Die Anästhesiologie
Autoren
Michael Schäfer und Christian Zöllner

Opioide in der Anästhesiologie

Seit vielen Jahrhunderten sind Opioide bis heute die wirksamsten Medikamente zur Linderung starker Schmerzen. Sie haben einen zentralen Platz in der Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin sowie der modernen Schmerztherapie. Der Beginn der modernen Opioidforschung liegt im Jahr 1804, als der deutsche Chemiker und Apotheker Sertürner das Alkaloid Morphin aus dem Opiumsaft isolieren konnte. Über Fentanyl und den modifizierten Fentanylderivaten bis hin zu den neuesten Entwicklungen konnten bis heute zahlreiche analgetisch potente Substanzen synthetisch hergestellt werden, deren Pharmakologie und klinische Anwendung in diesem Kapitel erörtert werden.

Agonistische Opioide

Unter den Heilmitteln, welche der allmächtige Gott dem Menschen zur Linderung des Leidens gegeben hat, ist keines so universell und so wirkungsvoll wie Opium. (Thomas Sydenham 1680)
Seit vielen Jahrhunderten sind Opioide bis heute die wirksamsten Medikamente zur Linderung starker Schmerzen. Sie haben einen zentralen Platz in der Anästhesiologie, Intensiv- und Notfallmedizin sowie der modernen Schmerztherapie. Die Bemühungen um die Entwicklung neuer Substanzen erstrecken sich hierbei über viele Jahrhunderte. Der Beginn der modernen Opioidforschung liegt im Jahr 1804, als der deutsche Chemiker und Apotheker Sertürner das Alkaloid Morphin aus dem Opiumsaft isolieren konnte. Über Fentanyl (Janssen 1959) und den modifizierten Fentanylderivaten bis hin zu den neuesten Entwicklungen (z. B. Remifentanil 1992, Tapentadol 2008) konnten bis heute zahlreiche analgetisch potente Substanzen synthetisch hergestellt werden.

Pharmakologische Grundlagen

Klinisch gebräuchliche Opiate/Opioide

Opiate
Als Opiate bezeichnet man die natürlich vorkommenden Opiumalkaloide. Sie entstammen dem eingetrockneten Milchsaft der Früchte des Schlafmohns Papaver somniferum und lassen sich chemisch in zwei Gruppen aufteilen:
  • Phenanthrenderivate (Abb. 1), deren wichtigste Vertreter zum Beispiel das Morphin, Codein oder auch Thebain (Antitussivum) sind,
  • Benzylisochinolinderivate (Abb. 2), deren Base Isochinolin in zahlreichen Alkaloiden (z. B. Papaverin) vorkommt.

Opioide

Unter dem Begriff Opioide werden alle Liganden zusammengefasst, die an die bekannten Opioidrezeptoren (μ, δ, κ) binden: Diese umfassen die natürlichen Opiumalkaloide (d. h. die Opiate), die semisynthetischen und vollsynthetischen Opioidsubstanzen sowie die natürlich vorkommenden Opioidpeptide (z. B. Endorphin).
Die endogenen (d. h. körpereigenen) Opioidpeptide wurden in den Jahren 1975–1981 erstmals aus dem Gehirn bzw. der Hypophyse von Schweinen als [Met]-enkephalin, [Leu]-enkephalin, β-Endorphin und Dynorphin isoliert und identifiziert. Die Aminosäuresequenz dieser „Endorphine“ ist am N-terminalen Ende für alle Opioidpeptide gleich: Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin … und beinhaltet höchstwahrscheinlich den Schlüssel für ihre biologische Wirksamkeit. In der nachfolgenden Sequenz unterscheiden sie sich jedoch voneinander. Dadurch erklärt sich ihre Präferenz für spezifische Opioidrezeptoren. Die einzelnen Opioidpeptide stammen als Spaltprodukte von 3 verschiedenen Vorläuferpeptiden ab (Abb. 3), die durch 3 spezifische Gene codiert werden:
  • aus dem Proopiomelanocortin (POMC) werden ACTH, α-MSH und β-Endorphin abgespalten (Abb. 4),
  • aus dem Proenkephalin (PENK) werden [Met]-enkephalin und [Leu]-enkephalin,
  • aus dem Prodynorphin werden [Leu]-enkephalin und Dynorphin abgespalten.
Opioidpeptide wurden nicht nur im Gehirn, sondern auch in peripheren Geweben, wie z. B. im Gastrointestinaltrakt, im Herzen, und in Zellen des Immunsystems nachgewiesen und erfüllen unterschiedliche physiologische Aufgaben (u. a. Schmerzmodulation, Regulation der Magen-Darm- bzw. Herztätigkeit, Immunmodulation).
Dabei bindet β-Endorphin hauptsächlich an den μ-, aber auch an den δ-Opioidrezeptor, [Met]-enkephalin hauptsächlich an den δ-, aber auch an den μ-Opioidrezeptor und Dynorphin hauptsächlich an den κ-Opioidrezeptor. Als Endomorphine wurde eine neue Gruppe von Tetrapeptiden beschrieben, die bei leicht abgewandelter Opioiderkennungssequenz mit hoher Affinität und Selektivität an den μ-Opioidrezeptor binden. Sie sind sowohl im zentralen wie peripheren Nervensystem nachweisbar, jedoch kennt man bisher keine Vorläuferpeptide, von denen sie abstammen könnten; ihre physiologische Bedeutung ist bis heute unklar (Tab. 1).
Tab. 1
Analgetische (ED50) und toxische (LD50) Wirksamkeit, therapeutischer Index und relativer Wirkungsindex in experimentellen Schmerzmodellen
 
