Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Thorsten Langer, Katja Baust, Stefan Bielack und Gabriele Calaminus

Langzeitfolgen nach Krebs im Kindes- und Jugendalter – Die Nachsorge der von einer Krebserkrankung geheilten Kinder und Jugendlichen

Dank verbesserter Therapiemöglichkeiten haben sich die Langzeitüberlebensraten der Patienten mit einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Durch die zur Heilung der Krebserkrankung eingesetzten Therapien können jedoch auch viele Jahre nach Therapieende noch Folgeerkrankungen, sogenannte Spätfolgen, auftreten, die zu einer hohen Morbidität und verminderten gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Langzeitkrebsüberlebenden führen. Das Auftreten vieler Spätfolgen erfolgt mit einer langen Latenz zum Behandlungsende und wird durch die erhaltene Behandlung und durch individuelle Risikofaktoren der Patienten bestimmt. Dabei können die Spätfolgen unterschiedliche Organe betreffen und von leichten Störungen bis zu lebensbedrohlichen Komplikationen oder Erkrankungen, wie beispielsweise einer neuen Krebserkrankung, reichen. Viele Patienten sind zum Zeitpunkt des Auftretens der Spätfolgen allerdings bereits erwachsen und befinden sich nicht mehr in regelmäßiger pädiatrisch-onkologischer Betreuung. Da das meiste Wissen über Spätfolgen aus den letzten 20 Jahren stammt, sind zudem viele der zuvor erkrankten Patienten nie über ihr Risiko für potenzielle therapieassoziierte Folgeerkrankungen aufgeklärt worden. Dies ist die Aufgabe für die betreuenden Ärzte während der Langzeitnachsorgebetreuung, um mögliche Spätfolgen frühzeitig entdecken und behandeln zu können.

Einleitung

Mithilfe einer multimodalen, interdisziplinär durchgeführten Behandlung können viele krebskranke Kinder und Jugendliche geheilt werden. Inzwischen leben in Deutschland über 35.000 Geheilte, von denen die Mehrzahl das Erwachsenenalter erreicht hat (Kaatsch, persönliche Mitteilung 2017). Dabei handelt es sich vor allem um ehemalige Leukämie- und Lymphompatienten, aber auch um Überlebende eines Hirntumors oder Sarkoms oder eines embryonalen Tumors.
Die Lebensweise vieler Geheilter scheint sich nicht von der anderer Menschen zu unterscheiden: Körper und Seele haben eine lebensbedrohliche Erkrankung und die nötige aggressive, langdauernde Behandlung ohne bleibende Schäden überstanden, verarbeitet und vielleicht dem Geheilten mit dieser besonderen Erfahrung in seiner Lebensführung auch im Sinne eines posttraumatischen Wachstums genutzt. Allen Onkologen bekannt sind aber auch schwere Defektzustände mit bedrohlichen körperlichen Einschränkungen und erheblichen intellektuellen und/oder psychosozialen Einbußen. Eine Vielzahl von Ursachen können die notwendige Nachsorge behindern: geringes Interesse oder „Abwehrhaltung“ der Betroffenen, fehlendes Personal in den onkologischen Zentren oder eine unzureichende Motivation auch wegen finanzieller Lücken in diesem wichtigen medizinischen Versorgungsbereich. Insgesamt wissen die Betroffenen und ihre Helfer zu wenig über mögliche Spätfolgen, um strukturiert nach ihnen zu suchen und, wenn nötig, Rehabilitation anbieten zu können.
In der Patientenkohorte der Langzeitüberlebenden sehen wir auch, dass mit zunehmendem Lebensalter die Inzidenzen für neue (chronische) Erkrankungen (= Spätfolgen) stärker ansteigen als in der Normalbevölkerung (Robison und Hudson 2014). Risikopatienten für Folgeerkrankungen/Spätfolgen sind unter anderem Hirntumor- und Sarkompatienten.
Die Erfassung von Folgeerkrankungen nach onkologischer Behandlung beginnt schon während der Behandlung, da einige Nebenwirkungen während der Behandlung sich entwickeln und fortbestehen. Mit der Abschlussuntersuchung nach der antineoplastischen Behandlung wird ein Ausgangsbefund zu Beginn der Nachsorge erhoben. Ein Nachsorgeprogramm sollte versuchen, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, die Überlebensqualität beeinträchtigende, bisher unzureichend bekannte Störungen zu erkennen und systematisch zu erfassen und für den Patienten eine bedarfsgerechte Versorgung zu ermöglichen. Dafür hat die Arbeitsgruppe „Spätfolgen“ erste methodische Empfehlungen im Jahre 1995 zusammengestellt und regelmäßig als Leitlinie überarbeitet (Beck et al. 1995; Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2013). Basierend auf den Leitlinien zur Erfassung von Spätfolgen werden prospektiv die erhobenen Untersuchungsergebnisse im Rahmen des Late Effects Surveillance System (LESS-Studie) erfasst, ausgewertet und künftigen Behandlungsplänen nutzbar gemacht.
In der folgenden Diskussion wird nicht auf Beeinträchtigungen eingegangen, die durch Operation, fokale Bestrahlung oder chronische Infektionen verursacht werden.

Sekundäre maligne Neoplasien

Sekundäre maligne Neoplasien (SMN) sind erst durch die erheblich verbesserten Behandlungsmöglichkeiten und die überwiegend gute Prognose der Primärneoplasien zu einer besonders wichtigen Herausforderung in der pädiatrischen Onkologie geworden. Es handelt sich um histologisch eindeutig von der malignen Ersterkrankung differenzierbare Malignome, die nach unterschiedlichem Zeitintervall nach der Ersterkrankung auftreten und in einem Großteil der Fälle Zusammenhänge mit der früheren Malignomtherapie und auch mit genetischen Einflussgrößen aufzeigen (Armstrong et al. 2011).
Heilbarkeit bzw. Therapieintensität der Primärneoplasien haben Häufigkeit und Muster der SMN wesentlich beeinflusst: Noch vor 25 Jahren handelte es sich bei den SMN in der pädiatrischen Onkologie nur selten um SMN bei ehemaligen Leukämie-(besonders ALL-)Patienten, häufig dagegen um SMN nach Wilms-Tumoren und Retinoblastomen.
Das Risiko von SMN nivelliert sich mit zunehmendem Behandlungsabstand nicht, auch nach dem 40. Lebensjahr haben Überlebende weiterhin ein erhöhtes SMN-Risiko (Turcotte et al. 2015), so ist z. B. das Risiko nach Radiotherapie und Alkylanzientherapie für kolorektale Karzinome als Zweittumoren erhöht (Nottage et al. 2012).

