Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Dan Lipsker und Peter Thomas

Hautveränderungen durch Gammopathien

Hypergammaglobulinämien beruhen auf einer pathologisch gesteigerten Produktion von γ-Globulinen. Hierfür gibt es zwei wesentliche Ursachen. Bei der monoklonalen Gammopathie liegt eine klonale B-Lymphozytenexpansion mit einer homogenen monoklonalen (M) Immunglobulinproduktion vor. Erkrankungen, die mit diesem Typ einer klonalen Proliferation verbunden sind, waren auch als Plasmazelldyskrasien, Immunglobulinpathien und Dysproteinämien bezeichnet worden. Im Gegensatz dazu besteht eine polyklonale Gammopathie aus einer Vielzahl veränderter Immunglobuline, die durch verschiedene stimulierte B-Lymphozyten produziert werden. Meist erfolgt dies im Rahmen einer Grunderkrankung, wie Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose oder Sjögren-Syndrom. Chronische Infektionen (z. B. Hepatitis C, Acrodermatitis chronica atrophicans) mit wiederholter Antigenstimulation können zu einem ähnlichen Bild führen. Die klinischen Manifestationen polyklonaler Gammopathien sind meist heterogen.

Einführung und Klassifizierung der Hauterscheinungen bei Patienten mit monoklonalen Gammopathien

Hypergammaglobulinämien beruhen auf einer pathologisch gesteigerten Produktion von γ-Globulinen. Hierfür gibt es zwei wesentliche Ursachen. Bei der monoklonalen Gammopathie liegt eine klonale B-Lymphozytenexpansion mit einer homogenen monoklonalen (M) Immunglobulinproduktion vor. Erkrankungen, die mit diesem Typ einer klonalen Proliferation verbunden sind, waren auch als Plasmazelldyskrasien, Immunglobulinopathien und Dysproteinämien bezeichnet worden. Im Gegensatz dazu besteht eine polyklonale Gammopathie aus einer Vielzahl veränderter Immunglobuline, die durch verschiedene stimulierte B-Lymphozyten produziert werden. Meist erfolgt dies im Rahmen einer Grunderkrankung, wie Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose oder Sjögren-Syndrom. Chronische Infektionen wie Hepatitis C, Acrodermatitis chronica atrophicans mit wiederholter Antigenstimulation können zu einem ähnlichen Bild führen. Die klinischen Manifestationen polyklonaler Gammopathien sind meist heterogen.
Diese zwei verschiedenen Konstellationen unterscheiden sich auch in der Serumelektrophorese. Bei der monoklonalen Gammopathie wandern die identischen Proteine in einem engen Bereich, sodass ein spitzer Gipfel meist im γ-, β- oder α-2-Globulin-Bereich erscheint. Eine polyklonale Gammopathie führt zu einer breitbasigen Vergrößerung des γ-Bereichs. Höhere Mengen an γ-Globulinen erscheinen normalerweise mit einer polyklonalen Gammopathie und können in der monoklonalen Form auch fehlen.
Manchmal sind die überschießend produzierten Immunglobuline biologisch aktiv und können beispielsweise zur Erythrozytenschädigung oder Mastzellaktivierung führen. Sie können alteriert sein, wenn zum Beispiel inkomplette Immunglobuline vorliegen. Dies geschieht, wenn niedermolekulare Leichtketten (Bence-Jones-Proteine) oder schwere Ketten produziert werden. Etwa die Hälfte der Patienten mit monoklonaler Gammopathie scheidet auch niedermolekulare Leichtketten mit dem Urin aus.
Deshalb wird zum Nachweis und zur Charakterisierung einer Gammopathie eine Protein- und Immunelektrophorese von Serum und Urin durchgeführt. Dabei kann der Leicht- und Schwerkettentyp identifiziert werden und eine Zuordnung zu einer IgG-, IgM-, IgA-, IgE- oder IgD-assoziierten Gammopathie ist möglich. Weiterhin wird auch eine Immunglobulinquantifizierung durchgeführt. Das Krankheitsspektrum variiert mit den verschiedenen Immunglobulinen oder Leicht-/Schwerkettentypen. Auch die Bence-Jones-Proteine können am besten über die Elektrophorese identifiziert werden. Sehr nützlich ist auch die Bestimmung der freien Leichtketten (FLK) Kappa (K) und Lambda (L), insbesondere bei Verdacht auf Leichtketten- oder Nonsekretorisches Myelom, Amyloidose, und der light chain deposition disease (Randall-Syndrom (Randall et al 1976)). Unter normalen Umständen ist das Produktionsverhältnis K/L 2/1. Da aber die Leichtketten von den Nieren entsorgt werden und die FLK K kleiner ist als die FLK L, wird diese 3-mal schneller von der Niere filtriert. Deshalb liegt das Normalverhältnis K/L im Blut zwischen 0,26 und 1,65.
Monoklonale Gammopathien können bei Patienten mit nosologisch klar definierten Krankheitsbildern auftreten:
Eine monoklonale Gammopathie findet sich aber auch häufig bei Patienten, bei denen die klonale B-Lymphozyten- oder Plasmazellproliferation nicht morphologisch oder histopathologisch nachweisbar ist: Man spricht dann von monoklonaler Gammopathie ungewisser Signifikanz (MGUS). MGUS wird durch 3 Kriterien definiert:
1.
Monoklonales Protein im Serum <3 g/dl,
 
2.
<10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark und
 
3.
keine Endorganschäden (Anämie, Hyperkalzämie, Knochenläsionen, alterierte Nierenfunktion).
 
