Pädiatrie
Autoren
Cornelia Zeidler und Nicole Töpfner

Neutrophile Granulozyten – Neutrophilien, Neutropenien und Neutrophilenfunktionstörungen bei Kindern und Jugendlichen

Reife neutrophile Granulozyten sind mit einem Anteil von 60–70 % der Leukozyten die häufigsten kernhaltigen Blutzellen des Menschen. Täglich werden ca. 1,7 × 109 Neutrophile/kg KG gebildet und abgebaut. Eine Neutropenie kann bei einer Vielzahl primärer und sekundärer Krankheitsbilder auftreten. Symptome und Krankheitsschwere variieren dabei deutlich je nach Ursache. Die häufigste Form der Neutropenie im Kleinkindesalter, die Autoimmunneutropenie (AIN), verläuft meist selbstlimitierend ohne schwere Infektionen. Dagegen waren noch bis in die späten 1980er-Jahre die seltenen, schweren kongenitalen Neutropenien (SCN) nicht behandelbar und verliefen oft tödlich. Die Entdeckung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren und deren pharmakologische Verfügbarkeit, insbesondere des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF), veränderten die Prognose maßgeblich. Während für die angeborenen Neutropenien zuvor die einzige Therapieoption in einer Knochenmarktransplantation bestand, können diese Patienten heute mit einer G-CSF-Dauertherapie erfolgreich behandelt werden.

Neutrophile Granulozyten

Reife neutrophile Granulozyten (Kurzform: Neutrophile oder PMN [polymorphonuclear neutrophils]) sind unverwechselbar am gelappten Zellkern und der charakteristischen Granula zu erkennen, die eine Vielzahl der Granulozyten-Funktionen vermittelt. Neutrophile sind mit ca. 90 % die häufigsten Granulozyten und mit einem Anteil von 60–70 % der Leukozyten die häufigsten kernhaltigen Blutzellen des Menschen. Bei einer kurzen Zirkulationsdauer von 6–8 Stunden im Blut beträgt der tägliche Zellumsatz des menschlichen Körpers die beträchtliche Menge von ca. 1,7 × 109 Neutrophile/kg KG.
Da Blutbilder von gesunden Kindern in der Regel nicht in statistisch ausreichender Anzahl untersucht werden, ist die Erhebung altersabhängiger pädiatrischer Referenzwerte deutlich erschwert. Trotz erheblicher Schwankungen der peripheren Neutrophilenzahl im Kindesalter ist es für die Diagnosestellung einer Neutrophilie oder -penie von größter Wichtigkeit, die Absolutwerte zu errechnen und mit den altersentsprechenden Normwerten zu vergleichen. Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ oder ANC/TNC [absolute/total neutrophil count]) errechnet sich aus:
$$ \mathrm{ANZ}=\%\left(\mathrm{stabkernige}+\mathrm{segmentkernige}\ \mathrm{neutrophile}\ \mathrm{Granulozyten}\right)\times \mathrm{Leukozytenzahl} $$
Neben der Neutrophilenzahl spielt die Funktion der Neutrophilen eine entscheidende Rolle. Als Teil des angeborenen Immunsystems mit Phagozytose- und Apoptosefähigkeit sind sie zentral wichtig für die Abwehr bakterieller Erreger. Darüber hinaus werden zunehmend auch regulatorische Funktionen neutrophiler Granulozyten bekannt, die perspektivisch neue pathogenetische Erklärungen und medikamentöse Interventionen ermöglichen könnten.

