Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie

Info

Publiziert am: 20.07.2018

Genetisch diagnostizierbare Krankheiten in der pädiatrischen Endokrinologie

Verfasst von: Angela Hübner, Barbara Kind und Katrin Köhler

Mit der Etablierung der Methode des „Next Generation Sequencing“ sind große Fortschritte in der Diagnostik genetisch vererbter endokrinologischer Krankheiten gemacht worden und es werden immer wieder neue Gene und Krankheitsursachen in den kommenden Jahren identifiziert werden. Aus diesem Grunde wird es nicht möglich sein, alle Krankheitssubtypen aktuell zu erfassen, da ständig neue hinzukommen werden. Im Folgenden sind ausgewählte genetische Krankheiten tabellarisch zusammengefasst, die für die pädiatrische Endokrinologie relevant sind.

Mit der Etablierung der Methode des „Next Generation Sequencing“ sind große Fortschritte in der Diagnostik genetisch vererbter endokrinologischer Krankheiten gemacht worden und es werden immer wieder neue Gene und Erkrankungsursachen in den kommenden Jahren identifiziert werden. Aus diesem Grunde wird es nicht möglich sein, alle Krankheitssubtypen aktuell zu erfassen, da ständig neue hinzukommen werden. Im Folgenden sind ausgewählte genetische Krankheiten tabellarisch zusammengefasst, die für die pädiatrische Endokrinologie relevant sind (modifiziert nach Kopp 2005) (Tab. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12).

Tab. 1

Ausgewählte Chromosomale Aberrationen mit endokriner Manifestation

Erkrankung/Phänotyp	Chromosomaler Defekt	OMIM
Klinefelter-Syndrom: Hypogonadismus, Hochwuchs	47,XXY
Turner-Syndrom: Ovarialinsuffizienz, Kleinwuchs, Autoimmunschilddrüsenerkrankung	45,XO
Down-Syndrom: Autoimmunschilddrüsenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 1, mentale Retardierung, Kleinwuchs	Trisomie 21, Mosaike	190685
Prader-Willi-Syndrom: Kleinwuchs, Adipositas, Hypogonadismus	del15q11–13 (paternale Kopie), maternale uniparentale Disomie	176270
Williams-Beuren-Syndrom: Hyperkalzämie, supravalvuläere Aortenstenose, mentale Retardierung, Kleinwuchs	del7q11.23 („contiguous gene syndrome“), Deletion des ELN(Elastin)-Genlokus	194050
DiGeorge-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, Thymushypoplasie, Herzfehler	del22q11.2, Mutationen im TBX1-Gen	188400

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Tab. 2

Ausgewählte hypothalamische und hypophysäre Krankheiten

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
CPHD1 (GH, PRL, TSH)	POU1F1 (PIT1)	AR, AD	613038
CPHD2 (GH, PRL, TSH, LH, FSH)	PROP1	AR	262600
CPHD3 (GH, PRL, TSH, LH, FSH) mit „rigid spine“	LHX3	AR	221750
CPHD4 (GH, PRL, TSH, LH, FSH) Kleinhirn- und Rhombencephalondefekte	LHX4	AD	262700
CPHD5 mit septooptischer Dysplasie, Agenesie des Corpus callosum	HESX1	AR, AD	182230
CPHD6 mit Mikrophthalmie und hypophysärer Dysfunktion (GH, ACTH, TSH, LH, FSH)	OTX2	AD	613986
HH1/Kallmann-Syndrom 1: hypogonadotroper Hypogonadismus, Anosmie, Nierenagenesie	KAL1	X	308700
HH2/Kallmann-Syndrom 2: hypogonadotroper Hypogonadismus, Anosmie	FGFR1	AD	147950
HH3/Kallmann-Syndrom 3	PROKR2	AR	244200
HH4/Kallmann-Syndrom 4	PROK2	AD	610628
HH5/Kallmann-Syndrom 5	CHD7	AD	612370
HH6/Kallmann-Syndrom 6	FGF8	AD	612702
HH7	GNRHR	AR	146110
HH8	KISS1R	AR	614837
HH9	NSMF	AD	614838
HH10	TAC3	AR	614839
HH11	TACR3	AR	614840
HH12	GNRH1	AR	614841
HH13	KISS1	AR	614842
HH14	WDR11	AD	614858
HH15	HS6ST1	AD	614880
HH16	SEMA3A	AD	614897
HH17	SPRY4	AD	615266
HH18	IL17RD	AD	615267
HH19	DUSP6	AD	615269
HH20	FGF17	AD	615270
HH21	FLRT3	AD	615271
HH22	FEZF1	AR	616030
HH23	LHB	AR	228300
HH24	FSHB	AR	229070
Kongenitale adrenale Hypoplasie: Nebenniereninsuffizienz	NR0B1 (DAX1)	X	300200
Adipositas	LEPR	AR	614963
Adipositas	MC4R	AR, AD	601665
Adipositas, Nebenniereninsuffizienz, rote Haare	POMC	AR	609734
Zentrale Nebenniereninsuffizienz, CRH-Mangel	CRH	AR	122560
Zentrale Nebenniereninsuffizienz, ACTH-Mangel	TBX19	AR	201400
Kleinwuchs	GHRHR	AR	612781
Kleinwuchs	GH1	AR, AD	612781
Zentrale Hypothyreose	TRHR	AR	188545
Zentrale Hypothyreose/CHNG4	TSHB	AR	275100
Neurohypophysärer Diabetes insipidus	AVP-NPII	AD, AR	125700