Bei solchen Patienten, ebenso wie bei Patienten mit klinischen Symptomen einschließlich Hauterscheinungen mit Assoziation zu Gammopathie, ist eine Verlaufskontrolle erforderlich. Es muss auf die mögliche Entwicklung eines multiplen Myeloms und anderer hämatologischer maligner Erkrankungen geachtet werden.
Hier soll das Konzept der monoklonalen Gammopathie mit kutaner Signifikanz (MGKS) eingeführt werden (Lipsker 2017). Einige dermatologische Krankheitsbilder sind stark mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert, ob diese nun im Rahmen einer nosologisch definierten Entität oder einer MGUS auftritt. Sehr oft ist in diesen Fällen der maligne Klon so klein, dass er sich weder histologisch noch morphologisch nachweisen lässt. In diesen Fällen sind die klinischen Erscheinungen die direkte Konsequenz des malignen Klons, oft sogar direkt die der monoklonalen Gammopathie, sei es durch Ablagerung oder biologische Aktivität. Diese Krankheitsbilder sind relevant und oft aus dermatologischen Gründen therapiebedürftig: Aus Analogie zur monoklonalen Gammopathie mit renaler Signifikanz scheint es deshalb angebracht, diese Krankheitsbilder als monoklonale Gammopathie mit kutaner Signifikanz zu bezeichnen.
Deshalb wird eine aus klinischer und physiopathologischer Sicht relevante Klassifikation der MGKS vorgeschlagen. Ausgeschlossen sind davon alle kutanen direkt sichtbaren Plasmazellproliferationen wie zum Beispiel das kutane Plasmozytom. Die nachfolgend genannten Mechanismen können zu Hauterscheinungen führen.
Ablagerung bei monoklonaler Gammopathie
Monoklonale Gammopathien oder deren Derivate (wie Amyloidose) können sich direkt in der Haut ablagern. Es ist dann sinnvoll, zwischen extravaskulären und vaskulären Ablagerung zu unterscheiden:
  • Im ersten Fall sind die Konsequenzen Papeln, Plaques und Knoten; filiforme Keratosen, wenn die Ablagerung im Haarfollikel stattfindet; Purpura durch Bindegewebefragilität.
  • Im Fall von vaskulären Ablagerungen ist es notwendig zwischen parietaler und intraluminaler Ablagerung zu unterscheiden:
    • Der erste Fall (parietal) tritt bei Typ-II- und -III-Kryoglobulinämien auf und ist für eine klassische leukozytoklastische Vaskulitis verantwortlich.
    • Bei der monoklonalen Kryoglobulinämie (Typ I) hingegen handelt es sich um intravaskuläre Ablagerungen. Konsequenzen sind eine thrombotische Vaskulopathie, die weitflächige, manchmal lebensgefährliche kutane Nekrosen verursachen kann, oder eine reaktive Angioendotheliomatose wegen der chronischen Ischämie.
Biologische Aktivität der monoklonalen Gammopathie
Dies ist zum Beispiel der Fall bei Xanthomen oder beim nekrobiotischen Xanthogranulom im Zusammenhang mit monoklonalen Gammopathien. Fast immer ist dann eine Hypokomplementämie vorhanden (C4 erniedrigt), denn die Läsionen sind die Konsequenz von Immunkomplexen, die aus monoklonalen Gammopathien und Lipoproteinen entstehen und das Immunsystem aktivieren.
So ähnlich ist auch der Mechanismus der gelben Haut und Haare bei Myelom-Patienten mit IgGλ-Anti-Flavin-Antikörper, da sich dadurch Flavin in der Haut anlagert; oder bei Patienten mit erworbenem Angiödem und einer monoklonalen Gammopathie, die eine Autoantikörperaktivität gegen C1-Inhibitor hat.
Abnormale Zytokinsekretion
Erhöhte VEGF- und IL-6-Werte erklären einige der Erscheinungen bei Patienten mit dem POEMS-Syndrom (POEMS: Periphere Neuropathie, monoklonales Plasmozytom und andere paraneoplastische Symptome, meist Organomegalie, Endokrinopathie, Hautveränderungen [skin]) und die erhöhte IL-1-Aktivität erklärt alle Symptome beim Schnitzler-Syndrom.
Komplexe oder nicht erklärte Zeichen und Entitäten
Die Pathogenese der für das POEMS-Syndrom so charakteristischen glomeruloiden Hämangiome ist komplex (Abschn. 2.6). Es spielen intravaskuläre Immunoglobulin-Ablagerungen eine wichtige Rolle, so ähnlich wie bei der monoklonalen Kryoglobulinämie, aber es tragen auch die erhöhten VEGF-Werte zur Pathogenese bei.
Bei vielen anderen Zeichen und Entitäten, die eindeutig mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert sind, ist die Pathogenese nicht ganz verstanden.