Neutrophile Granulozytose/Neutrophilie

Definition
Bei Werten der Granulozyten und ihrer Vorstufen von über 8 × 109/l im peripheren Blut spricht man von Neutrophilie. Eine Ausnahme sind die ersten Lebenstage, während derer die Neutrophilenwerte stark ansteigen und zwischen 2,7–13 × 109/l liegen können.
Ätiologie und Pathophysiologie
Eine Neutrophilie kann durch eine gesteigerte Myelopoese und Ausschüttung aus dem Knochenmark entstehen. Sie kann auch das Resultat einer vermehrten Mobilisierung der Granulozyten aus den Speichern (retikuloendotheliales System) sein, die zu einer relativen Verschiebung vom marginalen in den zirkulierenden Pool führt. Eine verminderte Extravasation, d. h. ein verlängertes Überleben der Granulozyten in der Blutbahn, begünstigt ebenfalls eine Neutrophilie.
Die einzelnen Ursachen der Neutrophilie, eingeteilt nach diesen pathophysiologischen Gesichtspunkten, sind in folgender Übersicht aufgeführt.
Ursachen der Neutrophilie
  • Gesteigerte Produktion:
  • Vermehrte Mobilisierung aus den Speichern (Knochenmark und marginaler Pool):
    • Akute Infektion
    • Körperliche Anstrengung
    • Stress
    • Adrenalin
    • Kortikosteroide
    • Hypoxie
    • Endotoxine
    • Abrupte Schwankung der Körpertemperatur
  • Verlängertes intravasales Überleben durch verminderte Extravasation und verminderte Entfernung alter Granulozyten:
    • Splenektomie
    • Funktionelle und angeborene Asplenie
    • Kortikosteroide
    • Leukozytenadhäsions- und Migrationsdefekte
Klinische Situationen
Während zirkadiane Neutrophilenschwankungen antizyklisch zur Kortisol- und ACTH-Ausschüttung verlaufen, wird nach körperlicher Anstrengung u. a. durch Adrenalinfreisetzung ein schneller Wechsel der Neutrophilen vom marginalen in den zirkulierenden Pool ausgelöst, der innerhalb von Minuten zum Anstieg der Neutrophilenzahl im Blut führt. Durch Kortikosteroide oder bei entzündlichen Prozessen kommt es über Endotoxine oder die Wirkung von TNF-α bzw. Interleukin-1 zur Ausschüttung schon gebildeter neutrophiler Granulozyten aus dem Knochenmark mit einem langsameren, sich über Stunden hinziehenden Anstieg der neutrophilen Granulozyten.
Chronische Neutrophilien entstehen durch eine anhaltend stimulierte Myelopoese, wobei vermutet wird, dass hier u. a. Störungen des Rückkopplungsmechanismus vorliegen. Chronische Neutrophilien werden bei Dauertherapie mit Kortikosteroiden, bei persistierenden entzündlichen Prozessen und bei chronischem Blutverlust gesehen. Nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie wird die Neutrophilie dadurch erklärt, dass die normalerweise in der Milz stattfindende Entfernung alter Granulozyten entfällt. Bei dem seltenen Krankheitsbild des Leukozyten-Adhäsionsdefekts Typ 1 und 2 beruht die massive Neutrophilie auf einem Defekt der Adhärenz, sodass die Neutrophilen das Gefäßsystem nicht verlassen können.
Erreicht eine Neutrophilie Werte von mehr als 50 × 109/l, spricht man von einer leukämoiden Reaktion. Da dabei auch vermehrt unreife myeloische Vorstufen im peripheren Blut vorliegen, ist die chronisch-myeloischen Leukämie eine wichtige Differenzialdiagnose. Bei (myeloider) Hyperleukozytose ist der positive zytochemische Nachweis der alkalischen Phosphatase in den neutrophilen Granulozyten hilfreich, um die Neutrophilie von der myeloischen Leukämie zu unterscheiden. Leukämoide Reaktionen kommen u. a. vor bei bakteriellen Infektionen einschließlich Tuberkulose, aber auch bei Protozoonosen und der Toxoplasmose, sowie bei akuter Glomerulonephritis, juveniler idiopathischer Arthritis und diabetischem Koma. Patienten mit Trisomie 21 präsentieren sich gelegentlich mit einer leukämoiden Reaktion unklarer Genese, die gerade bei diesen Patienten von einer Leukämie abzugrenzen ist.

Neutrophile Granulozytopenien/Neutropenien

Definition
Sinkt die Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut unter bestimmte, altersunabhängige Werte (Tab. 1) liegt eine neutrophile Granulozytopenie, kurz Neutropenie genannt, vor.
Tab. 1
Schweregrade der Neutropenien
Schweregrad
Absolutwerte für neutrophile Granulozyten
Leicht
Werte zwischen 1000–1500/μl
Mittelschwer
Werte zwischen 500–1000/μl
Schwer
Werte <500/μl
Weiterhin können Neutropenien eingeteilt werden
  • nach der Dauer und dem Verlauf in akute, transiente (vorübergehende) und chronische (bei Dauer von mehr als 3 Monaten) Neutropenien,
  • nach dem Zeitpunkt der Entstehung in angeborene (kongenitale) und erworbene Neutropenien und
  • nach der Pathophysiologie in Neutropenien durch Bildungsstörungen, verminderte Ausschleusung aus dem Knochenmark und/oder vermehrten peripheren Verbrauch/Abbau.
Die folgende Übersicht gibt Beispiele für die verschiedenen Formen der Neutropenien, die isoliert oder in Verbindung mit weiteren Symptomen vorkommen können.
Verschiedene Formen der Neutropenien
  • Angeborene Neutropenien:
    • Isolierte Neutropenien (z. B. ELANE-CN, Kostmann-Syndrom, zyklische Neutropenie)
    • Neutropenie mit Stoffwechselerkrankung (z. B. Shwachman-Diamond-Syndrom, Glykogenose Typ 1b)
    • Neutropenie mit Beteiligung anderer Organsysteme (z. B. G6PC3-CN, Barth-Syndrom, Dyskeratosis congenita)
    • Neutropenie bei Immundefekterkrankungen (z. B. Hyper-IgM-Syndrom, autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom/ALPS, Griscelli-Syndrom)
    • Neutropenie bei verminderter Ausschleusung reifer Granulozyten (z. B. Myelokathexis, WHIM-Syndrom)
  • Erworbene Neutropenien:
    • Alloimmun-, Autoimmunneutropenie
    • Virusinduzierte Neutropenie (z. B. nach Parvovirus B19-, EBV-, CMV-Infektion)
    • Medikamentös-toxische Neutropenie (z. B. durch Zytostatika, ß-Lactam-Antibiotika, Analgetika, Thyreostatika)
  • Neutropenien im Rahmen von anderen hämatologischen Erkrankungen:
  • Idiopathische Neutropenie (Ausschlussdiagnose)
Epidemiologie
Ungefähr 6 % der Früh- und SGA-Neugeborenen (SGA, small for gestational age) haben eine transiente Neutropenie mit ANZ unter 1,0 × 109/l bedingt durch eine geringere Bildungsrate im Knochenmark und/oder geringere Reserve im storage pool bei erhöhtem peripheren Verbrauch. Häufiger sind Neutropenien im Rahmen von neonatalen Infektionen. Im Kindesalter sind die Autoimmunneutropenien (AIN) mit einer Inzidenz von 1:100.000 am häufigsten. Angeborene Neutropenien sind mit 2–4 Erkrankungen auf 1 Mio. Einwohner sehr selten.
Klinische Symptome
Die Krankheitssymptome hängen sowohl vom Schweregrad und der Dauer einer Neutropenie ab, als auch von der Art der zugrunde liegenden Erkrankung.
Eine Hauptaufgabe der neutrophilen Granulozyten besteht in der Abwehr bakterieller Infektionen. Angelockt durch die bei Entzündungen freigesetzten Chemokine, wandern die Neutrophilen aus der Blutbahn in das entzündete Gewebe. Die neutrophilen Granulozyten phagozytieren Bakterien und töten sie dann mittels in Vesikeln gespeicherter Noxen ab. Daher gilt generell: Je niedriger die Neutrophilenzahl ist, desto höher ist das Risiko für eine (bakterielle) Infektion. Insbesondere Frühgeborene und SGA-Neugeborene mit Neutropenie haben ein erhöhtes Risiko für Omphalitis, Sepsis, nekrotisierende Enterokolitis und Meningitis. Altersunabhängig erhöht sich das Infektionsrisiko weiter, wenn die Neutrophilenzahlen länger als 3 Tage vermindert bleiben. Insgesamt unterscheiden sich die verschiedenen Formen von Neutropenien jedoch deutlich hinsichtlich ihrer Schwere und Begleitsymptome. Auch innerhalb der gleichen Erkrankungsgruppe kann es von Patient zu Patient große Unterschiede geben. Bei einigen angeborenen (kongenitalen) Neutropenien können aufgrund einer Ausreifungsstörung im Knochenmark keine reifen Granulozyten gebildet werden und es kommt zu häufigen schweren, z. T. lebenslimitierenden Infektionen. Demgegenüber weisen Kinder mit einer erworbenen Autoimmunneutropenie (AIN), bei der die Neutrophilen im peripheren Blut genauso stark vermindert sein können wie bei kongenitaler Neutropenie, nur sehr selten ein erhöhtes Infektionsrisiko auf.
Im Folgenden werden einzelne Formen der Neutropenie exemplarisch erläutert.