ACTH „adrenocorticotropic hormone“, AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, CHNG „congenital hypothyroidism nongoitrous“, CPHD „combined pituitary hormone deficiency“, CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, GH „growth hormone“, HH hypogonadotroper Hypogonadismus, LH luteinisierendes Hormon, PRL Prolaktin, TSH Thyreotropin, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal

Tab. 3

Ausgewählte Defekte von Schilddrüsenentwicklung, Schilddrüsenhormonsynthese, -transport und -wirkung

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
Angeborene Hypothyreose, CHNG1: Schilddrüsenhypoplasie	TSHR	AR (inaktivierende Mutationen)	275200
Angeborene Hypothyreose, CHNG2: Schilddrüsenhypoplasie	PAX8	AD	218700
CHNG4	TSHB	AR	275100
CHNG5	NKX2-5	AD	225250
CHNG6	THRA	AD	614450
Bamforth-Lazarus-Syndrom: angeborene Hypothyreose, Gaumenspalte, „curly hair“	FOXE1 (TTF2)	AR	241850
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Jodaufnahme/TDH1	SLC5A5 (NIS)	AR	274400
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Organifikation/TDH2A	TPO	AR	274500
Pendred-Syndrom/TDH2B: sensorische Taubheit, gestörte Organifikation	SLC26A4	AR	274600
Angeborene Hypothyreose/TDH3, Thyreoglobulindefekte	TG	AR	274700
TDH4	IDY (DEHAL1)	AR	274800
TDH5	DUOXA2	AR	274900
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Organifikation/TDH6	DUOX2 (THOX2)	AR	607200
Transiente angeborene Hypothyreose mit gestörter H₂O₂-Bildung	DUOX2 (THOX2)	Monoallelische Mutationen	607200
Schilddrüsendysfunktion, Atemnot, Choreoathetose	NKX2-1 (TTF1)	Monoallelische Deletionen oder Mutationen	610978
Angeborene nichtautoimmune Hyperthyreose	TSHR	AD (aktivierende Mutationen)	609152
Schilddrüsenhormonresistenz	THRB	AD, (AR)	188570 (274300)
Allan-Herndon-Dudley-Syndrom: Erhöhtes T₃, erniedrigtes T₄, Quadriplegie, Hypotonie	SLC16A2 (MCT8)	X	300523
Hypothyreose durch Überexpression der Deiodinase Typ III in Hämangiomen	DIO3	S	601038
Familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie	ALB	AD	615999
Euthyreote Hyperthyroxinämie	TBG	X	300932
Euthyreote Hyperthyroxinämie, Amyloid-Polyneuropathie	TTR	AD	145680

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, CHNG „congenital hypothyroidism nongoitrous“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, S sporadisch, TDH „thyroid dyshormonogenesis“, X X-chromosomal