Klassische Entitäten

Multiples Myelom

(MacIntyre 1850; Kahler 1889)
Synonyme
Plasmozytom, Morbus Kahler
Epidemiologie
Das multiple Myelom ist eine Erkrankung der älteren Erwachsenen. Dementsprechend sind die meisten Betroffenen über 60 Jahre alt. Die altersadjustierte Inzidenz liegt bei etwa 5/100.000 im Jahr.
Ätiopathogenese
Der Plasmazellklon expandiert langsam auf einen bis zu 5–10 Jahre zurückliegenden Trigger. Als mögliche Auslöser wurden ionisierende Strahlen, chemische Noxen und eine möglicherweise unkontrollierte Antikörperantwort diskutiert. Etwa die Hälfte der Patienten hat eine IgG-Gammopathie; 25 % weisen IgA und 20 % weisen Bence-Jones-Proteine auf. Verschiedene Mechanismen führen zu Krankheitsbeschwerden. Die normalen Elemente des Knochenmarks werden durch Plasmazellen ersetzt, sodass eine unterschiedlich ausgeprägte Panzytopenie auftaucht. Der Knochenabbau, speziell in der Wirbelsäule, wird sowohl durch osteoklasteninduzierende Faktoren und weitere Zytokine als auch durch infiltratives Wachstum des Plasmozytoms verursacht. Mit dem Auftreten exzessiver Immunglobulinspiegel sind Hyperviskosität und Phänomene wie Gefäßwandschädigung, Amyloidablagerung oder Kryoglobulineffekte verknüpft.
Klinik
Eine eher spät auftretende Beteiligung von Haut und Subkutis erscheint als bläulich-rote knotige oder mehr plattenartige Infiltration. Sie ist selten und bedeutet eine schlechte Prognose (Malysz et al. 2016). Es kann eine Verbindung zu darunter liegenden Knochenherden bestehen. Viele der in Tab. 1 gelisteten, mit einer Gammopathie assoziierten Hauterscheinungen können ein multiples Myelom lange vor Diagnosestellung ankündigen. Dementsprechend muss auch bei einer Amyloidose oder bei Pyoderma gangraenosum an diese Grunderkrankung gedacht werden. Besonderen Verdacht auf eine mit einem Myelom assoziierte Gammopathie lenken unter anderem periorbitale oder faziale Hämorrhagien (als Zeichen für eine mit Leichtketten assoziierte [AL-assoziierte] Amyloidose) und Hauterscheinungen in kälteexponierten Arealen wie Raynaud-Phänomen, Ulzerationen sowie Purpura als Zeichen einer Kryoglobulinämie.
Tab. 1
Hauterkrankungen in Assoziation mit Gammopathie
Erkrankung
Kapitel
Amyloidose
Autoimmunerkrankungen
Capillary-leak-Syndrom
In diesem Kapitel
Erworbene Cutis laxa
Kryoglobulinämie
In diesem Kapitel
Leukozytoklastische Vaskulitis
Kap. Vaskulitis
Lichen myxoedematosus, Skleromyxödem
Kap. Muzinosen
Neutrophile Dermatosen: Subkorneale Pustulose, Erythema elevatum et diutinum, Pyoderma gangraenosum, Sweet Syndrome, Neutrophile urtikarielle Dermatose
Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen
Kap. Vaskulitis
POEMS-Syndrom
In diesem Kapitel
Purpura hyperglobulinaemica
In diesem Kapitel
Reaktive Angioendotheliomatose
Schnitzler-Syndrom
In diesem Kapitel
Sklerödem
Kap. Muzinosen
Stachelartige Hyperkeratosen
In diesem Kapitel
TEMPI Syndrom
In diesem Kapitel
Xanthome (plan, disseminiert, normolipämisch, nekrobiotisches Xanthogranulom)
Klassische Symptome der systemischen Beteiligung sind Knochenschmerzen und unterschiedlich ausgeprägt Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Typische Befunde sind Osteolysen, Anämie und Nierenerkrankung. Eine Hyperkalzämie ist häufig. Die Nierenerkrankung kann von Hyperkalzämie, toxischen Effekten der Leichtketten und Proteinablagerung herrühren. Die oft auftretende Infektanfälligkeit ist Ausdruck des Antikörpermangel-Syndroms. Gelegentlich kann auch ein solitäres Plasmazytom ohne oder mit M-Protein als Vorläufer eines multiplen Myeloms gefunden werden.