Schwere kongenitale Neutropenien

Der Begriff schwere chronische Neutropenie (SCN) beschreibt eine Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal eine anhaltende Verminderung der Neutrophilenwerte auf <500/μl verbunden mit einer erhöhten Infektanfälligkeit ist. Die meisten dieser seltenen Erkrankungen sind vererbt oder ursächlich durch einen genetischen Defekt bedingt; von Jahr zu Jahr werden weitere Genmutationen beschrieben (Abb. 1). Häufige, mit diesen Erkrankungen assoziierte Infektionen sind Entzündungen der Schleimhaut (Mukositis) vor allem im Mund (Stomatitis, Gingivitis, Ulzera), Otitis media, Tonsillopharyngitis sowie Haut- und Weichgewebeinfektionen. Seltener treten Pneumonien und Abszesse der inneren Organe, wie Leberabszesse, auf. Zu systemischen Pilzinfektionen, die rasch progredient verlaufen können, kommt es vermehrt nach prolongierter Antibiotikatherapie ohne gleichzeitige medikamentöse Pilzprophylaxe. Diese Infektionen können lebensbedrohlich verlaufen, wenn der Patient dauerhaft neutropenisch ist. Jedes Fieber (Körpertemperatur über 38,5 °C) muss bei Patienten mit schwerer Neutropenie sehr ernst genommen werden und den behandelnden Arzt zu entsprechender Diagnostik und Therapie veranlassen.
Richtungsweisend für den Verdacht auf eine schwere kongenitale Neutropenie kann eine positive Familienanamnese sein. Zusätzlich ist auf begleitende kongenitale Anomalien zu achten. Aufgrund der geringen Inzidenz der einzelnen Erkrankungen sind die heutigen Erkenntnisse zu Pathophysiologie und klinischem Verlauf vor allem dem Aufbau eines internationalen Erkrankungsregisters für Neutropenie zu verdanken: Seit 1994 sammelt das Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) mit Sitz in Seattle (University of Washington), USA und Hannover (Medizinische Hochschule Hannover), Deutschland, weltweit Longitudinaldaten von mehr als 1000 Patienten mit angeborenen und erworbenen schweren chronischen Neutropenien, zu Erkrankungsverlauf, sekundären Erkrankungen, Therapieansprechen und Nebenwirkungen der Therapie. Gleichzeitig haben neue molekularbiologische Techniken und die Grundlagenforschung in den letzten Jahren auch bei diesen Erkrankungen neue Einblicke in die Mechanismen der Erkrankungsentstehung und malignen Transformation eröffnet.