Niedrigste ED50 [mg/kgKG]
Niedrigste LD50 [mg/kgKG]
Therapeutischer Index
Wirkungsindex
Pethidin
6,0
29
4,8
1
Morphin
3,2
223
70
1,9
Piritramid
1,3
13
10
4,9
Fentanyl
0,011
3,1
277
550
Alfentanil
0,044
47,5
1080
137
Sufentanil
0,0007
17,9
25.211
8500
Fentanyl
Fentanyl wurde als erstes der potenten 4-Anilinopiperidine 1959 von P. Janssen synthetisiert (Abb. 5).
Fentanyl ist ein μ-Agonist mit einer 70- bis 100fach stärkeren Wirksamkeit als Morphin.
Eine Plasmakonzentration zwischen 1–3 ng/ml induziert eine analgetische und atemdepressorische Wirkung, eine Plasmakonzentration von über 20 ng/ml einen Verlust des Bewusstseins. Die analgetische und die atemdepressive Wirkung sind durch Naloxon antagonisierbar.
Cave
Nach repetitiver Gabe von Fentanyl besteht die Gefahr der Akkumulation mit lang anhaltender Wirkung. Die kontextsensitive Halbwertszeit, also die Zeit, die nach Infusion zu einer 50 %igen Reduktion der Plasmakonzentration führt, nimmt bei Fentanyl mit fortlaufender Infusionsdauer stetig zu.
Die kontextsensitive Halbwertszeit („context sensitive half-time“, CSHT) bezeichnet die Zeitdauer, die notwendig ist, um die Plasmakonzentration eines i.v.-Wirkstoffes nach einer definierten Infusionsdauer („Kontext“) mit konstantem Plasmaspiegel auf die Hälfte abnehmen zu lassen (Abb. 6).
Aufgrund seiner stark lipophilen Eigenschaften kann Fentanyl parenteral (meistens i.v.), intranasal, transmukosal sowie auch transdermal verabreicht werden. Die epidurale Gabe von Fentanyl wird im klinischen Alltag praktiziert, ist jedoch offiziell nicht zugelassen. Fentanyl führt zu keiner relevanten Histaminfreisetzung.
Sufentanil
Sufentanil wurde 1974 synthetisiert und ist ein Thiamylderivat des Fentanyls (Abb. 5).
Sufentanil hat eine 5- bis 10-fach höhere Wirksamkeit als Fentanyl und einen sehr viel größeren therapeutischen Index (Tab. 1).
Eine Plasmakonzentration von 0,5–2,5 ng/ml wirkt analgetisch und atemdepressorisch, eine Plasmakonzentration von über 5 ng/ml resultiert in eine allmähliche Bewusstseinseintrübung. Wegen hoher Plasmaeiweißbindung, geringer Gewebesequestrierung und gleichzeitig hoher hepatischer Extraktionsrate ist die kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil bei kontinuierlicher Gabe gegenüber Fentanyl kürzer.
Sufentanil wird überwiegend parenteral aber auch epidural verabreicht. Die hohe Lipidlöslichkeit erlaubt eine sehr schnelle Passage der Blut-Liquor-Schranke. Die epidurale Gabe ist zugelassen.
Remifentanil
Remifentanil ist ein Phenylpiperidinderivat mit labiler Methylpropanoatesterbindung (Abb. 5). Es hat die Eigenschaften eines vollen μ-Agonisten. Aufgrund seiner Esterstruktur hat es im Gegensatz zu Alfentanil eine um den Faktor 7 kürzere terminale Eliminationshalbwertszeit. Die unmittelbar nach Injektion einsetzende Metabolisierung durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen erklärt die extrem kurze Wirkdauer und sehr gute Steuerbarkeit (Abb. 7).
Remifentanil kumuliert auch bei hochdosierter Gabe nicht.
Die ultrakurze kontextsensitive Halbwertszeit bleibt auch nach mehrstündiger Applikation linearstabil (Abb. 6). Der Hauptmetabolit von Remifentanil, der Carboxalsäure-Metabolit GI90291, hat nur noch eine 1000-fach geringere Wirksamkeit [1].
Wegen der schnellen Metabolisierung ist intraoperativ eine kontinuierliche Applikation angezeigt. Bei i.v.-Anwendung wurde bisher keine Histaminfreisetzung festgestellt.
Cave
Remifentanil hat jedoch wie Alfentanil eine emetische, bradykarde und blutdrucksenkende Wirkung. Speziell die schnelle i.v.-Gabe im Rahmen der Narkoseeinleitung kann eine Thoraxmuskelrigidität mit erhöhtem Atemwegswiderstand auslösen.
Alfentanil
Alfentanil wurde erstmalig 1976 synthetisiert und in die Klinik eingeführt (Abb. 5). Es hat die Eigenschaften eines vollen μ-Agonisten. Alfentanil hat im Vergleich zu Fentanyl und Sufentanil einen rascheren Wirkungseintritt, ein kleineres Verteilungsvolumen, eine höhere metabolische Abbaurate und hiermit verbunden eine bessere Steuerbarkeit (Abb. 7). Daher eignet sich Alfentanil für ambulante oder kurze operative Eingriffe. Die kontextsensitive Halbwertszeit ist kürzer als die von Fentanyl und länger als die von Sufentanil. Sie ist jedoch nach 2–3 h linearstabil.
Morphin
Der Apotheker Sertüner isolierte 1805 in der Cramers-Hofapotheke zu Paderborn den heilkräftigen Wirkstoff Morphin aus dem Saft der Schlafmohnpflanze. Morphin hat eine große Präferenz für den μ-Opioidrezeptor, bindet jedoch in hoher Dosierung auch an δ- und κ-Opioidrezeptoren. Morphin wird zu den aktiven Metaboliten Morphin-6-Glukoronid und Morphin-3-Glukoronid abgebaut. Diese Abbauprodukte können bei repetitiver oder chronischer Anwendung akkumulieren. Der aktive Metabolit Morphin-6-Glukoronid hat eine hohe Affinität und intrinsisch analgetische Wirkung für den μ-Opioidrezeptor [2]. Der aktive Metabolit Morphin-3-Glukoronid hat dagegen keine analgetischen, sondern neuroexzitatorische Eigenschaften (Halluzinationen, Myoklonie, Krampfanfälle, Hyperalgesie, Allodynie) [3]. Die Bedeutung dieser unterschiedlichen Wirkungen für die Klinik ist unklar.
Morphin kann oral, parenteral, epidural, intrathekal, intraartikulär, transmukosal u. a. verabreicht werden. Die intravenöse oder lokale Gabe von Morphin führt zu einer Mastzelldegranulation mit Histaminfreisetzung, lokaler Rötung, Juckreiz und Ödem.
Die Ionisierung und damit verbundene niedrige Fettlöslichkeit von Morphin verhindert eine Anreicherung in fetthaltigen Geweben. Nach i.v.-Injektion kommt es daher bevorzugt zu einer Anreicherung in gut durchbluteten Geweben wie Herz, Niere, Leber, Muskel und Milz. Dadurch ist erklärbar, dass das endgültige Verteilungsvolumen das 3-fache des Körpervolumens beträgt. Morphin ist als einziges Opioid für die epidurale und intrathekale Applikation zugelassen.
Cave
Durch die Hydrophilie von Morphin sind der Wirkeintritt und die Dauer der zentralnervösen Wirkungen verlängert. Die lange Liquorhalbwertszeit von >90 min erlaubt eine rostrale Migration mit der Gefahr einer verzögert einsetzenden Atemdepression.
Piritramid
Piritramid wurde 1960 von P. Janssen synthetisiert und stellte chemisch das erste klinisch eingesetzte potente 4-Aminopiperidinderivat dar.
Es ist ein voller μ-Agonist mit geringem Nebenwirkungspotenzial und längerer Wirkdauer als Morphin. Die Wirkstärke von Piritramid entspricht in etwa dem 0,7-fachen der Wirkstärke von Morphin.
Das initiale Verteilungsvolumen nach i.v.-Gabe von 0,2 mg/kgKG beträgt etwa 0,7–1,2 l/kgKG. Bei deutlich höheren Kosten für Piritramid besteht keine Überlegenheit gegenüber Morphin bezüglich der PCA-gesteuerten Analgesie. Im anglo-amerikanischen Sprachraum ist Piritramid kaum bekannt.
Pethidin
Pethidin wurde 1939 von Eisleb u. Schaumann in Österreich als Atropinersatz synthetisiert. Um 1950 wurde es in die Geburtshilfe, Anästhesie und später in die Intensivmedizin eingeführt.
Die Entdeckung, dass ein von der Molekularstruktur nicht morphinähnlicher Stoff opioidartige Wirkungen erzielte, führte zur Entwicklung verschiedener synthetischer Moleküle wie Fentanyl, Methadon und ihren Abkömmlingen. Pethidin ist gegenüber Morphin ein lipophileres und kürzer wirkendes Opioid. Es wirkt bevorzugt als μ-Opioidrezeptoragonist. Darüber hinaus hat es parasympatholytische, quinidinähnliche, lokalanästhetische Wirkungen und hemmt die Noradrenalinwiederaufnahme an sympathischen Nervenendigungen. Pethidin führt in stärkerem Maße als Morphin zu einer Histaminfreisetzung. Die genannten Mechanismen erklären teilweise das häufige Auftreten einer Tachykardie und Hypotension.
Pethidin wird postoperativ sehr häufig aufgrund seiner „Anti-Shivering-Eigenschaften“ verwendet. Die epidurale und intrathekale Gabe von Pethidin ist von den staatlichen Gesundheitsbehörden offiziell nicht zugelassen.
Cave
Bei repetitiven Gaben von Pethidin besteht die Gefahr der Akkumulation des toxischen Metaboliten Norpethidin. Die vermehrte Akkumulation von Norpethidin im Plasma kann die Wiederaufnahme von Noradrenalin in die sympathischen Nervenendigungen blockieren und damit die Wirkung der MAO-Hemmer potenzieren. Dies kann zu gesteigerter ZNS-Erregbarkeit, Delirium, Hyperpyrexie und kardiovaskulären Dekompensation führen. Die unerwünschten Wirkungen der Abbauprodukte werden durch Naloxon nicht antagonisierbar.
Oxycodon
Oxycodon (14-Dihydrohydroxycodeinone) ist ein semisynthetisches Derivat von Thebain und etwa seit 1917 in klinischem Gebrauch, wurde jedoch zunächst nicht verbreitet eingesetzt. Bei Oxycodon handelt es sich um einen wirksamen μ-Agonisten, der sowohl in retardierter als auch nicht retardierter Form zur Verfügung steht (Oxygesic retard bzw. Oxygesic akut). Oxycodon hat etwa die doppelte analgetische Potenz von Morphin. Oxygesic wird zu 90 % im Darm und in der Leber durch das P450-Cytochromsystem (CYP2D6, CYP3A4) zu Oxymorphon, Noroxycodon und weiteren unterschiedlichen Glucuronidkonjugaten metabolisiert. Oxymorphon hat eine 3- bis 5-fach höhere Bindungsaffinität für den μ-Opioidrezeptor und eine 10-fache analgetische Wirksamkeit als Morphin. Bei Organfunktionsstörungen (Leber, Niere) muss auch hier die Dosierung angepasst werden. Oxycodon gibt es in einer Kombination mit Naloxon (z. B. 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg), welches durch die lokale Naloxonwirkung im Darm eine geringere Häufigkeit von opioidinduzierter Obstipation haben soll. Die aktuellen Studienergebnisse werden kontrovers diskutiert. Eine Cochrane-Metaanalyse gibt es dazu bis jetzt noch nicht.
Hydromorphon
Hydromorphon (Palladon) ist u. a ein Metabolit von Morphin, Kodein und Dihydrocodein und wurde von Knoll in den 1920er-Jahren als semisynthetisches Opioid in Deutschland eingeführt. Im Vergleich zu Morphin ist es ca. 7- bis 8-mal analgetisch potenter wirksam und hat eine variable orale Bioverfügbarkeit (15–50 %). Die Substanz ist sowohl retardiert, als schnell wirksames Opioid (oral) als auch intravenös verfügbar. Hydromorphon wird in der Leber zum größten Teil zu Hydromorphon-3-Glukuronid, Hydromorphon-3-Glukosid und Dihydroisomorphin-6-Glukuronid metabolisiert oder unverändert (geringer Anteil) renal ausgeschieden. Obwohl Hydromorphon-3-Glukuronid keine opiodartige Wirkung (Analgesie, Atemdepression) aufweist, kann es in höheren Konzentrationen durch Akkumulation zu neurotoxischen Symptomen (Halluzinationen, Myoklonie, Krampfanfälle, Hyperalgesie und Allodynie) kommen (2,5-fach wirksamer als Morphin-3-Glukuronid). Bei Nierenfunktionsstörungen kommt es zwar nicht zu den gefürchteten Nebenwirkungen wie Sedation und Atemdepression, jedoch sind bei vereinzelten Patienten neurotoxische Symptome beschrieben worden. Bei einer Leberfunktionsstörung muss die Dosis entsprechend der veränderten Bioverfügbarkeit angepasst werden [4, 5].
Tapentadol
(Tapentadol-(1R,2R)-3-(3-dimetyhlamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol HCl) ist ein neu entwickeltes Opioid (Palexia), welches im März 2009 zunächst in den USA in der unretardierten Form und dann im September 2010 in Deutschland in der retardierten Form zugelassen wurde. Es handelt sich weder um ein Razemat noch um ein Prodrug, welches möglicherweise erst umgewandelt werden muss, um volle Wirksamkeit zu erlangen. Präklinische Studien weisen neben dem Opioideffekt auf eine zusätzliche Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme hin. Tapentadol ist BTM-pflichtig und wird den WHO-Klasse-III-Opioiden zugeordnet. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme beträgt etwa 30–45 %. Tapentadol erfährt in der Leber zum größten Teil eine O-Glukuronidierung, jedoch keine Metabolisierung durch das P450-Cytochromsystem. Zugelassen sind Retardtabletten in unterschiedlichen Dosierungen zwischen 50 und 250 mg. Neu ist eine im Rahmen der Neuzulassung ausgesprochene maximal erlaubte Tagesdosis von 500 mg. Erste Studienergebnisse aus randomisierten, kontrollierten Studien zeigen für Tapentadol eine mögliche äquianalgetische Dosierung von 3:1 gegenüber Morphin und 5:1 gegenüber Oxycodon.
Antagonisten
Ein Opioidantagonist ist ein Ligand eines Opioidrezeptors, der nach reversibler Bindung keine biologische Antwort auslöst.
Bei gleichzeitiger Anwesenheit von biologisch wirksamen Agonisten und Antagonisten kommt es in Abhängigkeit von den Mengenverhältnissen und der Affinität der beiden Substanzen zur kompetitiven Verdrängung des Agonisten vom Rezeptor und damit zur Abnahme seiner biologischen Wirkung. Die gebräuchlichsten Opioidantagonisten sind Naloxon und Naltrexon (Abb. 8). Beide Substanzen wirken antagonistisch an allen 3 Opioidrezeptoren, haben aufgrund ihrer höheren Affinität jedoch eine deutliche Präferenz für den μ-Opioidrezeptor.
Opioide vom Typ Agonist-Antagonisten (wie z. B. Buprenorphin) weisen in der Regel eine hohe Affinität für den μ- sowie für den κ-Opioidrezeptor auf. Die biologische Wirkung des Agonist-Antagonisten Buprenorphin ist in Bezug auf den μ-Opioidrezeptor agonistisch und in Bezug auf den κ-Opioidrezeptor jedoch antagonistisch [6].