Differenzialdiagnose
Sekundäre monoklonale Gammopathien bei anderen malignen hämatologischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infekten sowie anderen in diesem Kapitel gelisteten Erkrankungen müssen abgegrenzt werden. Die monoklonale Gammopathie ungewisser Signifikanz stellt eine Ausschlussdiagnose dar.
Histopathologie
Die Diagnose wird durch Knochenmarkbiopsie erstellt. Plasmazellinfiltrate und verstärkte Mikrovaskularisierung sind erkennbar. Über Immunzytochemie wird die B-Lymphozyten-Expansion sichtbar, eine monoklonale Immunglobulinsynthese oder Leichtkettenproduktion (k oder l) kann dargestellt werden. Gefäßobstruktionen durch Immunglobulinablagerungen (Amyloidablagerungen) sind nachweisbar. Andere abzugrenzende Ursachen für Plasmazellinfiltrate sind echtes kutanes Plasmozytom, inflammatorischer kutaner Pseudotumor (Kap. Pseudolymphome) und extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MALT) (Kap. Maligne Lymphome der Haut).
Labor
In Serum und Urin sollte nach dem M-Protein gesucht werden. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit ist stark erhöht (M-Protein bedingt). Eine Knochenmarkuntersuchung ist ebenso nötig wie eine komplette hämatologische Beurteilung. Weiterhin sollte auf die typische Hyperkalzämie und eine beeinträchtigte Nierenfunktion geachtet werden. Der β-2-Mikroglobulin-Spiegel kann erhöht sein. Die Serumviskosität sollte bestimmt, und weiterhin eine Skelettbeurteilung durchgeführt werden. Gegebenenfalls gibt eine Computertomografie oder Magnetresonanztomografie einen besseren Gesamtüberblick.
Verlauf
Die mittlere Überlebenszeit liegt bei etwa 40 Monaten. Bei geringer Krankheitsaktivität (smoldering disease: Monoklonales Protein im Serum >3 g/dl und/oder >10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark aber keine Endorganschäden) kann sich der Verlauf des multiplen Myeloms über Jahre ausdehnen. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt für Patienten unter 60 Jahren bei etwa 30 %. Der Verlauf wird durch Tumorstadium, Allgemeinzustand und Komplikationen bestimmt, insbesondere durch Niereninsuffizienz, ZNS-Komplikationen und Infektionen.
Therapie
Das multiple Myelom ist konventionell meist nicht zu heilen. Der langsame Verlauf ist schwer zu beeinflussen. Das Ausmaß der Erkrankung wird anhand von Hämoglobin und Serumkalziumspiegeln sowie anhand von Knochendestruktion, Größe des M-Proteins, assoziierter Amyloidose und der Nierenbeteiligung bestimmt. Es werden zunehmend 3-Fach-Kombinationen eingesetzt. Insbesondere Bortezomib und Carfilzomib erlauben es, die Gesamtüberlebensrate zu verbessern. Die Therapie variiert mit dem Alter und den Begleiterkrankungen:
  • Patient geeignet für Stammzelltransplantation: Induktionsphase mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Standard Risiko) oder Carfilzomid, Lenalidomid, Dexamethason (hohes Risiko); dann autologe Stammzelltransplantation; Erhaltungsphase mit Lenalidomid, Bortezomib oder Carfilzomib.
  • Patient nicht geeignet für Stammzelltransplantation: Es wird mit den gleichen Medikamenten behandelt; Erhaltungsphase mit Bortezomib oder Carfilzomib.
Weitere Therapieansätze werden derzeit evaluiert: Monoklonale Antikörper (Daratumumab [Anti-CD38], Elotuzumab [SLAMF7]); Proteasom-Inhibitoren (Ixazomib), Inhibitoren für NFκB oder MAPK, Histon-Deacetylase-Inhibitoren (Panobinostat).
Lokalisierte Knochenherde können chirurgisch oder über Radiotherapie angegangen werden.