SMN nach Grunderkrankungen

Nach akuten lymphoblastischen Leukämien (ALL) ist verschiedenen Autoren zufolge in 2–5 % der Fälle mit einer SMN zu rechnen (Löning et al. 2000). Aufgrund der Häufigkeit der ALL und der guten Prognose ist die ALL inzwischen die häufigste Neoplasie des Kindesalters, die von einer SMN gefolgt wird. Etwas 30 % der SMN nach ALL sind Tumoren des Zentralnervensystems, die bislang sehr häufig bei Kindern auftraten, die eine prophylaktische Schädelbestrahlung zusätzlich zur Kombinationschemotherapie erhielten. Da diese Maßnahme inzwischen seltener durchgeführt wird, ist mit einer zukünftig geringeren Inzidenz zu rechnen. Weitere SMN nach ALL sind Schilddrüsenkarzinome (meist papillär), die sehr häufig bei Patienten mit (Schädel-)Bestrahlung beobachtet wurden. Die Zeitintervalle bis zur Manifestation der SMN nach ALL liegen in beiden Gruppen fast immer jenseits von 5 Jahren und betragen nach bisherigen Erfahrungen bis über 20 Jahre. Kürzere Intervalle wurden bei Morbus Hodgkin als SMN nach ALL gesehen, sodass neben dem Einfluss einer Radiotherapie weitere Einflussgrößen in der Genese der SMN diskutiert werden müssen. Dieser Schluss liegt nahe, da radiogen bedingte SMN in der Regel nach 5 oder mehr Jahren nach Erstneoplasie auftreten.
Bei Kindern mit akuten myeloischen Leukämien und myelodysplastischen Syndromen (MDS) als SMN nach ALL haben sich vielfach Auffälligkeiten am Chromosom 11q23 (MLL-Gen) identifizieren lassen. Malignome, die nach intensiver Chemo- und Radiotherapie häufiger als in 3 % der Fälle von einer SMN gefolgt werden, sind Rhabdomyosarkome und Ewing-Sarkome: Je nach Feldgröße und Strahlenintensität muss bei bis zu 10 % der vormals Erkrankten mit einer späteren SMN gerechnet werden. Der größere Teil der SMN nach diesen Diagnosen nimmt seinen Ursprung offensichtlich im früheren Strahlenfeld.
Unter anderem Überlebende nach einer Morbus-Hodgkin-Erkrankung müssen über das Risiko von therapiebedingten Spätfolgen, insbesondere von SMN in den bestrahlten Regionen, aufgeklärt werden und eine regelmäßige ärztliche Nachsorge erfahren, da die kumulative Inzidenz der SMN nach 20, 25 und 30 Jahren mit 7 %, 11,2 % und 18,7 % erhöht ist. Künftig sollte eine Strahlentherapie in der Behandlung des Morbus Hodgkin – wenn möglich – bei Kindern und Jugendlichen weiter reduziert oder vermieden werden (Dörffel et al. 2015).
SMN werden gehäuft auch bei genetisch prädisponierten Kindern gesehen, zum Beispiel bei Kindern mit Neurofibromatose Typ 1 (Chromosom 17 Genlocus q11.2): Mehrfachtumoren des Zentralnervensystems unterschiedlicher Histologie, aber auch embryonale Tumoren wie Rhabdomyosarkome, akute myeloische Leukämie, Neurofibrosarkome sind beschrieben. Aber auch über andere genetische Krebsprädispositionssyndrome ist berichtet worden (Sherborne et al. 2016). So haben auch Kinder mit Retinoblastomen (Retinoblastomgen auf Chromosom 13) ein erhöhtes Risiko für die Manifestation eines Zweittumors, z. B. eines Osteosarkoms. Bei Kindern mit bilateralen Retinoblastomen besteht grundsätzlich ein höheres SMN-Risiko.

Typ der SMN

Unter den SMN herrschen ZNS-Tumoren, akute Leukämien, und aber auch Schilddrüsen- und Mammakarzinome sowie Osteosarkome vor:
  • Die ZNS-Tumoren als SMN sind überwiegend Astrozytome höherer Malignitätsgrade, Glioblastome oder auch gutartige Meningiome, d. h. Tumoren, die man im Kindesalter typischerweise nicht findet. Sie stehen überwiegend im Zusammenhang mit einer Radiotherapie der Ersterkrankung.
  • Relativ häufige SMN sind auch Schilddrüsenkarzinome, z. B. nach ALL, wie oben erwähnt, oder nach zervikaler Bestrahlung aufgrund eines Morbus Hodgkin. Sie machen etwa einen Anteil von 6,1 % aller SMN aus, während sie mit 0,2 % bei den Erstmalignomen relativ selten sind. Hinsichtlich Behandlung und Prognose unterscheiden sie sich nicht von primären (papillären) Schilddrüsenkarzinomen.
  • Das Osteosarkom ist ohne Zweifel ein typischer potenziell radiogener Tumor. Als SMN entsteht es überwiegend in früheren Strahlenfeldern und wird häufig bei ehemaligen Retinoblastompatienten angetroffen, kommt aber auch unabhängig von diesen beiden Kriterien vor.
Das karzinogene Potenzial einiger zytostatischer Medikamente ist eindeutig bewiesen (z. B. von Alkylanzien wie Cyclophosphamid und Procarbazin; Klein et al. 2003; Kaatsch et al. 2009).
Das Risiko, nach einer ersten eine sekundäre maligne Neoplasie zu entwickeln, die zudem in Zusammenhang mit der onkologischen Behandlung der Ersterkrankung stehen kann, macht es notwendig, Eltern und gegebenenfalls Patienten vor der Therapie der Ersterkrankung über diese Problematik aufzuklären.