Wirkmechanismen

Rezeptoren
Die Opioidrezeptoren wurden erst auf der Basis pharmakologischer Untersuchungen in die Gruppe der μ-, δ- und κ-Rezeptoren eingeteilt. Opioidrezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Strukturell bestehen diese Rezeptoren aus einem extrazellulären N-terminalen Ende, einem intrazellulären C-terminalen Ende sowie 7 hydrophoben, transmembranen Domänen (Abb. 9) [7].
Die postulierten Subtypen der Opioidrezeptoren μ1, μ2, δ1, δ2 und κ1, κ2, κ3 beruhen möglicherweise auf Unterschieden in der gewebespezifischen Verarbeitung der mRNS (mRNS-Splicing). Die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptorsubtypen ist jedoch fraglich [8].
Ein weiterer Rezeptor mit großer Homologie zu den anderen Opioidrezeptoren, jedoch mit unzureichenden Bindungseigenschaften für die üblichen Opioidagonisten, wird nicht den klassischen 3 Opioidrezeptoren zugerechnet, sondern als Opioid ähnlicher „opioid receptor like (ORL-1)“ Rezeptor klassifiziert [9].
Nach der Bindung eines Agonisten an den Opioidrezeptor kommt es zur Aktivierung und Spaltung eines G-Proteinkomplexes (Gαi/o und Gβγ) (Abb. 10). Die aktive Gα-Untereinheit bewirkt die Abnahme der intrazellulären cAMP-Konzentration durch Hemmung der cAMP-abhängigen Adenylzyklase, die Reduktion des Ca2+-Einstroms durch Inhibition spezifischer Ca2+-Kanäle und die Hyperpolarisation der Zellmembran durch Aktivierung spezifischer K+-Kanäle (Abb. 11) [10].
Diese zellulären Veränderungen führen zu einer Inhibition der neuronalen Schmerzerregung und -fortleitung.
Zentrale Rezeptoren
Die Identifizierung von Opioidrezeptoren gelang in bestimmten Gehirnstrukturen mittels radioaktiv markierter Liganden.
Im Gehirn befinden sich Opioidrezeptoren bevorzugt im Kortex, Thalamus, Hypothalamus, in Strukturen des limbischen Systems und des Hirnstamms.
Bei chronischem Schmerz zeigte sich in PET-Scan-Analysen mittels des radioaktiv markierten μ-Agonisten [11C]-Carfentanil die Besetzung zentraler μ-Opioidrezeptoren durch endogene Liganden (Opioidpeptide), die [11C]-Carfentanil aus seiner Bindung an zentralen μ-Opioidrezeptoren verdrängten [11].
Opioidrezeptoren wurden nicht nur im Gehirn, sondern auch im Rückenmark identifiziert. In immunhistochemischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich μ-, δ-, und κ-Opioidrezeptoren bevorzugt im Hinterhorn des Rückenmarks lokalisieren. Dort werden die zentralen Nerventerminale peripherer sensorischer Neurone auf zentrale Neurone synaptisch umgeschaltet. Opioidrezeptoren befinden sich in etwa zu \( \raisebox{1ex}{$2$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) auf prä- und zu etwa \( \raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) auf postsynaptischen Neuronen [12, 13].
Die weit verbreitete klinische Anwendung von Opioiden im Spinal- bzw. Epiduralraum zur Analgesie basiert auf der Existenz von Opioidrezeptoren des Rückenmarks und der Spinalganglien.
Periphere Rezeptoren
Eine analgetische Wirkung von Opioiden kann auch durch die lokale Gabe, d. h. außerhalb des zentralen Nervensystems, hervorgerufen werden [14].
Eine selektive Ausschaltung des μ-Opioidrezeptor-Gens in schmerzleitenden, sensorischen Neuronen führte zu einer signifikanten Reduktion der analgetischen Wirksamkeit eines systemisch verabreichten Opioids [14]. Diese Opioidrezeptoren werden in den Spinalganglien, wo sich die Zellkörper der sensorischen Neurone befinden, synthetisiert und sukzessiv entlang des Axons zum peripheren Nervenende transportiert [15].
Unter pathologischen Bedingungen, wie z. B. einer lokalen Entzündung, nimmt der peripher gerichtete axonale Transport von Opioidrezeptoren zu. Dies ist eine mögliche Erklärung für die bessere Wirksamkeit lokaler Opioide unter pathologischen Bedingungen [16].
Die lokale Applikation von Opioiden ist sowohl bei somatischen als auch bei viszeralen, postoperativen Schmerzen wirksam (Tab. 4).