Makroglobulinämie

(Waldenström 1944)
Synonyme
Immunozytom, Morbus Waldenström, lymphoplasmozytäres Lymphom
Ätiopathogenese
Das lymphoplasmozytäre Lymphom (Kap. Maligne Lymphome der Haut) weist kleine B-Zellen, plasmozytoide Lymphozyten und Plasmazellen auf, die typischerweise Knochenmark, Lymphknoten und Milz befallen. Die Sektretion von monoklonalem IgM wird als Makroglobulinämie oder Morbus Waldenström bezeichnet. Durch Schädigung der Blutgefäßwände sowie Beeinträchtigung der Thrombozytenaggregation und Blutgerinnung kann es zur hämorrhagischen Diathese kommen. Häufig ist auch ein Hyperviskositätssyndrom mit Durchblutungsstörungen zu beobachten. Autoimmunerkrankungen, wie Sjögren-Syndrom, Epidermolysis bullosa acquisita und idiopathische thrombozytopenische Purpura, können mit einem Immunozytom assoziiert sein.
Klinik
Die hämorrhagische Diathese äußert sich meist durch stärkere Schleimhautblutungen aus Mund und Nase sowie Blutungen im ZNS, Innenohr und Retina. Eine Purpura macroglobulinaemica und hämorrhagische Nekrosen der Haut sind selten. Teils hämorrhagisch-sulzige oder rötlich bis livid tumorförmige, kleinknotige oder plaqueförmige Infiltrate der Haut können auftreten. Charakteristisch ist der Befall der Periokulärregion. Immunglobulinablagerungen an der Basalmembran können zu Blasen führen. Im Rahmen des Hyperviskositätssyndroms können Raynaud-artige akrale Durchblutungsstörungen auftreten. Das Risiko von Herz- und Nierenversagen ist erhöht. Lymphknotenvergrößerung, Ödeme wegen Hypalbuminämie und Hepatosplenomegalie können sich entwickeln. Sehr selten kann eine Makroglobulinodermie zur Diagnose führen. Es handelt sich um wenige (5–15), hautfarbene oder leicht erythematöse, 4–10 mm große Papeln, die besonders auf Rückseite der Hände und der Unterarme verteilt sind. Direkte Immunfluoreszenz oder Immunoelektronmikroskopie zeigt IgM-Ablagerung in der Dermis, sowohl in läsionäler als auch in makroskopisch normaler Haut (Lipsker et al. 1996).
Differenzialdiagnose
Andere Ursachen für das Auftreten von Hautblutungen müssen ausgeschlossen werden. Wichtig ist die Differenzierung der zugrunde liegenden lymphozytären Erkrankung.
Histopathologie
Die Knochenmarkbiopsie zeigt eine klonale Plasmozytenproliferation und trägt zur Diagnose bei. Gelegentlich zeigen sich Ausgüsse kleiner dermaler Gefäße mit Makroglobulinen. Spezifische Hautinfiltrate weisen ein gleichförmiges Infiltrat kleiner lymphoplasmozytoider Zellen (Immunozyten) auf. Bei der Makroglobulinodermie finden sich IgM-Ablagerungen in der oberen Dermis.
Labor
In Ergänzung zu der schmalbasigen monoklonalen Gammopathie vom IgM-Typ zeigen sich eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, eine verlängerte Blutungszeit, Anämie und oft Kryoglobulinämie. Eine Knochenmarkuntersuchung sollte vorgenommen werden, um das Ausmaß der lymphozytoiden Zellinfiltration beziehungsweise ein möglicherweise vorhandenes Lymphom/Plasmozytom beurteilen zu können.
Verlauf
Bei Behandlung des Hyperviskositätssyndroms und Kontrolle der hämorrhagischen Diathese ist die Prognose zwar besser als beim Myelom, die Erkrankung kann aber nicht geheilt werden und ist bei einem Lymphozytenproliferationsschub auf wenige Jahre limitiert.
Therapie
Die Hyperviskosität wird durch Plasmapherese reduziert. Dexamethason/Rituximab/Cyclophosphamid, Bendamustin/Rituximab, Bortezomib/Rituximab ± Dexamethason, Fludarabin/Rituximab ± Dexamethason sind die klassischen Protokolle bei Patienten mit Makroglobulinämie. Bei älteren Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann eine Monotherapie mit Chlorambucil, Fludarabin oder Rituximab vorgeschlagen werden. Stammzelltransplantation wird erst teilweise eingesetzt. Da MYD88(L6P)-Mutationen häufig bei Makroglobulinämie-Patienten vorkommen, ist Ibrutinib, ein Hemmer der Bruton-Tyrosinkinase die durch MYD88 aktiviert wird, eine sehr wirksame Behandlung. Ibrutinib ist nicht so effizient bei Patienten, bei denen die CXCR4-Mutation zugrunde liegt oder bei denen keine dieser zwei Mutationen vorhanden ist (Treon et al. 2015).