Tab. 4

Ausgewählte Krankheiten der Nebenschilddrüsen und der Knochen

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
Familiärer Hypoparathyreoidismus	CASR	AD	239200
Familiärer Hypoparathyreoidismus	PTH/GCM2	AD, AR	146200
Sanjad-Sakati-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, mentale Retardierung, typisches Gesicht	TBCE	AR	241410
Barakat-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, Innenohrschwerhörigkeit, Nierenerkrankungen	GATA3	AD	146255
Hyperparathyreoidismus mit Kieferfibromen	CDC73 (HRPT2)	AD	145001
Hyperparathyreoidismus	Fusion der regulatorischen Region von PTH mit CCND1	Somatische Mutation (PRAD1-Rearrangements)	168461
Hereditäre Albright-Osteodystrophie	GNAS1	AD	612463
Familiäre benigne hypokalziurische Hyperkalzämie	CASR	AD	145980
Schwerer neonataler Hyperparathyreoidismus	CASR	AR (AD)	239200
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I	CYP27B1	AR	264700
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II: Vitamin-D-Resistenz	VDR	AR	277440
Hypophosphatämische Rachitis	PHEX	X	307800
Hypophosphatämische Rachitis	FGF23	AD	193100
Metaphysäre Chondroplasie Typ Jansen	PTHR1	AD	156400

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal

Tab. 5

Ausgewählte Krankheiten der Nebennierenrindenhormonsynthese und -wirkung

Krankheit/Phänotyp	Gen(e)	Vererbung	OMIM
Kongenitale adrenale Hypoplasie, Hypogonadismus	NR0B1 (DAX1)	X	300200
Lipoide Nebennierenhyperplasie, Nebennierenrindeninsuffizienz, nicht eindeutiges Genital	STAR	AR	201710
Angeborener Hypoaldosteronismus, Nebennierenrindeninsuffizienz	CYP11B2	AR	203400/610600
X-chromosomale Adrenoleukodystrophie	ABCD1	X	300100
Neonatale Adrenoleukodystrophie, PBD1A (Zellweger)/PBD1B	PEX1	AR	214100/601539
PBD2A/PBD2B	PEX5 (PXR1)	AR	214110/202370
PBD3A/PBD3B	PEX12	AR	614859/266510
PBD4A/PBD4B	PEX6	AR	614862/614863
PBD5A/PBD5B	PEX2	AR	614866/614867
PBD6A/PBD6B	PEX10	AR	614870/614871
PBD7A/PBD7B	PEX26	AR	614872/614873
PBD8A/PBD8B	PEX16	AR	614876/614877
PBD9B	PEX7	AR	614879
PBD10A/PBD10B	PEX3	AR	614882/617370
PBD11A/PBD11B	PEX13	AR	614883/614885
PBD12A	PEX19	AR	614886
PBD13A	PEX14	AR	614887
Adrenogenitales Syndrom, 3β-Dehydrogenase II	HSD3B2	AR	201810
Adrenogenitales Syndrom, 11β-Hydroxylase	CYP11B1	AR	202010
Adrenogenitales Syndrom, 17-Hydroxylase	CYP17A1	AR	202110
Adrenogenitales Syndrom, 21-Hydroxylase	CYP21A2	AR	201910
Glukokortikoidreversibler Aldosteronismus	CYP11B2-CYP11B1 Fusionsgen	AD	103900
Adrenogenitales Syndrom mit partiellem 46XY DSD	CYP11A1	AD, AR	613743
IMAGE-Syndrom: intrauterine Wachstumsretardierung, metaphysäre Dysplasie, Nebennierenhypoplasie, genitale Anomalien	CDKN1C	AD	614732
MIRAGE-Syndrom: Myelodysplasie, Infektionen, Wachstumsretardierung, Nebennierenhypoplasie, genitale Anomalien, Enteropathie	SAMD9	AD	617053
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ I	MC2R	AR	202200
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ II	MRAP	AR	607398
Glukokortikoiddefizienz mit DNA-Reparaturdefekt	MCM4	AR	609981
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ IV	NNT	AR	614736
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ V	TXNRD2	AR	606448
Triple-A-Syndrom	AAAS	AR	231550
Glukokortikoidresistenz	NR3C1 (GCCR, GR)	AD	615962
Aldosteronresistenz (Pseudohypoaldosteronismus Typ I)	NR3C2 (MR)	AD	177735
Pseudohypoaldosteronismus Typ I	SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G	AR	600228/600760/600761

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, DSD „disorders of sexual development“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, PBD „peroxisome biogenesis disorder“, X X-chromosomal

