DGIM Innere Medizin
Autoren
Anja Mühlfeld

Nierentransplantation: Posttransplantationsmanagement

In den letzten Jahrzehnten ist es zu einer deutlichen Verbesserung des Patienten- und Transplantatüberlebens nach Nierentransplantation gekommen. Parallel dazu nahmen sowohl das Alter bei der Transplantation als auch die akzeptierten Komorbiditäten der Nierentransplantatempfänger zu. Neben dem Monitoring der Transplantatnierenfunktion stehen deshalb im Rahmen des Posttransplantationsmanagements die Vermeidung von Langzeitkomplikationen der Immunsuppression bzw. der chronischen Niereninsuffizienz im Vordergrund. Als Komplikationen der Immunsuppression per se stehen natürlich das erhöhte Risiko von Infektionen sowie die Entwicklung bzw. verstärkte Progression von Tumorerkrankungen im Vordergrund. Allerdings sollten auch metabolische Veränderungen, seien es präexistente oder durch die Immunsuppression entstandene, frühzeitig erkannt und im Sinne einer Prävention kardiovaskulärer Ereignisse und eines verkürzten Transplantatüberlebens behandelt werden.

Einleitung

In den letzten Jahrzehnten ist es zu einer deutlichen Verbesserung des Patienten- und Transplantatüberlebens nach Nierentransplantation gekommen. Parallel dazu nahmen sowohl das Alter bei der Transplantation als auch die akzeptierten Komorbiditäten der Nierentransplantatempfänger zu. Neben dem Monitoring der Transplantatnierenfunktion stehen deshalb im Rahmen des Posttransplantationsmanagements die Vermeidung von Langzeitkomplikationen der Immunsuppression bzw. der chronischen Niereninsuffizienz im Vordergrund.
Als Komplikationen der Immunsuppression per se stehen natürlich das erhöhte Risiko von Infektionen sowie die Entwicklung bzw. verstärkte Progression von Tumorerkrankungen im Vordergrund. Allerdings sollten auch metabolische Veränderungen, seien es präexistente oder durch die Immunsuppression entstandene, frühzeitig erkannt und im Sinne einer Prävention kardiovaskulärer Ereignisse und eines verkürzten Transplantatüberlebens behandelt werden.

Infektionserkrankungen

Infektionserkrankungen stellen eine der wichtigsten Todesursachen nach einer Nierentransplantation dar (Briggs 2001). Infektionen weisen eine Häufung innerhalb der ersten drei Monate nach Nierentransplantation auf, wenn die Immunsuppression am intensivsten ist. Allerdings bleibt das Infektrisiko während der gesamten Zeit unter Immunsuppression im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht.
In den ersten Wochen nach einer Nierentransplantation treten vor allem nosokomial oder technisch bedingte Infektionen auf, wie Harnwegsinfekte, Pneumonien, Wund- oder Katheterinfekte oder Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoen. Zusätzlich kann es zu spenderbedingen Infektionen vor allem mit Herpesviren, Zytomegalieviren (CMV) oder Parvovirus B19 kommen.
Ab dem zweiten Monat treten dann vor allem empfängerbedingte Infektionen in den Vordergrund, häufig durch Reaktivierung latenter Infektionen mit Herpesviren (Epstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Virus, Varizella-Zoster-Virus oder Zytomegalievirus). Auch kann es zum Aufflammen von Virushepatitiden kommen. Ab dieser Phase der Transplantation treten auch verstärkt Infektionen mit opportunistischen Erregern wie Pneumocystis jirovecii, Toxoplasmose, Norkardien, Pilzinfektionen (Kryptokokken, Aspergillosen, Mucor) sowie Tuberkulose auf.

Impfungen

Impfungen sollten nach Möglichkeit vor einer geplanten Transplantation entsprechend den Impfempfehlungen der STIKO durchgeführt werden. Innerhalb der ersten sechs bis neun Monate nach einer Transplantation sind Impfungen nicht empfehlenswert, da aufgrund der in dieser Phase besonders hohen Immunsuppression das Impfansprechen gering ist. Nach dieser Zeit können Impfungen dann wieder gefahrlos durchgeführt werden. Allerdings sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen unter Immunsuppression kontraindiziert.