Purpura hyperglobulinaemica

(Waldenström 1948)
Synonym
Waldenström Purpura
Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten.
Ätiopathogenese
Eine polyklonale Hypergammaglobulinämie führt zu Gefäßschädigung und Beeinflussung der Blutgerinnung, wodurch schubweise Purpura auftritt. Es können eine essenzielle Gammopathie ohne Anzeichen für Grunderkrankungen vorliegen oder eine Hypergammaglobulinämie, beispielsweise bei chronischen Infekten.
Klinik
Durch Orthostase begünstigt treten schubweise punktförmige petechiale bis linsengroße Blutungen besonders an den Unterschenkeln auf. Gelbbraune Hämosiderineinlagerungen im Sinne der Purpura jaune d’ocre resultieren aus den schubweisen Erkrankungsepisoden. Das Rumpel-Leede-Zeichen ist positiv. Gelegentlich bilden sich angiomatöse, an Kaposi-Sarkome erinnernde Knötchen sowie kissenartige Ödeme im Knöchelbereich. Juckreiz oder brennende Missempfindung können auftreten.
Differenzialdiagnose
Wegen des klinischen Bildes einer progressiven Pigmentpurpura sollten möglicherweise zugrunde liegende Autoimmunerkrankungen, wie primär chronische Polyarthritis, Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sjögren-Syndrom, ausgeschlossen werden. Auch bei chronischer Leberzirrhose tritt eine polyklonale Hypergammaglobulinämie auf, allerdings in Assoziation mit weiteren Folgen der Leberfunktionsstörung, wie Mangel an Blutgerinnungsfaktoren oder Thrombopenie. Kryoglobulinämie sollte ausgeschlossen werden.
Histopathologie
Häufig zeigt sich Erythrozytenextravasation ohne erkennbare Gefäßschädigung. Gelegentlich sind intrakapillare und intravasale Erythrozytenverklumpungen oder Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis erkennbar.
Labor
Es findet sich eine polyklonale Hypergammaglobulinämie, oft in Assoziation mit Hypoalbuminämie und normochromer Anämie. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann erhöht sein.
Verlauf
Die Erkrankung tritt chronisch-schubweise auf. Es bedarf einer Verlaufsbeobachtung zu eventuell erkennbaren Grunderkrankungen.
Therapie
Die Orthostasekomponente wird reduziert. Glukokortikoide sind kaum wirksam und nicht indiziert. Immunsuppressiva wie Azathioprin werden nur bei Diagnose entsprechender Grunderkrankungen eingesetzt, falls die letzteren es erfordern.

Schnitzler-Syndrom

(Schnitzler 1972)
Dieses seltene Syndrom beschreibt das gemeinsame Auftreten von Urtikariaschüben in Assoziation mit einer monoklonalen (meist IgM) Gammopathie und Allgemeinsymptomen. Assoziierte Allgemeinsymptome sind Arthralgien, Knochenschmerzen, Fieber, Neutrophilie sowie Thrombozytose, Lymphadenopathie und zum Teil Organomegalie. Die Kombination von Urtikaria und Fieberschüben sollte an das Schnitzler-Syndrom denken lassen. Histologisch handelt es sich um ein neutrophiles Infiltrat in der Dermis, im Gegensatz zur klassischen Urtikaria. In den meisten Fällen haben Patienten mit Schnitzler-Syndrom eine neutrophile urtikarielle Dermatose (Kieffer et al. 2009). Das Schnitzler-Syndrom ist ein Beispiel einer IL-1-mediierten erworbenen autoinflammatorischen Krankheit (Lipsker 2010).
Therapie
Systemische Glukokortikoide sind nicht indiziert. Paucisymptomatische Patienten können mit nichtsteroidalen antientzündlichen Medikamenten (NSAIDs) und/oder Colchicin behandelt werden. Bei andauernder Entzündung (erhöhtes CRP) oder störenden Symptomen ist der Interleukin-1-Antagonist Anakinra indiziert. Sollten Patienten nicht sofort innerhalb von ein paar Stunden komplett auf Anakinra ansprechen, muss die Diagnose infrage gestellt werden.