Pharmakokinetik

Aufnahme nach unterschiedlicher Applikation

Intravenös
Die i.v.-Injektion ist in der perioperativen Phase die häufigste, zuverlässigste und am schnellsten wirksame Form der Opioidverabreichung.
Sie ermöglicht die schnelle Erreichung und kontinuierliche Erhaltung einer therapeutischen Plasmakonzentration. Gleichzeitig besteht jedoch die Gefahr einer akuten Überdosierung mit Sedation, Atemdepression, Hypotension und Herzstillstand.
Cave
Der Arzt, der Opioide intravenös anwendet, muss über ausreichende praktische Kenntnisse von Wiederbelebungsmaßnahmen verfügen. Während einer kontinuierlichen Verabreichung von Opioiden müssen engmaschige Kontrollen und ein entsprechendes Monitoring (z. B. Pulsoximetrie) gewährleistet sein.
α- und β-Halbwertszeit
  • α-Halbwertszeit: nach intravenöser Opioidgabe steigt die Plasmakonzentration steil an und fällt entsprechend der Verteilungsphase wieder rasch ab
  • β-Halbwertszeit: nach einem Gleichgewicht („steady state“) zwischen den Wirkstoffkonzentrationen in schlecht perfundierten Geweben und dem Plasma, fällt die Plasmakonzentration in Abhängigkeit von den Eliminationsmechanismen
Zielorgan ist meist das zentrale Nervensystem, das nur über eine Penetration der Blut-Hirn-Schranke erreicht werden kann. Lipophilie, Ionisierungsgrad und freie Plasmafraktion bestimmen die ZNS-Gängigkeit des jeweiligen Opioids. Während die Blut-Hirn-Äquilibration von Fentanyl bereits nach 5–6 min eintritt [17], beträgt die von Morphin 15–25 min [18].
Über hepatischen und extrahepatischen Abbau fallen ggf. inaktive oder aktive Metaboliten an, die z. T. sehr lange im Plasma verweilen können. Intraoperativ werden Opioide entweder in Form repetitiver Boli oder einer perfusorgestützten, kontinuierlichen Applikation verabreicht. Dabei ist entsprechend der pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz auf eine mögliche Akkumulation im Plasma und den damit verbundenen Spätfolgen zu achten.
Intramuskulär
Die i.m.-Injektion von Opioiden ist in der perioperativen Phase nicht indiziert. Sie ist allerdings immer noch die geläufigste invasive Applikationsart auf vielen Allgemeinstationen.
In Bezug auf die Schnelligkeit in der Resorption und des Erreichens wirksamer Plasmakonzentrationen ist sie der subkutanen Gabe überlegen, hängt jedoch von der richtigen Wahl des Injektionsorts, dem Alter und Geschlecht des Patienten, den Eigenschaften des Opioids, der Muskelperfusion und der Körpertemperatur ab. Um starke Schwankungen der Plasmawirkkonzentrationen zu vermeiden, sollten die i.m.-Injektionen nach einem festgelegten Therapieschema erfolgen. Die Gewebeakzeptanz ist bei irritierenden Stoffen besser als nach subkutaner Injektion.
Cave
Jedoch können in seltenen Fällen und bei Nichteinhaltung steriler Kautelen ein Muskelabszess oder eine nekrotisierende Fasziitis auftreten.
Rektal
Bei der rektalen Verabreichung z. B. in Form von Suppositorien handelt es sich um eine nichtinvasive, transmukosale Applikationstechnik, die von der relativ großen Darmschleimhautoberfläche (ca. 400 cm2) profitiert.
Nachteile sind die nicht sehr gute Bioverfügbarkeit, die großen Schwankungen in der Pharmakokinetik und die schlechte Vorhersagbarkeit der klinischen Wirkung.
Hydrophile Substanzen und große Volumina bei niedriger Verdünnung resultieren in einer erhöhten Resorptionsrate.
Obwohl ein Teil des rektal verabreichten Medikamentes über den Plexus der oberen Rektumvenen in die V. cava inferior transportiert wird und damit am hepatischen Kreislauf vorbeigeführt wird (reduzierter First-pass-Metabolismus), ist die hepatische Clearance die Hauptursache für eine reduzierte Bioverfügbarkeit
Rektal wurden bisher v. a. die Opioide Pentazozin, Oxymorphon, Morphin und Codein verabreicht.
Bei Kindern ist die rektale Applikation eine mögliche Alternative zur oralen Therapie, wenn man ein invasiveres Vorgehen vermeiden will.
Intranasal
Die intranasale Medikamentenapplikation beruht auf einer transmukosalen Absorption. Die nasale Schleimhaut hat eine Oberfläche von ca. 150 cm2 und ist sehr gut perfundiert. Die nasale Absorptionsrate hängt in erster Linie von den physikochemischen Eigenschaften des Opioids ab.
Wirkungsbeginn und Bioverfügbarkeit sind denen einer parenteralen Applikation vergleichbar, da der Magen-Darm-Trakt und damit der First-pass-Metabolismus umgangen werden.
Üblicherweise werden hoch lipophile Substanzen, wie z. B. Fentanyl, verwendet, da sie Biomembranen leichter und schneller überwinden können. Die direkte Resorption über die Schleimhaut umgeht den hepatischen „First-Pass-Metabolismus“. Dies führt zu hohen Plasmakonzentrationen bereits nach ca. 10–15 Minuten. Gleichzeitig ist die Wirkung nach 30–45 Minuten wieder weitgehend abgeklungen. Daher sind die nasalen Opiode den oralen Vertretern bezüglich eines raschen Wirkungseintritts zwar überlegen, jedoch haben sie auch eine kürzere Wirkdauer. Neueste klinische Untersuchungen geben ihnen v. a. eine Rolle in der Behandlung von Durchbruchschmerzen [19]. Es sollte beachtet werden, dass durch das relativ schnelle An- und Abfluten dieser Opioide möglicherweise eine erhöhte Suchtgefahr besteht und insbesondere bei langfristiger Anwendung in der chronischen Schmerztherapie nur nach sorgfältiger Risikoabwägung eingesetzt werden sollte. Studienergebnisse gibt es hierzu bisher nicht.
Die postoperative, intranasale Gabe von Fentanyl in einer Dosierung von 0,027 mg bietet eine zur i.v.-Gabe vergleichbar gute Analgesie bei Patienten nach einer Bandscheibenoperation [19]. Die Bioverfügbarkeit intranasal verabreichten Fentanyls war sogar so gut, dass ein neues Konzept einer patientenkontrollierten intranasalen Analgesie (PCINA) eingeführt wurde. Im Vergleich zu Patienten mit einer i.v.-PCA (0,025 mg Fentanylbolus, Sperrzeit: 6 min) zeigten Patienten mit einer PCINA (ein Maximum von 0,025 mg Fentanyl über 6 min) eine vergleichbar gute postoperative Analgesie bei gleicher Häufigkeit an Nebenwirkungen nach orthopädischen Operationen. Andere bisher intranasal verabreichte Opioidsubstanzen sind Butorphanol, Pethidin, Dermorphin, Sufentanil, Oxycodon und Diamorphin.
Epidural
Die epidurale Applikation von Opioiden ist nur für Morphin und im Rahmen der Geburtshilfe für Sufentanil zugelassen.
Im Gegensatz zu den Lokalanästhetika beeinträchtigen epidurale Opioide die motorischen und vegetativen Funktionen nur geringfügig. Epidural injizierte Opioide müssen das epidurale Fettgewebe, die verschiedenen Hirnhäute und den Liquor passieren, um zu den peripher sensorischen Nerven bzw. dem Rückenmark zu gelangen. Die Passage spinaler Hirnhäute erfolgt in Abhängigkeit vom Octanol-Wasser-Koeffizienten einzelner Opioide.
Der Octanol-Wasser-Koeffizient gibt bei pH 7,4 das relative Potenzial eines Opioids wieder, ins ZNS aufgenommen zu werden.
Im Allgemeinen verkürzt sich die Passagedauer mit zunehmender Lipophilie, d. h. Alfentanil passiert die Hirnhäute schneller als Morphin. Nur bei sehr lipophilen Substanzen, wie z. B. Fentanyl und Sufentanil, verlängert sie sich wieder (z. B. Octanol/H2OMorphin 1,4 vs. Octanol/H2OFentanyl 816).
Daraus resultiert nach epiduraler Gabe von Morphin eine verzögerte Aufnahme in den Liquor und für Fentanyl bzw. Sufentanil eine vermehrte Verteilung in das epidurale Fettgewebe sowie eine Resorption in den systemischen Kreislauf.
In den lumbalen Segmenten erreichen epidural applizierte Opioide primär die sensorischen Hinterwurzelganglien, in denen μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren exprimiert werden und auch funktionell aktiv sind. Die Wirksamkeit epiduraler Opioide beruht hier auf einer präsynaptischen Hemmung der im Rückenmark eintreffenden schmerzleitenden Nervenfasern. In Höhe thorakaler Segmente werden nach erfolgreicher Penetration der Hirnhäute auch die Opioidrezeptoren (prä-, aber auch postsynaptische) im Hinterhorn des Rückenmarks erreicht.
Epidurale Opioide werden in Abhängigkeit von den jeweiligen physikochemischen Eigenschaften über das epidurale Fettgewebe und die Venenplexus systemisch aufgenommen. Im Gegensatz zu den hydrophilen Opioiden (Morphin) erreichen besonders die lipophilen Opioide (Fentanyl, Sufentanil) nach epiduraler Applikation Plasmaspiegel, die denen einer systemischen Injektion fast vergleichbar sind. Tab. 2 zeigt die Relation zwischen i.v.- und epiduraler Dosierung verschiedener Opioide.
Tab. 2
Postoperativer intravenöser vs. epiduraler Dosisbedarf über 17 h und ihr Verhältnis zueinander
 
Morphin
Fentanyl
Sufentanil
Alfentanil
Epidurale Dosierung [mg]
5
0,4
0,113
4,5
I.v.-Dosierung [mg]
45,9
1,2
0,152
9,1
Relativer i.v.-/epiduraler Dosisbedarf
9,2:1
3:1
1,4:1
2:1
Nach der epiduralen Injektion einer hydrophilen Substanz wie Morphin ist aufgrund der geringen, nichtionisierten, lipophilen Fraktion des Morphins im epiduralen Raum der Transfer über die Hirnhäute niedrig. Da auch im Liquor die größte Fraktion von Morphin in ionisierter Form vorliegt, erfolgt die Diffusion in das Rückenmark nur sehr langsam und über einen längeren Zeitraum. Bei hohen Konzentrationen der ionisierten Morphinfraktion im Liquor kommt es zum rostralen Aufstieg von Morphin mit einer Ausbreitung der Analgesie und einer Wanderung zu supraspinalen Zentren. Diese Mechanismen erklären den verzögerten Wirkungseintritt (ca. 30 min), die lange Wirkungsdauer (ca. 6–24 h) und die spät einsetzende Atemdepression nach epiduraler Gabe von Morphin.
Cave
Mit einer Inzidenz von ca. 1:1.200 tritt als Nebenwirkung bei der epiduralen Anwendung von Morphin eine Atemdepression auf. Weiterhin können Juckreiz, Harnretention und/oder eine Obstipation entstehen (Tab. 3).
Tab. 3
Eigenschaften epiduraler Opioide
 
Dosis [mg]
Zeitdauer bis max. Wirkung [min]
Wirkdauer [h]
Morphin
10,0
40–60
6–24
Fentanyl
0,1
10–20
2–4
Sufentanil
0,02
10–20
2–4
Transdermal
Opioide können auch transdermal verabreicht werden. Über ein Wirkstoffreservoir, welches sich in einem Hautpflaster befindet, gelangt die jeweilige Substanz über Diffusion durch die Haut in den systemischen Kreislauf. Dazu sind besonders lipophile Opioide, wie z. B. Fentanyl und Buprenorphin, geeignet. Ein spezielles Trägersystem garantiert die Abgabe einer definierten Menge.
Die Nachteile transdermaler Systeme liegen in der trägen Kinetik (Plasmahöchstkonzentrationen frühestens ab 12 h), der begrenzten Auswahl von Wirkstoffen (bisher nur Fentanyl und Buprenorphin), der Variabilität in Abhängigkeit vom Zustand der Haut (Schweißausbrüche, Duschen machen transdermale Systeme unbrauchbar) und der interindividuell unterschiedlichen Kinetik von Reservoir bis Kreislaufsystem.
Wegen der trägen Kinetik eignet sich die transdermale Applikationsform nicht für akute Schmerzen, instabile Schmerzzustände und Durchbruchschmerzen.
Daher kommen sie weniger in der perioperativen Schmerztherapie, als bei der Therapie chronischer Schmerzen, wie z. B. Tumorschmerzen, zur Anwendung.
Oral
Die orale Einnahme von Opioiden ist eine einfache, billige und in Bezug auf die Verabreichungsform gefahrlose Verfahrensweise. Sie erfreut sich hoher Patientenakzeptanz. Die Möglichkeit der Selbstmedikation gibt dem Patienten größtmögliche Unabhängigkeit und Mobilität. Die orale Einnahme von Opioiden kann auch bei starken Schmerzen erfolgen.
Cave
Sie ist jedoch in der unmittelbaren postoperativen Phase, in der die Resorption über den Magen-Darm-Trakt eingeschränkt sein kann, der parenteralen Applikation unterlegen.
In Anlehnung an die WHO-Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie unterscheidet man „schwach wirksame Opioide“ (Codein, Dihydrocodein, Tramadol, Tilidin) von „stark wirksamen Opioiden“ (Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Buprenorphin; Tab. 4). Die orale Analgetikaeinnahme erfolgt entsprechend eines Stufenplans nach WHO.
Tab. 4
Dosierungen und pharmakokinetische Daten oraler Opioidanalgetika
 