Herz

Einschränkungen der Herzfunktion sind in den meisten Fällen auf die Gabe von Anthrazyklinen oder auf eine thorakale Bestrahlung zurückzuführen. Es werden 3 Arten der anthrazyklininduzierten Kardiotoxizität beschrieben (Lipshultz et al. 2013):
Die subklinische Kardiomyopathie tritt erstmals unter Therapie oder im ersten Jahr nach deren Abschluss auf. Die Angaben zu ihrer Prävalenz und Inzidenz variieren stark und reichen bis zu einer Häufigkeit von 85 %. Die späte Form der manifesten Kardiomyopathie entwickelt sich charakteristischerweise erst einige Jahre nach Ende der Anthrazyklintherapie. Zu ihrer Inzidenz gibt es einige Untersuchungen mit pädiatrischem Patientenkollektiv. Lipshultz und Mitarbeiter beobachteten bei 4 % (5/115) ihrer Patienten eine Herzinsuffizienz, wobei der mediane zeitliche Abstand zum Therapieende 6,4 Jahre und die mediane kumulative Anthrazyklindosis 334 mg/m2 (12–550 mg/m2) betrugen.
Inzidenz und Schwere der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie werden unter anderem von der chemischen Struktur des Anthrazyklins beeinflusst. Von den in der pädiatrischen Onkologie verwendeten Anthrazyklinen wird Adriamycin (= Doxorubicin) am häufigsten eingesetzt. Seine Kardiotoxizität ist daher am besten untersucht.
Epirubicin ruft erst in doppelter Dosierung wie Doxorubicin eine ähnliche hohe Kardiotoxizitätsrate hervor. Im Tiermodell war die Kardiotoxizität von Idarubicin bei Gabe der jeweils maximal verträglichen Dosis signifikant niedriger als die von Doxorubicin.
Einflussfaktoren auf die Entwicklung einer Kardiomyopathie sind die kumulative Anthrazyklindosis und die Applikationsart (Lipshultz et al. 2013). So steigt die Inzidenz der klinisch manifesten Kardiomyopathie mit der kumulativen Anthrazyklindosis. Von Hoff et al. beschrieben 1979 in einer Serie von 3941 erwachsenen Patienten eine Inzidenz für Herzversagen von 1,4 % nach einer kumulativen Anthrazyklindosis unter 400 mg/m2, 3,6 % für eine Dosis von 400–500 mg/m2 und 11,2 % für Patienten, die mehr als 550 mg/m2 erhielten (von Hoff et al. 1979).
Die Verabreichung der Anthrazykline als Bolus führt zu hohen Plasmaspitzenspiegeln der Substanzen. Diese Applikationsart kann ihre kardiotoxische Wirkung vergrößern. Durch eine Dauerinfusion kann dieser Effekt vermieden werden. Zusätzliche Zytostastika, wie z. B. Cyclophosphamid, Bestrahlung, ein junges Lebensalter bei Therapie und weibliches Geschlecht sind weitere beschriebene Risikofaktoren (Landy et al. 2013). Das Ausmaß einer (subklinischen) Kardiomyopathie nimmt mit Abstand zum Therapieende zu und kann sich noch viele Jahre nach Abschluss der Behandlung als symptomatisches Herzversagen äußern (Trachtenberg et al. 2011).
Eine frühe subklinische anthrazyklininduzierte Kardiomyopathie scheint der wichtigste Risikofaktor für eine späte klinische Herzfunktionsstörung zu sein. Bestrahlung im Bereich des Mediastinums kann eine anthrazyklininduzierte Kardiomyopathie verstärken, aber auch unabhängig von einer Anthrazyklingabe zu Herzschäden führen, wobei das Spektrum möglicher Schädigungen groß ist. Neben einer akuten Perikarditis während der Bestrahlung können eine verzögerte Perikarditis, Ergüsse, eine Fibrose, Pankarditis, Klappendefekte und Reizleitungsstörungen entstehen.
Nach thorakaler Bestrahlung werden arterielle Stenose, z. B. an den Koronarien, und Klappenfibrosen, z. B. Aortenstenose, und/oder Klappeninsuffizienzen beschrieben. Dies betrifft z. B. Patienten nach Morbus Hodgkin, die eine thorakale Bestrahlung dieses Herzabschnitts bekommen haben. Die Inzidenz kardialer pathologischer Befunde zeigt eine Relation zur mediastinalen Dosis.
Als primäre Prävention der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie wird in Nordamerika das Medikament Dexrazoxan eingesetzt (Lipshultz et al. 2010). In Europa ist Dexrazoxan im Kindesalter nicht noch zugelassen (Stand 2017). Andere Präventionen, wie liposomales Anthrazyklin (z. B. DaunoXome), werden in Europa bevorzugt.
Unter Beachtung der bekannten Risikofaktoren fällt auf, dass die Unterschiede in der interindividuellen Anthrazyklinsensibilität zum Teil beträchtlich sind. Während bei manchen Patienten Dosen >1000 mg/m2 keine Kardiomyopathie verursachen, entwickeln andere bereits bei Dosen <200 mg/m2 Symptome einer eingeschränkten Herzleistung. Diese Erkenntnis legt die Vermutung nahe, dass genetische Faktoren die Anthrazyklintoleranz mit bedingen (Visscher et al. 2012). Tatsächlich wurden in genomweiten Assoziationsstudien bereits einige Genvarianten der Kandidatengene RAC2, HFE oder des Doxorubicintransporters ABCC2 identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen, nach anthrazyklinhaltiger Chemotherapie eine Herzinsuffizienz zu entwickeln (Wang et al. 2016; Armenian et al. 2013).
Als Basisuntersuchungen gemäß der Leitlinie „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen“ (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2013) werden die Echokardiografie und das Elektrokardiogramm eingesetzt. Die Echokardiografie stellt eine gut etablierte Methode zur Evaluation früher Anzeichen myokardialer Schäden dar. Fakultativ können ein Langzeit-EKG, Belastungs-EKG, ein Kardio-MRT und eine Radionuklidventrikulografie durchgeführt werden (Tab. 1) (Armstrong et al. 2012; Armenian et al. 2015).
Tab. 1
Methoden, mit denen die in den Tab. 2 und 3 aufgeführten Organe untersucht werden können
Bereich
Methoden
Basis
Erweiterung
1.
Klinisch neurologische Untersuchung
Blutdruck, Gewicht, Körperhöhe, WHO-Score
 
2.
ZNS
Neurologische Untersuchung, Schwerpunkt Feinmotorik, Koordination
Neuropsychologische Testverfahren, Kernspintomografie ZNS
3.
Periphere Nerven
Neurologische Untersuchung
Nervenleitgeschwindigkeit
4.
Endokrines System
Perzentilenkurve, Körpergewicht, Körperhöhe, (z. B. Sitzhöhe), Tanner-Stadien, Hodenvolumen
Kortisol, IGF-1, IGF-BP3, Wachstumshormondiagnostik
 
• Schilddrüse
TSH, fT4
 
• Hoden/Ovar
 
Reifungsstörung/Fertilität:
Männlich: FSH, LH, Prolaktin, Testosteron (Spermiogramm, Inhibin B)
Weiblich: FSH, LH, Prolaktin, Östradiol, Zyklusanamnese, AMH
5.
Ohr
Audiometrie
Konventionelle Tonschwellenaudiometrie, Hochfrequenzaudiometrie, Distorsionsprodukt-evozierte otoakustische Emissionen
6.
Herz
Echokardiogramm, EKG
Langzeit-EKG, Belastungs-EKG, Radionuklidventrikulografie
7.
Lunge
Thoraxaufnahme, Spirometrie
Ganzkörperplethysmografie, Atemblutgasanalyse
8.
Niere
Urinstatus, Serumelektrolyte (Phosphor), Wachstumskurve, Kreatinin(clearance), Cystatin C, tubuläre Phosphatreabsorption, Blutgasanalyse (BGA)
Glukose-, Aminosäureausscheidung, Albumin, α2-Mikroglobulin, Sonografie
9.
Chronische Infektionen
BSG, Bilirubin, Transaminasen
Hepatitis B, C, CMV, EBV, Immunstatus
10.
Zweitmalignome
Risiko beachten
 
11.
Standardisierte Fragebögen wie z. B. PedsQL, PEDQOL (Kinder), SF-36 (bereits Erwachsene)
 
12.
Fatigue/PTBS
Arztgespräch, standardisierte Fragebögen (z. B. MFI)
Psychologische Diagnostik
AMH, Anti-Müller-Hormon; FSH, follikelstimulierendes Hormon; fT4, freies Tetrajodthyronin; IGF-1, insulin-like growth factor 1; IGF-BP3, insulin-like growth factor-binding protein 3; LH, luteinisierendes Hormon; MFI, Multidimensional Fatigue Inventory; PTBS, posttraumatische Belastungsstörung; TSH, Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Nieren

