben Bereich durch eine zu hohe Intensität des Trainings kann zu einer hyperglykämischen Entgleisung führen oder reduzierende Effekte körperlicher Aktivität auf den Blutzucker wieder aufheben, während gerade die körperliche Aktivität knapp unterhalb der anaeroben Schwelle eine größtmögliche Reduktion des Blutzuckers ermöglicht (Hansen et al. 2009). Menschen mit Typ-2-Diabetes, die zudem häufig adipös und herzkrank sind, verfügen zumeist über eine deutlich reduzierte kardiopulmonale Leistungsfähigkeit, so dass bereits bei einer körperlichen Belastung auf einem niedrigen Niveau ein hohes Risiko für eine anaerobe Stoffwechsellage besteht. In der Nationalen Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes wird empfohlen, Menschen mit Typ-2-Diabetes zu motivieren, sowohl unstrukturierte körperliche Aktivität (z. B. Treppensteigen, Spaziergänge, Besorgungen zu Fuß, Gartenarbeit) als auch die strukturierte körperliche Aktivität zu steigern. Aerobes Ausdauertraining oder Krafttraining sollte im Rahmen strukturierter Bewegungsprogramme regelmäßig, wenn möglich, mehrmals pro Woche erfolgen. Die Wahl der körperlichen Aktivität oder Sportart und die Intensität ihrer Durchführung orientieren sich an der individuellen körperlichen Verfassung und den Möglichkeiten des Betroffenen (Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (Nationale VersorgungsLeitlinie 2013).

Individuelle Besonderheiten bestimmen auch die Ernährungsempfehlungen für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die zu gesunden, ausgewogenen Kostformen unter Berücksichtigung der bisherigen Ernährungsroutine motiviert werden sollen. Industriell gefertigte Lebensmittel für Diabetiker spielen hierbei keine Rolle mehr. Vielmehr sollen Menschen mit Typ-2-Diabetes erkennen können, welche Nahrungsmittel die Plasmaglucose erhöhen und auf eine ausgewogene Fettzusammensetzung der Nahrung sowie auf deren Bedeutung für den Gewichtsverlauf hingewiesen werden. Im Rahmen der medizinischen Betreuung und strukturierter Schulungs- und Behandlungsprogramme soll eine Ernährungsberatung, die Ernährungsverhalten, Wünsche, Verträglichkeiten, Werte und Bedürfnisse des Patienten, ebenso wie die Möglichkeiten zur Verhaltensänderung und den möglichen Einfluss der Ernährungsänderung auf die Lebensqualität berücksichtigt, ermöglicht werden (Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (Nationale VersorgungsLeitlinie 2013). Folgende Empfehlungen sind wissenschaftlich gut belegt:

Wird das individuelle HbA1c-Ziel innerhalb von 3–6 Monaten nicht erreicht, empfiehlt die Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes die Kombination mit einer Pharmakazweifachtherapie (s. Abb. 6).

Falls keine Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten vorliegen, sollte die Basistherapie Lebensstil plus Metformin auch bei einer Therapieeskalation dauerhaft belassen werden. Metformin ist als Kombinationspartner für sämtliche andere Präparate (orale Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten, Insulintherapie) zugelassen. Die DPP4-Hemmer Sitagliptin und Saxagliptin kommen in erster Linie bei einer unzureichenden antidiabetischen Wirkung von Lebensstil plus Metformin als Therapieeskalation in Betracht. Basierend auf den Vorteilen bzgl. Körpergewicht und fehlendem Hypoglykämierisiko ist es sehr gut vorstellbar, dass diese Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Kombination Metformin/Sulfonylharnstoff auch Vorteile hinsichtlich der Dynamik des Therapieversagens und kardiovaskulärer Endpunkte bietet. Ein interessanter Nebenaspekt ist, dass Metformin und DPP4-Hemmer synergistische Effekte auf die Erhöhung der GLP-1-Spiegel haben (Migoya et al. 2010). Die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen kann möglicherweise die kardiovaskuläre Mortalität erhöhen.

Bei einer Metforminunverträglichkeit, Vorliegen von Kontraindikationen von Metformin oder nicht ausreichender antidiabetischer Wirkung der jeweiligen Einzelsubstanz besteht auch die Möglichkeit einer Kombination der DPP4-Hemmer mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Pioglitazon. Es gilt zu bedenken, dass vor allem die Kombination mit einem Sulfonylharnstoff die Vorteile der DPP4-Hemmertherapie, nämlich ein niedriges Hypoglykämierisiko und Gewichtsneutralität, wieder aufhebt. Bei Kombination mit einem DPP4-Hemmer muss die Dosis von Sulfonylharnstoffen und Insulin zur Vermeidung von Hypoglykämien zumeist angepasst werden.