Transplantationsassoziierte maligne Neoplasien

Maligne Tumorerkrankungen sind nach Nierentransplantation etwa dreimal so häufig wie in der Normalbevölkerung (Kasiske et al. 2004). Zu den Tumoren, die mindestens dreimal häufiger als in der Normalbevölkerung vorkommen, gehören Karposi-Sarkome, Basaliome und Plattenepithelkarzinome der Haut, Non-Hodgkin-Lymphome, Leberzellkarzinome sowie Tumoren von Anus und Vulva. Aber auch Lungenkarzinome, Nierenzellkarzinome, kolorektale Karzinome, Pankreaskarzinome, Hodgkin-Lymphome und maligne Melanome treten signifikant häufiger auf als in der Normalbevölkerung.

Pathogenese

Verschieden Faktoren sind für das erhöhte Tumorrisiko nach Nierentransplantation verantwortlich. Hinsichtlich der Immunsuppression sind sowohl das Ausmaß als auch die Dauer mit dem Auftreten von malignen Tumoren assoziiert. T-Zell-depletierende Antikörpertherapien können vor allem EBV-assoziierte Posttransplantationslymphome (PTLD) induzieren. Vice versa werden B-Zell-basierte Antikörpertherapien therapeutisch bei PTLD eingesetzt. Bei Calcineurininhibitoren (Tacrolimus und Cyclosporin A) wird von einem dosisabhängigen Zusammenhang zu sekundären Malignomen berichtet. Im Gegensatz dazu scheinen mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus und Everolimus eher antiproliferative Effekte aufzuweisen. Abstoßungsepisoden innerhalb des ersten Jahres nach Nierentransplantation erhöhen ebenfalls das Risiko von Malignomen, vermutlich durch die damit verbundene intensivierte Immunsuppression.
Auch die Sonnenexposition bzw. virale Infektionen (humane Papillomaviren, Merkelzell-Polyomaviren, EBV) tragen zum erhöhten Tumorrisiko bei. In Einzelfallberichten ist auch von der Übertagung von Tumorerkrankungen durch den Spender berichtet worden.

Prävention und Screening

Prävention von Malignomen nach Nierentransplantation beginnt mit der Vermeidung exzessiver Immunsuppression, vor allem der Gabe von T-Zell-depletierenden Antikörpern. Sowohl Donor als auch Empfänger sollten vor der Nierentransplantation gründlich auf unerkannte Neoplasien untersucht werden.
Für Patienten nach Nierentransplantation sind die gleichen Krebsvorsorgeuntersuchungen empfohlen wie für die Normalbevölkerung. Nur hinsichtlich des Hauttumorscreenings empfehlen die Transplantationsfachgesellschaften eine intensivierte Vorsorge mit monatlichen Selbstinspektionen der Haut und 6- bis 12-monatlichen Ganzkörperuntersuchungen durch einen Dermatologen. Zusätzlich sollte eine lebenslange Minimierung einer Exposition mit UV-Strahlen erfolgen bzw. Sonnencremes mit hohem Schutzfaktor benutzt werden.

Therapie

Therapeutisch kann neben der medikamentösen, chirurgischen oder Strahlentherapie der Tumoren eine Reduktion bzw. ein komplettes Absetzen der Immunsuppression diskutiert werden. Vor allem bei Lymphomen, Hautkrebs oder Karposi-Sarkomen kann ein Absetzen des Calcineurininhibitors nützlich sein.

Kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen, neben den Infektionen, die zweite große Todesursache bei Nierentransplantatempfängern dar. Risikofaktoren hierfür sind die terminale Niereninsuffizienz per se, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Anämie und Adipositas. Viele dieser Risikofaktoren sind durch die Immunsuppression verursacht oder können durch sie verschlechtert werden.

Arterielle Hypertonie

Eine arterielle Hypertonie, definiert als ein Blutdruck über 140/90 mmHg, liegt bei 50–80 % der Nierentransplantatempfänger vor. Ein erhöhter Blutdruck ist mit einem schlechteren Langzeitüberleben des Nierentransplantates assoziiert (Opelz et al. 1998). Calcineurininhibitoren und Steroide tragen zur Hypertonie bei, indem sie eine Vasokonstriktion sowie Salzretention und Gewichtszunahme hervorrufen bzw. einen mineralokortikoiden Effekt ausüben. Die KDIGO-Leitlinien schlagen für die Behandlung der arteriellen Hypertonie einen Zielwert von <130/80 mmHg vor (Kasiske et al. 2010). Um diesen zu erreichen, können theoretisch alle antihypertensiven Medikamente eingesetzt werden. Kalziumkanalblocker reduzieren unter Umständen die durch Calcineurininhibitoren induzierte Vasokonstriktion. ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten wirken potenziell positiv auf eine Proteinurie, führen bei Nierentransplantatempfängern aber häufig zu einem Absinken der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder einem Abfall des Hämatokrits um 5–10 % und können im Synergismus mit Calcineurininhibitoren eine Hyperkaliämie hervorrufen.

