Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Angela Hübner, Barbara Kind und Katrin Köhler

Genetisch diagnostizierbare Krankheiten in der pädiatrischen Endokrinologie

Mit der Etablierung der Methode des „Next Generation Sequencing“ sind große Fortschritte in der Diagnostik genetisch vererbter endokrinologischer Krankheiten gemacht worden und es werden immer wieder neue Gene und Krankheitsursachen in den kommenden Jahren identifiziert werden. Aus diesem Grunde wird es nicht möglich sein, alle Krankheitssubtypen aktuell zu erfassen, da ständig neue hinzukommen werden. Im Folgenden sind ausgewählte genetische Krankheiten tabellarisch zusammengefasst, die für die pädiatrische Endokrinologie relevant sind.
Mit der Etablierung der Methode des „Next Generation Sequencing“ sind große Fortschritte in der Diagnostik genetisch vererbter endokrinologischer Krankheiten gemacht worden und es werden immer wieder neue Gene und Erkrankungsursachen in den kommenden Jahren identifiziert werden. Aus diesem Grunde wird es nicht möglich sein, alle Krankheitssubtypen aktuell zu erfassen, da ständig neue hinzukommen werden. Im Folgenden sind ausgewählte genetische Krankheiten tabellarisch zusammengefasst, die für die pädiatrische Endokrinologie relevant sind (modifiziert nach Kopp 2005) (Tab. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12).
Tab. 1
Ausgewählte Chromosomale Aberrationen mit endokriner Manifestation
Erkrankung/Phänotyp
Chromosomaler Defekt
OMIM
47,XXY
 
Turner-Syndrom: Ovarialinsuffizienz, Kleinwuchs, Autoimmunschilddrüsenerkrankung
45,XO
 
Down-Syndrom: Autoimmunschilddrüsenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 1, mentale Retardierung, Kleinwuchs
Trisomie 21, Mosaike
190685
Prader-Willi-Syndrom: Kleinwuchs, Adipositas, Hypogonadismus
del15q11–13 (paternale Kopie), maternale uniparentale Disomie
176270
Williams-Beuren-Syndrom: Hyperkalzämie, supravalvuläere Aortenstenose, mentale Retardierung, Kleinwuchs
del7q11.23 („contiguous gene syndrome“), Deletion des ELN(Elastin)-Genlokus
194050
DiGeorge-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, Thymushypoplasie, Herzfehler
del22q11.2, Mutationen im TBX1-Gen
188400
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Tab. 2
Ausgewählte hypothalamische und hypophysäre Krankheiten
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
CPHD1 (GH, PRL, TSH)
POU1F1 (PIT1)
AR, AD
613038
CPHD2 (GH, PRL, TSH, LH, FSH)
PROP1
AR
262600
CPHD3 (GH, PRL, TSH, LH, FSH) mit „rigid spine“
LHX3
AR
221750
CPHD4 (GH, PRL, TSH, LH, FSH) Kleinhirn- und Rhombencephalondefekte
LHX4
AD
262700
HESX1
AR, AD
182230
CPHD6 mit Mikrophthalmie und hypophysärer Dysfunktion (GH, ACTH, TSH, LH, FSH)
OTX2
AD
613986
HH1/Kallmann-Syndrom 1: hypogonadotroper Hypogonadismus, Anosmie, Nierenagenesie
KAL1
X
308700
HH2/Kallmann-Syndrom 2: hypogonadotroper Hypogonadismus, Anosmie
FGFR1
AD
147950
HH3/Kallmann-Syndrom 3
PROKR2
AR
244200
HH4/Kallmann-Syndrom 4
PROK2
AD
610628
HH5/Kallmann-Syndrom 5
CHD7
AD
612370
HH6/Kallmann-Syndrom 6
FGF8
AD
612702
HH7
GNRHR
AR
146110
HH8
KISS1R
AR
614837
HH9
NSMF
AD
614838
HH10
TAC3
AR
614839
HH11
TACR3
AR
614840
HH12
GNRH1
AR
614841
HH13
KISS1
AR
614842
HH14
WDR11
AD
614858
HH15
HS6ST1
AD
614880
HH16
SEMA3A
AD
614897
HH17
SPRY4
AD
615266
HH18
IL17RD
AD
615267
HH19
DUSP6
AD
