Pädiatrie
Autoren
Sabine Heger und Olaf Hiort

Pubertät und Pubertätsstörungen

Die Pubertät ist eine wichtige Entwicklungsphase des Lebens, in der der Mensch tief greifende körperliche, kognitive und psychosoziale Veränderungen durchläuft. Die körperlichen Veränderungen, die die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und die Ausreifung der Reproduktionsfunktion umfassen, werden durch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse hervorgerufen. Störungen sowohl auf hypothalamischer, hypophysärer, aber auch gonadaler Ebene können zu einem vorzeitigen oder verzögerten Pubertätsprozess führen.

Normale Pubertätsentwicklung

Einleitung

Die Pubertät ist eine wichtige Entwicklungsphase des Lebens, in der der Mensch tief greifende körperliche, kognitive und psychosoziale Veränderungen durchläuft. Die körperlichen Veränderungen, die die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Ausreifung der Reproduktionsfunktion umfassen, werden durch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse hervorgerufen. Die kognitiven, psychosozialen und damit verbundenen emotionalen Veränderungen sind Folge von strukturellen und funktionellen Reifungsprozessen innerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS). Umwandlungsprozesse im Bereich des Cortex praefrontalis, einem Hirnareal, das Impulsivität und Affektivität steuert, erfolgen in der Adoleszenz und setzen sich bis zum Ende der 2. Lebensdekade fort, also erheblich länger als die körperlichen Veränderungen. Das Gehirn Jugendlicher ist in dieser Zeit nur eingeschränkt fähig auf Stress zu reagieren und affektive Komponenten unter Belastung zu modulieren.

Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse

Grundlagen

Die Pubertät wird durch eine Aktivitätsänderung der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Neurone (Gonadotropin-Releasing-Hormon: GnRH) initiiert. Etwa 1000–2000 dieser hochspezialisierten Nervenzellen befinden sich im Hypothalamus und synthetisieren das Dekapeptid GnRH, welches im Bereich der Eminentia mediana über das portale Blutgefäßsystem zur Adenohypophyse gelangt (Kap. „Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen“). Die Ausschüttung von GnRH erfolgt zunächst nachts und mit Fortschreiten der Pubertät auch tagsüber in pulsatiler Weise. Im Hypophysenvorderlappen werden durch GnRH die Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) stimuliert. Über das periphere Blutgefäßsystem gelangen LH und FSH zu den Gonaden, wo sie die Synthese und Sekretion der Steroidhormone Testosteron, Östradiol und Progesteron regulieren, die letztendlich zur Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale führen. Im Verlauf der Pubertätsentwicklung wird die hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse (HHG-Achse) über negative und positive Rückkopplungsmechanismen auf sowohl hypothalamischer, hypophysärer als auch gonadaler Ebene gesteuert. Die gonadalen Steroide, aber auch die gonadalen Peptide, wie Inhibine aus den Sertoli-Zellen der Hoden und Granulosazellen der Ovarien spielen hierbei eine Rolle (Abb. 1).

Embryonale Entwicklung der GnRH-Neurone

Während der Embryonalentwicklung wandern die GnRH-Neurone von der olfaktorischen Plakode entlang des vomeronasalen Kompartiments durch die Lamina cibrosa in das ZNS. Ihre endgültige Position im medialen basalen Hypothalamus haben sie etwa in der 9. Schwangerschaftswoche erreicht. Im Hypothalamus angekommen, erstrecken sich die Zellkörper der GnRH-Neurone hauptsächlich über den Bereich des Nucleus arcuatus, Nucleus ventromedialis, Nucleus dorsomedialis und der Fornix. Die neurosekretorischen Axone der GnRH-Neurone befinden sich im Bereich der Eminentia mediana, wo sie Anschluss an das portale Blutkreislaufsystem erhalten.
Die Migration der GnRH-Neurone wird durch verschiedene Adhäsionsmoleküle und Wachstumsfaktoren gesteuert. Mutationen in den hieran beteiligten Genen führen zum sog. Kallmann-Syndrom und hypogonadotrophen Hypogonadismus (Kap. „Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen“).

Fetale und postnatale Aktivität der GnRH-Neurone

Die Entwicklung eines funktionsfähigen HHG-Regelkreises beginnt intrauterin. Schon früh, in der 12. Schwangerschaftswoche, gewinnen die Axone der GnRH-Neurone Anschluss an das portale Blutgefäßsystem und beginnen in rhythmisch pulsatiler Weise GnRH zu sezernieren. Dieser Prozess erreicht in der Mitte der 2. Schwangerschaftshälfte sein Maximum und wird dann zunehmend durch plazentare und mütterliche Steroide gehemmt (negatives Feedback). Postnatal fällt diese Suppression abrupt weg und es werden hypophysäre Gonadotropine und demzufolge gonadale Steroide ausgeschüttet. Diese Phase der sog. Minipubertät kann bei Jungen bis zu 6 Monate und Mädchen bis zu 2 Jahre andauern. Gelegentlich kann es bei Mädchen aufgrund des Wegfalls der plazentaren Steroide postnatal zu Vaginalblutungen kommen. Es werden Östradiol- bzw. Testosteronspiegel gemessen, die im unteren Referenzbereich für Erwachsene liegen können. Unter dem Einfluss dieser Hormone kommt es zum Descensus testis, zur Differenzierung der Gonozyten in Spermatogonien und Umwandlung der fetalen in juvenile Leydig-Zellen beim Jungen, sowie zur Reifung der Ovarien beim Mädchen (Abb. 2). Diese Minipubertät wird gefolgt von einer hormonellen Ruhephase während der Kindheit, in der die Sekretion von Gonadotropinen und Sexualhormonen auf ein sehr niedriges Niveau heruntergeregelt wird mit vereinzelten LH-Pulsen und niedrigen Konzentrationen von Östradiol.

Reaktivierung und neuroendokrine Regulation der GnRH-Sekretion

Zu Beginn der Pubertät findet ein Aktivitätsanstieg der GnRH-Neurone statt, der auf eine Zunahme der neuronalen Aktivität des ZNS, des sog. Central Drive zurückgeführt wird. Infolgedessen nimmt zunächst nachts und später auch tagsüber die GnRH-Pulsfrequenz zu, die nachfolgend eine pulsatile Ausschüttung der Gonadotropine LH und FSH hervorruft. Zwei gegensätzliche Systeme initiieren dieses Ereignis: Zum einen wird ein Verlust der tonischen, transsynaptischen, vorwiegend Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelten Inhibition postuliert, zum anderen nimmt man an, dass stimulierende/aktivierende Einflüsse auf die GnRH-Neurone zunehmen. Von zentraler Bedeutung für die GnRH-neuronale Regulation ist in diesem Zusammenhang Kisspeptin, ein aus 54 Aminosäuren bestehendes Peptid, für das das KISS1-Gen auf Chromosom 1q32 kodiert. Zahlreiche Publikation belegen, dass Mutationen im KISS1-Gen und dem entsprechenden Rezeptorgen (KISS1R Chr. 19p13) zu Störungen der Pubertätsentwicklung beim Menschen führen können. Auch Botenstoffe, die von Astrogliazellen gebildet werden, wie Prostaglandin E2, üben einen stimulatorischen Effekt auf die GnRH-neuronale Funktion aus (Abb. 1)

Einflussfaktoren auf die Pubertätsentwicklung

Metabolische Komponenten

Der Einfluss metabolischer Ursachen auf den Pubertätszeitpunkt wird durch die Ernährungshypothese nach Frisch und Revelle von 1970 unterstützt. Diese besagt, dass ein kritisches Mindestgewicht für das Einsetzen der Menarche erforderlich ist. Es liegt somit nahe, dass das ZNS Informationen über den Ernährungs- und Gewichtszustand des Individuums aus der Peripherie erhalten muss. Es besteht mittlerweile kein Zweifel daran, dass Leptin, ein Hormon des Fettgewebes, fakultativ für den Pubertätsbeginn verantwortlich ist. Sein Rezeptor wird zudem im ZNS exprimiert. Leptin ist in der Lage, Neurotransmitter, die für die GnRH-neuronale Funktion bedeutsam sind, zu modulieren und so die reproduktive Achse zu modifizieren. Klinisch resultiert ein schwerer Leptinmangel in Übergewicht und Infertilität.
Zusätzlich zu Leptin scheinen Wachstumsfaktoren, insbesondere insulin-like growth factor-1 (IGF1), den Pubertätsbeginn zu beeinflussen. IGF1 wird in der Leber, aber auch im ZNS synthetisiert. Das Ausschalten der Expression von IGF1-Rezeptoren in GnRH-Neuronen im Mausmodell führt zu einem verzögerten Pubertätsbeginn sowohl bei männlichen als auch weiblichen Tieren. Patienten mit extrem niedrigen Wachstumsfaktoren, wie Patienten mit Laron-Syndrom, weisen ebenfalls einen verzögerten Pubertätsbeginn auf.
Insulin überwindet durch aktive Transportmechanismen die Blut-Hirn-Schranke und gelangt somit in das ZNS. Es wirkt als Sättigungssignal im Hypothalamus und scheint dort zusätzlich die Reproduktionsfunktion zu beeinflussen. Dies legen tierexperimentelle Arbeiten nahe. Mäuse, in deren Neuronen der Insulinrezeptor nicht exprimiert wird, zeigen aufgrund eines zentralen Hypogonadismus eine verminderte Spermatogenese und ovarielle Follikelreifung. Es bestehen erste Hinweise darauf, dass Insulin, wie IGF1, einen permissiven Effekt auf die Auslösung des Pubertätsbeginns haben könnte.