Dosis initial [mg]
Zeitpunkt max. Wirkung [min]
Wirkdauer [h]
Dosisäquivalenz zu 10 mg Morphin i.m.
Verhältnis oral : parenteral
Morphin-HCl, Morphin-Sulfat
4- bis 6-mal 10–20
60
4
30 mg p.o.
1:0,3
Morphin retard
2- bis 3-mal 10
240–360
8–12
30 mg p.o.
1:0,3
Buprenorphin
3- bis 4-mal 0,2–1,0
150
6–8
0,6 mg s.l.
1:0,5
Hydromorphon retard
2-mal 4
60
2–3
4 mg p.o.
Oxycodon retard
2-mal 10
30–60
8–12
15 mg p.o.
Dihydrocodein
2- bis 3-mal 60–120
180
8–12
300 mg p.o.
Tramadol
4- bis -6-mal 50–200
60
4
300 mg p.o.
1:0,8
Tilidin
4- bis -6-mal 50–100
90
4–6
300 mg p.o.
WHO-Stufenplan
  • WHO-Stufe I: Nicht-Opioid-Analgetika
  • (WHO-Stufe II: Zusätzliche Gabe eines schwach wirksamen Opioids
  • WHO-Stufe III: Anstelle des schwach wirksamen zusätzlich ein stark wirksames Opioid)
Das WHO-Stufenschema ist eine Empfehlung für die Behandlung von Tumorpatienten mit Opioiden. Eine Gültigkeit für andere Anwendungsbereiche, z. B. die Behandlung akuter postoperativer Schmerzen, lässt sich daraus nicht ableiten.
Die Einnahme hält sich an einen festgelegten Zeitplan entsprechend den pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanz („nach der Uhr“). Die tägliche Gesamtdosis wird individuell durch Titration mit einem leicht steuerbaren Opioid auf den Patienten abgestimmt und dann auf ein länger wirksames Opioid umgestellt. Für Durchbruchschmerzen wird ein gut steuerbares Opioid (z. B. Morphinsulfat) angeboten.
Intrathekal
In der unmittelbar perioperativen Phase werden intrathekale Opiode im Rahmen einer Spinalanästhesie überwiegend als Einzeldosis („single shot“) verabreicht. Eine übliche Einzeldosis wäre z. B. 0,1–0,3 mg Morphin oder 2–10 μg Sufentanil.
Während das hydrophile Morphin die Gefahr einer rostralen Ausbreitung mit der späten Möglichkeit einer Atemdepression beinhaltet, wird das lipophilere Sufentanil vom Rückenmark, aber auch vom epiduralen Fettgewebe und den Gefäßen aufgenommen und in den systemischen Kreislauf abgegeben.
Die kontinuierliche intrathekale Opioidgabe wird v. a. bei Patienten mit chronischen Tumor- und Nichttumorschmerzen eingesetzt. Die Vorteile sind ein regionales Analgesieniveau mit geringer systemischer Wirkung, eine Reduktion der Opioiddosis (Morphin, oral/intrathekal = 180:1) und eine Verbesserung des Nebenwirkungsprofils.
Das Opioid der ersten Wahl ist Morphin, weil es gegenüber den lipophilen Opioiden den Vorteil einer längeren Wirkungsdauer und einer größeren spinalen Ausdehnung bietet. Die Wahrscheinlichkeit einer möglichen Atemdepression ist bei diesen Patienten gering.

Verteilung, Metabolismus, Elimination

Verteilung
Da für Fentanyl und Sufentanil ein größeres Verteilungsvolumen als für Alfentanil vorliegt (Tab. 5), werden diese zunächst in den peripheren Kompartimenten des Körpers (Fettgewebe, Muskulatur) sequestriert. Sie entziehen sich dadurch der Biotransformation durch die Leber. Daraus resultiert ihre verlängerte Eliminationshalbwertszeit (Tab. 5).
Tab. 5
Vergleichende pharmakokinetische Daten verschiedener Opioide
 
Remifentanil
Fentanyl
Sufentanil
Alfentanil
Morphin
Pethidin
Fettlöslichkeit
18
816
1750
129
1,4–6
525
Proteinbindung [%]
70
84,4
92
92,1
60
65
Verteilungsvolumen [1/kgKG]
0,2–0,4
4,0
2,9
0,5–1,0
3,2
2,8
Verteilungshalbwertszeit t1/2a [min]
0,9–(2,0)
1,7
1–6
0,7–(3,1)
1,65
4–11
Eliminationshalbwertszeit t1/2β [min]
6–14
219
64
94
177
192
Clearance [ml/min/kg]
30–40
13
12,7
3–9
14,7
12,0
Im Gegensatz dazu hat Alfentanil ein geringeres Verteilungsvolumen, eine höhere metabolische Abbaurate und eine geringere Eliminationshalbwertszeit.
Das neue, ultrakurzwirksame Opioid Remifentanil hat die günstigsten pharmakokinetischen Eigenschaften. Aufgrund der sofortigen Metabolisierung durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen hat es von allen Opioiden das kleinste Verteilungsvolumen, die höchste Clearance und die kürzeste Eliminationshalbwertszeit (Tab. 5). Dies erklärt die sehr gute Steuerbarkeit von Remifentanil.
Metabolismus
Fast alle Opioide werden in der Leber metabolisiert, über die entstehenden Metaboliten ist jedoch nur wenig bekannt. Eine Leberfunktionsstörung kann zu einer fehlenden Glukuronidierung führen und daher zu einer verlängerten Wirkungshalbwertszeit. Die Tagesdosis muss entsprechend reduziert werden [20].
Cave
Da die Metabolite nachfolgend über die Niere ausgeschieden werden, kann es bei eingeschränkter Nierenfunktion zur vermehrten Akkumulation im Plasma kommen.
Am besten untersucht ist die Umwandlung des Morphins in seine Metabolite Morphin-6- und Morphin-3-Glukoronid. Der aktive Metabolit Morphin-6-Glukoronid hat eine hohe Affinität und intrinsische analgetische Wirkung für den μ-Opioidrezeptor [21]. Der aktive Metabolit Morphin-3-Glukoronid besitzt dagegen keine analgetischen, sondern eher neuroexzitatorische Eigenschaften (Allodynie, Myoklonie, Krampfanfälle) [22]. Die Bedeutung dieser unterschiedlichen Wirkungen auf die Klinik ist jedoch bisher unklar.
Codein ist eine „Vorstufe“ und wird hauptsächlich zu Morphin, Morphin-6- und Morphin-3-Glukoronid umgewandelt.
Auch Tilidin und Tramadol haben aktive Metaboliten.
Remifentanil wird in den nahezu inaktiven Carboxalsäuremetaboliten GI90291 umgewandelt [23].
Besonders erwähnenswert ist der aktive Metabolit von Pethidin, das N-demethylierte Norpethidin (Abschn. 1.1).
Elimination
Die Elimination der Opioide bzw. ihrer Metabolite erfolgt überwiegend über die Niere.
Daher resultiert eine eingeschränkte Nierenfunktion in einer Akkumulation und einer verlängerten Wirkdauer der Substanzen. Im Fall von Morphin kann dies z. B. zu einer verzögerten Atemdepression, im Fall von Pethidin zu einer verspäteten toxischen Reaktion führen.
Im Gegensatz dazu werden Buprenorphin und Nalbuphin überwiegend biliär ausgeschieden.