Isolierte Neutropenien

ELANE-CN und Kostmann-Syndrom (HAX1-CN)
Definition
Mutationen im Elastase-Gen (ELANE) werden autosomal-dominant vererbt oder treten sporadisch auf. Sie sind bei der Mehrzahl der nordeuropäischen und US-amerikanischen Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie nachweisbar, finden sich aber auch bei Patienten mit zyklischer Neutropenie. Das sog. Kostmann-Syndrom wird dagegen durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im HAX1-Gen verursacht und findet sich vor allem in konsanguinen Familien.
Diagnose
Beide Erkrankungen lassen sich aufgrund klinischer Merkmale nicht unterscheiden: Im Blutbild fehlen neutrophile Granulozyten häufig vollständig. Zusätzlich kann eine leichte Anämie (Hämoglobinwert 10–12 g/dl), Eosinophilie und Thrombozytose (bis ca. 800.000/μl) vorliegen. Die chronische Neutropenie wird durch wiederholte Differenzialblutbilder bestätigt. Im Knochenmark zeigt sich typischerweise ein „Ausreifungsstopp“ auf einer frühen Vorstufe der Myelopoese (Stadium der Promyelozyten-/Myelozyten). Morphologisch fallen die Promyelozyten durch Veränderungen wie Vakuolisierung oder Kernatypien auf. Eine Knochenmarkeosinophilie findet sich häufig. Die Anzahl und Morphologie der Megakaryozyten ist normal. Eine typische Knochenmarkmorphologie zeigt Abb. 2a. Eine Erhöhung der Immunglobulinspiegel für IgG findet sich bei der Mehrzahl der Patienten unabhängig von ihrem Infektionsstatus. Die spezifische Immunkompetenz nach Impfung ist normal.
Differenzialdiagnostisch sind ELANE-CN und HAX1-CN von der primären Autoimmunneutropenie (AIN) dadurch abzugrenzen, dass bei der AIN im Knochenmark alle Vorstufen der neutrophilen Granulopoese, bis zu den stabkernigen Granulozyten vorhanden sind (Abb. 2b). Bei Verdacht auf ELANE-CN und HAX1-CN sollte eine Knochenmarkuntersuchung und gegebenenfalls eine molekulargenetische Analyse erfolgen. Differenzialdiagnostisch sind bei den isolierten angeborenen Neutropenien auch andere seltene Genmutationen zu berücksichtigen, z. B. WASP- und GFI-1-Mutationen.
Therapie
Ohne Behandlung erleiden die Patienten rezidivierend schwere bakterielle Infektionen – häufig bereits während der ersten Lebensmonate. Durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, wie den Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF, Filgrastim, Lenograstim) kann die Proliferation und Differenzierung der granulozytären Myelopoese stimuliert werden. Das Ansprechen auf G-CSF, gemessen an der Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut, ist sehr heterogen. Etwa zwei Drittel der Patienten benötigen Dosen zwischen 3 und 10 μg/kg KG/Tag (μg/kg/Tag), während ein Drittel zwischen 20 und 60 μg/kg/Tag benötigt, um mehr als 1000 neutrophile Granulozyten/μl im Blut aufzuweisen. Die mediane Dosis liegt bei 5 μg/kg/Tag. Etwa 5–10 % der Kinder sprechen selbst auf G-CSF-Dosen von bis zu 120 μg/kg/Tag nicht an. Eine Behandlung mit Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierenden Faktoren (GM-CSF) führt bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie nicht zu einem Anstieg der Neutrophilen. Patienten mit ELANE- oder HAX1-CN, die auf G-CSF ansprechen, werden lebenslang mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor behandelt, um die neutrophilen Granulozytenzahlen dauerhaft auf Werte >1000/μl Blut anzuheben.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Für Patienten, die nicht auf G-CSF ansprechen, und Patienten, die im Verlauf der Erkrankung eine sekundäre Leukämie entwickeln, ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) zurzeit die Therapie der Wahl (Kap. „Transplantation hämatopoetischer Stammzellen bei Kindern und Jugendlichen“). Bei erfolgreichem Verlauf normalisiert sich die Hämatopoese der Patienten nach der Transplantation, sodass keine weitere Zytokin-Therapie benötigt wird. Die Option einer Stammzelltransplantation für Patienten, die gut auf die G-CSF-Therapie ansprechen und keinen Hinweis auf eine bevorstehende maligne Transformation aufweisen, muss trotz der kurativen Chancen der Stammzelltransplantation sorgfältig abgewogen werden.
Langzeitprognose
Patienten, die auf G-CSF ansprechen, erleiden signifikant seltener schwere bakterielle Infektionen. Dementsprechend sind nahezu keine Krankenhausaufenthalte mehr erforderlich. Die Patienten können am alltäglichen Leben fast ohne Einschränkungen (inklusive Kindergarten- und Schulbesuch, freie Berufswahl etc.) teilnehmen.
Entwicklung von sekundären myelodysplastischen Syndromen (MDS) und sekundären Leukämien
Bereits vor der Verfügbarkeit einer G-CSF-Therapie gab es einzelne Berichte über die Entwicklung von Leukämien bei Patienten mit chronischer Neutropenie. Wegen der kurzen Lebenserwartung der meisten Patienten konnte das tatsächliche Leukämierisiko jedoch nicht bestimmt werden. Es bleibt daher unklar, ob die heute verlängerte Lebenserwartung das erhöhte Leukämierisiko nur offenlegt und somit den natürlichen Verlauf der Grunderkrankung darstellt, oder ob G-CSF einen zusätzlichen Einfluss auf die maligne Transformation ausübt, z. B. durch Wachstumsvorteil eines malignen Klons unter G-CSF. Die Inzidenz eines sekundären myelodysplastischen Syndroms (MDS) und einer Leukämie liegt für alle Untergruppen der kongenitalen Neutropenie derzeit bei über 10 %. Innerhalb der molekulargenetischen Untergruppen variiert das Risiko jedoch erheblich (zum Vergleich: die Inzidenz des sekundären MDS und einer Leukämie in der allgemeinen pädiatrischen Population liegt bei 3–5/100.000). Auffallend ist der hohe Anteil von genetischen Aberrationen bei Patienten mit Konversion in MDS/Leukämie, z. B. Monosomie 7, Trisomie 21, Mutation im G-CSF-Rezeptor (CSF-3R) oder im RUNX1-Transkriptionsfaktor. Diese genetischen Veränderungen werden meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Verlauf der Erkrankung erworben und deuten darauf hin, dass es sich bei der MDS/Leukämie-Entwicklung um schrittweise zellulärgenetische Veränderungen bei prädisponierender genetischer Instabilität handelt. Zur MDS/Leukämie-Prävention, Abschn. 3.1, „Allgemeines Management von Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie“.
Zyklische Neutropenie
Definition und Pathogenese
Die zyklische Neutropenie ist eine Sonderform aus der Gruppe der angeborenen Neutropenien, bei der die Neutrophilenzahlen einem regelmäßigen, typischerweise 21 Tage dauernden Zyklus folgen. Bei einigen Patienten besteht die Neutropenie während des gesamten Zyklus, andere haben nur an wenigen Tagen niedrige Neutrophilenwerte und ein normales Blutbild während des restlichen Zyklus. Nicht nur die neutrophilen Granulozyten, sondern auch andere Blutzellen (Retikulozyten, Thrombozyten etc.) können in ihrer Zahl oszillieren. Die zyklische Neutropenie wird autosomal-dominant vererbt oder tritt sporadisch auf. Bei Familien mit zyklischer Neutropenie konnten ebenfalls Mutationen im Gen für die Neutrophilen-Elastase (ELANE) gefunden werden. Der exakte regulatorische Defekt, der für den zyklischen Verlauf verantwortlich ist, ist bislang nicht bekannt.
Epidemiologie
Die Häufigkeit bakterieller Infektionen hängt von der Länge der neutropenischen Phase während eines Zyklus ab. In der neutropenischen Zyklusphase treten vor allem Stomatitiden, Lymphadenopathien oder Hautabszesse auf. Patienten mit einer Neutropeniedauer von mehr als 1 Woche leiden häufiger an Infektionen, schwere Infektionen sind jedoch selten. Im Erwachsenenalter kommt es ohne Behandlung häufig zu frühzeitigem Zahnverlust durch Parodontitis.
Diagnose
Bei regelmäßig auftretenden Infektionen durch Bakterien und/oder Pilze sollte an eine zyklische Neutropenie gedacht werden. Durch wiederholte Blutbildkontrollen (mindestens 3 Differenzialblutbilder pro Woche über 6 Wochen) kann durch Dokumentation des Zyklus die Diagnose gestellt werden (Abb. 3). Das Knochenmark zeigt eine, je nach Entnahmezeitpunkt während des Zyklus, unterschiedliche Zellularität: Kurze Zeit vor und während der Neutropenie ist eine starke Verminderung der neutrophilen Granulozytenvorstufen zu finden, dazwischen normalisiert sich die Granulopoese.
Therapie
Für Patienten mit zyklischer Neutropenie ist G-CSF die Therapie der Wahl, da bereits durch eine niedrige G-CSF-Dosis (meist 0,5–3 μg/kg/Tag) die Zahl und Schwere der bakteriellen Infektionen erfolgreich reduziert werden kann. Der zyklische Verlauf der Neutrophilenzahlen wird durch die Gabe von G-CSF nicht aufgehoben, sondern nur auf ein höheres Niveau mit einer kürzeren Neutropeniephase angehoben und der Zyklus auf etwa 14 Tage verkürzt. Bislang ist unter Langzeitbehandlung mit G-CSF kein erhöhtes Risiko für eine leukämische Transformation bei Patienten mit zyklischer Neutropenie und ELANE-Mutation (ELANE-CyN) bekannt.