Genetische und epigenetische Komponenten

Schätzungsweise 50–80 % des Pubertätsbeginns werden genetisch determiniert. Sie beginnt früher bei Kindern, deren Mütter ein frühes Menarchealter hatten, die ein niedriges Geburtsgewicht oder eine rasche Gewichtszunahme und Übergewicht im Säuglingsalter und der frühen Kindheit aufweisen. Im Jahr 2009 haben 4 genomweite Assoziationsstudien gezeigt, dass eine Variante im LIN28B-Gen (6q21) das Menarchealter um einige Wochen nach vorn oder hinten verlagert. LIN28B ist an der Prozessierung sog. microRNA beteiligt und kontrolliert somit ganz wesentlich das Tempo der somatischen Entwicklung. Neueste klinische Studien an Patienten mit konstitutioneller Verzögerung der Pubertät und des Wachstums zeigen Varianten im LIN28B-Gen.

Umweltfaktoren

Ein vorzeitiger Pubertätsbeginn wird überproportional häufig bei Kindern beobachtet, die aus Entwicklungsländern adoptiert werden. Der Grund hierfür ist unklar. Der Nachweis von Pestiziden im Serum bei aus Entwicklungsländern stammenden und in Industrieländern aufwachsenden Mädchen mit zentraler Pubertas praecox sowie in einigen Ländern beobachteter früherer Pubertätsbeginn haben eine Diskussion in Gang gesetzt, die hormonell aktive Substanzen (sog. endokrine Disruptoren) für diesen zeitlichen Trend verantwortlich macht. Bisher kann jedoch hierzu keine eindeutige Stellungnahme abgegeben werden.

Normaler Beginn der Pubertätsentwicklung

Querschnittuntersuchungen aus den 1960er-Jahren haben die normale Zeitspanne des Pubertätsbeginns, also das Alter bei dem 95 % der Kinder Tanner-Stadium 2 erreichen, als den Zeitraum zwischen 8 und 13 Jahren bei Mädchen und 9,5–14 Jahren bei Jungen ermittelt. Bis Mitte des 20. Jahrhunderts wurde eine Abnahme des Menarchealters in den meisten industrialisierten Ländern beobachtet, die als sog. säkularer Trend die verbesserten sozioökonomischen Verhältnisse, die bessere Hygiene und medizinische Versorgung widerspiegelte. In den 1990er-Jahren beobachteten jedoch 2 US-amerikanische Studien ein Fortsetzen des säkularen Trends, insbesondere bei afro-amerikanischen Mädchen und forderten, die Grenzen für den normalen Pubertätsbeginn entsprechend anzupassen. Dieser Trend lässt sich in den europäischen Studien nicht oder nur in abgemilderter Form nachweisen. Viele dieser Studien weisen zudem methodische Probleme auf, da körperliche Untersuchungen der Kinder oder orchidometrische Messungen des Hodenvolumens nicht durchgeführt werden konnten, oder die Angaben auf Selbstauskunft beruhten. In einer dänischen Untersuchung, durchgeführt an knapp 1000 Mädchen und 1500 Jungen, wurde jedoch eine Vorverlagerung der Thelarche bei Mädchen um knapp 1 Jahr im Mittel gegenüber den 1990er-Jahren beobachtet. Das Menarchealter, Sexualhormon- und LH-Spiegel waren unverändert.
Für Deutschland gibt es derzeit keine Daten, die den exakten Pubertätsbeginn für Jungen und Mädchen festlegen. Lediglich das Menarchealter wurde im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KiGGS), durchgeführt durch das Robert-Koch-Institut von Mai 2003–2006, ermittelt. Erstmals wurden umfassend bundesweit Reifemerkmale von Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–17 Jahren erhoben. Es nahmen 17.641 Probanden teil (8656 Mädchen und 8985 Jungen). Eine körperliche Untersuchung erfolgte jedoch nicht. Das Menarchealter lag im Mittel bei 12,8 Jahren und ist somit quasi unverändert seit den letzten 25 Jahren.
Zusammenfassend kann postuliert werden, dass für den europäischen Raum eine Vorverlagerung des Alters für die Brustentwicklung, jedoch nicht des Menarchealters beobachtet wird. Diese frühe Thelarche scheint unabhängig von Gonadotropinen zu sein. Ob dies langfristig den gesamten Pubertätsprozess betrifft und welche Konsequenzen sich für die Gesundheit der Kinder daraus ergibt, bleibt jedoch abzuwarten.

Körperliche Veränderungen

Physiologie

Die Einteilung der Pubertätsstadien erfolgt nach Tanner und beschreibt die Entwicklung von Pubesbehaarung (P) und Brustentwicklung (B) beim Mädchen und Genitalentwicklung beim Jungen vom präpubertären Zustand (1) bis zur vollen Ausprägung des Merkmals (5 oder 6; Abb. 3).
Brustentwicklung (B) nach Tanner (Abb. 3a)
  • B1 – Vorpubertär: keine Brustdrüse tastbar, die Brustwarze ist nicht vorgewölbt.
  • B2 – Pubertätsbeginn: Die Brustknospe entwickelt sich, Brustdrüsengewebe ist unter der Mamille tastbar, die Areola ist leicht vergrößert.
  • B3 – Die Brust beginnt sich zu wölben, das Drüsengewebe ist größer als die Areola.
  • B4 – Die Brustgröße nimmt zu, Mamille und Areola heben sich von der Brustkontur ab.
  • B5 – Erwachsen: Die Brust erreicht ihre Endgröße, die Areola bildet eine Ebene mit der Brustkontur, die Mamille steht hervor.
Entwicklung der Schambehaarung (Pubesbehaarung, P) nach Tanner (Abb. 3b, c)
  • P1 – Vorpubertär: keine echte Behaarung im Schambereich, nur feines Flaumhaar.
  • P2 – Wenige lange, pigmentierte Haare auf den äußeren Schamlippen beim Mädchen bzw. an der Basis des Penis und des Skrotums beim Jungen.
  • P3 – Die Schambehaarung wird kräftiger, gekräuselt und dunkler und breitet sich weiter aus.
  • P4 – Ausbreitung der Schambehaarung über die Mons pubis.
  • P5 – Erwachsen: Ausbreitung der Schamhaare über Schenkel und horizontal bis zur Linea alba.
  • P6 – Weitere dreieckförmige Ausdehnung der Schambehaarung auf der Linea alba gegen den Nabel hin. Dieses Stadium wird von 80 % normaler Männer, aber auch von 10 % normaler Frauen erreicht.
Genitalentwicklung (G) nach Tanner (Abb. 3c)
  • G1 – Vorpubertär: Das Testesvolumen ist kleiner als 3 ml, der Penis ist klein.
  • G2 – Pubertätsbeginn: Das Hodenvolumen ist größer als 3 ml; die Haut des Skrotums wird rötlicher und erweitert sich, unveränderte Penislänge.
  • G3 – Weitere Vergrößerung des Hodens (6–12 ml); das Skrotum vergrößert sich weiter, die Penislänge nimmt zu.
  • G4 – Hodenvolumen zwischen 12 und 20 ml; das Skrotum wird größer und dunkler, die Penisgröße nimmt in Umfang und Länge zu, Entwicklung der Glans.
  • G5 – Erwachsen: Skrotum und Penis sind ausgewachsen, Hodenvolumen entspricht dem eines Erwachsenen.

Mädchen

Beim Mädchen ist der Beginn der Pubertät durch das Wachstum der Brustdüsen (Thelarche) in einem Alter von etwa 11 Jahren (9–14 Jahre) gekennzeichnet (Tanner-Stadium B2, Hervorwölbung der Brustwarze und Tasten eines kleinen Drüsenkörpers unterhalb der Mamille). Wird als erstes Pubertätszeichen eine Pubesbehaarung beobachtet, die in einem durchschnittlichen Alter von 10,5 Jahren (8–13 Jahre) auftreten kann, so unterliegt sie meist dem Beginn der Produktion von Androgenen aus der Nebenniere (Adrenarche) und nicht der Bildung von Sexualsteroiden aus den Ovarien. Innerhalb von ca. 2 Jahren nach Beginn der Brustentwicklung, also im Alter von etwa 13 Jahren (11,5–16 Jahre), tritt die 1. Regelblutung (Menarche) auf. Zunächst sind die Menstruationszyklen anovulatorisch, und erst am Ende der Pubertät kommt es im Zyklus zum Eisprung (Abb. 4). Der Pubertätswachstumsschub tritt beim Mädchen im Alter von etwa 12 Jahren auf.