615269
HH20
FGF17
AD
615270
HH21
FLRT3
AD
615271
HH22
FEZF1
AR
616030
HH23
LHB
AR
228300
HH24
FSHB
AR
229070
Kongenitale adrenale Hypoplasie: Nebenniereninsuffizienz
NR0B1 (DAX1)
X
300200
Adipositas
LEPR
AR
614963
Adipositas
MC4R
AR, AD
601665
Adipositas, Nebenniereninsuffizienz, rote Haare
POMC
AR
609734
Zentrale Nebenniereninsuffizienz, CRH-Mangel
CRH
AR
122560
Zentrale Nebenniereninsuffizienz, ACTH-Mangel
TBX19
AR
201400
Kleinwuchs
GHRHR
AR
612781
Kleinwuchs
GH1
AR, AD
612781
Zentrale Hypothyreose
TRHR
AR
188545
Zentrale Hypothyreose/CHNG4
TSHB
AR
275100
Neurohypophysärer Diabetes insipidus
AVP-NPII
AD, AR
125700
ACTH „adrenocorticotropic hormone“, AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, CHNG „congenital hypothyroidism nongoitrous“, CPHD „combined pituitary hormone deficiency“, CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, GH „growth hormone“, HH hypogonadotroper Hypogonadismus, LH luteinisierendes Hormon, PRL Prolaktin, TSH Thyreotropin, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal
Tab. 3
Ausgewählte Defekte von Schilddrüsenentwicklung, Schilddrüsenhormonsynthese, -transport und -wirkung
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
Angeborene Hypothyreose, CHNG1: Schilddrüsenhypoplasie
TSHR
AR (inaktivierende Mutationen)
275200
Angeborene Hypothyreose, CHNG2: Schilddrüsenhypoplasie
PAX8
AD
218700
CHNG4
TSHB
AR
275100
CHNG5
NKX2-5
AD
225250
CHNG6
THRA
AD
614450
Bamforth-Lazarus-Syndrom: angeborene Hypothyreose, Gaumenspalte, „curly hair“
FOXE1 (TTF2)
AR
241850
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Jodaufnahme/TDH1
SLC5A5 (NIS)
AR
274400
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Organifikation/TDH2A
TPO
AR
274500
Pendred-Syndrom/TDH2B: sensorische Taubheit, gestörte Organifikation
SLC26A4
AR
274600
Angeborene Hypothyreose/TDH3, Thyreoglobulindefekte
TG
AR
274700
TDH4
IDY (DEHAL1)
AR
274800
TDH5
DUOXA2
AR
274900
Angeborene Hypothyreose mit gestörter Organifikation/TDH6
DUOX2 (THOX2)
AR
607200
Transiente angeborene Hypothyreose mit gestörter H2O2-Bildung
DUOX2 (THOX2)
Monoallelische Mutationen
607200
Schilddrüsendysfunktion, Atemnot, Choreoathetose
NKX2-1 (TTF1)
Monoallelische Deletionen oder Mutationen
610978
Angeborene nichtautoimmune Hyperthyreose
TSHR
AD (aktivierende Mutationen)
609152
Schilddrüsenhormonresistenz
THRB
AD, (AR)
188570 (274300)
Allan-Herndon-Dudley-Syndrom: Erhöhtes T3, erniedrigtes T4, Quadriplegie, Hypotonie
SLC16A2 (MCT8)
X
300523
Hypothyreose durch Überexpression der Deiodinase Typ III in Hämangiomen
DIO3
S
601038
Familiäre dysalbuminämische Hyperthyroxinämie
ALB
AD
615999
Euthyreote Hyperthyroxinämie
TBG
X
300932
Euthyreote Hyperthyroxinämie, Amyloid-Polyneuropathie
TTR
AD
145680
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, CHNG „congenital hypothyroidism nongoitrous“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, S sporadisch, TDH „thyroid dyshormonogenesis“, X X-chromosomal
Tab. 4
Ausgewählte Krankheiten der Nebenschilddrüsen und der Knochen
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
Familiärer Hypoparathyreoidismus
CASR
AD
239200
Familiärer Hypoparathyreoidismus
PTH/GCM2
AD, AR
146200
Sanjad-Sakati-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, mentale Retardierung, typisches Gesicht
TBCE
AR
241410