Als Eskalationsprinzip der inkretinbasierten Therapie ist die Kombination Metformin plus GLP-1-Rezeptoragonist möglich. Die GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid führen zu stärkeren GLP-1-Effekten als die DPP4-Inhibitoren. Hierdurch ergeben sich eine etwas stärkere antihyperglykämische Wirksamkeit, ein stärkerer Effekt auf das Körpergewicht (Gewichtsabnahme), aber auch mehr Nebenwirkungen als bei DPP4-Inhibitoren. GLP-1-Rezeptoragonisten sind eine überzeugende Option vor allem bei deutlich übergewichtigen und/oder hypoglykämiegefährdeten Patienten, bei denen Metformin keine ausreichende Wirkung besitzt. Zumeist ist eine Gewichtsreduktion möglich und Lebensstilinterventionen werden unterstützt. Wie bei den DPP4-Hemmern wird die häufige Komorbidität arterieller Hypertonus durch einen reduzierenden Effekt der GLP-1-Rezeptoragonisten auf den Blutdruck günstig beeinflusst. In einigen Fällen ist es möglich, dass aufgrund genetischer Defekte, die vor allem die inkretininduzierte Insulinsekretion der Beta-Zelle betreffen (beispielsweise die Typ-2-Diabetes Kandidatengene TCF7L2, WFS1 und KCNQ1), nur ein vermindertes Ansprechen auf DPP4-Hemmer oder GLP-1-Rezeptoragonisten besteht (Staiger et al. 2009). Neben der Kombinationstherapie mit Metformin besteht auch eine Zulassung zur antihyperglykämischen Behandlung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und zur Therapie mit einem Verzögerungsinsulin (unterschiedlicher Zulassungsstatus der Einzelsubstanzen). Letztere Therapieoption bietet die Chance, eine unzureichende Einstellung der Nüchternglucose durch ein Verzögerungsinsulin zu kompensieren. Diese Kombinationstherapie bietet einen vielversprechenden Ansatz für kardiometabolische Risikopatienten, trotz nächtlicher Insulintherapie nicht auf die nahrungsabhängige Insulinausschüttung und Gewichtseffekte von GLP-1 zu verzichten. Im Rahmen des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes und der Bewertung der jeweiligen Präparate (Zusatznutzen gegen etablierte Therapie) bzw. nachfolgender Preisverhandlungen kann sich die Verfügbarkeit neuer innovativer Substanzen in der Diabetestherapie ändern (Tab. 1).

Wird das individuelle HbA1c-Ziel innerhalb von 3–6 Monaten nicht erreicht, empfiehlt die Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes eine Insulintherapie ggfs. unter Einbeziehung von oralen Antidiabetika (s. Abb. 6).

Neben einer Basalinsulintherapie (in Kombination mit oralen Antidiabetika sog. basal unterstützte orale Therapie/BOT) sind, je nach individueller Situation, verschiedene andere Insulintherapiekonzepte sinnvoll (Tab. 2). Eine supplementäre Insulintherapie/SIT verfolgt präprandiale Injektionen von kurzwirksamen Insulin. Die Kombination von Basalinsulin und supplementärer Insulintherapie ergibt die komplexe intensivierte Insulintherapie/ICT. Ein einfacheres Therapiekonzept ist die konventionelle Insulintherapie/CT, bei der 1- bis 2-mal täglich eine Applikation von einem Mischinsulin erfolgt (Mischverhältnisse Prandial-/Verzögerungsinsulin 15/85, 25/75, 30/70, 50/50; Verteilung der Gesamtdosis zumeist zwei Drittel morgens und ein Drittel abends). Die Insulintherapie sollte bestmöglich durch eine Metformintherapie begleitet werden, um auch bei insulinbehandelten Patienten eine Optimierung des kardiovaskulären Risikoprofils (Verbesserung des Glucosestoffwechsels einhergehend mit einer geringeren Gewichtszunahme und unveränderten Hypoglykämierate) und der kardiovaskulären Ereignisrate zu ermöglichen (Kooy et al. 2009). Alternativ besteht bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit die Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit DPP4-Hemmern oder mit Dapagliflozin. Bei der Umsetzung der Insulintherapie sind die Wirkprofile der verschiedenen Insuline zu beachten (Tab. 3). Priorität hat die Schulung des Patienten sowie der Angehörigen bzgl. Umgang mit der Insulintherapie und mit Hypoglykämien.

Eine orale Dreifachtherapie wird aufgrund des Fehlens von Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten nicht empfohlen. In Ausnahmesituationen, wie dem Busfahrer oder Piloten, der unter einer Therapie z. B. mit Metformin, DPP4-Hemmer und Pioglitazon oder SGLT2-Hemmer insulinfrei den Beruf weiter ausüben kann, ist eine Dreifachkombination, die ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko einhergeht, sinnvoll. Der Beginn einer Insulintherapie kann auf diese Weise zumeist verzögert werden. Es besteht aktuell eine Zulassung für die Dreifachkombination DPP4-Hemmer (Sitagliptin, Saxaglitpin) oder Pioglitazon mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff.