DGIM Innere Medizin
Autoren
Ömer-Necmi Gök und Hartmut P. H. Neumann

Definition

Morbus Fabry, der auch Fabry-Anderson-Krankheit genannt wird, ist eine X-chromosomal, monogenetisch vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Funktionsverlust oder Mangel des Enzyms α-Galaktosidase A verursacht wird.

Pathophysiologie

Der Mangel an Galaktosidase A führt zur intrazellulären Akkumulation des Sphingolipids Globotriaosylceramid (Gb3). Dies betrifft nahezu alle Organe. Klinisch stehen die Nieren (renale Glomerulus- und Tubulusepithelzellen), das Herz (Myokard- und Endokardzellen und Klappenfibrozyten), das periphere Nervensystem (Neurone der dorsalen Wurzelganglien und des autonomen Nervensystems) und die Blutgefäße (endotheliale, peritheliale und glatte Muskelzellen) im Vordergrund.

Epidemiologie

Der Morbus Fabry gilt zusammen mit dem M. Gaucher als eine der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:1000 bis 1:3000, wobei das Verhältnis der Patienten mit Spätmanifestationen im Vergleich zum klassischen Phänotyp im Bereich von 11:1 liegt (Spada et al. 2006; Hwu et al. 2009). Die Zahl der nicht diagnostizierten Fälle in der Allgemeinbevölkerung ist möglicherweise deutlich höher als bisher angenommen (Spada et al. 2006). Klinisch erkranken Männer wesentlich häufiger als Frauen.

Klinik

Die mit der Erkrankung assoziierten Symptome können unterschiedlich stark ausgeprägt sein: neuropathische Schmerzen, Angiokeratome und unspezifische Teleangiektasien, Schweißsekretionsstörungen, gastrointestinale Beschwerden und Hörminderung kommen vor. Typisch sind Akroparästhesien, Schmerzen und Hypohidrose. Ohne Therapie sind sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung stark reduziert (MacDermot et al. 2001).
Morbidität und Mortalität werden v. a. durch das Ausmaß der renalen, kardialen und zerebrovaskulären Beteiligungen bestimmt, die oft im frühen Erwachsenenalter zu Dialysepflichtigkeit und Herzversagen führen können (Germain 2010; Zarate u. Hopkin 2008). Bei Kindern und jüngeren Erwachsenen kommt es häufig vor, dass Hinweise auf einen M. Fabry nicht erkannt oder anderen Störungen zugeordnet werden.

Symptome, Befunde und Verlauf der Erkrankung

Die Symptome des M. Fabry erscheinen oftmals bereits in den ersten beiden Lebensjahrzenten, dabei nimmt die Anzahl der involvierten Organsysteme und der Schweregrad der Symptome generell mit dem Alter der Patienten zu (Mehta et al. 2004).

Schmerzen

Neuropathische Schmerzen sind ein häufiges Frühsymptom des M. Fabry. Sie treten bei mehr als 70 % der Patienten auf (Hoffmann et al. 2007b). Die Beschwerden sind typischerweise Akroparästhesien (Kribbeln, Brennen oder Taubheit an den Extremitäten) oder anfallsartig stechende bzw. brennende Schmerzen, die auch als „Schmerzkrisen“ bezeichnet werden. Der Schmerz beginnt meist an den Handflächen bzw. Fußsohlen und strahlt nach proximal aus. Daneben können Schmerzsensationen aber nahezu an jeder Körperregion empfunden werden (Hoffmann et al. 2007). Körperliche Aktivität, psychischer Stress, Temperaturänderungen oder andere Erkrankungen lösen oftmals die Schmerzkrisen aus. Bei Kindern treten diese Krisen fast ausschließlich assoziiert mit Fieber auf.

Haut, Sinnesorgane und autonomes Nervensystem

Charakteristische Hautmanifestation sind Angiokeratome, v. a. am Gesäß und an den Oberschenkeln (Abb. 1). Häufig sind außerdem Teleangiektasien und Lymphödeme. Viele Fabry-Patienten leiden unter einer Dyshidrose (Hypo- bzw. seltener Hyperhidrose). In warmer Umgebung und bei körperlicher Anstrengung tritt Fieber zuweilen mit vegetativen Symptomen wie Schwindel und Erbrechen auf.
Veränderungen am Auge betreffen v. a. die Kornea, die Linse und die Gefäße von Konjunktiva und Retina (Tortuositas vasorum) (Ramaswami et al. 2006). Häufigster ophthalmologischer Befund ist die Cornea verticillata: radspeichenartige oder wirbelförmige Trübungen der Kornea (Abb. 2). Der Visus ist in der Regel nicht eingeschränkt. Viele Patienten erleiden eine Schädigung des Vestibularorgans und einen sensorineuralen Hörverlust, v. a. der hohen Frequenzen (Hegemann et al. 2006). Tinnitus ist besonders bei Kindern ein häufiges Symptom.

Gastrointestinaltrakt

Abdominelle Schmerzen (häufig nach Mahlzeit), Diarrhö, Obstipation, frühes Sättigungsgefühl und/oder Übelkeit bzw. Erbrechen treten evtl. schon im Kindesalter auf (Hoffmann et al. 2007).

Nieren

Der progressive Verlust der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen ist ein Kardinalsymptom des M. Fabry (Ortiz et al. 2008). Das früheste Zeichen ist eine Proteinurie, die bei ca. 10 % aller Kinder mit M. Fabry unter 18 Jahren auftritt und besondere prognostische Bedeutung hat (Abb. 3) (Ortiz et al. 2008).

Herz

Alle kardialen Strukturen können durch die lysosomale Speicherstörung in Mitleidenschaft gezogen werden (Linhart et al. 2007): linksventrikuläre Hypertrophie (LVH, meist konzentrische Form), Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und seltener eine Klappendysfunktion. Das EKG zeigt oft eine verkürzte P-Wellendauer, ein verkürztes PR-Intervall, einen verbreiterten QRS-Komplex und eine verstärkt dispersierte Repolarisation (Namdar et al. 2011). Bei pädiatrischen Fabry-Patienten ist der linksventrikulären Massenindex meist erhöht und die Herzfrequenzvariabilität reduziert (Kampmann et al. 2008).

Zentrales Nervensystem

Eine transiente ischämische Attacke (TIA) oder ein Schlaganfall stellen eine der Haupttodesursachen dar (Mehta et al. 2004). Vor allem ischämische Schlaganfälle im vertebrobasilären Stromgebiet sind häufig bei diesen überwiegend noch jungen Patienten (<55) Jahre (Rolfs et al. 2005). Depressionen haben eine hohe Prävalenz (Cole et al. 2007).

Diagnostik bei Verdacht auf M. Fabry

M. Fabry wird anhand einer enzymatischen und/oder molekulargenetischen Untersuchung diagnostiziert. Patienten mit einer bestätigten Diagnose sollten an ein Zentrum oder einen Spezialisten überwiesen werden. Bei allen Patienten mit CKD unklarer Ursache sollte ein Screening für M. Fabry erwogen werden (Abb. 4).

Diagnosesicherung bei Männern

Die Bestimmung der Aktivität der α-Galaktosidase A (α-GAL A) in Leukozyten (bei gleichzeitiger Bestimmung eines Referenzenzyms, z.B. β-Galaktosidase) ist die Methode der Wahl. Wenn die Aktivität pathologisch reduziert ist, sollte die Diagnose mittels molekulargenetischer Analyse bestätigt werden.

Diagnosesicherung bei Frauen

Eine normale Enzymaktivität schließt das Vorliegen eines M. Fabry bei Frauen nicht aus, es muss eine molekulargenetische Untersuchung durchgeführt werden.

Screening auf Organbeteiligung

Mit der Diagnosestellung muss eine Baseline-Evaluierung der typischerweise betroffenen Organe und Organsysteme durchgeführt werden.
Eine Nierenbiopsie ist für die spezifische Abklärung eines M. Fabry nicht notwendig, wenn die klinischen Kriterien erfüllt sind. Histopathologisch sind im Falle einer Biopsie typische Ceramidablagerungen sichtbar bei ansonsten allgemein großer Variabilität im histologischen Erscheinungsbild (Abb. 5) (Fogo et al. 2010).

Allgemeine Therapieprinzipien

Die Therapie erfordert eine enge Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Fachdisziplinen. Das Behandlungskonzept umfasst eine Enzymersatztherapie (ERT) sowie Begleittherapien im Rahmen der jeweiligen Organmanifestationen.

Enzymersatztherapie

Die ERT stellt eine kausale Behandlungsoption verfügbar, um den Mangel bzw. Funktionsverlust der α-Galaktosidase A aufzuheben. Das gentechnologisch hergestellte α-GAL-A-Enzym wird dabei alle 14 Tage intravenös infundiert: diese kostenintensive Therapie erfolgt lebenslang. Die ERT ist aktuell die einzige Möglichkeit, die Krankheitsprogression und ihre Folgen zu mindern (Germain et al. 2007; Baehner et al. 2003; Eng et al. 2001; Eto et al. 2005; Hughes et al. 2008; Ries et al. 2006; Schiffmann et al. 2001; Whybra et al. 2009; Wilcox et al. 2004; Wraith et al. 2008). Das Absinken der Plasma-Gb3-Konzentration geschieht dabei bereits nach 3 Monaten (van Breemen et al. 2011). Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionseinschränkung findet sich unter ERT eine signifikante Verzögerung eines ersten klinischen Ereignisses (renal, kardial, zerebrovaskulär oder Tod) (Banikazemi et al. 2007).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse einer ERT sind leichte bis moderate Infusionsreaktionen (Wraith et al. 2008; Ramaswami et al. 2007).

Begleittherapien

In Abhängigkeit von Symptomen und Organmanifestationen können neben der ERT weitere Behandlungsmaßnahmen erforderlich sein.

Allgemeine Empfehlungen

Eine diagnostische Abklärung fﺰr einen M. Fabry wird empfohlen bei:
  • Fieberassoziierten Schmerzen bei Kindern
  • Reizdarmsyndrom bei Kindern
  • Cornea verticillata
  • CKD unklarer Ätiologie, speziell bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie oder Proteinurie (auch bei erhaltener GFR!)
  • Zunahme der Herzmuskelmasse (hypertrophe Kardiomyopathie) unklarer Ätiologie
  • Schlaganfall ungeklärter Ursache bei jungen Patienten, v. a. bei Infarkten im vertebrobasilären Stromgebiet
Bei enzymatisch und/oder molekulargenetisch gesicherter Diagnose ist eine humangenetische Beratung anzubieten.
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