Barakat-Syndrom: Hypoparathyreoidismus, Innenohrschwerhörigkeit, Nierenerkrankungen
GATA3
AD
146255
Hyperparathyreoidismus mit Kieferfibromen
CDC73 (HRPT2)
AD
145001
Hyperparathyreoidismus
Fusion der regulatorischen Region von PTH mit CCND1
Somatische Mutation (PRAD1-Rearrangements)
168461
Hereditäre Albright-Osteodystrophie
GNAS1
AD
612463
Familiäre benigne hypokalziurische Hyperkalzämie
CASR
AD
145980
Schwerer neonataler Hyperparathyreoidismus
CASR
AR (AD)
239200
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I
CYP27B1
AR
264700
Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II: Vitamin-D-Resistenz
VDR
AR
277440
Hypophosphatämische Rachitis
PHEX
X
307800
Hypophosphatämische Rachitis
FGF23
AD
193100
Metaphysäre Chondroplasie Typ Jansen
PTHR1
AD
156400
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal
Tab. 5
Ausgewählte Krankheiten der Nebennierenrindenhormonsynthese und -wirkung
Krankheit/Phänotyp
Gen(e)
Vererbung
OMIM
Kongenitale adrenale Hypoplasie, Hypogonadismus
NR0B1 (DAX1)
X
300200
Lipoide Nebennierenhyperplasie, Nebennierenrindeninsuffizienz, nicht eindeutiges Genital
STAR
AR
201710
Angeborener Hypoaldosteronismus, Nebennierenrindeninsuffizienz
CYP11B2
AR
203400/610600
ABCD1
X
300100
Neonatale Adrenoleukodystrophie, PBD1A (Zellweger)/PBD1B
PEX1
AR
214100/601539
PBD2A/PBD2B
PEX5 (PXR1)
AR
214110/202370
PBD3A/PBD3B
PEX12
AR
614859/266510
PBD4A/PBD4B
PEX6
AR
614862/614863
PBD5A/PBD5B
PEX2
AR
614866/614867
PBD6A/PBD6B
PEX10
AR
614870/614871
PBD7A/PBD7B
PEX26
AR
614872/614873
PBD8A/PBD8B
PEX16
AR
614876/614877
PBD9B
PEX7
AR
614879
PBD10A/PBD10B
PEX3
AR
614882/617370
PBD11A/PBD11B
PEX13
AR
614883/614885
PBD12A
PEX19
AR
614886
PBD13A
PEX14
AR
614887
Adrenogenitales Syndrom, 3β-Dehydrogenase II
HSD3B2
AR
201810
Adrenogenitales Syndrom, 11β-Hydroxylase
CYP11B1
AR
202010
Adrenogenitales Syndrom, 17-Hydroxylase
CYP17A1
AR
202110
Adrenogenitales Syndrom, 21-Hydroxylase
CYP21A2
AR
201910
Glukokortikoidreversibler Aldosteronismus
CYP11B2-CYP11B1 Fusionsgen
AD
103900
Adrenogenitales Syndrom mit partiellem 46XY DSD
CYP11A1
AD, AR
613743
IMAGE-Syndrom: intrauterine Wachstumsretardierung, metaphysäre Dysplasie, Nebennierenhypoplasie, genitale Anomalien
CDKN1C
AD
614732
MIRAGE-Syndrom: Myelodysplasie, Infektionen, Wachstumsretardierung, Nebennierenhypoplasie, genitale Anomalien, Enteropathie
SAMD9
AD
617053
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ I
MC2R
AR
202200
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ II
MRAP
AR
607398
Glukokortikoiddefizienz mit DNA-Reparaturdefekt
MCM4
AR
609981
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ IV
NNT
AR
614736
Familiäre Glukokortikoiddefizienz Typ V
TXNRD2
AR
606448
Triple-A-Syndrom
AAAS
AR
231550
Glukokortikoidresistenz
NR3C1 (GCCR, GR)
AD
615962
Aldosteronresistenz (Pseudohypoaldosteronismus Typ I)
NR3C2 (MR)
AD
177735
Pseudohypoaldosteronismus Typ I
SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G
AR
600228/600760/600761
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, DSD „disorders of sexual development“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, PBD „peroxisome biogenesis disorder“, X X-chromosomal
Tab. 6
Ausgewählte Krankheiten der Betazellfunktion und der Pankreasentwicklung
Krankheit/Phänotyp
Gen(e)
Vererbung
OMIM
HNF4A
AD
125850
MODY 2
GCK