Jungen

Bei den meisten Jungen ist die Vergrößerung des Hodenvolumens auf >3 ml das erste Zeichen der einsetzenden Pubertät. Diese tritt im Mittel im Alter von 12 Jahren (10–14 Jahre) ein. Subjektiv wird jedoch von vielen Jungen ebenfalls die Pubesbehaarung, die in dem meisten Fällen mit 6 Monaten Verzögerung (9–15 Jahre) auftritt, als erstes Zeichen der Pubertät wahrgenommen (Abb. 4). Ein weiteres Charakteristikum dieser Entwicklungsphase ist der Pubertätswachstumsschub. Er wird durch eine vermehrte Sekretion und Wirkung von Wachstumshormon infolge des Anstiegs der Östrogene und Androgene hervorgerufen. Der Pubertätswachstumsschub tritt beim Jungen mit etwa 14 Jahren auf. Der Stimmbruch setzt bei Jungen mit etwa 15 Jahren (12–17 Jahre) ein.
Bei Mädchen und bei Jungen bewirken Östrogene den Verschluss der Epiphysenfugen.

Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Entwicklung

Definition
Die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV) stellt eine Normvariante der körperlichen Entwicklung mit einer Verzögerung von Längenwachstum, Pubertätsbeginn und Pubertätsverlauf dar.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursachen der verzögerten körperlichen Entwicklung sind unklar. Jungen sind in etwa doppelt so häufig betroffen wie Mädchen. Es besteht eine deutliche familiäre Häufung, Familienmitglieder von 80 % der Jungen und 75 % aller Mädchen weisen ebenfalls eine KEV auf. Ein Vererbungsmodus konnte jedoch bisher nicht identifiziert werden. Minimale Abweichungen in der Regulation des GnRH-neuronalen Netzwerkes und der Funktion der Hypophyse werden als Ursache diskutiert. Zusätzlich finden sich bei Jugendlichen mit KEV diskrete metabolische Veränderungen, wie erniedrigte Leptinspiegel und eine erhöhte Insulinsensitivität, die als permissive Faktoren für den Pubertätsbeginn gelten.
Klinische Symptome
Patienten mit KEV benötigen einen erhöhten Zeitbedarf bis zum Abschluss von Längen- und Pubertätsentwicklung und beginnen mit der Entwicklung später. Sie sind in der Regel klein, wachsen häufig mit niedrig-normaler Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb der 3. Perzentile, Pubertätszeichen treten verzögert auf, das Knochenalter ist gegenüber dem chronologischen Alter retardiert, entsprechen jedoch dem Pubertätsstadium. Nach Abschluss des Längenwachstums wird eine normale Erwachsenengröße erreicht, die jedoch in der Regel im unteren Drittel des genetischen Zielgrößenbereichs liegt.
Diagnose
Bei nach unten perzentilenabweichendem Wachstumsverlauf kann bei der KEV ein Wachstumshormonmangel durch die üblichen Stimulationstests ausgeschlossen werden. Die Gonadotropine sind in der Regel für das Alter niedrig und erlauben keine Unterscheidung zwischen einer KEV und einem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH). Zur Diskriminierung kann ein Stimulationstest mit einem lang anhaltenden GnRH-Analogon (Buserelin, Nafarelin, Triptorelin, Leuprorelin) verwendet werden. Bei Patienten mit einer KEV steigt LH signifikant an, bei Vorliegen eines hypogonadotropen Hypogonadismus zeigt sich ein nur geringer Anstieg. Gegebenenfalls kann auch die Bestimmung von Inhibin B oder Anti-Müller-Hormon (AMH) zur Diskriminierung von KEV und IHH hilfreich sein, denn während bei der KEV Inhibin B und AMH im männlichen Referenzintervall liegen, sind diese Parameter bei IHH eher erniedrigt. In manchen Fällen kann jedoch erst nach spontanem Einsetzen und normalem Verlauf der Pubertät sowie Erreichen einer Endlänge im genetischen Zielgrößenbereich die Diagnose der KEV retrospektiv als gesichert gelten.
Therapie
Da es sich um eine Normvariante der Entwicklung handelt, ist eine Therapie nicht erforderlich. Bei erheblichem Leidensdruck, insbesondere bei männlichen Patienten, kann jedoch eine vorübergehende Intervention sinnvoll sein. Die kurzzeitige intramuskuläre (Testosteronenanthat 50–100 mg alle 4 Wochen für 4–6 Monate) oder perkutane Gabe von Testosterongel (im Versuchsstadium) führen zum ersten, psychologisch wichtigen Auftreten von Pubertätszeichen und können durch ihre Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse den spontanen Pubertätsbeginn triggern. Das Ansprechen auf diese Therapie ist allerdings sehr unterschiedlich. Das Gleiche gilt für die Anwendung oraler Östrogene bei Mädchen mit KEV und entsprechendem Leidensdruck. Für die Anwendung von Wachstumshormon ohne nachgewiesenen Wachstumshormonmangel bei Patienten mit KEV gibt es keine Indikation. Therapiestudien haben gezeigt, dass durch eine solche Behandlung die Erwachsenengröße nicht positiv beeinflusst werden kann.

Verzögerte oder ausbleibende Pubertätsentwicklung (Pubertas tarda)

Definition
Unter Pubertas tarda versteht man beim Mädchen das Fehlen von sekundären Geschlechtsmerkmalen im Alter von 13,5 Jahren und einem Ausbleiben der Menarche im Alter von 15 Jahren, sowie einen verzögerten Zeitbedarf von den ersten Pubertätszeichen (B2) bis zur Menarche von mehr als 5 Jahren oder einem Stillstand der Pubertätsentwicklung von mehr als 18 Monaten. Beim Jungen spricht man von einer Pubertas tarda, wenn keine sekundären Geschlechtsmerkmale im Alter von 14 Jahren aufgetreten sind, wenn für das Durchlaufen der Pubertät mehr als 5 Jahre benötigt werden oder es zum Pubertätsstillstand für mehr als 18 Monate kommt.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursachen der Pubertas tarda sind vielfältig (Abb. 5). Neben endokrinen und chromosomalen Störungen führen schwere Allgemeinerkrankungen, Mangelernährung, körperliches Übertraining und Drogenabusus zum Ausbleiben der Pubertät (Tab. 1). Liegt die Störung im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse, so spricht man von einer zentralen Störung, die Serumkonzentrationen von Gonadotropinen und peripheren Sexualsteroiden sind niedrig (hypogonadotroper Hypogonadismus). Liegt die Störung primär im Bereich der Gonaden, so ist der Rückkopplungsmechanismus zwischen Gonaden und Hypothalamus/Hypophyse gestört. Die Serumkonzentrationen von LH und FSH sind signifikant erhöht (hypergonadotroper Hypogonadismus).
Tab. 1
Differenzialdiagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus bei Mädchen und Jungen (mod. nach Mitchell et al. 2011; Sykiotis et al. 2010)
Ursachen
Störung/Krankheit
Endokrine Ursachen
Isolierter Gonadotropinmangel
Kallmann-Syndrom
Steroidexzess
Tumoren
Kraniopharyngeom
Germinom
Intrakranielle Keimzelltumoren
Optikusgliom
Astrozytom
Prolaktinom
Infiltrative Erkrankungen
Hämochromatose, andere Speicherkrankheiten
Postinfektiöse Erkrankungen
Gefäßprozesse
Fehlbildungen
Septooptische Dysplasie (De-Morsier-Syndrom)
Trauma, Operation, Bestrahlung
 
Chronische Erkrankungen
Funktionell
Übergewicht, Anorexia nervosa, Stress, Leistungssport
Syndromal
Biedl-Bardet-Syndrom
Taubheit-Hypogonadismus-Syndrom
Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia
etc.
Diagnose
Die Diagnose lässt sich durch die Messung der Sexualsteroide und auch der Sertolizellmarker Inhibin B und AMH im peripheren Blut sichern. Sind diese erniedrigt, erlaubt die Bestimmung der Gonadotropine LH und FSH eine weitere Unterteilung in hypogonadotropen Hypogonadismus, ausgehend von Störungen im Hypothalamus oder der Hypophyse (sekundärer und tertiärer Hypogonadismus), und in hypergonadotropen Hypogonadismus, der durch Funktionsstörung der Gonaden (primärer Hypogonadismus; Abb. 5) verursacht wird.
Ursachen des hypergonadotropen Hypogonadismus beim Jungen
  • Genetische Ursachen
  • Autoimmunbedingte polyglanduläre Insuffizienz
  • Angeborene bilaterale Anorchie („vanishing testes“)
  • Erworbene Anorchie (Trauma, Torsion, Operation)
  • Infektion, Noxen (Orchitis, Strahlen; Medikamente)
  • Insuffizienz bei chronischen Systemerkrankungen
  • Tumoren (Seminom)
  • Polysymptomatische Dysmorphiesyndrome
Ursachen des hypergonadotropen Hypogonadismus beim Mädchen
  • Genetische Ursachen
    • Ullrich-Turner Syndrom, Trisomie 15
    • gemischte Gonadendysgenesie (45,XO/46,XY)
    • komplette Gonadendysgenesie (sowohl 46,XY- als auch 46,XX-Karyotyp möglich)
    • LH-Rezeptor-Mutationen
    • FSH-Rezeptor-Mutationen
    • Steroidbiosynthesedefekt (z. B.17α-Hydroxylasemangel)
  • Autoimmunbedingte polyglanduläre Insuffizienz
  • Primäre Ovarialinsuffizienz
  • Erworben (Trauma, Torsion, Operation)
  • Infektion, Noxen (Bestrahlung, Medikamente)
  • Insuffizienz bei chronischen Systemerkrankungen
  • Tumoren

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Definition
Die Produktion der Sexualhormone unterbleibt aufgrund eines Ausfalls der Ausschüttung von GnRH oder der Gonadotropine LH und FSH (Kap. „Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen“).
Ätiologie und Pathogenese
Grundsätzlich werden kongenitale von erworbenen Schädigungen unterschieden. Bei den erworbenen Ursachen können Hypothalamus und/oder Hypophyse durch Traumata, Noxen, Bestrahlung mit Dosen >40 Gy oder Tumoren beschädigt oder zerstört werden (Tab. 1). Das Kraniopharyngeom, welches meist zystisch wächst und sich rasch intra- und suprasellär ausbreiten kann, ist ein relativ häufiger Tumor. Funktionell erworbener Gonadotropinmangel findet sich bei Patienten mit Anorexia nervosa und schweren Systemerkrankungen.
Kongenitale Störungen des Gonadotropinmangels können aufgrund einer Funktionsstörung der GnRH-Neurone (Migrationsstörung, Reifungsstörung, verkürzte Lebensdauer), der Adenohypophyse, im Rahmen von Mittelliniendefekten, Defekten einiger hypothalamisch-hypophysären Transkriptionsfaktoren und genetischer Syndrome, wie das Prader-Willi-Syndrom, vorkommen.
Das Kallmann-Syndrom beschreibt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren Defekt auf einer Migrationsstörung der embryonalen GnRH-Neurone aus der olfaktorischen Plakode in den Hypothalamus beruht (Kap. „Krankheiten von Hypophyse und Hypothalamus bei Kindern und Jugendlichen“). Es finden sich sowohl gonosomale als auch autosomale Gendefekte in derzeit mindestens 10 unterschiedlichen Genen (Tab. 2). Bei der X-chromosomalen Störung liegt eine Mutation im KAL1-Gen (Xp22.3) vor, welches für Anosmin-1 kodiert, ein Protein, das für die Entwicklung der Geruchsnerven und der Migration der GnRH-Neuronen verantwortlich ist. Bei den betroffenen Patienten liegt neben dem kongenitalen Gonadotropinmangel eine Anosmie vor. Andere assoziierte Fehlbildungen können Nierenagenesie, bimanuale Synkinesie, Gaumenspalten und Zahnanomalien sein. Der Phänotyp variiert innerhalb betroffener Familien erheblich. KAL1-Mutationen finden sich bei 14 % der familiären und 11 % der sporadischen Fälle. Bei der autosomal-dominanten Form des Kallmann-Syndroms (KAL2) liegt ebenfalls ein heterogenes variables Krankheitsbild vor. Die zugrunde liegende genetische Störung ist eine Loss-of-function-Mutation im FGFR1-Gen auf Chromosom 8p11.2-p12.
Tab. 2
Kandidatengene für Kallmann-Syndrom (KS) und idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) ohne Riechstörung
Gen
Protein
Genlokus
Klinischer Phänotyp
KAL1
Anosmin 1
Xp22.3
KS
FGFR1
Fibroblast-growth-factor-Rezeptor
8p12
KS oder IHH
FGF8
Fibroblast growth factor 8
10q24.32
KS oder IHH
PROK2
Prokineticin 2
3q21.1
KS oder IHH
PROKR2
Prokineticin-2-Rezeptor
20p13
KS oder IHH
NELF
Nasal embryonic factor
9q34.3
KS
CDH7
Helicase-DNA-binding-Protein 7
8q12.1
KS oder IHH
HS6ST1
Heparansulfat-6-O-Sulfotransferase 1
2q21
IHH
WDR 11
WD repeat domain 11
10q26
KS oder IHH
SEMA3A
Semaphorin-3A
7p12.1
KS
GPR54
KiSS1-Rezeptor
19p13
IHH
KISS1
Kisspeptin1
1q32
IHH
GnRH
GnRH
8p11
IHH
GnRHR
GnRH-Rezeptor
4q21
IHH
TAC3
Neurokinin B
12q13-q21
IHH
TACR3
Neurokinin-B-Rezeptor
4q25
IHH
DAX1
Dosage sensitive sex reversal 1
Xp21
IHH, NNR-Insuffizienz
HESX1
HESX-homeobox-1
3p14
PROP1
Prophet of Pit1
5q35
IHH, multiple Hypophysenhormondefizienz
LHX-3,-4
LIM-homeobox-protein
9q34
IHH, multiple Hypophysenhormondefizienz
LHβ
β-Untereinheit LH
19q13
IHH
FSHβ
β-Untereinheit FSH
11p13
IHH
NR5A1
Steroidogenic Factor 1
9p33
IHH, NNR-Insuffizienz
LEP
Leptin
7q31
LEPR
Leptin-Rezeptor
1p31
IHH, Adipositas
PC-1
Prohormon-Convertase 1
5q15
IHH, Adipositas
Auch bei Patienten mit unbeeinträchtigtem Geruchssinn und Hypogonadismus wurden Mutationen im FGFR1-Gen beschrieben. Weitere genetische Defekte sind in Tab. 2 zusammengefasst. Patienten mit Mutationen im GnRH-Rezeptor-Gen (GNRHR-Gen) haben einen normalen Geruchssinn und einen variablen Phänotyp. Das Gen für den GnRHR ist auf Chromosom 4q21.2 lokalisiert. Der variable Phänotyp scheint mit der Lokalisation der Mutationen assoziiert zu sein, die die biologische Aktivität des Rezeptors beeinflussen. Weitere Mutationen und genetische Varianten wurden im KISS1R/KISS-1 und Neurokinin-B-Signalkomplex beschrieben, weiteren wichtigen Regulatoren für die GnRH-Neuronenfunktion (Tab. 2). Genetische Ursachen für ein Kallmann-Syndrom oder einen hypogonadotropen Hypogonadismus lassen sich bei ca. einem Drittel der Patienten nachweisen. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist variabel und wird durch sowohl monogenetische als auch polygenetische Defekte mit unterschiedlicher Genpenetranz selbst innerhalb einer betroffenen Familie erklärt.
Mutationen in Genen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die an der Embryogenese der Hypophyse beteiligt sind, können ebenfalls zu hypogonadotropem Hypogonadismus führen. Je nachdem, welche Transkriptionsfaktoren betroffen sind, kommt es auch zum Ausfall anderer Hormonachsen. Bei Mutationen im PROP1-, HESX1- und LHX4-Gen kommt es zum Panhypopituitarismus, bei Mutationen im LHX3-Gen, ist die Hypophysen-Nebennieren-Achse nicht betroffen.
Sehr selten sind Mittelliniendefekte, bei denen es zu Fehlbildung des Mittelgesichts und mittelständiger Hirnanteile, wie Balken, Chiasma opticum, Hypothalamus und Hypophyse kommen kann. Klinisch zeigen betroffene Patienten neben dem Ausfall endokriner Achsen gegebenenfalls einen singulären Schneidezahn, eine Gaumenspalte, einen Nystagmus oder eine Visusminderung.
Präsentieren sich Patienten mit dem klinischen Bild einer Adipositas und eines hypogonadotropen Hypogonadismus, so kann ein Leptinmangel oder eine Leptinresistenz vorliegen, sowie ein Defekt im Prohormonconvertase-Gen 1 (PC1), welches Proinsulin in Insulin umwandelt. Bei einigen syndromalen Erkrankungen, wie dem Prader-Willi-Syndrom, ist der hypogonadotrope Hypogonadismus Bestandteil der Erkrankung.
Klinische Symptome
Die klinische Einteilung erfolgt nach dem Vorhandensein des Geruchssinns. Man unterscheidet zwischen normosmischem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (nIHH), bei dem der Geruchssinn vollständig erhalten ist, und dem Kallmann-Syndrom (KS), bei dem eine Ansomie oder ein verminderter Geruchssinn vorliegt. Die Patienten zeigen einen fehlenden oder verspäteten Pubertätsbeginn. Bei Jungen findet sich in einigen Fällen ein Mikropenis und/oder ein Kryptorchismus. Die klinischen Zeichen, die nicht das Reproduktionssystem umfassen, können Zeichen eines Mittelliniendefekts (singulärer Scheidezahn, hoher Gaumen, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte), bimanuelle Synkinesie, Nierenfehlbildungen, Hörminderung oder Augennervenlähmungen sein. Der variable Phänotyp äußert sich sowohl in den klinischen Symptomen, als auch im variablen Beginn und Verlauf der Störung. Der Hypogonadismus kann permanent vorhanden sein, jedoch bei ca. 10 % der Patienten einen reversiblen Verlauf nehmen, insbesondere bei denen, die eine spontane Hodenvolumenvergrößerung während einer Substitutionsbehandlung mit Testosteron aufweisen. Diese Patienten benötigen im Erwachsenenalter keine weitere Hormontherapie. Im Gegensatz dazu durchlaufen einige Patienten die Pubertät zunächst normal und entwickeln erst als Erwachsene einen substitutionsbedürftigen hypogonadotropen Hypogonadismus. In Einzelfällen führt ein isolierter LH-Mangel zum klinischen Bild des sog. fertilen Eunuchen. Assoziierte Störungen, wie anatomische Fehlbildungen oder Adipositas, können wegweisend für weitere genetische Defekte oder syndromale Erkrankungen sein.
Diagnose
Das Knochenalter ist retardiert. Sexualsteroide und Gonadotropine sind erniedrigt. Zur Differenzierung zwischen sekundärem und tertiärem Hypogonadismus wird ein Stimulationstest mit GnRH durchgeführt (60 μg LHRH/m2 KOF i.v., maximal 100 μg, Blutentnahmen nach 30 und 60 min). Beim tertiären Hypogonadismus steigen LH und FSH normal an. Beim präpubertären Kind und Patienten, dessen Hypophyse noch nicht durch endogenes GnRH ausreichend stimuliert wurde, ist die Fähigkeit der Hypophyse, auf eine einmalige Stimulation zu reagieren, häufig eingeschränkt. Daher ist eine Vorbehandlung mit GnRH, z. B. über 5 Tage erforderlich. In der Kernspintomografie lassen sich beim Kallmann-Syndrom oft Läsionen des Bulbus olfactorius finden. Molekulargenetische Untersuchungen sollten in Abhängigkeit von den zusätzlichen Befunden durchgeführt werden.