Nierenfunktionsstörungen werden vor allem durch eine Bestrahlung oder den Einsatz von Platinderivaten oder Ifosfamid ausgelöst. Als Risikofaktoren für eine ifosfamidininduzierte Nephropathie wurden eine hohe kumulative Dosis, junges Alter der Kinder bei Therapiebeginn und eine existierende Nierenfunktionseinschränkung durch Cisplatinbehandlung, eine Nephrektomie oder eine Bestrahlung beschrieben (Skinner et al. 2009).
Spätschäden sind durch Ifosfamidgabe in erster Linie am Tubulusapparat zu erwarten. Die während der Ifosfamidtherapie ausgelösten Schäden betreffen bevorzugt die Bürstensaumfunktion der Tubuluszellen und sind häufig reversibel. Werden Zell-Zell-Interaktionen gestört, kann eine irreversible Schädigung zum Absterben von Tubuluszellen führen. Kritische Faktoren sind eine Ifosfamidgesamtdosis über 60 g/m2 Körperoberfläche und eine zusätzliche Bestrahlung oder eine Platintherapie (Skinner et al. 1996). Glomeruläre Schäden werden vor allem durch eine platinhaltige Chemotherapie (Cis- und/oder Carboplatin) sowie durch eine Bestrahlung verursacht.
Während der ersten 3 Jahre nach Beendigung der Therapie sollen nach der Leitlinie „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen“ (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2013) folgende Kontrolluntersuchen jährlich durchgeführt werden: Urinstatus, Serumelektrolyte (insbesondere Magnesium und Phosphat), Wachstumskurve, Kreatinin(clearance), tubuläre Phosphatreabsorption. Als Erweiterung können die Glukose- und Aminosäureausscheidung, Inulinclearance, Albumin und α2-Mikroglobulin gemessen und eine Sonografie der Nieren durchgeführt werden (s. Tab. 1). Werden während der genannten Nachbeobachtungszeit Normalwerte bestimmt, kann die nephrologische Nachsorge beendet werden. Nephrektomierte oder nierenbestrahlte Patienten werden bezüglich Blutdruck und Retentionswerte lebenslang kontrolliert.

Endokrines System

Bei der Suche nach möglichen endokrinen Störungen müssen die vorausgegangene Krebserkrankung, die Therapiemodalität und der klinische Status des Patienten zum Zeitpunkt der Nachsorge berücksichtigt werden. Bei dieser Bewertung muss auch an eine schädigende Streustrahlung z. B. auf die Schilddrüse (wie nach Bestrahlung des ZNS) oder die Gonaden (abdominelle Bestrahlung) gedacht werden.

Störungen der Pubertätsentwicklung

Nach einer Radiotherapie und/oder zytostatischen Behandlung muss bei Jungen und Mädchen die Pubertätsentwicklung engmaschig verfolgt werden. Die endokrine Funktion der Gonaden kann in unterschiedlichem Ausmaß geschädigt sein, wobei das verwendete Zytostatikum und die kumulative Gesamtdosis eine wichtige Rolle spielen.
Die Auswirkungen der zytostatischen Therapie auf die Gonaden sind geschlechtsabhängig (Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen).
Bei Jungen ist eine testikuläre Schädigung besonders nach Alkylanzientherapie, wie z. B. Cyclophosphamid, beschrieben, wobei die kritische Gesamtdosis bei 300 mg/kg Körpergewicht liegt. Es können präpubertäre Hoden geschädigt werden. Das bei der Hodgkin-Behandlung früher eingesetzte Procarbazin könnte eine schwere Störung der Spermiogenese verursachen. Eine direkte oder indirekte Radiatio der Gonaden verursacht eine komplette oder partielle Insuffizienz, während eine isolierte Radiatio des Gehirns ab ca. 30 Gy nicht nur zu einem Ausfall der gonadotropen Hormone (laborchemisch: hypogonadotroper Hypogonadismus), sondern auch zu einer vorzeitigen Aktivierung des hypothalmo-hypophysären Regelkreises im Sinne einer Pubertas praecox führen kann.
Bei Ausbleiben der Pubertät erfolgt bei Mädchen (>13 Jahre) und bei Jungen (>14 Jahre) eine gezielte endokrinologische Abklärung, z. B. die Bestimmung des luteinisierenden Hormons (LH), des follikelstimulierenden Hormons (FSH) (sowohl basal als auch nach Stimulation mit GnRH), der Testosteron-/Östradiol- und Prolaktinkonzentration. Wird eine endokrine Störung der Gonaden diagnostiziert (laborchemisch: hypergonadotroper Hypogonadismus), sollte eine rechtzeitige Substitution mit Sexualsteroiden erfolgen, um eine normale pubertäre und sexuelle Entwicklung zu ermöglichen.
Auch wenn die Pubertät nach einer zytostatischen Behandlung normal abläuft, ist es wünschenswert, Jungen und Mädchen über das Risiko einer eingeschränkten Fertilität bzw. die Frauen über die Möglichkeit einer vorzeitigen Menopause aufzuklären, um eine selbstbestimmte und informierte Entscheidungsfindung hinsichtlich des Zeitpunkts der weiteren Fertilitätsdiagnostik (z. B. Vorstellung in einem Kinderwunschzentrum oder Erstellung eines Spermiogramms) zu ermöglichen. Bei Mädchen sind zunächst eine Zyklusanamnese und die Messung der Basaltemperatur notwendig. Ehemals krebskranke Kinder können selbst eigene gesunde Kinder zur Welt bringen, jedoch kann das „fruchtbare Zeitfenster“ bei den Frauen verkürzt sein. Verlaufsbestimmungen des Anti-Müller-Hormons in größeren Abständen (alle 1–2 Jahre) können ggf. Hinweise auf eine beginnende Verminderung der Fertilitätsreserve geben.

Wachstumsstörungen

Wachstumsstörungen gehören nach Therapie eines malignen Hirntumors im Kindesalter zu den häufigsten Spätfolgen. Im Gegensatz dazu wird bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) ohne Schädelbestrahlung der nach Therapiebeginn beobachtete Abfall der Wachstumsgeschwindigkeit und der Körperhöhe in der Regel innerhalb von wenigen Jahren durch ein vermehrtes Wachstum ausgeglichen. Untersuchungen konnten zeigen, dass ehemalige ALL-Patienten Endgrößen erreichen, die im genetischen Zielbereich liegen.
Der wichtigste Faktor für die Beeinträchtigung des Längenwachstums bei Patienten mit Hirntumor Patienten ist ein durch die kraniale Bestrahlung verursachter Wachstumshormon-(GH-)Mangel.
Nach Radiotherapie mit einer Strahlendosis von mehr als 30 Gy entwickeln 85–100 % der Kinder innerhalb von 2–5 Jahren einen GH-Mangel (Shalet et al. 1988). Auch niedrigere Strahlendosen können Störungen der GH-Sekretion im Sinne einer neurosekretorischen Dysfunktion verursachen. Bei Kindern, die eine niedrig dosierte Schädelbestrahlung mit 18 Gy erhielten, wurden qualitative und quantitative Veränderungen der GH-Sekretion während der Pubertät beschrieben. Da das Auftreten eines GH-Mangels die häufigste und früheste endokrine Störung nach Behandlung eines malignen Hirntumors im Kindesalter ist, kommt der Beobachtung und engmaschigen Überwachung des Wachstums eine besondere Bedeutung zu. Eine enge Zusammenarbeit zwischen pädiatrischem Onkologen und Endokrinologen ist notwendig, um die Kinder zu finden, die von einer Wachstumshormontherapie profitieren können.
Für die im Rahmen der HIT-Studie behandelten Hirntumorpatienten wurde folgendes endokrinologisches Nachsorgeprogramm vorgeschlagen (Dŏrr et al. 1996; Marx et al. 1999):
  • Ab Diagnose halbjährliche Erfassung der Körperhöhe, der Sitzhöhe, des Gewichts, der Pubertätsentwicklung nach Tanner; Berechnung der Wachstumsgeschwindigkeit
  • Jährliche Bestimmung des Knochenalters (Röntgenaufnahme der linken Hand)
  • Bei Hinweis auf endokrine Dysfunktion: gezielte Funktionsdiagnostik
  • 2 Jahre nach Therapieende: komplette Funktionsdiagnostik mit GH-Stimulationstests