AD (inaktivierende Mutationen)
125851
MODY 3
HNF1A
AD
600496
MODY 4, Nierenzysten
PDX1 (IPF1)
AD
606392
MODY 5, Nierenzysten und Diabetessyndrom
HNF1B
AD
137920
MODY 6
NEUROD1
AD
606394
MODY 7
KLF11
AD
610508
MODY 8
CEL
AD
609812
MODY 9
PAX4
AD
612225
MODY 10
INS
AD
613370
MODY 11
BLK
AD
613375
MODY 13
KCNJ11
AD
616329
MODY 14
APPL1
AD
616511
Pankreasagenesie
PDX1 (IPF1)
AR
260370
Rabson-Mendenhall-Syndrom
INSR
AR
262190
Leprechaunismus
INSR
AR
246200
Familiäre hyperinsulinämische Hypoglykämie 1 (HHF1)
ABCC8 (SUR1)
AR/AD
256450
HHF2
KCNJ11
AR
601820
HHF3
GCK
AD (aktivierende Mutationen)
602485
HHF4
HADH
AR
609975
HHF5
INSR
AD
609968
HHF6
GLUD1
AD
606762
HHF7
SLC16A1
AD
610021
Hyperproinsulinämie
INS
AD
176730
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, HHF familiäre hyperinsulinämische Hypoglykämie, MODY „maturity-onset diabetes of the young“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Tab. 7
Ausgewählte Krankheiten der Geschlechtsentwicklung, Geschlechtshormonsynthese und -wirkung
Krankheit/Phänotyp
Gen(e)
Vererbung
OMIM
Persistierende Müller-Gänge Typ I
AMH
AR
261550
Persistierende Müller-Gänge Typ II
AMHR2
AR
261550
Androgeninsensitivität
AR
AR
300068
Androgeninsensitivität, 5α-Reduktasemangel
SRD5A2
AR
264600
Azoospermie
DAZ
Y
400003
Östrogenresistenz
ESR1 (ER)
AR
615363
Leydig-Zell-Hypoplasie Typ I, 46XY-DSD
LHCGR
AR (inaktivierende Mutationen)
238320
Familiäre Testotoxikose
LHCGR
AD (aktivierende Mutationen)
176410
Prämature Ovarialinsuffizienz
FSHR
AR
233300
Aromatasemangel
CYP19A1
AR
613546
Frasier-Syndrom: 46,XY-DSD Stranggonaden
WT1
AD, somatische Mutationen
136680
46,XX-DSD (männlicher Phänotyp) (SRXX1)
SRY-Translokation
 
400045
46,XY-DSD (weiblicher Phänotyp) (SRXY1)
SRY-Mutationen
Y
400044
SRXY2
NR0B1 (DAX1)
X, Genduplikation
300018
SRXY3 mit Nebennierenrindeninsuffizienz
NR5A1 (SF1)
AD, AR
612965
SRXY4
Deletion auf 9p24.3
 
154230
SRXY5
CBX2
AR
613080
SRXY6
MAP3K1
AD
613762
SRXY7
DHH
AR
233420
SRXY8
AKR1C2
AR
614279
SRXY9
ZFPM 2
AD
616067
SRXY10
Deletion einer 32,5-kb-regulatorischen Region -640 bis -607 kb vor SOX9
AD
616425
SRXX2
Duplikation einer 68-kb-regulatorischen Region -584 bis -516 kb vor SOX9
AD
278850
SRXX3
Xq26-Deletion
X
300833
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, DSD „disorders of sex development“, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, SR „sex reversal“, X X-chromosomal, Y Y-chromosomal
Tab. 8
Ausgewählte Krankheiten des Wasser- und Salzhaushaltes
Krankheit/Phänotyp
Gen(e)
Vererbung
OMIM
AVPR2
X
304800
Nephrogener Diabetes insipidus
AQP2
AR, AD
125800
Liddle-Syndrom: hypokaliämische metabolische Azidose, Hypertension
SCNN1B oder SCNN1G
AD
177200
Gitelman-Syndrom: hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypokalziurie, Hypomagnesämie
SLC12A3
AR
263800
Bartter-Syndrom Typ 1 (BARTS1):
hypokaliämische metabolische Alkalose, Hyperkalziurie, Hypovolämie
SLC12A1
AR
601678
BARTS2
KCNJ1
AR
241200
BARTS3
CLCNKB
AR
607364
BARTS4A
BSND
AR
602522
BARTS4B
CLCNKA; CLCNKB
Digenisch rezessiv
613090
BARTS5
MAGED2
XR
300971
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man, X X-chromosomal
Tab. 9
Ausgewählte Defekte des Fettstoffwechsels
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
Adipositas
LEP
AR
614962
Familiäre Hypercholesterinämie
LDLR
AD
143890