Kryoglobulinämie

(Lerner und Watson 1947)
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten. Häufigeres Auftreten wird in Assoziation mit Grundkrankheiten wie Hepatitis bei gemischter Kryoglobulinämie beobachtet.
Ätiopathogenese
Kryoglobuline können monoklonal oder polyklonal sein. Es sind Plasmaproteine, die bei niedrigen Temperaturen präzipitieren und bei Körpertemperatur wieder in Lösung gehen. Bei der Typ-I-Kryoglobulinämie liegen monoklonale (meist IgG oder IgM) Proteine vor, in über 80 % der Fälle liegen gemischte Kryoglobulinämien vor. Der Typ II weist polyklonale IgG-Antikörper (häufig gegen Hepatitis-C-Virus) und monoklonale IgM-Antikörper mit Rheumafaktoraktivität auf. Beim Typ III liegt ebenfalls polyklonales IgM vor. Gemischte Formen sind entweder in Assoziation mit Hepatitis-C-Virus (dann Vaskulitisinduktion) zu finden oder treten im Rahmen einer Autoimmunerkrankung auf, meistens das Sjögren-Syndrom.
Die Mechanismen, die zu Gewebeschäden führen, sind je nach Kryoglobulinämie verschieden. Bei Typ II und III bilden sich Immunkomplexe mit Komplementaktivierung, die sich in den Gefäßwänden der postkapillären Venulen ablagern und zu einer klassischen leukozytoklastischen Vaskulitis führen; bei der monoklonalen Typ-I-Kryoglobulinämie handelt es sich dagegen um intravaskuläre thrombotische Ablagerungen, die zu großflächiger Nekrose führen können.
Klinik
Die Triade Purpura, Schwäche, Gelenkschmerzen charakterisiert die gemischte Kryoglobulinämie, wobei Kälte-induzierte Hautnekrosen, Neuro- oder Nephropathie zur Diagnose der Typ-I-Kryoglobulinämie führen. Typisch ist die Auslösung der Symptome durch bereits geringe Kältereize, insbesondere bei der Typ-I-Kryoglobulinämie. Beschwerden werden bevorzugt durch Temperatursprünge ausgelöst, so eher im Frühjahr oder Winter oder bei Kontakt zu kalten Gegenständen. Zu den Beschwerdebildern gehören (Abb. 1 und 2):
Pseudo-Raynaud-Syndrom
Eine Akrozyanose entsteht an Fingern, Nase und Ohren, meist unmittelbar nach Kälteexposition. Bei wiederholter Exposition treten Schmerzen und Ulzerationen auf, während das typische Drei-Phasen-Phänomen des echten Raynaud-Syndroms, speziell das Erythem nach Erwärmung, eher selten ist.
Purpura
Nach Kälteexposition kann Purpura an Händen und Füßen, oft gemeinsam mit größeren Einblutungen und fokaler Nekrose auftreten. Bei der Typ-I-Kryoglobulinämie ist die Purpura ohne Entzündungszeichen. Bei frühen Läsionen handelt sich um eine unregelmäßige, landkartenartige Purpura und später dann eine retiforme Purpura (purpurische Livedo) die sich dann zu einer extensiven Hautnekrose entwickelt. Bei der Typ-II- und -III-Kryoglobulinämie hingegen handelt es sich um Petechien und purpurische Papeln einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Auch Schleimhautbeteiligung kann vorkommen.
Ulzeration
Die an den Unterschenkeln in Assoziation mit gemischter Kryoglobulinämie auftretenden Ulzerationen sind oft multipel gruppiert, ohne dass arterielle oder venöse Risikofaktoren zu finden sind.
Weitere Befunde
Kryoglobuline können in seltenen Fällen auch Kälteurtikaria auslösen oder eine Pannikulitis mit Entwicklung tiefer subkutaner Knoten und Ulzeration. Xerostomie und Xerophthalmie treten bei etwa 50 % der Patienten mit gemischter Kryoglobulinämie auf.
Systemische Beschwerden
Gelenkschmerzen, Fieber, Müdigkeit können bei allen Typen von Kryoglobulinämie auftreten. Bei Typ-I-Kryoglobulinämie können Verschlüsse verschiedener Gefäße vorkommen sowie membranoproliferative Glomerulonephritis und Polyneuropathie. Extensiver Haut- und Nierenbefall tritt besonders bei monoklonaler IgG-Kryoglobulinämie auf, und Polyneuropathie bei monoklonaler IgM-Kryoglobulinämie (Harel et al. 2015). Bei Typ-II- und Typ-III-Kryoglobulinämie sind Nierenbeteiligung, neurologische Symptome und Arthritisbeschwerden die klassischen Komplikationen. Teilweise überlappen sich aber Folgen der Kryoglobuline und die der bestehenden Grunderkrankung, wie Sjögren-Syndrom oder Hepatitis C.
Differenzialdiagnose
Andere kältesensitive Serumkomponenten (Kap. Physikalisch und chemisch bedingte Hauterkrankungen) müssen abgegrenzt werden. Bei fehlendem Nachweis von Kryoglobulinen müssen die oben beschriebenen klinischen Manifestationen der Vielzahl an alternativ infrage kommenden Erkrankungen zugeordnet werden.
Histopathologie
Intravaskuläre nichtentzündliche Thrombosen charakterisieren die monoklonale Kryoglobulinämie. Gefäßausgüsse durch amorphe, eosinophile Eiweißpräzipitate (Sludge-Phänomen) sind typisch. Immunkomplexassoziierte Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis treten bei den gemischten Kryoglobulinämien auf. In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich Komplementkomponenten bei Typ II und III; der Immunglobulinnachweis gelingt aber nicht immer.
Labor
Zum Nachweis der Kryoglobuline müssen Blutabnahme, Transport des Blutröhrchens und Abzentrifugieren der Erythrozyten bei Körpertemperatur erfolgen. Nach Übernachtlagerung im Kühlschrank wird das gelartige Kryopräzipitat sichtbar und kann gegebenenfalls weiter auf seine Komponenten untersucht werden (Abb. 3).
Verlauf
Er ist chronisch und hängt von Komplikationen wie Nierenbeteiligung und Ausprägung der Grunderkrankung ab.
Therapie
Die zugrunde liegende Erkrankung (Lymphom, multiples Myelom, Autoimmunerkrankung, Hepatitis) muss erkannt und behandelt werden. Indiziert sind: Plasmapherese zur Immunglobulindepletion bei Typ I (selten auch bei Typ II), Vermeidung von Kälteexposition, symptomatische Behandlung der Hauterscheinungen. In schlimmen Fällen von Typ-I-Kryoglobulinämie wird ähnlich wie bei einem Myelom oder einer Amyloidose bis zur Stammzelltransplantation behandelt. Monoklonale Antikörper gegen CD20 auf B-Lymphozyten (Rituximab) wurden erfolgreich insbesondere bei den gemischten Kryoglobulinämien eingesetzt. Je nach zugrunde liegender Krankheit wird auch mit Steroiden und Immunosuppressiva behandelt.