Diabetes mellitus

Ein Diabetes mellitus tritt bei ca. 5–12 % der Patienten nach einer Nierentransplantation neu auf (Matas et al. 2015) und wird häufig mit dem Akronym NODAT („new onset diabetes after transplantation“) abgekürzt. Meistens tritt er in den ersten Wochen nach einer Nierentransplantation auf. Ursächlich hierfür sind verschiedene Faktoren:
  • Effizientere Metabolisierung und Ausscheidung von Insulin durch die Transplantatniere
  • Gluconeogenetische Wirkung der Transplantatniere
  • Diabetogene Wirkung vieler Immunsuppressiva (Glukokortikoide, Tacrolimus, Cyclosporin A, Sirolimus)
  • Präexistente genetische oder metabolische Risikofaktoren.
Die Entwicklung eines NODAT hat negative Auswirkungen auf das Patientenüberleben, indem es vor allem mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität korreliert. Ein Teil dieses erhöhten kardiovaskulären Risikos kann durch die Koexistenz anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Alter und Dyslipidämie erklärt werden. Zusätzlich zu dem erhöhten kardiovaskulären Risiko kann durch das Auftreten von NODAT auch das Langzeitüberleben des Transplantates verkürzt werden.
Das Management eines Posttransplantationsdiabetes beginnt mit einem regelmäßigen Blutzuckermonitoring aller Patienten. Bei Auftreten einer diabetischen Stoffwechselstörung sollte die immunsuppressive Medikation optimiert und eine Therapie des Diabetes mellitus eingeleitet werden. Diese unterscheidet sich nicht von der Therapie des Diabetes mellitus Typ II und sollte neben der medikamentösen Therapie auch Lebensstilmodifikationen wie diabetesgerechte Kost, Gewichtsreduktion und körperliche Bewegung einschließen. Zusätzlich sollten andere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypertonie und Hyperlipidämie aggressiv behandelt werden.

Dyslipidämie

Eine Dyslipidämie ist ein häufiges Phänomen bei Nierentransplantatempfängern und ein Risikofaktor für sowohl kardiovaskuläre Erkrankungen als auch für das Transplantatüberleben. mTOR-Inhibitoren, Calcineurininhibitoren und Steroide können eine Dyslipidämie hervorrufen bzw. eine bestehende Dyslipidämie verstärken.
Die Leitlinien der „Kidney Disease Outcomes Quality Initiative“ (KDOQI) schlagen vor, dass Nierentransplantatempfänger jährlich auf eine Dyslipidämie untersucht werden. Therapeutisch stehen Lebensstilmodifikationen (fettreduzierte Kost, Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität, Blutzuckerkontrolle und Alkoholabstinenz) am Beginn der Behandlung. Aufgrund einer Verbesserung des sekundären Endpunktes aus kardialen Todesfällen und nicht fataler Myokardinfarkte in der ALERT-Studie durch eine Behandlung mit Fluvastatin (Holdaas et al. 2003) empfehlen viele Autoren Nierentransplantatempfänger über 30 Jahre, unabhängig vom Cholesterinspiegel mit einem Statin zu behandeln.

Adipositas

Die Adipositas , definiert als ein Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2, kommt mit einer Prävalenz von 9,5–29 % bei Nierentransplantatempfängern in den USA vor und verdoppelte sich im Zeitraum von 1987 bis 2001. Ein hoher BMI zum Zeitpunkt der Transplantation stellt einen unabhängigen Prädiktor für das Auftreten von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern dar. Auch bei Nierentransplantatempfängern bildet der Einfluss des BMI auch die kardiale Mortalität eine U-förmige Kurve mit einem erhöhten Risiko unterhalb eines BMI von 20 sowie oberhalb von 30–32.
Auch beim Nierentransplantatempfänger stehen in der Therapie Lebensstilmodifikationen und Diät therapeutisch im Vordergrund. Eine Reduktion der Steroiddosis oder ein kompletter Steroidentzug muss gegen das immunologische Risiko abgewogen werden. Pharmakologische Therapieansätze werden aktuell aufgrund potenzieller Arzneimittelinteraktionen nicht empfohlen.