Exkurs: Weitere Störungen bei Hirntumorpatienten

Die Komplexität möglicher Schädigungen nach einer Medulloblastombehandlung ist groß: ein Zweittumor im Gehirn, neurologische und psychosoziale Störungen, Schädigungen der hypothalamisch-hypophysären Achse, ein Katarakt, Hörstörungen, Alopezie, Hypothyreose, Lungenfunktionsstörungen, Schädigungen des Herzmuskels, Pigmentverschiebungen, gonadale Nebenwirkungen und Wachstumsstörungen des Skeletts, die nicht nur durch einen GH-Mangel, sondern durch direkte Strahlenschäden am Skelett ausgelöst sein können.
Entsprechend der Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“ (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie et al. 2014) sollen Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden.

Lunge

Störungen der Lungenfunktion können in der Folge einer Bestrahlung, einer Therapie mit verschiedenen Chemotherapeutika oder tumorbedingter operativer Lungenresektionen auftreten. Bei jungen Kindern spielt ein eventueller Schaden durch Bestrahlung eine große Rolle, da sich die Lunge noch im Wachstum befindet und Bestrahlung die Entwicklung einer zu geringen Zahl an Alveolen bewirken kann; dies wird jedoch im Gesamtspektrum wesentlicher Spätfolgen relativ selten beobachtet (Versluys und Bresters 2016).
Zur Risikogruppe gehören alle Patienten nach bilateraler Lungenbestrahlung, wie sie z. B. bei früheren Wilms-Tumor- oder Ewing-Sarkom-Patienten vorgenommen wurde, und Patienten mit Morbus Hodgkin nach Thoraxbestrahlung bzw. Mantelfeldbestrahlung (Nysom et al. 1998).
Neben Bleomycin, das in den pädiatrischen Therapieoptimierungsstudien weitgehend gestrichen wurde, wird eine zunehmende Anzahl von weiteren Chemotherapeutika (Busulfan, Methotrexat, Procarbazin und Cyclophosphamid) für Lungenfunktionsstörungen bei Langzeitüberlebenden mitverantwortlich gemacht. Vor dem Hintergrund bekannter Risikofaktoren sollten in der Langzeitnachsorge neue Risiken minimiert werden und insbesondere auf das Rauchen verzichtet werden (Oancea et al. 2014).
Mit Ausnahme der oben genannten Risikopatienten, die in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden sollten, genügt es, Lungenfunktionsuntersuchungen durchzuführen, wenn klinische Auffälligkeiten bestehen. Als Basisuntersuchung gemäß der Leitlinie „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen“ (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2013) stehen die klinische Kontrolle und die Spirometrie zur Verfügung. Ganzkörperplethysmografie und Blutgasanalyse stehen als Erweiterungen zur Verfügung (s. Tab. 1).

Gehör

Eine Beeinträchtigung des Gehörs tritt vor allem nach Gabe von Platinderivaten, insbesondere Cisplatin, sowie nach einer Schädelbestrahlung auf. Eine entsprechende Nachsorge ist gerade bei Kindern von essenzieller Bedeutung, da die Hörschäden unerkannt zu Störungen der sprachlichen, intellektuellen und psychosozialen Entwicklung führen können.
Hörschäden nach Cisplatintherapie reichen von reversiblem Tinnitus bis zu irreversibler Hörminderung bei Verlust von Haarzellen. Sie treten in der Regel beidseits auf und beginnen typischerweise im Hochtonbereich, können bei höherer Dosierung aber auf den Hauptsprachbereich übergreifen und im Extremfall zu vollständiger Taubheit führen. Inzidenz und Schwere der cisplatininduzierten Schädigung des Gehörs steigen mit zunehmender kumulativer Dosis. Als weitere Risikofaktoren gelten ein niedriges Lebensalter, ein hoher Cisplatinspitzenspiegel, eine Schädelbestrahlung vor Cisplatintherapie und Lärmbelästigung vor oder während der Therapie (Langer et al. 2013).
Die in der Literatur berichtete Inzidenz cisplatininduzierter Gehörschädigung reicht von 11–90 %, abhängig von den genannten Risikofaktoren, der jeweiligen Definition von Ototoxizität oder der verwendeten Untersuchungsmethodik. Des Weiteren ist offensichtlich die Disposition für cisplatininduzierte Gehörschädigungen interindividuell sehr unterschiedlich (Langer et al. 2013). Untersuchungen zur Prognose der cisplatininduzierten Gehörschädigung zeigten überwiegend bei keinem oder nur einem geringen Teil der Patienten eine relevante Verbesserung des Hörvermögens.
Hörschäden nach Carboplatin zeigen ein der cisplatininduzierten Ototoxizität entsprechendes Schädigungsmuster. Im Vergleich mit Cisplatin erwies es sich jedoch als weniger ototoxisch (Stöhr et al. 2004). Eine Schädelbestrahlung allein kann ebenfalls relevante Hörschädigungen verursachen. Genetische Faktoren scheinen eine Prädisposition zu einer Ototoxizität nach Platinderivaten zu begünstigen (Lanvers-Kaminski et al. 2015).
Nach Ende einer onkologischen potenziell ototoxischen Behandlung (Platinderivate, Schädelbestrahlung) ist eine pädaudiologische Untersuchung angezeigt, die ein Jahr und – je nach Klinik – 2–5 Jahre später wiederholt werden sollte. Als Basismethodik gemäß der Leitlinie „Nachsorge von krebskranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen – Erkennen, Vermeiden und Behandeln von Spätfolgen“ (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie 2013) wird die Audiometrie eingesetzt, fakultativ die Tonschwellenaudiometrie. Die Messung otoakustischer Emissionen ist eine sehr gute, aber für die Routine wenig geeignete Messmethode (s. Tab. 1).