Tab. 6

Ausgewählte Krankheiten der Betazellfunktion und der Pankreasentwicklung

Krankheit/Phänotyp	Gen(e)	Vererbung	OMIM
MODY 1	HNF4A	AD	125850
MODY 2	GCK	AD (inaktivierende Mutationen)	125851
MODY 3	HNF1A	AD	600496
MODY 4, Nierenzysten	PDX1 (IPF1)	AD	606392
MODY 5, Nierenzysten und Diabetessyndrom	HNF1B	AD	137920
MODY 6	NEUROD1	AD	606394
MODY 7	KLF11	AD	610508
MODY 8	CEL	AD	609812
MODY 9	PAX4	AD	612225
MODY 10	INS	AD	613370
MODY 11	BLK	AD	613375
MODY 13	KCNJ11	AD	616329
MODY 14	APPL1	AD	616511
Pankreasagenesie	PDX1 (IPF1)	AR	260370
Rabson-Mendenhall-Syndrom	INSR	AR	262190
Leprechaunismus	INSR	AR	246200
Familiäre hyperinsulinämische Hypoglykämie 1 (HHF1)	ABCC8 (SUR1)	AR/AD	256450
HHF2	KCNJ11	AR	601820
HHF3	GCK	AD (aktivierende Mutationen)	602485
HHF4	HADH	AR	609975
HHF5	INSR	AD	609968
HHF6	GLUD1	AD	606762
HHF7	SLC16A1	AD	610021
Hyperproinsulinämie	INS	AD	176730

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, HHF familiäre hyperinsulinämische Hypoglykämie, MODY „maturity-onset diabetes of the young“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Tab. 7

Ausgewählte Krankheiten der Geschlechtsentwicklung, Geschlechtshormonsynthese und -wirkung

Krankheit/Phänotyp	Gen(e)	Vererbung	OMIM
Persistierende Müller-Gänge Typ I	AMH	AR	261550
Persistierende Müller-Gänge Typ II	AMHR2	AR	261550
Androgeninsensitivität	AR	AR	300068
Androgeninsensitivität, 5α-Reduktasemangel	SRD5A2	AR	264600
Azoospermie	DAZ	Y	400003
Östrogenresistenz	ESR1 (ER)	AR	615363
Leydig-Zell-Hypoplasie Typ I, 46XY-DSD	LHCGR	AR (inaktivierende Mutationen)	238320
Familiäre Testotoxikose	LHCGR	AD (aktivierende Mutationen)	176410
Prämature Ovarialinsuffizienz	FSHR	AR	233300
Aromatasemangel	CYP19A1	AR	613546
Frasier-Syndrom: 46,XY-DSD Stranggonaden	WT1	AD, somatische Mutationen	136680
46,XX-DSD (männlicher Phänotyp) (SRXX1)	SRY-Translokation		400045
46,XY-DSD (weiblicher Phänotyp) (SRXY1)	SRY-Mutationen	Y	400044
SRXY2	NR0B1 (DAX1)	X, Genduplikation	300018
SRXY3 mit Nebennierenrindeninsuffizienz	NR5A1 (SF1)	AD, AR	612965
SRXY4	Deletion auf 9p24.3		154230
SRXY5	CBX2	AR	613080
SRXY6	MAP3K1	AD	613762
SRXY7	DHH	AR	233420
SRXY8	AKR1C2	AR	614279
SRXY9	ZFPM 2	AD	616067
SRXY10	Deletion einer 32,5-kb-regulatorischen Region -640 bis -607 kb vor SOX9	AD	616425
SRXX2	Duplikation einer 68-kb-regulatorischen Region -584 bis -516 kb vor SOX9	AD	278850
SRXX3	Xq26-Deletion	X	300833

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, DSD „disorders of sex development“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, SR „sex reversal“, X X-chromosomal, Y Y-chromosomal

Tab. 8

Ausgewählte Krankheiten des Wasser- und Salzhaushaltes

Krankheit/Phänotyp	Gen(e)	Vererbung	OMIM
Nephrogener Diabetes insipidus	AVPR2	X	304800
Nephrogener Diabetes insipidus	AQP2	AR, AD	125800
Liddle-Syndrom: hypokaliämische metabolische Azidose, Hypertension	SCNN1B oder SCNN1G	AD	177200
Gitelman-Syndrom: hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypokalziurie, Hypomagnesämie	SLC12A3	AR	263800
Bartter-Syndrom Typ 1 (BARTS1): hypokaliämische metabolische Alkalose, Hyperkalziurie, Hypovolämie	SLC12A1	AR	601678
BARTS2	KCNJ1	AR	241200
BARTS3	CLCNKB	AR	607364
BARTS4A	BSND	AR	602522
BARTS4B	CLCNKA; CLCNKB	Digenisch rezessiv	613090
BARTS5	MAGED2	XR	300971