Nikotinabusus

Ein Nikotinabusus des Spenders bzw. des Empfängers beeinträchtigt das Transplantatüberleben. Ein Nikotinabusus des Spenders ist mit einem niedrigeren Transplantat- bzw. Empfängerüberleben assoziiert. Ähnlich wie in der Normalbevölkerung ist auch bei Nierentransplantatempfängern das Zigarettenrauchen mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in Zusammenhang zu bringen. Ein Stopp des Nikotingenusses fünf Jahre vor einer Nierentransplantation war mit einer Reduktion der Mortalität von 29 % vergesellschaftet (Kasiske und Klinger 2000).

Knochenstoffwechsel nach Nierentransplantation

Störungen des Knochenstoffwechsels sind ein häufiges Phänomen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) und persistieren häufig nach einer Nierentransplantation. Eine präexistente renale Osteodystrophie, die Verabreichung von Steroiden und Calcineurininhibitoren, eine unvollständige Rückbildung des sekundären Hyperparathyreoidismus, Störungen im Kalzium- und Phosphathaushalt sowie eine Vitamin-D-Defizienz spielen bei der Posttransplantationsknochenerkrankung eine Rolle.
Nach einer Nierentransplantation kommt es zu einer raschen Abnahme der Knochendichte innerhalb der ersten sechs Monate, was mit der hohen Dosis an Kortikosteroiden in dieser Zeit korreliert. Im weiteren Verlauf nimmt der Verlust der Knochenmasse dann progredient ab. Über den Zeitraum >1 Jahr nach Nierentransplantation gibt es unterschiedliche Daten von einer fortgesetzten Abnahme der Knochenmasse bis hin zu einer Zunahme. Knochenbiopsiestudien an kleinen Patientengruppen zeigen eine hohe Inzidenz des adynamen Knochens. Die Leitlinien empfehlen momentan allerdings kein Monitoring der Knochendichte nach Nierentransplantation, da es für diese spezifische Patientengruppe keine Studien gibt, die Knochendichte mit einem spezifischen Endpunkt assoziieren. Zusätzlich gibt es leider auch keine etablierten Therapiekonzepte einer niedrigen Knochendichte bei nierentransplantierten Patienten.
Trotz fehlender Therapiestudien schlagen die Leitlinien vor, dass Parathormon, Vitamin D, Serumkalzium und Phosphat nach Nierentransplantation bestimmt werden sollen, und viele Zentren therapieren Veränderungen dieser Parameter analog zu Empfehlungen bei CKD.

Avaskuläre Knochennekrose

Avaskuläre Nekrosen des Knochens treten in 3–16 % der Patienten auf und betreffen meist den Hüftkopf, können aber auch an anderen Lokalisationen auftreten. Meist treten sie in den ersten Jahren nach Nierentransplantation auf. Prädisponierend sind höhere Dosen intravenöser Kortikosteroide, niedrige Knochendichte, Hyperparathyreoidismus, lange Zeit der terminalen Niereninsuffizienz und exzessive Gewichtszunahme. Studien mit Patienten auf steroidfreien Regimen zeigen eine niedrige Rate an Knochennekrosen. Allerdings zeigen bei einmal aufgetretener Knochennekrose Veränderungen im Steroidregime keine Auswirkungen mehr und gefährden unter Umständen das Transplantat.
Literatur
Briggs JD (2001) Causes of death after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 16(8):1545–1549CrossRefPubMed
Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P et al (2003) Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 361(9374):2024–2031CrossRefPubMed
Kasiske BL, Klinger D (2000) Cigarette smoking in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 11(4):753–759PubMed
Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, Wang C (2004) Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 4(6):905–913CrossRefPubMed
Kasiske BL, Zeier MG, Chapman JR, Craig JC, Ekberg H, Garvey CA et al (2010) KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary. Kidney Int 77(4):299–311CrossRefPubMed
Matas AJ, Smith JM, Skeans MA, Thompson B, Gustafson SK, Stewart DE et al (2015) OPTN/SRTR 2013 annual data report: kidney. Am J Transplant 15(Suppl 2):1–34CrossRefPubMed
Opelz G, Wujciak T, Ritz E, Collaborative Transplant Study (1998) Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure. Kidney Int 53(1):217–222CrossRefPubMed