Binde- und Stützgewebe – Knochen

Prednison, Methotrexat in hoher kumulativer Dosierung und Strahlentherapie können einen direkten, schädigenden Einfluss auf die Knochen haben, avaskuläre Knochennekrosen und Osteoporose können als Spätfolgen auftreten. Aber auch die operative Entfernung des Tumors machen z. B. eine Amputation, eine Umkehrplastik oder die Implantation einer Endoprothese notwendig – mit den möglichen Folgen einer Infektion oder Prothesenlockerungen. Eine direkte Bestrahlung der Wirbelsäule kann ein verzögertes Rumpfwachstum oder bei einseitiger Bestrahlung eine Skoliose verursachen. Nach einer Strahlentherapie im Bereich der langen Röhrenknochen oder im Gesicht bei Kindern mit einem Weichteil- oder Knochentumor kann eine Atrophie bzw. Hypoplasie der entsprechende Extremität oder des Gesichtsknochens, einschließlich von schweren Zahnveränderungen, Fehlstellungen, Malokklusion oder Karies, resultieren. Hier wird auch auf die entstehende S3-Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge onkologischer Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“ verwiesen (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie et al. 2014).
Diagnostik: Insbesondere bei gelenknahen Schmerzen wird empfohlen, eine aseptische Knochennekrose mit einer Bildgebung (Kernspintomografie) auszuschließen. Durch Bestimmungen der Knochendichte mittels DEXA-Scan („dual energy x-ray absorptiometry“) können frühzeitig Risikogruppen für eine Osteoporose identifiziert werden.
Therapie: Betroffene Patienten brauchen bei Bedarf eine interdisziplinäre Behandlung (Kieferchirurg, Kieferorthopäde, Orthopäde etc.) und eine Förderung durch z. B. Ergotherapeuten, Logopäden und Physiotherapeuten. Eine Therapie mit Bisphosphonaten kann notwendig sein.

Neurokognition

Kommt es durch die Krebserkrankung, z. B. eines Hirntumors, bzw. durch die Behandlung zu Spätfolgen am Zentralnervensystem (ZNS), kann dies zum einen zu neurologischen Defiziten und neurokognitiven Einschränkungen, wie z. B. einer verminderten Feinmotorik und Koordination führen, zum anderen können neuropsychologische Auffälligkeiten auftreten (Jacola et al. 2016). Diese manifestieren sich besonders als Merkfähigkeits- und Konzentrationsstörungen, IQ-Verminderung sowie Verhaltensauffälligkeiten und Schulprobleme (Langer et al. 2002). Je nach Krebserkrankung bzw. Hirntumor können auch neurologische Defizite in der Folge z. B. an den Hirnnerven (Sehnerv), aber auch als zerebrale Krampfanfälle auftreten. Die Erkrankung und Behandlung, insbesondere die ZNS-Bestrahlung sind ein Hauptrisikofaktor für Spätfolgen am ZNS, aber auch die Kombination von systemischer und intrathekaler Chemotherapie kann diesen Effekt beeinflussen (Krappmann et al. 2007; Cheung et al. 2016).

Psychosoziale Spätfolgen und Lebensqualität

Neben den genannten somatischen Spätfolgen können die Überlebenden auch von psychosozialen Problemen betroffen sein. Rezidivängste, schulische und soziale Probleme, depressive Verstimmungen, Fatigue und auch posttraumatische Belastungsstörungen können als Folge der Erkrankung und der damit einhergehenden intensiven und langwierigen Therapie auftreten und ebenso wie eventuelle körperliche Folgeerkrankungen die Lebensqualität der Betroffenen negativ beeinflussen.
Bildungsniveau und Lebenssituation: Recht konsistent zeigt sich in einschlägigen fragebogenbasierten nationalen und internationalen Erhebungen, dass die Verteilung des Bildungsniveaus ehemaliger krebskranker Kinder oder Jugendlicher im Erwachsenenalter der Verteilung des Bildungsniveaus in der Gesamtbevölkerung gleicht oder teilweise sogar besser ist (Kuehni et al. 2012; Dieluweit et al. 2011). Auch sind die Betroffenen im Erwachsenenalter etwa ähnlich häufig erwerbstätig. Dennoch leben im Vergleich zur Normalbevölkerung mehr Überlebende im Alter zwischen 20–30 Jahren (noch) zu Hause und/oder sind nicht verheiratet. Bisher fehlen Längsschnittstudien, die aufklären könnten, ob diese Verzögerungen im Erreichen sozialer Meilensteine in einem höheren Lebensalter wieder aufgeholt werden. Besonders ehemalige Patienten mit Hirntumoren sind häufiger in ihrer autonomen Lebensführung beeinträchtigt und/oder haben keinen Partner. Diese Gruppe ehemaliger Patienten verfügt im Vergleich mit den Betroffenen anderer Diagnosegruppen auch häufiger über keinen höheren Bildungsabschluss.