Neutropenie mit Stoffwechselerkrankungen

Shwachman-Diamond Syndrom (SDS)
Shwachman beschrieb 1964 erstmals ein Syndrom mit sehr unterschiedlichen Manifestationen, bei dem hauptsächlich Pankreas, Hämatopoese und Skelettsystem Veränderungen aufwiesen. Erst 2003 konnten rezessiv vererbbare Mutationen im nun SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom) genannten Gen nachgewiesen werden. Die Patienten haben in den ersten Lebensjahren häufig eine Gedeihstörung, meist durch Maldigestion aufgrund exokriner Pankreasinsuffizienz. Störungen der Pankreasfunktion können jedoch auch vollständig fehlen oder sich bei nahezu 50 % der SDS-Patienten im Verlauf der Krankheit verbessern. Ein Teil der Patienten weist eine Entwicklungsretardierung auf. Die Mehrzahl der Patienten hat eine persistierende oder intermittierende Neutropenie. Zusätzlich können weitere hämatopoetische Zellreihen bei dieser Erkrankung vermindert sein (Anämie bei 42 % der Patienten, Thrombozytopenie bei 34 % der Patienten, Panzytopenie bei 19 % der Patienten). Außerdem finden sich bei SDS-Patienten vermehrt zytogenetische Veränderungen und gehäuft Transformationen in maligne hämatologische Erkrankungen, insbesondere akute myeloische Leukämien.
Glykogenose Typ 1b
Die Glykogenose Typ 1b (GSD1b) ist eine Unterform der Glykogenspeichererkrankungen (Kap. „Glykogenspeicherkrankheiten“), die das Transportsystem des Glukose-6-Phosphatase-Stoffwechsels betrifft. Neben der Stoffwechselstörung (Hypoglykämien, Azidose, Hepatomegalie) liegt bei Patienten mit GSD1b zusätzlich eine Neutropenie vor. Bei Glykogenose-Patienten, die an wiederholten Infektionen leiden, sollte an diese Unterform gedacht werden. Während die Neutropenie immer vorhanden ist, kann die Milzvergrößerung sekundär zu einer zusätzlichen Verminderung anderer Blutzellen mit nachfolgender Anämie und Thrombozytopenie führen. Die phagozytischen Zellen dieser Patienten sind zusätzlich durch eine verminderte Superoxidanionen-Produktion, Kalziummobilisation und Chemotaxis charakterisiert. Bei GSD1b-Patienten führt die Therapie mit G-CSF nicht nur zum Anstieg der Neutrophilenzahlen, sondern auch zu einer Verbesserung der Neutrophilen-Phagozytosekapazität und verminderter klinischer Infektanfälligkeit. Patienten mit GSD1b können im Verlauf Leukämien entwickeln, daher sind lebenslang, regelmäßige Kontrollen empfohlen.