Vergleichende Darstellung

In Tab. 5 sind die wichtigsten pharmakokinetischen Daten der gebräuchlichsten Opioide dargestellt.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Analgesie
Auf allen Ebenen der Neuraxis (peripher, spinal, suprapinal), auf denen Schmerzimpulse moduliert werden können, befinden sich μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren. Durch eine Applikation von Opioidagonisten kann auf jeweils einer der 3 Ebenen eine wirksame Analgesie erzeugt werden.
Peripher
In ähnlicher Weise wie die systemische Applikation von Opioiden führt die periphere Applikation von Opioiden zu einer Hemmung der zentralwärts gerichteten Weiterleitung von Schmerzimpulsen. Aufgrund der Dosislimitierung bei der lokalen Gabe mag die analgetische Wirksamkeit jedoch nicht immer vergleichbar sein. Vorteile einer peripheren über eine zentrale Gabe von Opioiden sind die geringeren zentralen Nebenwirkungen – wie Sedierung, Atemdepression, Euphorie und Abhängigkeit.
An peripheren, sensorischen Nervenendigungen bewirkt eine durch lokale Agonisten hervorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren durch intrazelluläre Effektoren (Adenylylzyklase, Ca2+- und K+-Ionenkanäle) eine Hemmung der Erregungsbildung und -ausbreitung schmerzhafter Impulse und eine Inhibition der Freisetzung exzitatorischer, proinflammatorischer Neuropeptide (z. B. Substanz P). Dadurch kommt es zu einer klinisch relevanten Schmerzlinderung und einer Abnahme vermehrter Schmerzsensibilität (Hyperalgesie).
Zentral
An zentralen, sensorischen Nervenendigungen im Hinterhorn des Rückenmarks wird in ähnlicher Weise durch eine Aktivierung präsynaptischer Opioidrezeptoren die Schmerzimpulsfortleitung durch eine Inhibition der Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren und Neuropeptide (z. B. Substanz P) gehemmt.
Eine Aktivierung prä- und postsynaptischer Opioidrezeptoren wirkt einer zentralen Schmerzsensitivierung entgegen.
In bestimmten Regionen des Hirnstamms (z. B. dem periaquäduktalen Grau) stimuliert eine durch Agonisten hevorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren die deszendierenden, inhibitorischen Nervenbahnen und hemmt so die Fortleitung der im Hinterhorn des Rückenmarks eintreffenden Schmerzimpulse [24]. Opioidrezeptoren, die sich in den subkortikalen Regionen des limbischen Systems befinden, führen zu einer Dämpfung der emotional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung.
Systemisch
Die systemische Gabe von Opioiden bewirkt eine Hemmung der Schmerzfortleitung auf allen Ebenen der sensorischen Neuraxis zusammen mit einer Dämpfung der emotional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung. Sie ist der alleinigen peripheren Gabe von Opioiden daher überlegen.
Sedierung
Opioidinduzierte ZNS-Wirkungen
  • Sedation
  • Benommenheit
  • Dys- und Euphorie
  • Tremor
  • Unkontrollierte Muskelbewegungen
  • Muskelrigidität
  • Sehstörungen
  • Geschmacksveränderungen
  • Übelkeit, Erbrechen u. a.
Die opioidinduzierte Dämpfung des ZNS führt – in Abhängigkeit von der Opioidsubstanz, Verabreichungsform, Dosierung und Medikationsdauer – von einer leichten Sedation bis hin zum tiefen Koma.
Nach einer gewissen Einnahmedauer führen Anpassungsmechanismen zu einer Abnahme (Toleranz) der sedierenden Wirkung.
Cave
Unabhängig von der Sedation sind psychomotorische und kognitive Dysfunktionen nachweisbar.
Ob Opioide allein – eine den anderen Anästhetika vergleichbare – narkotische Wirkung haben, ist nicht gesichert. Sie führen zu einer Reduktion der mittleren alveolären Konzentration (MAC) eines Inhalationsanästhetikums.
Während z. B. Fentanyl bei einer Plasmakonzentration von 3 ng/ml die MAC von Isofluran um 50 % senkte, reduzierte Sufentanil diese bei einer Plasmakonzentration von 0,5 ng/ml entsprechend. Sufentanil scheint also eine geringfügig stärker sedierende Wirkung als Fentanyl zu haben. Die MAC eines Inhalationsanästhetikums konnte durch das Opioid jedoch nicht vollständig reduziert werden. Für das i.v.-Anästhetikum Propofol scheint eine Dosisreduktion in direkter Abhängigkeit von der Fentanylplasmakonzentration möglich [25]. Die Angaben hierzu sind jedoch widersprüchlich [26, 27].
Die für die Analgesie klinisch gebräuchlichen Dosierungen der Opioide haben nur einen geringgradig sedierenden Effekt (subanästhetische Potenz), der in Bezug auf die zugrunde liegenden Mechanismen von einem Bewusstseinsverlust (nur bei sehr viel höheren Dosierungen) zu unterscheiden ist.
Eine opioidbetonte Anästhesieführung, wie sie häufig in der Kardioanästhesie angewandt wird, hat gezeigt, dass ohne supplementäre Anästhetika die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Awareness, d. h. eines unvollständigen Bewusstseinsverlusts mit Wahrnehmung und nachfolgenden Erinnerung der während der Anästhesie erfolgten Ereignisse („Recall“), erhöht ist.
Atemdepression
Alle in der Klinik gebräuchlichen μ-Agonisten verursachen eine dosisabhängige Atemdepression. Dies geschieht durch eine Aktivierung von Opioidrezeptoren im Atemzentrum. Der Nucleus tractus solitarius, Nucleus retroambigualis und Nucleus ambiguus weisen eine hohe Dichte an μ- und δ-Opioidrezeptoren auf.
Opioide reduzieren die Ansprechbarkeit des Atemzentrums auf CO2.
Die Stimulation des Atemzentrums erfolgt erst bei sehr viel höheren pCO2-Werten und die CO2-Antwortkurve ist nach rechts verschoben.
Zusätzlich wird die Hypoxie (niedriger pO2) bedingte Stimulation des Atemzentrums reduziert.
Opioide bewirken eine Abnahme der Atemfrequenz, eine verzögerte Exspiration, eine Zunahme respiratorischer Pausen, einen irregulären Atemrhythmus und ggf. eine Abnahme des Atemhubvolumens. Hohe Dosen eines Opioids können zu einem Atemstillstand ohne Bewusstseinsverlust führen.
Die atemdepressorische Wirkung der Opioide kann mit dem Opioidantagonisten Naloxon aufgehoben werden. Um eine gleichzeitige Antagonisierung der analgetischen Wirkung zu vermeiden, wird Naloxon intravenös in kleinen Fraktionen (0,04 mg) titriert, bis der Patient wieder ein normales Atemmuster zeigt (Tab. 6).
Tab. 6
Atemdepressorische Wirkung der Opioide
Atemdepressorische Wirkung
Verstärkende Faktoren
Klinische Erkennungszeichen
• Reduzierte CO2-Ansprechbarkeit
• Abnahme der Atemfrequenz
• Reduziertes Atemzugvolumen
• Verzögerte Exspiration
• Zunahme respiratorischer Pausen
• Erhöhte Apnoetoleranz
• Irregulärer Atemrhythmus
• Fehlen des Schmerzreizes
• Schlaf bzw. Schlafmittel
• Hohes Alter
• Anästhetika
• Alkohol
• Metabolische Alkalose
• Reduzierte Atemfrequenz
• Reduziertes Atemzugvolumen
• Reduziertes Atemminutenvolumen
• Atemrhythmus (unregelmäßig, Apnoephasen)
• Atmungsreflexe (Hemmung)
• Hyperkapnie
Cave
Zu bedenken ist, dass die Naloxonwirkung nur eine kurze (terminale Halbwertszeit max. 60 min) gegenüber der meist verlängerten Wirkdauer der Opioide hat, sodass Naloxon wiederholt gegeben werden muss.

Psychomimetische Wirkungen

Die Opioide Nalorphin, Pentazozin und weniger ausgeprägt auch Buprenorphin führen in relativ hoher Dosierung zum Auftreten unerwünschter psychomimetischer Nebenwirkungen:
Diese Nebenwirkungen können durch die Aktivierung zentraler κ-Opioidrezeptoren oder auch dopaminerger Neurone, die zum Nucleus accumbens projezieren, verursacht werden.
Nervenbahnen, die in den Nucleus accumbens projezieren, sind an den Mechanismen der physischen Opioidabhängigkeit maßgeblich beteiligt. Der Locus coeruleus im Hirnstamm hat eine hohe Dichte an Opioidrezeptoren und spielt eine zentrale Rolle bei Verhaltensäußerungen wie Alarm, Furcht, Angst und Panik.
Emesis und Nausea
Erbrechen als physiologischer Reflex zur Beseitigung toxischer Substanzen kann durch die direkte Stimulation neuronaler Verbindungen (N. vagus) von den Viszera oder durch in den Kreislauf freigesetzte, humorale Substanzen (Serotonin, Opioidpeptide etc.) ausgelöst werden.
Zielorgan der neuronalen Verbindung ist der Nucleus tractus solitarius des N. vagus und Zielorgan der humoralen Aktivierung ist die Area postrema, welche infolge seiner Lage außerhalb der Blut-Hirn-Schranke für alle zirkulierenden Stoffe im Blut empfänglich ist. Beide Strukturen befinden sich in der Medulla oblongata des Hirnstammes.
Die Area postrema hat exzitatorische Chemorezeptoren für die emetisch wirkenden, humoralen Substanzen. Elektronenmikroskopisch wurden μ- und δ-Opioidrezeptoren auf Neuronen der Area postrema identifiziert. Tierexperimentell induziert die Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren in der Area postrema Erbrechen. Dieses kann jedoch durch höhere Dosierungen oder durch die Anwendung von Fentanyl verhindert werden. Eine mögliche Erklärung wäre, dass das über die Area postrema induzierte Erbrechen durch eine Aktivierung z. B. der Opioidrezeptoren des Nucleus tractus solitarius gedämpft wird (dualer Effekt).
Bei Bewegung kommen zusätzlich vestibuläre Faktoren hinzu, sodass mobilisierte (z. B. ambulante) Patienten häufiger als immobilisierte Patienten an Erbrechen leiden.

Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Die meisten Opioide reduzieren den sympathischen und erhöhen den parasympathischen Tonus. Untersuchungen konnten Opioidezeptoren im lokalen Netzwerk der Innervation des Herzens eindeutig nachweisen [28].
Cave
Das Ausmaß der kardialen Wirkungen hängt von dem jeweiligen Opioidagonisten ab und wird besonders bei schneller Gabe eines Opioids als i.v.-Bolus beobachtet. Hierdurch kann es zur Hypotension, Bradykardie und in seltenen Fällen zum Herz-Kreislauf-Stillstand kommen.
Als möglicher Mechanismus der Bradykardie wird die zentrale Stimulation des N. vagus im Nucleus ambiguus (Medulla oblongata) vermutet. Kompensatorisch erhöht sich die Aktivität sympathischer Neurone, während der arterielle Baroreflex durch Opioide unbeeinflusst bleibt. Jedoch mehren sich in jüngster Zeit die Berichte, die auch eine Beteiligung von lokalen Opioidrezeptoren für möglich halten [28, 29]
Prädisponierende Faktoren für eine durch Opioide ausgelöste Bradykardie und Asystolie
  • Einnahme von β-Blockern oder Kalziumantagonisten
  • Muskelrelaxanzien ohne parasympatholytische Eigenschaften (Vecuronium)
  • Muskelrelaxanzien mit parasympathischen Eigenschaften (Succinylcholin)
  • Vagale Reize (Laryngoskopie)
  • Hohe Opioiddosis
  • Schnelle Bolusinjektion
Eine Reduktion des zentralen sympathischen und eine Steigerung des parasympathischen Tonus führen zu einer klinisch relevanten Hypotension. Opioidrezeptoren können sich auch auf Endothelzellen arterieller Gefäße befinden und über eine vermehrte NO-Freisetzung eine Vasodilatation bewirken.
Während Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil eine Hypotension hauptsächlich über eine Verlangsamung der Herzfrequenz bewirken, tritt bei Remifentanil zusätzlich zur Bradykardie auch eine Abnahme des systemischen Wiederstands (SVI) auf.
Morphin führt schon in geringen Dosierungen zu einer Hypotension, die auf einer Histaminfreisetzung beruht.
Dabei besteht eine Korrelation zwischen Hypotension und Histaminfreisetzung bei einer Dosierung von 3,0 mg/kgKG, nicht jedoch bei einer Dosierung von 0,3–1,0 mg/kgKG Morphin. Dies könnte durch eine Dissoziation des Histamins und direkt vasodilatierenden Effekts von Morphin in Abhängigkeit von der Dosierung erklärbar sein. Eine vorherige, kombinierte Gabe von H1 - (Diphenhydramine) und H2 -Blockern (Cimetidine) kann diesen Blutdruckabfall trotz hoher Histaminplasmakonzentrationen reduzieren.

Wirkungen auf das Hustenzentrum

Zusätzlich zur Dämpfung des Atemzentrums bewirken Opioide auch eine ausgeprägte Dämpfung des Hustenzentrums.
Der Hustenreflex ist unabhängig von der Regulation der Atemtätigkeit. Den afferenten Schenkel des Hustenreflexes repräsentieren die sensiblen Nervenfasern (C-Fasern) des N. vagus bzw. eines seiner Seitenäste, des N. laryngeus superior. Den efferenten Schenkel repräsentieren die motorischen Fasern des N. phrenicus. μ-Opioidrezeptoren werden im N. vagus exprimiert und können die antitussive Wirkung der Opioide teilweise erklären [30].
Der zentrale Abschnitt des Hustenreflexbogens ist jedoch immer noch ungeklärt. Die verantwortlichen Zentren werden in der Medulla oblongata des Hirnstamms und dort in der Nähe des Trigeminustrakts vermutet, da eine elektrische Reizung der entsprechenden Nervenfasern einen Hustenreflex auslösen kann. Immer wieder zu beobachten ist die paradoxe Auslösung eines Hustenreizes nach zu schneller Injektion von Fentanyl. Als Auslösemechanismus wird u. a. eine Stimulation von spezifischen Nervenfasern, (sog. „cough receptors“) bzw. eine erhöhte Reagibilität des Bronchialepithels getriggert durch eine zu schnelle Injektionsgeschwindigkeit, diskutiert [31].
Die antitussive Wirkung wird häufig bei der Anwendung von Codein und seiner Derivate (Hydrocodon, Dihydrocodein), Dextromethorphan und Noscapin therapeutisch ausgenutzt.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Obstipation
Opioide
  • relaxieren den unteren Ösophagussphinkter,
  • reduzieren die Magensaftsekretion,
  • verzögern die Magenentleerung,
  • induzieren eine vermehrte Kontraktion der intestinalen Ringmuskeln,
  • hemmen Propulsion,
  • vermindern die Magen-Darm-Motilität.
Die Konsequenz ist eine klinisch bedeutsame Obstipation, die jedoch bei Vorhandensein einer Diarrhö therapeutisch genutzt werden kann.
Ein klassisches Opioid, das ausschließlich wegen seiner antidiarrhöischen Wirkung in der Klinik eingesetzt wird, ist der μ-Agonist Loperamid (Imodium), der nach Einnahme nur sehr schlecht über die Darmschleimhaut resorbiert wird. Die Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt werden sowohl durch zentrale (N. vagus) als auch periphere (myenterischer Plexus und parasympathische Nervenendigungen) Opioidrezeptoren vermittelt.
μ- und κ-, nicht jedoch δ-Agonisten hemmen die durch elektrische vagale Stimulation hervorgerufene Acetylcholinfreisetzung, wahrscheinlich über eine Inhibition von Ca2+-Kanälen.
Die Motilitätsstörungen führen zu einer Grundtonuserhöhung mit Spasmen und erhöhtem intraluminalen Druck. Bei Patienten mit pathologischer Darmfunktion (z. B. Colitis ulcerosa) kann dies unerwünscht sein.
Meist ist die opioidinduzierte Obstipation mit den üblichen Laxanzien gut therapierbar. Die gastrointestinalen Wirkungen der Opioide sind jedoch auch durch Naloxon antagonisierbar.
Die Gabe von Naloxon kann bei bestimmten Patienten, die unter Langzeitopioideinnahme eine therapierefraktäre Obstipation entwickeln (z. B. Tumorpatienten), indiziert sein. Die regelmäßige, orale Einnahme von Naloxon (ca. 10–30 mg/24 h) führte bei chronischen Schmerzpatienten zu einer Abnahme der Obstipation und der Laxanzieneinnahme [32]. Naloxon wird auch in einer fixen 1:2-Kombination (z. B. 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg) zusammen mit Oxycodon als Kombinationspräparat angeboten. Durch die lokale Naloxonwirkung im Darm soll Oxycodon eine geringere Häufigkeit von opioidinduzierter Obstipation haben. Die momentane Studienlage erlaubt jedoch noch kein abschließendes Urteil.
Cave
Die Naloxondosis muss langsam steigernd titriert werden, da eine Überdosierung starke abdominelle Krämpfe auslösen kann.
Kontraktion der Papilla Vateri
Seit 1930 ist bekannt, dass Gallengangkoliken durch Morphin auf einem Spasmus des Sphincter Oddi beruhen. Alle Opioide scheinen mehr oder weniger einen Anstieg des Gallengangdrucks hervorzurufen. Dies gilt auch für Pethidin und – in geringerem Ausmaß – für das neue, ultrakurzwirksame Opioid Remifentanil. Das Ausmaß der Druckerhöhung mag jedoch bei diesen Substanzen etwas geringer als bei den übrigen Opioiden sein.
Die opioidinduzierte Druckerhöhung in den ableitenden Gallengängen ist besonders bei fehlender Gallenblase akzentuiert 7.

Opioid-induzierte Hyperalgesie

Die paradoxe Beobachtung einer Hyperalgesie im Rahmen einer Opioidtherapie wurde in den zurückliegenden Jahren intensiv diskutiert. Diese sog. Opioid-induzierte Hyperalgesie ist hierbei definiert als eine Sensitivierung nozizeptiver Signalwege durch Opioide. Die Hyperalgesie resultiert in einer Abnahme der Schmerzschwelle für schmerzhafte Stimuli und zeigt sich möglicherweise klinisch durch einen gesteigerten Schmerzmittelbedarf oder eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit des Patienten [33]. Über die genauen molekularen Mechanismen gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Hypothesen [34]. Auch die klinische Relevanz der Hyperalgesie wird unterschiedlich bewertet [35]. Einzelne Berichte deuten bereits nach akuter, einmaliger intraoperativer Gabe eines Opioids auf einen vermehrten postoperativen Verbrauch von Schmerzmitteln hin. Auch bei chronischen Erkrankungen und Opioiddauertherapie wird in Einzelfällen über eine paradoxe Zunahme von Schmerzen berichtet, die nicht auf eine Progression der Grundkrankheit zurückzuführen ist.
Folgende Mechanismen können zu einer Hyperalgesie unter Opioidtherapie führen:
1.
Beim Opioidentzug können kompensatorische Mechanismen zur Hyperalgesie und Allodynie des Patienten führen.
 
2.
Die pharmakologische Opioidtoleranz kann zur Abnahme der Wirksamkeit von Opioiden führen. Hierdurch werden nozizeptive Reize wieder stärker wahrgenommen.
 
3.
Die Aktivierung pronozizeptiver Systeme unter Opioidtherapie kann zur pharmakodynamischen Opioidtoleranz beitragen.
 
4.
Beim Einsatz von Morphin kann der Metabolit Morphin-3-Glucuronid seine neuroexzitatorischen Eigenschaften entfalten, die beim Patienten eine Hyperalgesie und Allodynie induzieren.
 
5.
Bei Patienten mit Polymorphismen im Catechol-O-methyltransferase-Gen kann eine Zunahme der Schmerzsensitivität, insbesondere beim Opioidentzug, nachgewiesen werden [33, 36].
 