Psychische Störungen: Die Prävalenz psychischer Störungen ist in der Gruppe ehemaliger Patienten nach Krebs im Kindes- und Jugendalter nicht generell erhöht, allerdings lassen sich aus internationalen Studien (z. B. Zeltzer et al. 2008) Risikomerkmale ableiten, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine psychische Belastung einhergehen. Dazu gehören weibliches Geschlecht, keine Partnerschaft oder eine Lebenssituation nach Scheidung, Arbeitslosigkeit und ein niedriges jährliches Einkommen sowie kraniale Bestrahlung als Teil der Behandlung der Krebserkrankung im Kindes- oder Jugendalter. Bis auf den letztgenannten Faktor finden sich also im Wesentlichen die gleichen Risikomerkmale für eine psychische Belastung wie in der Allgemeinbevölkerung, allerdings ist unklar, inwiefern wiederum die frühere Krebserkrankung die Auftretenswahrscheinlichkeit der Risikofaktoren, ggf. auch in Wechselwirkung mit der dann schon vorliegenden psychischen Belastung, beeinflusst. In einer relativ neuen Untersuchung, basierend auf der CCSS-Studie, haben Forscher aus den USA (Brinkman et al. 2013) daher den Verlauf bzw. die Entwicklung psychischer Belastungen im Langzeitverlauf im Zusammenhang mit mehreren soziodemografischen und gesundheitsbezogenen Einflussgrößen untersucht und dabei herausgefunden, dass im Lebensverlauf zunehmende psychische Belastung durch einen sich ebenfalls verschlechternden Gesundheitszustand (subjektive Beurteilung) mitbestimmt wird. Gleiches gilt für im Lebensverlauf anhaltende psychische Belastungen; hier waren gleichzeitig noch eine krebs- bzw. spätfolgenassoziierte Schmerzsymptomatik, Beendigung einer analgetischen Therapie sowie Verlust einer Partnerschaft mitbestimmende Faktoren, während eine kraniale Bestrahlung sowie der Erwerbstätigkeitsstatus und das zur Verfügung stehende Einkommen keinen Einfluss auf anhaltende psychische Belastung zeigten. Für den europäischen Raum liegen noch keine Langzeitdaten in einer vergleichbar großen Kohorte vor. Allerdings fanden Seitz et al. (2010) in einer deutschen Kohorte ehemaliger, heute erwachsener Patienten, die als Jugendliche an Krebs erkrankt waren, ein um mehr als dreifach erhöhtes Risiko für posttraumatische Symptome. Angst- und Depressionssymptome kamen etwa doppelt so häufig vor wie in der Kontrollgruppe. Psychiatrische Erkrankungen im engeren Sinne (z. B. Psychosen, schwere Depressionen mit Suizidgedanken) sind hingegen besonders in der Gruppe der ehemaligen Patienten nach Hirntumor ausgeprägt. All diese Ergebnisse zeigen die Notwendigkeit der Verankerung eines psychosozialen Screenings (mittels standardisierter Fragebögen, z. B. BSI 18) und ggf. darauf aufbauender psychotherapeutischer Interventionen im Rahmen von interdisziplinären Nachsorgesprechstunden. Hiermit könnten insbesondere auch Angehörige solcher Risikogruppen erfasst werden, deren Symptomatik sich erst im Verlauf des Lebens entwickelt oder aber wesentlich steigert.
Dennoch bleibt festzuhalten, dass auch ein wesentlicher Anteil der ehemaligen Patienten nach Krebs im Kindes- und Jugendalter keine psychische Störung hat bzw. entwickelt. Hierzu tragen sicher auch protektiv wirkende psychische Faktoren bei, die sich unter dem Begriff posttraumatisches Wachstum (Tedeschi und Calhoun 2004) zusammenfassen lassen können. Erste Studien (z. B. Gunst et al. 2016) versuchen herauszufinden, welche Faktoren in der Gruppe der Betroffenen nach Krebs im Kindes- und Jugendalter einem posttraumatischen Wachstum vorangehen bzw. dieses mitbestimmen, damit diese Erkenntnisse langfristig in Interventionen eingebunden werden können. Wichtig für den Behandler ist jedoch auch zu wissen, dass sich Symptombelastung und positive konnotierte Veränderungen keineswegs ausschließen müssen, beide Prozesse können parallel nebeneinander ablaufen (Barakat et al. 2006).
Lebensqualität: Neben der Erhebung oben genannter psychischer Symptome und Belastungen wird auch in der Langzeitbeobachtung nach Krebs im Kindes- und Jugendalter das Konzept der (gesundheitsbezogenen ) Lebensqualität eingesetzt mit dem Vorteil, deskriptive und weniger defizitorientierte Einschätzungen verschiedener alltäglicher Funktionsbereiche (z. B. physische, emotionale und soziale Funktion) im Follow-up erhalten zu können. Bei der Erfassung und Bewertung können hierbei speziell konzipierte Fragebögen hilfreich sein (PedsQL, PEDQOL bis >18 Jahre). Im Altersbereich der Erwachsenen kommen hingegen häufig der EORTC-QLQ-C30- oder der SF-36-Fragebogen zum Einsatz. Die Ergebnisse dieser Lebensqualitätserhebungen schätzen insbesondere Überlebende nach Hirntumor und nach Sarkomen als Risikogruppen für eine verringerte Lebensqualität ein; im Gesamtkollektiv der Überlebenden finden sich häufig eine vergleichbare Einschätzung der Lebensqualität wie in der Allgemeinbevölkerung (Zebrack und Chesler 2002; Maunsell et al. 2006). Nach Calaminus et al. (2007) ist die Studienlage insgesamt jedoch recht heterogen, und die Lebensqualitätserhebungen sehen sich mit zahlreichen methodischen Diskrepanzen hinsichtlich Kohortengröße, Design und einheitlicher Instrumentenauswahl konfrontiert, was einheitliche Schlüsse erschwert. Diskutiert wird auch, ob die Krebserkrankung einen sogenannten Response Shift (nach Sprangers und Schwartz 1999) fördert. Darunter versteht man zum einen die Veränderung interner Messstandards nach eingreifenden Lebensereignissen, aber auch die Neudefinition persönlicher Werte, indem z. B. bestimmte, nicht mehr gut zu erfüllende Funktionsbereiche an Bedeutung verlieren zugunsten noch erfüllbarer Funktionen. Letzteres stellt ebenfalls eine wünschenswerte Anpassungsleistung dar, die im Idealfall, ähnlich wie posttraumatisches Wachstum, die Bewältigung der Erkrankung auch langfristig fördert.