POEMS-Syndrom

(Scheinker 1938; Crow 1956; Shimpo et al 1968; Bardwick et al. 1980)
Synonym
Crow-Fukase-Syndrom
Das Akronym POEMS beschreibt das seltene Zusammentreffen von Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Gammopathie und Haut(skin)veränderungen (Abb. 4). In unterschiedlicher Ausprägung sind periphere sensomotorische Störungen, Endokrinopathien mit Schilddrüsen- oder Gonadenstörungen, Hepatosplenomegalie und osteosklerotische Knochenveränderungen beschrieben. Bei dieser Multiorganerkrankung kann die Haut Hyperpigmentierungen, sklerodermieartige Veränderungen, Lipoatrophie, Hypertrichose oder glomeruloide Hämangiome (Kap. Kutane Gefäßtumoren) aufweisen. Noch ist unklar, ob die berichtete Überproduktion proinflammatorischer Zytokine (Interleukin-1, 6 und Tumornekrosefaktor-α) pathogenetische Bedeutung hat. Die erhöhte Produktion von vascular endothelial growth factor (VEGF) wird mit der Entwicklung von multiplen Hämangiomen und Hypertrichose in Verbindung gebracht.
Das AESOP-Syndrom (Lipsker et al. 2003) beschreibt eine frühe Phase des POEMS-Syndroms. Hier liegt ein solitäres Plasmazytom im Knochenbereich vor mit darüber liegenden Hautveränderungen und regionaler Lymphadenopathie (Abb. 5). AESOP ist das Akronym für Adenopathy and Extensive Skin Patch Overlying Plasmacytoma.
Therapie
Plasmapherese hat sich als hilfreich gezeigt. Bei weniger als 3 Knochenherden ist Radiotherapie die beste Lösung. Wenn mehr als 3 Knochenherde befallen sind, oder bei positiver Beckenkammbiopsie, ist Chemotherapie mit Stammzelltransplantation zu empfehlen. Lenalidomid und Anti-VEGF-Antikörper können ebenfalls eingesetzt werden. Die sklerodermieartigen Veränderungen sprechen auf UVA1-Phototherapie an. Ein zugrunde liegendes solitäres Plasmozytom sollte immer ausgeschlossen werden. Falls vorhanden, soll es mit Strahlentherapie behandelt werden.

Stachelartige Hyperkeratosen

(Heidenström und Tottie 1944)
Diese feinen, meist follikulären Hyperkeratosen können an jeder Körperregion auftreten, meist ist aber das Gesicht, speziell Nase und Stirn, betroffen. Bei multiplem Myelom oder anderen Gammopathien bestehen diese stachelartigen Veränderungen aus pathologischen Immunglobulinen oder sogar Kryoglobulinen. Sie wurden auch im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz oder Morbus Crohn beobachtet. Auf jeden Fall ist es sinnvoll, bei Auftreten stachelartiger Hyperkeratosen nach Gammopathie oder assoziierter Grunderkrankung zu suchen.

Capillary-leak-Syndrom oder Clarkson-Syndrom

(Clarkson et al. 1960)
Sehr selten kann eine monoklonale IgG-Gammopathie zu einem Flüssigkeitsverlust in den Extravasalraum und Hämatokriterhöhung führen. Die Patienten weisen typischerweise Hypovolämie und Ödembildung auf. Das Serumalbumin ist niedrig, Hämatokrit- und Hämoglobinspiegel sind hoch. Eine rasche Flüssigkeitszufuhr kann problematisch werden, da die rasche Rehydrierung zu Lungenödem und Flüssigkeitsüberlastung führen kann. Es können wiederholte Krankheitsschübe auftreten. Das Capillary-leak-Syndrom in Assoziation mit Interleukin-2-Gabe scheint unterschiedlicher Art zu sein, da Lungenödeme in der frühen Phase auftreten können.
Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nur bei etwa 60–70 %, da entweder die fehlgesteuerte Flüssigkeitsbilanzierung selbst oder die zugrunde liegende maligne B-lymphoproliferative Erkrankung zum Tode führen. Intravenöse Immunoglobulin-Behandlung scheint mindestens teilweise hilfreich zu sein (Xie et al. 2015).

TEMPI-Syndrom

Das TEMPI (Telangiectases Erythrocytosis with elevated erythropoietin Monoclonal gammopathy Perinephritic fluid collection and Intrapulmonary shunting) wurde 2011 beschrieben (Sykes et al 2011). Das Akronym beschreibt das klinische Bild. Die Telangiektasen sind insbesondere im Gesicht, am Stamm und auf den Armen zu finden. Es besteht ein hohes Risiko von Thrombose und intrakranialer Blutung. Bortezomid und Stammzelltransplantation scheinen hilfreich zu sein.
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Einleitung
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