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal

Tab. 9

Ausgewählte Defekte des Fettstoffwechsels

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
Adipositas	LEP	AR	614962
Familiäre Hypercholesterinämie	LDLR	AD	143890
Familiäre Hypobetalipoproteinämie	APOB	AR	615558
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 1	AGPAT2	AR	608594
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 2	BSCL2	AR	269700
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 3	CAV1	AR	612526
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 4	PTRF	AR	613327

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Tab. 10

Tumorsyndrome mit endokriner Manifestation

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
Multiple endokrine Neoplasie 1: Nebenschilddrüsenadenom, Hypophysenadenom, Pankreastumoren	MEN1	AD	131100
Multiple endokrine Neoplasie 2A: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Hyperplasie der Nebenschilddrüsen	RET	AD	171400
Multiple endokrine Neoplasie 2B: medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom Ganglioneurome	RET	AD	162300
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom	RET	AD	155240
Cowden-Syndrom: multiple Hamartome, Schilddrüsentumoren	PTEN	AD	158350
Gardner-Syndrom: familiäre Polyposis des Dickdarms, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Nebennierenrindenkarzinom	APC	AD	175100
Carney-Komplex Typ 1: Lentigines, Hypophysenadenome, pigmentierte noduläre Nebennierenrindenerkrankung mit atypischem Cushing-Syndrom	PRKAR1A	AD	160980
Peutz-Jeghers-Syndrom: Schleimhautpigmentierung, gastrointestinale Karzinome, Schilddrüsen- und Leydig-Zell-Tumoren, andere maligne Tumoren	STK11	AD	175200
Hippel-Lindau-Syndrom: Nierenkarzinome, Phäochromozytome, andere Tumoren	VHL CCND1	AD	193300

AD autosomal-dominant, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Tab. 11

Syndrome mit komplexen endokrinen Manifestationen

Krankheit/Phänotyp	Gen	Vererbung	OMIM
Autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ I: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypoparathyreoidismus, Candidiasis	AIRE	AR	240300
McCune-Albright-Syndrom: Pubertas praecox, fibröse Knochendysplasie, Café-au-lait-Flecken, Hyperthyreose	GNAS	somatische Mutationen	174800
Pseudohypoparathyreoidismus 1A: hereditäre Albright-Osteodystrophie, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreose, Hypogonadismus	GNAS	inaktivierende Mutationen in mütterlichen Allelen	103580
Pseudohypoparathyreoidismus 1B	STX16 GNASAS1 GNAS	AD	603233
Pseudohypoparathyreoidismus 1C	GNAS	AD	612462
Mukoviszidose: pulmonale Obstruktion, exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz, angeborene Aplasie der Vas deferens	CFTR TGFB1 FCGR2A	AR	219700

AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Tab. 12

Ausgewählte endokrine Erkrankungen mit polygener/multifaktorieller Ätiologie

Erkrankungen/Phänotyp	Gene/Loci	OMIM
Diabetes mellitus Typ 1	HLA DR3/4-DQ201/0302, HLA DR4/4-DQ0300/03022, HLA DR3/3-DQ0201/0201 Insulin VNTR, NEUROD, CTLA4, mehrere andere	222100
Diabetes mellitus Typ 2	HSPE1 (CPN10), PPARγ, INS, SUR1, PDX1 (IPF1), IRS-1, mehrere andere	125853
Hashimoto-Thyreoiditis	HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5, CTLA4, TG, andere	140300
Autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ II: Nebennierenrindeninsuffizienz, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 1, andere Autoimmunerkrankungen	HLA DR3-DQ2, HLA DR4-DQ8, andere	269200

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

Literatur

Kopp P (2005) Genetics, genomics, proteomics and bioinformatics. In: Brooks C, Clayton P, Brown R (Hrsg) Brook’s clinical pediatric endocrinology, 5. Aufl. Blackwell, Oxford, S 18–44CrossRef

Springer Medizin

Genetisch diagnostizierbare Krankheiten in der pädiatrischen Endokrinologie