Hypergonadotroper Hypogonadismus

Definition
Die Sekretion der Sexualhormone unterbleibt aufgrund einer primären Störung der gonadalen Funktion. Solche Störungen finden sich nach Anlagestörungen oder destruktiven Prozessen der Gonaden (Abschn. 3, Übersichten) sowie im Rahmen von pleiomorphen Genopathien, wie Ullrich-Turner-, Noonan- oder Klinefelter-Syndrom. Mit einer Inzidenz von 1:2500 Mädchen ist das Ullrich-Turner-Syndrom keine seltene Ursache des Hypogonadismus. Ebenso ist das Klinefelter-Syndrom mit einer Inzidenz von ca. 1:500 männlichen Neugeborenen eine wichtige Ursache für Hypogonadismus und Infertilität beim Mann. Beide Chromosomenaberrationen werden in Kap. „Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen“ beschrieben. Zudem werden in der Abklärung von Störungen der Geschlechtsentwicklung auch mehr und mehr genetische Ursachen einer partiellen Gonadendysgenesie gerade auch bei männlichem Phänotyp beschrieben. Hier liegt neben dem hypergonadotropen Hypogonadismus aber meist auch eine weitere genitale Auffälligkeit vor (beidseits Hodenhochstand, Hypospadie, Mikropenis).
Therapie des Hypogonadismus
Mädchen
Zur Pubertätsinduktion werden ab einem chronologischen Alter von etwa 12–13 Jahren steigende Dosen von natürlichen oder synthetischen Östrogenen verabreicht. Bislang wurden Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom erst mit 14–15 Jahren behandelt, um einen negativen Effekt auf das noch zu erwartende Längenwachstum zu vermeiden. Neuere Studien legen jedoch schon eine gegebenenfalls frühe, sehr niedrig dosierte Östrogensubstitution nahe (Kap. „Chromosomale Diagnostik, chromosomale Aberrationen“).
Die Substitution erfolgt zunächst durch eine tägliche Gabe von 200 μg Östradiolvalerat, 5 μg Ethinylöstradiol oder durch die Gabe konjugierter Östrogene. Nach 3(−6) Monaten wird die Dosis zunächst auf 500 μg Östradiolvalerat angehoben, nach weiteren 3(−6) Monaten auf 1 mg Östradiolvalerat bzw. eine äquivalente Ethinylöstradioldosis bzw. äquivalente Dosis konjungierter Östrogene. Die Therapie mit dieser Dosis erfolgt für 6 weitere Monate. Dann wird die Therapie durch die Gabe eines progesteronverwandten Gestagens, z. B. 5 mg Medroxyprogesteronacetat vom 12.–21. Zyklustag ergänzt oder auf ein geeignetes Kombinationspräparat umgestellt. Eine Vollsubstitution ist mit einer Dosis von 2,0 mg Östradiolvalerat bei gleicher Gestagendosis erreicht. Die Östrogensubstitution kann auch durch transdermale Systeme (z. B. Estraderm) erfolgen. Dies haftet jedoch insbesondere bei sportlichen Aktivitäten häufig schlecht und kann daher unzuverlässig in der Substitution sein. Das Gestagen muss oral gegeben werden.
Jungen
Die Pubertätsinduktion bei Jungen erfolgt durch einschleichende Substitution mit Androgenen und sollte in einem Alter von etwa 14 Jahren eingeleitet werden. Da eine orale Substitution aufgrund des First-Pass-Effekts in der Leber nicht nur unzureichend in der Wirkung, sondern auch langfristig lebertoxisch ist, bleiben nur die transdermale Applikation (zurzeit nicht für das Kindes- und Jugendalter zugelassen) und die Injektion. Im Vergleich zu der zu applizierenden Östrogenmenge beim Mädchen sind die Androgendosen um das etwa 1000-Fache höher. Zurzeit bleibt für die Androgentherapie die intramuskuläre Applikation von Testosteronenanthat als wichtigste Therapieform des Hypogonadismus beim Jungen. Bei sehr zierlichen Patienten wird mit einer Dosis von zunächst 50 mg/Monat i.m. für zunächst 3 Monate begonnen, bei älteren oder kräftigeren Jungen kann gleich mit 100 mg/Monat i.m. therapiert werden. Nach 1 Jahr wird auf die Vollsubstitution mit 250 mg/3–4 Wochen gesteigert. Unter der alleinigen Substitution mit Androgenen wird eine Virilisierung, aber kein physiologisches Hodenwachstum erreicht. Daher kann beim sekundären und tertiären Hypogonadismus auch eine Indikation zur kombinierten Therapie mit HCG (entspricht LH) und FSH gegeben sein. Die Möglichkeit der Anwendung von Testosteron in Gelform ist möglich, jedoch für das Jugendalter (noch) nicht zugelassen. Meist werden zunächst 20 mg Testosteron alle 2 Tage kutan gegeben, dies wird dann in ähnlichen Abständen langsam bis auf 40–50 mg Testosteron täglich gesteigert. Erst nach Abschluss der Pubertätsentwicklung ergibt sich die Möglichkeit auf langwirksame Testosteronformen überzugehen. Dazu eignet sich Testosteronundecanoat 1000 mg, alle 3 Monate gegeben.
Eine weitere Therapiemöglichkeit bei hypothalamischem (tertiärem) Hypogonadismus besteht in der pulsatilen GnRH-Gabe. Mittels einer Pumpe werden Pulse im 120-Minuten-Rhythmus subkutan appliziert. Diese Therapieform spielt in der Kinderheilkunde eine deutlich untergeordnete Rolle. Sie hat ihren Platz in der andrologischen und gynäkologischen Fertilitätstherapie.

Vorzeitige Pubertätsentwicklung (Pubertas praecox)

Definition
Hierunter versteht man das Auftreten von Pubertätsmerkmalen vor dem vollendeten 8. Lebensjahr bei Mädchen bzw. vor dem 9. Lebensjahr bei Jungen. Abb. 6 gibt eine Einteilung mit Differenzialdiagnose der vorzeitigen Pubertätsentwicklung. Es ist zwischen Normvarianten der Pubertätsentwicklung, einer echten Pubertas praecox und einer Pseudopubertas praecox zu unterscheiden.