Neutropenie mit Beteiligung anderer Organsysteme

Glukose-6-Phosphatase, Catalytic Subunit 3 (G6PC3-CN)
Patienten mit G6PC3-Mutationen (autosomal-rezessiv vererbt) leiden neben der Neutropenie unter Minderwuchs oder Wachstumsverzögerung, Herz- und Urogenitalfehlbildungen sowie einer Innenohrschwerhörigkeit. Besonders auffällig sind die durchscheinenden Unterhautvenen. Auch diese Patienten profitieren von einer G-CSF-Therapie.

Neutropenie bei primären Immundefektsyndromen

Primäre Immundefekte sind eine heterogene Gruppe von mehr als 300 Erkrankungen, die durch unterschiedliche Funktionsstörungen des Immunsystems charakterisiert sind (Sektion Immunologie). Viele dieser Erkrankungen sind mit Störungen der Hämatopoese assoziiert. Zu den übergeordneten Sammelbegriffen der Immundefekte, bei denen häufig eine Neutropenie zu finden ist, gehören u. a. das Hyper-IgM-Syndrom (HIEM), common variable immunodeficiencies (CVID) und die X-linked Agammaglobulinämie (XLA).

Allgemeines Management von Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie

Durch die signifikante Verbesserung der Lebenserwartung hat ein Großteil der Patienten mit einer kongenitalen Neutropenie heute bereits das Erwachsenenalter erreicht. Im Zuge der Lebensverlängerung unter G-CSF-Langzeittherapie wurde allerdings auch das erhöhte Risiko einer malignen Transformation, eines Übergangs in ein MDS oder eine akute Leukämie offen gelegt. Die exakte Diagnosestellung und Kenntnis der Prognose ist für die adäquate Therapie und Aufklärung des Patienten von größter Bedeutung. Bei einer guten Therapieeinstellung und einem verantwortungsbewussten Umgang mit der Erkrankung steht einem „normalen“ Leben des Patienten und seiner Familie kaum etwas im Wege. Eine regelmäßige zahnärztliche Kontrolle zur Überprüfung des Zahnstatus und gegebenenfalls einer Einleitung einer Parodontitisprophylaxe ist auch bei guten Neutrophilenwerten angezeigt.
Das SCNIR Advisory Board empfiehlt für alle Patienten mit chronischer Neutropenie mindestens 2-mal/Jahr ärztliche Verlaufskontrollen. Unter G-CSF-Therapie sollten mindestens alle 3 Monate eine Kontrolle der Blutwerte (Leukozyten, Hämoglobin, Thrombozyten und Differenzialblutbild) und eine körperliche Untersuchung erfolgen. Die Untersuchung des Knochenmarks (Morphologie und Zytogenetik) ist einmal im Jahr empfohlen, um zytogenetische Veränderungen (z. B. Monosomie 7) frühzeitig zu identifizieren. Zusätzlich kann die Suche nach erworbenen Mutationen in den Genen CSF3R (G-CSF-Rezeptor), RUNX1 und weiteren Leukämie-assoziierten Genen helfen, das individuelle Leukämierisiko des Patienten abzuschätzen. Die Analyse des G-CSF-Rezeptorgens (CSF3R) sollte daher bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie ebenfalls einmal pro Jahr in Speziallaboren durchgeführt werden.
Eine Registrierung der Patienten im Internationalen Register für schwere chronische Neutropenien (www.scnir.de) ist zur Hilfestellung bei der Diagnostik, Therapieeinleitung und -management sowie zur Erkenntnisbildung bezüglich Langzeitprognose und sekundären Erkrankungen dieser Patienten sehr wünschenswert.