Spätfolgen nach Knochenmarktransplantation

Knochenmarktransplantiere Kinder und Jugendliche können sehr komplexe Schädigungen erleiden. Deshalb sollte ein umfassendes Untersuchungsprogramm möglichst vor der Primärtherapie, vor der Knochenmarktransplantation, 3 Monate und 6 Monate danach und im Folgenden bei Fehlen gröberer Störungen in einjährigen Abständen durchgeführt werden. Bei der klinischen Untersuchung muss nach einer allogenen Transplantation auf eine Graft-versus-Host-Erkrankung geachtet werden, die wichtigen Organfunktionen müssen in die Untersuchung einbezogen werden. Vor allem sollte nach endokrinen Störungen gefahndet, ein Zahnstatus erhoben und eine ophthalmologische Untersuchung wegen der Gefahr einer Kataraktentwicklung durchgeführt werden. Umfangreiche Nachsorgeempfehlungen wurden von Dopfer und Ranke (Ranke et al. 1991) erarbeitet und werden aktuell von der PanCare bzw. der IGHG-Gruppe überarbeitet (http://www.pancare.eu, http://www.ighg.org).

Transition Kinderonkologie – Erwachsenenmedizin

Die deutsche Kinderonkologie hat – beginnend in den 1970er-Jahren – in beispielsloserweise über Studienzentren/Kompetenzzentren für alle häufigen Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter konsequent flächendeckende nationale und europaweite Therapieprotokolle erstellt und kontinuierlich evidenzbasiert weiterentwickelt. So konnte mit einer Steigerung der Heilungsraten von 20 % in den 1960er-Jahren auf heute 80 % eine Erfolgsgeschichte der Medizin geschrieben werden. Schon in den 1980er-Jahren wurde der Bogen von der Therapieplanung in den Studienzentralen bis in die Nachsorge von Spätfolgen gespannt, um die Überlebensqualität zu verbessern. Als Beispiele sind die Therapieumstellung bei männlichen Morbus-Hodgkin-Patienten zu nennen, die mit einer Infertilität nach Procarbazin zu rechnen hatten, sowie die Reduktion der Schädelbestrahlung bei ALL aufgrund der ZNS-Toxizität (Zweitmalignome, endokrinologische und neurokognitive Defizite). Die Nachsorge in den kinderonkologischen Zentren verläuft solange befriedigend, bis die Kinder junge Erwachsene werden und damit in eine Versorgungslücke fallen. Darüber hinaus gerät auch die Bewertung der onkologischen Therapien und die Dokumentation der Spätfolgen ins Stocken, wenn der Patient keine Anlaufstelle als Erwachsener in der Nachsorge hat. Es fehlen in Deutschland genügend spezialisierte Nachsorgezentren für (junge) Erwachsene nach einer Krebserkrankung in der Kindheit oder Jugend.
Heutzutage erfolgt in den meisten Fällen die Nachsorge über viele Jahre in den pädiatrisch onkologischen Ambulanzen der erstbehandelnden Kliniken.
Aktiv sind für Jugendliche und junge Erwachsene die AjET-Gruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie sowie das AYA-Netzwerk der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie mit AYA-Leitlinien (s. auch oncopedia 2016).
Da es derzeit noch kein finales bundesdeutsches Konzept zur gezielten Transition dieser Patientengruppe in die Erwachsenenmedizin gibt, bleiben viele so lange es geht „ihrer Kinderklinik“ treu. Andere versuchen, mehr oder weniger erfolgreich, ihre Nachsorge alleine zu organisieren. Je komplizierter die Vorgeschichte inklusive eventueller Spätfolgen ist, desto schwieriger gestaltet sich die Suche nach einem geeigneten Ansprechpartner. Die Betreuung solcher Patienten verlangt nicht nur medizinisches Wissen und onkologische Erfahrung, sondern auch die Zusammenarbeit und Koordination verschiedener Fachdisziplinen wie der Endokrinologie, Nephrologie, Kardiologie, Orthopädie, Gynäkologie, Urologie oder Dermatologie.
Um dieser Problematik Rechnung zu tragen, entstehen mittlerweile an einigen Kliniken in Deutschland interdisziplinäre Nachsorgeambulanzen für Erwachsene, die in ihrer Kindheit oder Jugend an Krebs erkrankt waren. Hier werden durch Kooperation von Kinderonkologen mit Internisten der lückenlose Informationsfluss und eine optimale Nachsorge gewährleistet. Die Transition von der gewohnten Kinderklinik in die unbekannte Welt der Erwachsenenmedizin wird so für die Patienten, die nicht selten auch als junge Erwachsene noch sehr von ihren emotionalen Erfahrungen während der Behandlung geprägt sind und dadurch oft eine starke Bindung an „ihre Kinderklinik“ haben, erleichtert. Eine konsiliarische Mitbetreuung durch andere Fachdisziplinen, inklusive eines psychosozialen Screenings, wird hier gesteuert und die erhobenen Befunde zusammengeführt. So kann eine effektive und individuelle Planung der Nachsorge stattfinden, die im Verlauf auch niedergelassenen Kollegen am Wohnort der ehemaligen Patienten mit einbezieht.
Die mit Einverständnis der Betroffenen regelmäßige systematische Erfassung „später“ Spätfolgen in diesen Zentren wird eine Verbesserung zukünftiger Behandlungsmethoden und Nachsorgeempfehlungen ermöglichen. Auch die Erforschung von Ursachen von Spätfolgen könnte damit erleichtert werden (http://www.pancare.eu).
Neben solchen strukturellen Neuerungen in der Betreuung junger Erwachsener nach einer onkologischen Erkrankung in der Kindheit ist auch eine Veränderung im Umgang mit dem Patienten wichtig. Eine umfassende und den individuellen Bedürfnissen angepasste Information der Patienten über ihre frühere Erkrankung, die erhaltene Therapie und mögliche Spätfolgen erleichtert die Übernahme der Verantwortung für die eigene Gesundheit.
Nach dem Motto „Nachsorge ist Vorsorge“ entsteht derzeit eine Broschürenreihe, die 6 Einzelbroschüren mit Informationsmaterial und Nachsorgekalender zu unterschiedlichen Krebserkrankungen umfasst (www.nachsorge-ist-vorsorge.de; Abb. 1).

Diagnostik in der Langzeitnachsorge

Nach einer Krebserkrankung und deren Behandlung können Spätfolgen vor allem an den Organen ausgelöst werden, die in Tab. 2 und 3 aufgelistet sind. Zur Erfassung von Spätfolgen sollten zuerst die Basisuntersuchungen aus Tab. 1 als Grobraster eingesetzt werden. Der behandelnde Arzt kann sie durch ein erweitertes Methodenspektrum aus Tab. 1 ergänzen. Über den zeitlichen Verlauf und die Abstände der Untersuchungen entscheidet unter Berücksichtigung der individuellen Krankengeschichte der behandelnde Arzt, gegebenenfalls nach Rücksprache mit anderen Experten. In die Nachsorge können Ärzte der Fächer einbezogen werden, die die onkologische Primärbehandlung durchgeführt haben. Der behandelnde Arzt dokumentiert die individuellen Einschränkungen der Leistungsfähigkeit des Patienten und bestimmt die nötigen somatischen und psychosozialen Rehabilitationsmaßnahmen. Nach einer fünfjährigen Nachbeobachtungszeit können die vorgeschlagenen Kontrolluntersuchungen reduziert werden, mit Ausnahme des endokrinen Systems junger Kinder, das bis zum Ende der Pubertät untersucht wird. Im weiteren Verlauf muss bei Geheilten vor allem auf eine Kardiotoxizität, ein Zweitmalignom und eine Hörstörung geachtet werden. Alle Empfehlungen zur Erfassung von Spätfolgen sind vorläufig und bedürfen einer ständigen Überprüfung und Überarbeitung.
Tab. 2
Mögliche Spätfolgen nach onkologischen Primärerkrankungen und ihrer Behandlung mit Therapiekonzepten der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Sie werden mit + = bekannt, (+) = möglich und = eher unwahrscheinlich bewertet. Nach einer Bestrahlung im Gesicht-, Hals- und Thoraxbereich ist eine Schilddrüsenuntersuchung indiziert
Bereich
Weichteilsarkom
Wilms-Tumor
Keimzelltumor
Medulloblastom
ZNS
̶
̶
̶
̶
̶
(+)
̶
+
Wachstum
̶
̶
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
+
Ohr
+
̶
+
+
̶
+
(+)
+
Periphere Nerven
 
(+)
Schilddrüse
(+)
(+)
Hoden
+
+
+
+
̶
+
(+)
+
Ovar
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
+
(+)
(+)
Herz
+
+
+
+
+
+
+
(+)
Lunge
+
+
Nieren
+
+
+
+
+
+
+
(+)
Chronische Infektionen
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
Zweitmalignom
+
+
+
+
+
+
+
+
Lebensqualität, Fatigue, PTBS
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
+
Tab. 3
Mögliche Spätfolgen nach onkologischen Grunderkrankungen und Therapiekonzepten der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Sie werden mit + = bekannt, (+) = möglich und = eher unwahrscheinlich bewertet. Nach einer Bestrahlung im Gesicht-, Hals- und Thoraxbereich ist eine Schilddrüsenuntersuchung indiziert
Bereich
Non-B-ALL, T-NHL
B-ALL, NHL, LCAL
AML
Morbus Hodgkin
ZNS
+
(+)
+
Wachstum
(+)
(+)
(+)
(+)
Ohr
Periphere Nerven
Schilddrüse
(+)
(+)
(+)
+
Hoden
+
+
+
+
Ovar
(+)
(+)
(+)
(+)
Herz
+
+
+
+
Lunge
(+)
(+)
̶
+
Nieren
(+)
(+)
̶
(+)
Chronische Infektionen
(+)
(+)
(+)
(+)
Zweitmalignom
+
+
+
+
Lebensqualität, Fatigue, PTBS
(+)
(+)
(+)
(+)
AML, akute myeloische Leukämie; LCAL, large-cell anaplastic lymphoma; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; PTBS, posttraumatische Belastungsstörung
Im europäischen PanCare-Netzwerk werden zur Zeit nicht nur Nachsorgeempfehlungen formuliert und ein Patientenpass für den individuellen Gebrauch entwickelt, sondern es werden auch in großen Patientenkohorten die wesentlichen Spätfolgen nach einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter untersucht. Die GPOH-Leitlinien werden diese europäischen Empfehlungen integrieren.
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