Normvarianten der vorzeitigen Pubertätsentwicklung

Prämature Adrenarche (prämature Pubarche)

Definition
Das isolierte vorzeitige Auftreten von Sekundärbehaarung wird als prämature Pubarche bezeichnet. Unter prämaturer Adrenarche ist streng genommen die vorzeitige Maturation der Zona reticularis der Nebennierenrinde zur verstehen, deren biochemische Marker Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) altersbezogen erhöht sind.
Ätiologie und Pathogenese
DHEA und DHEAS werden zunächst von der fetalen Nebennierenrinde (NNR) gebildet und sind mit deren Involution nicht mehr vorhanden. Mit sehr genauen Messmethoden kann DHEAS jedoch ab dem 3. Lebensjahr wieder nachgewiesen werden, sodass postuliert werden kann, dass die Adrenarche kein abruptes Ereignis, sondern vielmehr ein kontinuierlicher Entwicklungsprozess ist, der bereits im frühen Alter beginnt und unabhängig von der Entwicklung der Gonadarche erfolgt. Während die Gonadarche auf der Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators beruht, konnte bisher kein zentraler Faktor identifiziert werden, der die Adrenarche aktiviert.
Klinische Symptome
Bei der prämaturen Pubarche tritt eine vorzeitige Entwicklung von Scham- und Achselbehaarung auf. Mädchen zwischen dem 4. und 7. Lebensjahr sind fast 10-mal häufiger betroffen als Jungen. Bis auf das Auftreten von Scham- und Achselbehaarung bestehen keine Pubertätszeichen. Weitere Zeichen der Androgenisierung (Klitorishypertrophie, Akne etc.) fehlen ebenfalls. Bei der prämaturen Adrenarche können sich zu den oben genannten klinischen Symptomen auch als Zeichen des milden Androgenexzesses zusätzlich dermatologische Veränderungen manifestieren, wie Mikrokomedonen, fettige Haare und vermehrter Schweißgeruch. Das Knochenalter kann leicht akzeleriert sein. Der Pubertätsbeginn und die Endgröße sind in der Regel nicht beeinträchtigt. Mädchen mit einer prämaturen Adrenarche und zusätzlich einem geringen Geburtsgewicht (SGA) können jedoch ein höheres Risiko für das Auftreten einer frühnormalen Pubertät und eines frühen Menarchealters haben. Ob diese Kinder auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Polyzystischen-Ovar-Syndroms (PCOS) oder eines metabolischen Syndroms haben, kann anhand der derzeit vorliegenden Datenlage nicht eindeutig beantwortet werden.
Diagnose
Laborchemisch finden sich oft leicht erhöhte adrenale Androgene (DHEAS u. a.), die einem frühen Pubertätsstadium (Tanner II–III) entsprechen. Gonadotropine und Östradiol sind normwertig. Bei schwieriger Abgrenzung gegenüber einer echten Pubertas praecox ist die Durchführung eines GnRH-Tests indiziert. Differenzialdiagnostisch muss eine Pseudopubertas praecox aufgrund eines Late-onset-AGS (adrenogenitales Syndrom) oder eines androgenproduzierenden Tumors ausgeschlossen werden. Wenn die Bestimmung weiterer Nebennierenrindenhormone, 17α-Hydroxyprogesteron sowie sonografischer Darstellung von Nebennieren und Ovarien keine eindeutige Diagnose erlauben, muss die Diagnostik gegebenenfalls um einen ACTH-Test erweitert werden.
Therapie
Eine Behandlung ist nicht erforderlich, engmaschige klinische Kontrollen (alle 3–6 Monate) sind jedoch indiziert, um einen Übergang in eine Pubertas praecox/Pseudopubertas praecox rechtzeitig zu erfassen.

Prämature Thelarche

Definition
Die isolierte vorzeitige Brustentwicklung wird als prämature Thelarche bezeichnet.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache dieser Störung ist unbekannt. Es wird angenommen, dass wechselnd große ovarielle Follikelzysten genügend Östrogene produzieren, um ein Brustwachstum ohne weitere Zeichen der Pubertät zu bewirken. Die HHG-Achse ist nicht aktiviert.
Klinische Symptome
Betroffen sind meist Mädchen während der ersten beiden Lebensjahre. Es besteht eine transiente ein- oder beidseitige Brustdrüsenvergrößerung meist ohne begleitende Vergrößerung der Brustwarzen und Warzenhöfe. Andere Zeichen der Pubertät fehlen. Insbesondere finden sich kein beschleunigtes Längenwachstum, keine Akzeleration des Knochenalters und keine sonografisch fassbare Vergrößerung des Uterus.
Diagnose
Das Skelettalter entspricht dem chronologischen Alter. Die Plasmaöstradiolwerte liegen meist im präpubertären Bereich, können jedoch leicht erhöht sein und korrelieren dann häufig mit einzelnen, in ihrer Größe schwankenden Ovarialzysten. Häufig findet sich eine leicht erhöhte FSH-Konzentration, die nach GnRH-Stimulation weiter ansteigt, bei altersgerechten Werten für LH.
Die als Thelarche-Variante bezeichnete Form der nach dem 4. Lebensjahr auftretenden prämaturen Thelarche geht häufig mit einer leichten Akzeleration von Wachstum, Skelettentwicklung sowie endokrinologischen (Östradiol, Gonadotropine) und sonografischen Befunden (Uterusgröße, Befund der Ovarien) einher.
Therapie
Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Meist bildet sich der Befund nach wenigen Monaten spontan zurück. Auch die Thelarche-Variante bedarf keiner Therapie, da die Endlängenprognose nicht beeinträchtigt ist. Es sollten regelmäßige Kontrollen erfolgen, um einen Übergang in eine Pubertas praecox rechtzeitig zu erfassen.

Prämature Menarche

Definition
Das isolierte Auftreten zyklischer vaginaler Blutungen ohne andere Zeichen einer Pubertätsentwicklung wird als prämature Menarche bezeichnet.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache dieser Störung ist unbekannt. Sie ist insgesamt sehr selten. Ähnlich wie bei der prämaturen Thelarche wird angenommen, dass passagere ovarielle Follikelzysten intermittierend so viel Östrogen produzieren, dass das Endometrium aufgebaut wird und es nach Rückbildung der Zysten zur Abbruchblutung kommt.
Klinische Symptome
Bis auf die intermittierenden Blutungen bestehen keine Pubertätszeichen, insbesondere auch keine Brustentwicklung. In der Regel kommt es zu 1–3 Blutungen. Der spätere Pubertätsverlauf sowie die Menstruationszyklen sind unbeeinträchtigt.
Diagnose
Das Skelettalter entspricht dem chronologischen Alter. Endokrinologische Tests sind bei eindeutiger Klinik nicht erforderlich. Wichtig ist jedoch bei unklarer vaginaler Blutung Fremdkörper, Tumoren, Infektionen und sexuellen Missbrauch durch vaginoskopische und sonografische Untersuchungen auszuschließen.
Therapie
Eine Behandlung ist nicht erforderlich. Engmaschige klinische und sonografische Verlaufskontrollen (alle 3–6 Monate) sind jedoch notwendig.

Pubertätsgynäkomastie

Definition
Bei dieser physiologischen Normvariante handelt es sich um eine vorübergehende ein- oder beidseitige Brustdrüsenschwellung bei pubertierenden, meist 13–15 Jahre alten Jungen ohne eine zugrunde liegende chromosomale, endokrinologische oder iatrogene Ursache.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache der Brustdrüsenvergrößerung ist vermutlich ein vorübergehendes relatives Überwiegen endogener Östrogene gegenüber Androgenen im Rahmen des langsamen Anstiegs der Androgene während der frühen bis mittleren Pubertät.
Klinische Symptome
Meist besteht die Vergrößerung des Brustdrüsenkörpers beidseits, gelegentlich auch einseitig. Es fehlen Zeichen anderer Erkrankungen, die mit einer Gynäkomastie einhergehen, wie Klinefelter-Syndrom oder partielle Androgenresistenz sowie anamnestische Hinweise auf die Einnahme bestimmter Medikamente (Östrogene – auch topisch – Spironolacton, Cimetidin).
Diagnose
Die Diagnose einer Pubertätsgynäkomastie kann klinisch gestellt werden, endokrinologische Testungen sind nicht erforderlich. In Zweifelsfällen müssen jedoch die oben genannten Störungen durch geeignete Untersuchungen ausgeschlossen werden.
Therapie
Eine Behandlung ist nicht erforderlich, da sich die Gynäkomastie nach Abschluss der Pubertät meist spontan zurückbildet. Wichtig ist es jedoch, den betroffenen Jugendlichen die Harmlosigkeit der Störung zu verdeutlichen. Ist die Gynäkomastie sehr ausgeprägt, bildet sie sich nicht ausreichend zurück oder ist die psychische Belastung für den Patienten zu groß, kann eine chirurgische Therapie (Mastektomie nach Mamillenrandschnitt) erwogen werden. Versuche mit medikamentöser Therapie (Tamoxifen, Danazol, Testolacton, Anastrozol) sind meist erfolglos.