Erworbene Neutropenien

Immunneutropenie

Die Immunneutropenie wird durch die Bildung von neutrophilenspezifischen Antikörpern ausgelöst. Obwohl durch die vermehrte Zerstörung neutrophiler Granulozyten im Blut auch bei dieser Erkrankung eine schwere Neutropenie vorliegen kann, treten normalerweise keine lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen auf.
Neonatale Immunneutropenie (NIN)
Ein Sonderfall der durch Antikörper vermittelten Neutropenie ist die seltene, sogenannte neonatale Immunneutropenie (NIN). Sie wird gewöhnlich durch granulozytäre Alloantikörper hervorgerufen, die während der laufenden oder der vorausgegangenen Schwangerschaften von der Mutter gegen granulozytäre Antigene des Kindes gebildet wurden. Bei AIN oder FcɤRcRIIIb-Definzienz der Mutter kann auch eine isoimmune NIN auftreten. Zur Abgrenzung der NIN von einer primären Autoimmunneutropenie (AIN) muss bei Kindern unter 12 Monaten auch mütterliches Serum auf granulozytäre Antikörper untersucht werden. Bestätigt sich eine NIN, kann eine serologische und genetische Typisierung von Mutter, Vater und Kind vor erneuter Schwangerschaft hilfreich sein. Meist werden die transplazentar übertragenen Antikörper in den ersten 12 Lebenswochen abgebaut und die Neutrophilenzahlen steigen.
Primäre Autoimmunneutropenie (AIN)
Die primäre Autoimmunneutropenie (AIN) ist die häufigste Ursache für eine schwere chronische Neutropenie im Kindesalter und verursacht oft große Unsicherheiten bei Diagnosestellung, Therapie und Patientenmanagement. Häufig wird die Neutropenie zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt. Im Gegensatz zur sekundären Form, die vor allem im Erwachsenenalter vorkommt, tritt die primäre AIN nicht im Gefolge einer bereits bestehenden Grunderkrankung auf.
Die primäre AIN tritt am häufigsten bei Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 4 Jahren auf. Bei der AIN werden Neutrophile durch Autoantikörper gegen neutrophilenspezifische Antigene (CD16b, CD11b/CD18, CD32, CD35, GP 70-95 etc.) gebunden und im Blut abgebaut. In mehr als 95 % der Fälle von AIN handelt es sich um Immunglobulin-G-Antikörper, die bei ca. 30 % der Patienten gegen das Neutrophilenantigen NA1 (FcɤRIIIb/CD16) gerichtet sind. Ein Zusammenhang der Autoantikörperbildung mit vorausgegangenen Virusinfekten wird vermutet. Differenzialdiagnostisch ist vor allem die Abgrenzung der AIN von den kongenitalen Neutropenien von Bedeutung.
Diagnostik
Die Diagnostik beruht auf Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks.
Blutbild
Bei verminderter Neutrophilenzahl wird das Differenzialblutbild kurzfristig wiederholt, um zu überprüfen, ob die Neutropenie persistiert und ob zusätzliche Auffälligkeiten in anderen Zellreihen auftreten. Bei persistierender Neutropenie werden Blutbilder und klinische Verlaufskontrollen in regelmäßigen Abständen empfohlen. Bei Patienten mit AIN kann die Neutrophilenzahl erheblich schwanken. Im Unterschied zu Patienten mit kongenitaler Neutropenie können die Neutrophilenzahlen durch Immunstimulation bei Infektion oder nach Impfung ansteigen. Zur Abgrenzung von der Zyklische Neutropenie, Abschn. 3.1.
Nachweis granulozytärer Antikörper
Zum Beweis einer AIN kommen aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften der Antikörper verschiedene immunologische Testmethoden zum Einsatz. Beim Granulozytenagglutinationstest (GAT) nutzt man die Fähigkeit granulozytärer Antikörper, (Test-)Granulozyten direkt zu aggregieren. Da nicht alle Granulozytenantikörper eine Aggregation induzieren, benutzt man zusätzlich einen Granulozytenimmunfluoreszenztest (GIFT). Hier werden mithilfe eines fluoreszenzmarkierten Sekundärantikörpers, membrangebundene Antikörper nachgewiesen. Der GIFT lässt durch die Wahl des Sekundärantikörpers auch die Unterscheidung zwischen IgG-, IgM- und IgA-Antikörpern zu. Die Antigenspezifität der in den Suchtests identifizierten Antikörper wird, wenn möglich, in einem glykoproteinspezifischen ELISA (monoclonal antibody immobilization of granulocyte antigens, MAIGA) bestimmt. Der Titer freier Antikörper im Serum ist meistens sehr niedrig und der Nachweis membrangebundener Antikörper abhängig von der Neutrophilenzahl in der Testprobe. Bis ein positiver Nachweis gelingt, müssen daher häufig zur Bestätigung einer AIN die Suchtests mehrfach wiederholt werden. Die Höhe der Autoantikörper korreliert in der Regel nicht mit dem Schweregrad der Neutropenie und/oder dem klinischen Krankheitsverlauf.
Knochenmarkpunktion
In Einzelfällen können die Antikörper auch nach wiederholten Untersuchungen nicht nachgewiesen werden. In solchen Fällen ist zum Ausschluss einer Bildungsstörung eine Punktion des Knochenmarks oder Entnahme einer Knochenmarkstanze zu überlegen. Bei AIN ist die Produktion der Granulozyten im Knochenmark nicht gestört. In der Regel findet sich ein normo- bis hyperzelluläres Mark mit allen Reifungsstufen der Granulopoese (Abb. 2).
Therapie und Prognose
Die Prognose der primären AIN ist ausgesprochen gut, da es sich meist um eine transiente Antikörperbildung handelt und es noch im Kleinkindesalter, spätestens aber im frühen Schulalter zu einer Spontanremission kommt. Nur in seltenen Fällen persistiert die AIN bis in das Erwachsenenalter. Eine Therapieindikation ergibt sich ausschließlich bei rezidivierenden Infektionen und ist unabhängig von den Blutwerten. Bei schweren Infektionen kann eine vorübergehende Therapie mit G-CSF erwogen werden. Eine über die üblichen Empfehlungen hinausgehende periinterventionelle Antibiotikaprophylaxe ist nicht empfohlen und wird nur in den wenigsten Ausnahmefällen sinnvoll sein. Bei den meisten AIN-Patienten treten Infektionen durch fakultativ pathogene Organismen der Körperoberfläche auf. Für die langfristige Gesundheit des Patienten ist es daher am besten, repetitive oder chronische Antibiotikaeinnahmen zu vermeiden. Die empfohlenen Impfungen, inklusive Lebendimpfungen, sollten entsprechend der Empfehlungen der STIKO zeitgerecht durchgeführt werden. Eine Teilnahme am täglichen Leben mit Besuch von Krippe und Kindergarten kann bei der AIN unabhängig von den Granulozytenwerten stattfinden.
Sekundäre Autoimmunneutropenie
Im Unterschied zu der primären Form ist eine sekundäre AIN bei Kindern selten. Gelegentlich kann die AIN zusammen mit der Immunthrombozytopenie oder bei Lymphomen, Leukämien oder rheumatischen Erkrankungen auftreten. Hauptsächlich sind junge Frauen betroffen, bei denen die Autoimmunneutropenie häufig mit anderen Autoimmunphänomenen, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Felty-Syndrom etc. assoziiert ist.