Familiäre Hypobetalipoproteinämie
APOB
AR
615558
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 1
AGPAT2
AR
608594
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 2
BSCL2
AR
269700
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 3
CAV1
AR
612526
Angeborene generalisierte Lipodystrophie Typ 4
PTRF
AR
613327
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Tab. 10
Tumorsyndrome mit endokriner Manifestation
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
Nebenschilddrüsenadenom, Hypophysenadenom, Pankreastumoren
MEN1
AD
131100
Multiple endokrine Neoplasie 2A:
medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Hyperplasie der Nebenschilddrüsen
RET
AD
171400
Multiple endokrine Neoplasie 2B:
medulläres Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom Ganglioneurome
RET
AD
162300
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom
RET
AD
155240
multiple Hamartome, Schilddrüsentumoren
PTEN
AD
158350
familiäre Polyposis des Dickdarms, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Nebennierenrindenkarzinom
APC
AD
175100
Carney-Komplex Typ 1:
Lentigines, Hypophysenadenome, pigmentierte noduläre Nebennierenrindenerkrankung mit atypischem Cushing-Syndrom
PRKAR1A
AD
160980
Schleimhautpigmentierung, gastrointestinale Karzinome, Schilddrüsen- und Leydig-Zell-Tumoren, andere maligne Tumoren
STK11
AD
175200
Hippel-Lindau-Syndrom:
Nierenkarzinome, Phäochromozytome, andere Tumoren
VHL
CCND1
AD
193300
AD autosomal-dominant, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Tab. 11
Syndrome mit komplexen endokrinen Manifestationen
Krankheit/Phänotyp
Gen
Vererbung
OMIM
Autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ I:
Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypoparathyreoidismus, Candidiasis
AIRE
AR
240300
Pubertas praecox, fibröse Knochendysplasie, Café-au-lait-Flecken, Hyperthyreose
GNAS
somatische Mutationen
174800
Pseudohypoparathyreoidismus 1A:
hereditäre Albright-Osteodystrophie, Hypoparathyreoidismus, Hypothyreose, Hypogonadismus
GNAS
inaktivierende Mutationen in mütterlichen Allelen
103580
Pseudohypoparathyreoidismus 1B
STX16
GNASAS1
GNAS
AD
603233
Pseudohypoparathyreoidismus 1C
GNAS
AD
612462
pulmonale Obstruktion, exokrine und endokrine Pankreasinsuffizienz, angeborene Aplasie der Vas deferens
CFTR
TGFB1
FCGR2A
AR
219700
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Tab. 12
Ausgewählte endokrine Erkrankungen mit polygener/multifaktorieller Ätiologie
Erkrankungen/Phänotyp
Gene/Loci
OMIM
Diabetes mellitus Typ 1
HLA DR3/4-DQ201/0302, HLA DR4/4-DQ0300/03022, HLA DR3/3-DQ0201/0201 Insulin VNTR, NEUROD, CTLA4, mehrere andere
222100
Diabetes mellitus Typ 2
HSPE1 (CPN10), PPARγ, INS, SUR1, PDX1 (IPF1), IRS-1, mehrere andere
125853
Hashimoto-Thyreoiditis
HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5, CTLA4, TG, andere
140300
Autoimmunpolyglanduläres Syndrom Typ II: Nebennierenrindeninsuffizienz, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Diabetes mellitus Typ 1, andere Autoimmunerkrankungen
HLA DR3-DQ2, HLA DR4-DQ8, andere
269200
OMIM Online Mendelian Inheritance in Man
Literatur
Kopp P (2005) Genetics, genomics, proteomics and bioinformatics. In: Brooks C, Clayton P, Brown R (Hrsg) Brook’s clinical pediatric endocrinology, 5. Aufl. Blackwell, Oxford, S 18–44CrossRef