Pubertas praecox, Pseudopubertas praecox und ursächliche Krankheiten

Zentrale Pubertas praecox

Definition
Unter der echten, zentralen Pubertas praecox versteht man das vorzeitige Einsetzen einer sonst normal verlaufenden Pubertät. Sie ist Gonadotropin-abhängig.
Ätiologie und Pathogenese
Die Inzidenz der idiopathischen Pubertas praecox liegt bei 1:5000 bis 1:10.000. Die Ursache ist ungeklärt. Durch ein vorzeitiges Anspringen des hypothalamischen Pulsgenerators kommt es zur Aktivierung des gesamten hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Regelkreises, wie dies auch bei der eigentlichen Pubertät der Fall ist. Die dadurch stimulierte Keimdrüsenaktivität führt zur isosexuellen vorzeitigen Pubertät. Von dieser Störung sind Mädchen ca. 8- bis 10-mal häufiger betroffen als Jungen.
Seltenere Ursachen für die Pubertas praecox sind Hamartome, hypothalamusnahe Tumoren (Astrozytome, Ependymome, Optikusfibrome bei Neurofibromatose, Kraniopharyngeome), Hydrozephalus, Zustand nach Infektion oder Bestrahlung, angeborene Fehlbildungen. Hiervon sind Kinder beiderlei Geschlechts gleichermaßen betroffen. Auch eine langfristig unbehandelte Hypothyreose kann zur Pubertas praecox führen. Mit Entdeckung zahlreicher Steuerungsgene des GnRH-neuronalen Netzwerks wurden diese, mit dem Ziel genetische Defekte zu identifizieren, auch bei Patienten mit Pubertas praecox untersucht. Am häufigsten lassen sich bei familiärer Pubertas praecox inaktivierende Mutationen des MKRN3-Gens, eines väterlich geprägten, hypothalamisch exprimierten pubertätsinhibierenden Gens, nachweisen. Nur bei einzelnen Patienten sind aktivierende Mutationen im KiSS1R- und KiSS1-Gen ursächlich. Eine vorzeitige Pubertätsentwicklung findet sich auch bei Patienten mit maternaler uniparentaler Disomie des Chromosoms 14 (upd[14]mat), die mit einer prä- und postnatalen Wachstumsstörung, Muskelhypotonie und mentaler Retardierung einhergeht.
Klinische Symptome
Neben den Zeichen der Pubertät fallen die Patienten durch ein beschleunigtes Längenwachstum auf. Der vorzeitige Schluss der Epiphysenfugen führt jedoch dazu, dass die Kinder, die zunächst hochwüchsig sind, später kleinwüchsig bleiben (Endgröße <155 cm). Der klinische Verlauf ist variabel. Bei Manifestation der Störung vor dem 6. Lebensjahr sind die Akzeleration des Knochenalters und das damit verbundene beschleunigte Längenwachstum sowie der Verlust des Endgrößenpotenzials wesentlich ausgeprägter als bei älteren Patienten. Ein kleiner Teil der Patienten zeigt eine spontane Regression oder fehlendes Fortschreiten der Pubertas praecox.
Es kann ein schwerwiegendes Missverhältnis zwischen der vorangeeilten körperlichen Entwicklung und der dem chronologischen Alter der Patienten entsprechenden psychischen Reife bestehen.
Diagnose
Das Knochenalter ist akzeleriert. Es findet sich eine Gonadotropin-vermittelte, dem Pubertätsstadium entsprechende Vergrößerung der Gonaden. Beim Mädchen können sonografisch multizystische Veränderungen beider Ovarien (mindestens 6 Follikel von >4 mm) sowie ein vergrößerter, pubertär konfigurierter Uterus nachgewiesen werden. Beim Jungen sind die Hodenvolumina beidseits >4 ml erhöht.
Die basalen Gonadotropinwerte sind meist für die Diagnose wenig hilfreich. Nach GnRH-Stimulation zeigt sich jedoch ein deutlicher Anstieg von LH bei weniger ausgeprägtem FSH-Anstieg (LH/FSH-Quotient >1). Testosteron (wegen zirkadianer Rhythmik ist ein morgendlicher Wert zu bevorzugen) und Östradiol liegen bei wiederholten Messungen oberhalb des präpubertären Bereichs.
Zum Ausschluss einer symptomatischen Pubertas praecox müssen bei entsprechendem klinischen und endokrinologischen Befund neben ausführlicher neurologischer und ophthalmologischer Untersuchung eine MRT von Hypothalamus und Hypophyse und gegebenenfalls ein EEG durchgeführt werden. Bei Jungen ist immer eine kranielle MRT durchzuführen, da die Prävalenz für eine morphologische Läsion bei Jungen wesentlich höher (40–90 %) als bei Mädchen (8–33 %) ist, und sich bei diesen noch mal deutlich verringert (2 %), wenn der Pubertätsbeginn erst nach dem 6. Lebensjahr erfolgt. Bei fehlender Akzeleration des Knochenalters ist die Bestimmung von TSH und Schilddrüsenhormonen zum Nachweis einer gleichzeitig bestehenden primären Hypothyreose sinnvoll.
Therapie
Die große Variabilität des Verlaufs macht bei der idiopathischen Pubertas praecox eine 3- bis 6-monatige klinische Beobachtung sinnvoll. Bei Fortschreiten der Entwicklung sollte aufgrund des zu erwartenden Endlängenverlusts und aus psychosozialen Gründen eine medikamentöse Therapie eingeleitet werden. Diese erfolgt mit GnRH-Superagonisten durch subkutane oder intramuskuläre Applikation eines Depotpräparats (z. B. Triptorelinacetat oder Leuprorelinacetat 3,75 mg/alle 4 Wochen; Dosis bei Kindern <20 kg KG: 1,88 mg, neuerdings auch Leuprorelinacetat 11,25 mg alle 3 Monate). Aufgrund des Wirkmechanismus kommt es in der initialen Therapiephase zu einem Anstieg von LH und Sexualsteroiden („flare-up“), der ca. 4–15 Tage andauern kann. Der kurzzeitige Anstieg und nachfolgende Abfall von LH und Östradiol kann eine transiente Abbruchblutung bei einigen Mädchen hervorrufen und zu einer kurzzeitigen Verstärkung der Pubertätssymptomatik führen. Die Eltern müssen darauf hingewiesen werden. Kontrollen unter der Therapie sollten im Abstand von 3–6 Monaten erfolgen. Harte auxologische Kriterien für den Zeitpunkt der Beendigung der Therapie gibt es nicht. Meist wird die Therapie bei Mädchen mit einem Knochenalter von 11–12 Jahren beendet.

Pseudopubertas praecox

Definition
Unter einer Pseudopubertas praecox werden alle Störungen zusammengefasst, die zur vorzeitigen Pubertätsentwicklung ohne Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators führen. Sie ist Gonadotropin-unabhängig. Der Ablauf der Pseudopubertas praecox ist meist anders als der der spontanen Pubertät, insbesondere kann es in Abhängigkeit von der Ursache auch zur heterosexuellen Pubertät kommen.
Ätiologie und Pathogenese
Eine Liste der möglichen Ursachen der Pseudopubertas praecox findet sich in Abb. 6.

Polyzystisches Ovar-Syndrom

Definition
Das polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) ist ein heterogenes Syndrom mit chronischem Hyperandrogenismus, Oligo-Anovulation und zystischen Ovarien unbekannter Genese.
Klinische Symptome
Bei der Hälfte der Patienten fehlt die komplette Symptomentrias, meist sind nur 2 von 3 klinischen Zeichen vorhanden. Die Patientinnen sind meist übergewichtig, weisen einen Hirsutismus, eine Acanthosis nigricans und häufig eine erhöhte Insulinresistenz auf.
Diagnostik
Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der Androgene und des DHEAS. Das Verhältnis FH/FSH ist erhöht. Um eine erhöhte Insulinresistenz zu verifizieren, sollten Nüchternglukose, Insulin und der HBA1c bestimmt oder ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden. Fakultativ finden sich Veränderungen im Lipidstoffwechsel mit Erhöhung der Triglyzeride. Die Abgrenzung zur funktionellen ovariellen Hyperandrogenämie ist fließend. Hier ist die Ursache ein Androgenexzess bei adoleszenten Mädchen charakterisiert durch 17-OHP-überschießendes Ansprechen nach GnRH-Stimulation oder HCG-Test und subnormale Suppression von Testosteron nach Dexamethason.
Therapie
Besteht eine Adipositas, sollte eine Gewichtsreduktion erfolgen. Die Hyperandrogenämie kann unter sorgfältiger Abwägung der Nebenwirkungen mit Cyproteronacetat oder anderen Antiandrogenen behandelt werden. Liegt bereits ein Hyperinsulinismus vor, ist an Maßnahmen zur Verbesserung der Insulinwirkung, z. B. mit Metformin, zu denken.

Östrogenproduzierende autonome Ovarialzysten

Definition
Autonome Ovarialzysten produzieren GnRH-unabhängig Östrogene, die zur isosexuellen Pseudopubertas praecox führen. Ätiologie und Pathogenese sind unbekannt.
Klinische Symptome
Ovarialzysten finden sich häufig im Neugeborenenalter und in abnehmender Häufigkeit während des 1. Lebensjahres. In der Regel führen sie nicht zu Zeichen eines vermehrten Östrogeneinflusses und bedürfen keiner Therapie, es sei denn, eine Stieldrehung macht eine chirurgische Intervention erforderlich. Im Kindesalter können Ovarialzysten unterschiedlicher Größe auftreten, die unabhängig von einer hypothalamisch-hypophysären Steuerung, also autonom, Hormone produzieren. Diese Aktivität kann kontinuierlich oder intermittierend sein und von einer isolierten prämaturen Thelarche über eine isolierte prämature Menarche bis zum Vollbild einer isosexuellen Pseudopubertas praecox führen.
Diagnose
Sonografisch lassen sich die meist solitären Zysten darstellen. Die Östradiolspiegel sind erhöht bei supprimierten oder unzureichend GnRH-stimulierbaren Gonadotropinen. Nach länger dauerndem Östrogeneinfluss findet sich eine Akzeleration des Knochenalters.
Therapie
Eine Behandlung ist meist nicht erforderlich. Bei stark akzelerierter Entwicklung kann eine medikamentöse Therapie mit einem Gestagen, z. B. Medroxyprogesteronacetat (100 mg/m2 KOF) erfolgen. Eine operative Therapie sollte Fällen vorbehalten bleiben, bei denen ein Ovarialtumor nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann oder bei Komplikationen wie Stieldrehung der Zyste.