Virusinduzierte Neutropenie

Eine Neutropenie wurde bei zahlreichen Virusinfektionen beschrieben. Der ursächliche Zusammenhang mit einer Viruserkrankung lässt sich bei zeitlichem Abstand der Blutbildveränderungen von dem Virusinfekt häufig nicht eindeutig klären. Vor allem bei Infektionen durch das Parvovirus B19, Zytomegalie- und Epstein-Barr-Virus ist bekannt, dass es zu einer Knochenmarkdepression aller Zellreihen kommen kann. Auch die Bildung von Autoantikörpern nach Virusinfekten kommt als Ursache für eine Neutropenie infrage.

Medikamentös-toxische Neutropenie

Neutropenien durch Medikamente, die nicht zu den Chemotherapeutika gehören, zählen zu den seltenen Nebenwirkungen und sind ebenfalls durch einen Abfall der neutrophilen Granulozyten auf Werte unter 0,5 × 109 Zellen/L charakterisiert. Die Neutropenie kann sowohl durch immunologische (Medikamenten-induzierte Antikörper gegen neutrophile Granulozyten) wie auch toxische Mechanismen hervorgerufen sein. Die Beendigung der Behandlung mit der auslösenden Medikation ist für die Regeneration des Blutbildes ausschlaggebend, die Identifikation des auslösenden Medikamentes kann jedoch bei Polypharmakotherapie schwierig sein. Bei einigen Patienten kann der kausale Zusammenhang durch den Nachweis Medikamenten-induzierter antineutrophiler Antikörper bewiesen werden. Der Auslöser für nichtimmunologische, toxische Knochenmarkschädigungen lässt sich jedoch durch solche Tests nicht identifizieren. Die Fachinformationen sind meist wenig hilfreich, da Blutbildveränderungen und Neutropenie häufig als potenzielle Nebenwirkung gelistet werden, ohne die Schwere der Veränderung und die Dauer näher zu beschreiben. Bei mehr als 30 Medikamenten konnte ein kausaler Zusammenhang zwischen der Gabe und einer Neutropenie nachgewiesen werden, bei einer weitaus größeren Zahl ist der Zusammenhang sehr wahrscheinlich, aber schwer nachweisbar. Zu den auslösenden Medikamenten zählen unter anderem ß-Lactam-Antibiotika, Analgetika, Thyreostatika, Antirheumatika und Psychopharmaka. Häufig persistiert die Neutropenie über Wochen bis zu mehreren Monaten.

Idiopathische Neutropenie

Der Ausdruck idiopathische Neutropenie beschreibt verschiedene Formen von Neutropenie, die aus ungeklärter Ursache zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Leben auftreten können. Neutrophilenzahlen und klinische Probleme variieren bei diesen Patienten erheblich. Generell leiden diejenigen Patienten mit sehr niedrigen Neutrophilenzahlen (schwerer Neutropenie) auch häufiger an Infektionen. Eine andere Ursache der Neutropenie sollte sicher ausgeschlossen sein, bevor die Neutropenie als idiopathisch klassifiziert wird.

Störungen der Neutrophilenfunktion

Neben quantitativen Veränderungen der Neutrophilen und der damit einhergehenden allgemeinen Funktionsminderung, gibt es einige, zumeist angeborene Störungen spezifischer Neutrophilenfunktionen. Dazu zählen u. a. Defekte der Migration-, Phagozytose- und Adhäsion. Es können die granulozytäre Produktion von Sauerstoffradikalen, die Bildung spezifischer Granula und die Degranulation betroffen sein sowie andere enzymatisch- oder rezeptorbedingte Veränderungen die Granulozytenfunktion beeinträchtigen. Die häufigsten dieser Krankheitsbilder werden im Sektion X „Immunologie“ beschrieben.
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