Östrogenproduzierende Ovarialtumoren

Beim Kind sind Ovarialtumoren sehr selten. Granulosazelltumoren können in großer Menge Östrogene produzieren und damit zur isosexuellen Pseudopubertas praecox führen. Karzinome und andere Tumoren können sowohl Östrogene als auch Androgene (Testosteron) produzieren, sodass das klinische Bild einer isosexuellen oder heterosexuellen Pseudopubertas praecox entstehen kann.

McCune-Albright-Syndrom

Definition
Das McCune-Albright-Syndrom ist charakterisiert durch Café-au-lait-Flecken der Haut, polyostotische fibröse Dysplasie und eine Gonadotropin-unabhängige Pseudopubertas praecox. Fakultativ können auch andere endokrine Organe und andere Organsysteme von der autonomen Überfunktion der Rezeptor-vermittelten Signalübertragung betroffen sein.
Ätiologie und Pathogenese
Ursache der sporadischen und fast ausschließlich bei Mädchen auftretenden Störung ist eine somatische, d. h. nach den ersten embryonalen Zellteilungen vorliegende Mutation des G-Proteins, die nur in einigen Geweben des Körpers auftritt. Der Austausch einer einzigen Aminosäure (Arg 201 → Cys oder His) führt zu einer dauerhaften, ligandenunabhängigen Aktivierung dieses in der Signaltransduktion verschiedener Rezeptoren involvierten Proteins.
Klinische Symptome
Klinisch können neben den geschilderten Café-au-lait-Flecken der Haut folgende Erscheinungen auftreten: isosexuelle Pseudopubertas praecox durch Aktivierung des Gonadotropinrezeptors, Cushing-Syndrom durch Aktivierung des ACTH-Rezeptors oder Hyperthyreose durch Aktivierung des TSH-Rezeptors. Das klinische Bild der Pseudopubertas praecox unterscheidet sich dabei nicht von dem der autonomen Ovarialzysten. Bei einer voranschreitenden biologischen Reifung mit Akzeleration des Knochenalters kann es zum Übergang der Pseudopubertas praecox in eine echte Pubertas praecox kommen. In seltenen Fällen können auch andere Organsysteme betroffen sein. Es wurden Patienten mit Cholestase, gastrointestinalen Polypen, hypertropher Kardiomyopathie und Thymushyperplasie beschrieben.
Diagnose
Die endokrinologischen Befunde entsprechen denen bei autonomen Ovarialzysten (siehe oben). Radiologisch finden sich hirtenstabförmige Verkrümmungen des Femurs, im Bereich des Schädels eine Osteosklerose und Hyperostosen vor allem im Bereich von Schädelbasis, Orbitae und Gesichtsschädel. Fakultativ kann es zur Manifestation weiterer endokrinologischer Veränderungen kommen (beispielsweise Hyperthyreose, Hyperkortisolämie, Hyperparathyreoidismus). Im Verlauf des Lebens, meist nach dem 10. Lebensjahr kann es zu einer polyostotischen fibrösen Dysplasie kommen.
Therapie
Es kann versucht werden, die Metabolisierung von Androgenen in Östrogene durch den Aromataseinhibitor Testolacton (40 mg/kg KG in 3 Einzeldosen), Tamoxifen (20 mg/Tag) oder zurzeit versuchsweise Anastrozol zu hemmen. Die operative Entfernung der betroffenen Areale der Ovarien ist nur von begrenztem Erfolg und deshalb nicht angezeigt; die Anwendung von GnRH-Analoga ist erst nach Übergang in eine echte Pubertas praecox sinnvoll.

Testotoxikose

Definition
Unter der Testotoxikose versteht man die autonome testikuläre Testosteronproduktion, die zur isosexuellen Pseudopubertas praecox führt.
Ätiologie und Pathogenese
Die Störung wird autosomal-dominant mit geschlechtsbegrenzter Manifestation vererbt. Häufigste Ursache sind aktivierende LH-Rezeptor-Mutationen, die zur ligandenunabhängigen Aktivierung des LH-Rezeptors und damit zur testikulären Reifung führen. Auch Mädchen können diese aktivierende Mutation im LH-Rezeptor aufweisen, sie entwickeln jedoch keine Symptome. Selten können aktivierende G-Proteinmutationen zur Testotoxikose führen.
Klinische Symptome
Charakteristisch ist die Kombination von Hodenvergrößerung und isosexueller Pseudopubertas praecox. Wie beim McCune-Albright-Syndrom kann auch bei diesen Patienten eine Pseudopubertas in eine echte Pubertas praecox übergehen. Als Erwachsene haben diese Patienten eine normal funktionierende Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse und sind fertil.
Diagnose
Wie bei autonomen Ovarialzysten (siehe oben).
Therapie
Die Therapie der Testotoxikose besteht in einer Kombination von Spironolacton (50–100 mg/Tag) zur antiandrogenen Therapie und Testolacton (20–40 mg/kg KG in 3 Einzeldosen/Tag), das die Metabolisierung von Testosteron in Östrogene verhindert. Bei Versagen dieser Behandlung kann die Testosteronbiosynthese mit Ketoconazol (30 μg/kg KG/Tag) gehemmt werden.

Leydig-Zelltumor/versprengtes adrenales Gewebe

Ätiologie und Pathogenese
Ein Leydig-Zelltumor der Testes und versprengtes adrenales Gewebe bei AGS sind extrem seltene Ursachen für eine Pseudopubertas praecox beim Jungen. In der Literatur sind etwa 50 solcher Fälle beschrieben. Sie können durch somatische Mutationen im LH-Rezeptor-Gen verursacht werden.
Klinische Symptome
Die Patienten fallen durch die vorzeitige Pubertät bei einseitiger Hodenvergrößerung auf.
Diagnose
Sonografisch lässt sich meistens der Tumor im betroffenen Hoden darstellen, das Knochenalter ist akzeleriert. Die endokrinologischen Befunde entsprechen bei einem Leydig-Zelltumor denen der Testotoxikose, bei versprengtem adrenalem Gewebe dem schlecht eingestellten oder unbehandelten AGS (siehe unten).
Therapie
Die Therapie des Leydig-Zelltumors besteht in der Orchiektomie der betroffenen Seite. Die Diagnose des versprengten adrenalen Gewebes bei AGS ist sehr wichtig, um unnötige Operationen zu vermeiden.

Kongenitales adrenogenitales Syndrom (AGS)

Insbesondere beim nicht oder unzureichend therapierten 21-Hydroxylasemangel (Kap. „Krankheiten der Keimdrüsen bei Kindern und Jugendlichen“) kann es beim Mädchen zur heterosexuellen, beim Jungen zur isosexuellen Pseudopubertas praecox kommen. Es finden sich basal hohe Plasma-ACTH-Spiegel und charakteristische Veränderungen im ACTH-stimulierten Nebennierenrindensteroidprofil (z. B. hohe 17α-Hydroxyprogesteron-Spiegel). Die Kombination dieser Befunde schließt einen androgenproduzierenden Nebennierenrindentumor als Ursache der Störung aus (Kap. „Störungen der Nebennierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen“).

Exogene Hormonzufuhr

Eine Vielzahl von oralen Medikamenten (orale Kontrazeptiva, legale und illegale Anabolika), extern anzuwendende Lotionen und Cremes (Aknetherapeutika, Lokaltherapeutika gegen Alopezie der Frau) und Kosmetika enthalten Sexualsteroide in unterschiedlicher Konzentration. Eine akzidentelle Ingestion oder Exposition von Kindern gegenüber diesen Substanzen kann zu einer iso- oder heterosexuellen Pseudopubertas praecox führen.
Die meisten dieser Substanzen werden, da es sich um synthetische Steroide handelt, mit den handelsüblichen Assays für Östradiol, Testosteron oder DHEAS nicht erfasst, sodass die Anamnese häufig den einzigen Anhaltspunkt für eine solche Exposition gibt. Bei fehlenden Angaben der Eltern bezüglich einer exogenen Hormonzufuhr kann auf eine Laborbestimmung von Gonadotropinen und Sexualsteroiden nicht verzichtet werden. Supprimierte Gonadotropine und nicht nachweisbare Sexualsteroide bei klinisch deutlich sichtbarer Hormonwirkung sind beweisend für eine exogene Hormonzufuhr als Ursache der Pseudopubertät.
Therapie
Verhinderung einer erneuten Einnahme/Exposition.
Weiterführende Literatur
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