Die klinische Bedeutung der Hyperalgesie unter akuter Opioidtherapie wird kontrovers diskutiert. Mit quantitativ sensorischen Testmethoden konnte in einer Untersuchung an abdominalchirurgischen Patienten, eine Zunahme der taktilen Hyperalgesie nach Opioidgabe nachgewiesen werden [37]. Andere Studien haben gezeigt, dass der akute Remifentanilentzug verglichen mit einer Placebogruppe postoperativ zu keinem signifikanten Unterschied beim subjektiven Schmerzempfinden und Morphinverbrauch der Patienten führt [38].
Trotz zahlreicher Studien ist die klinische Bedeutung der opioidinduzierten Hyperalgesie bis heute nicht abschließend geklärt. So können beim individuellen Patienten keine Vorhersagen getroffen werden, ob es unter Opioidtherapie durch die genannten Mechanismen zur Hyperalgesie kommt oder nicht. Weitere prospektive Studien sind deshalb dringend notwendig, um die Bedeutung dieser opioidspezifischen Nebenwirkung erfassen und behandeln zu können.

Weitere Effekte

Muskelrigidität
Eine opioidinduzierte Rigidität der quergestreiften Muskulatur wurde zum ersten Mal Mitte der 1950er-Jahre bei Anwendung des Opioidagonisten Levorphanol beschrieben. Sie ist heute ein bekanntes Phänomen, das – je nach Substanz, Dosis, Injektionsgeschwindigkeit und An- oder Abwesenheit von Muskelrelaxanzien – mit einer Inzidenz von 0–100 % angegeben wird.
Cave
Die Muskelrigidität betrifft vorzugsweise die Thorax-, Abdominal- und Kehlkopfmuskulatur. Sie kann zu einer Reduktion der Lungencompliance, der funktionellen Residualkapazität und dadurch zu Hyperkapnie und Hypoxie führen. Die Ventilation ist meist erschwert.
Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Muskelrigidität ist von der Dosis und der Schnelligkeit der Injektion abhängig und ist erhöht bei Anwendung von N2O zur Allgemeinanästhesie.
Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. Es scheint jedoch kein direkter Effekt auf die Muskelfasern zu sein, da Muskelrelaxanzien die Rigidität aufheben können. Vielmehr werden zentrale Mechanismen verantwortlich gemacht. Folgende Hypothesen werden diskutiert:
  • ein α2-Rezeptor- bzw. NMDA-Rezeptor-vermittelter Effekt im Locus coeruleus oder
  • eine Stimulation von GABA-ergen Interneuronen im Striatum.
Eine opioidinduzierte Muskelrigidität kann durch Vermeidung einer Überdosierung, langsame Injektion und die Gabe einer Primingdosis eines Muskelrelaxans verhindert werden.

Miosis

Die opioidinduzierte Miosis beruht nicht auf der direkten Einwirkung der Opioide auf den Sympathikus. Auch scheint es kein direkter Effekt auf den N. opticus zu sein. Am ehesten handelt es sich um eine Stimulation des parasympathischen Edinger-Westphal-Kerns des N. oculomotorius, da pupillokonstriktorische Neurone nach Morphingabe mit einer Frequenzzunahme reagierten, die durch die lokale Gabe von Levallorphan antagonisierbar war.
Pruritus
Die Inzidenz des durch Opioide ausgelösten Juckreizes hängt von der Applikationsart ab und ist am höchsten nach intrathekaler (bis zu 50 %), am zweithöchsten nach epiduraler und am niedrigsten nach parenteraler Gabe (ca. 1 %) [39].
Dies spricht für einen zentralen Entstehungsmechanismus. Der häufig im Ausbreitungsgebiet des N. trigeminus lokalisierte Juckreiz beruht möglicherweise auf der spinalen Ausbreitung des Opioids bis zu den Trigeminuskernen des Stammhirns.
Das Konservierungsmittel des Opioids bzw. eine Histaminfreisetzung scheinen keine entscheidende Rolle zu spielen.
Der Juckreiz kann durch systemisch verabreichte Opioidantagonisten (z. B. Naloxon) aufgehoben werden, was einen opioidrezeptorspezifischen Effekt nachweist.
Interessanterweise kann auch Propofol in subanästhetischen Dosierungen den Juckreiz reduzieren, vermutlich durch eine unspezifische, neuronale Hemmung.
Eine Subpopulation an C-Fasern, die aus der Peripherie kommen und im Hinterhorn des Rückenmarks enden, werden hierfür verantwortlich gemacht [40].
Nur in 1 % der Fälle erreicht jedoch der Juckreiz Ausmaße, die zu einer ernsthaften Beeinträchtigung des Patienten führen.
Die gleichzeitige Gabe von Bupivacain erniedrigt die Inzidenz des Pruritus durch epidurale Opioide.

Wechselwirkungen mit anderen Anästhetika

Opioide werden häufig mit anderen Medikamenten wie Tranquilizern, Hypnotika, Inhalationsanästhetika und Muskelrelaxanzien kombiniert.
Die Interaktion eines Hypnotikums (z. B. Barbiturat, Etomidat) mit einem Opioid resultiert üblicherweise in einer Dosisreduktion beider Substanzen, d. h. sie wirken bezüglich der hypnotischen und atemdepressiven Wirkung synergistisch.
In ähnlicher Weise interagieren Opioide und Inhalationsanästhetika miteinander, es kommt zu einer Dosis-abhängigen Reduktion der ED 50 bzw. der MAC.
Die Kombination eines Tranquilizers mit einem Opioid und Lachgas wird bei der Neuroleptanästhesie angewendet. Analgesie und Atemdepression werden hauptsächlich durch das Opioid, eine Suppression autonomer Reflexe durch den Tranquilizer und eine Bewusstseinsdämpfung durch das Lachgas hervorgerufen.
Muskelrelaxanzien kommen fast immer zusammen mit Opioiden zur Anwendung. Sie erleichtern die Intubation, beugen einer Muskelrigidität vor und verhindern unwillkürliche Bewegungen. Die Wechselwirkungen von Muskelrelaxanzien und Opioiden bezüglich des autonomen Nervensystems können sich ergänzen: eine opioidinduzierte Bradykardie wird z. B. durch die pancuroniuminduzierte Tachykardie neutralisiert.
Arzneimittelinteraktionen sind u. a. auch bei ihrer Metabolisierung in der Leber bekannt. Substanzen wie z. B. Morphin und Lorazepam, die durch das Enzym UDP-Glukuronyltransferase zu einem erheblichen Anteil zu glukuronidierten inaktiven Metaboliten abgebaut werden, erfahren durch andere Medikamente (z. B. Rifampicin, Phenobarbital), die eine starke Enzyminduktion der UDP-Glukuronyltransferase hervorrufen, eine deutliche Reduktion ihrer Plasmahalbwertszeiten und damit ihrer Wirkungen. Auch über die unterschiedlichen Cytochrom-P450-Isoenzyme (z. B. CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4) der Leber können zahlreiche Medikamenteninteraktionen entweder im Sinne einer Verstärkung (Induktoren) oder im Sinne einer Hemmung (Inhibitoren) vermittelt werden. Codein, Alfentanil, Fentanyl, Pethidin und Tramadol werden z. B. über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert und können durch entsprechende Induktoren dieses Isoenzyms (z. B. Carbamazepin, Glukokortikoid, Tiopental) bzw. Inhibitoren (z. B. Amiodaron, Erythromycin, etc.) in ihrer Wirkung beeinträchtigt werden.

Klinische Anwendung

Prämedikation

Ziel der Prämedikation ist es, eine Anxiolyse, Sedierung, Amnesie und Analgesie des Patienten zu erzeugen.
Die Opioide sind mittlerweile fast vollständig von den Benzodiazepinen verdrängt worden.
Die Opioide bewirken zwar eine Sedierung, jedoch keine Anxiolyse. Grundsätzlich besteht immer die Gefahr einer Atemdepression und erfordert bereits präoperativ eine Überwachung des Patienten. Darüber hinaus sind Opioide mit einer hohen Inzidenz prä- und postoperativer Übelkeit und Erbrechen assoziiert.
Lediglich bei starken, präoperativen Schmerzzuständen sind Opioide zur Prämedikation indiziert.

Narkoseeinleitung

Neben Bewusstlosigkeit, Analgesie und Muskelrelaxation sind aus heutiger Sicht die Eigenschaften eines idealen Narkosemittels v. a. die hämodynamische Stabilität und die Unterdrückung autonomer und endokriner Reflexantworten.
Letztere sind deshalb von entscheidender Bedeutung, da das Alter und damit die Komorbidität der Patienten zunimmt. Besonders gefährdet sind Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.
Die heute zur Narkose eingesetzten Opioide (hauptsächlich Fentanyl, Sufentanil und Remifentanil) tragen zur Analgesie, Bewusstlosigkeit (zusammen mit anderen Anästhetika) und zur Unterdrückung autonomer und endokriner Reflexantworten bei.
Die intravenöse Gabe von Fentanyl (1–3 μg/kgKG), Sufentanil (0,4–0,6 μg/kgKG), Alfentanil (5–25 μg/kgKG) oder Remifentanil (0,2–0,5 μg/kgKG) einige Minuten vor Intubation kann einen Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks sowie der endokrinen Stressantwort verhindern.
Die hämodynamische Stabilität zur Einleitung der Narkose ist eine herausragende Eigenschaft der Opioide.
Opioide interagieren synergistisch mit anderen intravenösen Substanzen (Thiopental, Propofol) und reduzieren die zum Bewusstseinsverlust notwendige Dosis der Anästhetika.

Aufrechterhaltung der Narkose

Balancierte Anästhesie
In den Anfangszeiten der Anästhesie standen ausschließlich volatile Anästhetika in Kombination mit Lachgas zur Aufrechterhaltung der Narkose zur Verfügung. Heutzutage gibt es eine große Auswahl unterschiedlicher Substanzen: Benzodiazepine, intravenöse Anästhetika, Lokalanästhetika, Muskelrelaxanzien und Opioide. Sie alle erfüllen meist nur eine der o. g. Eigenschaften eines idealen Narkosemittels, weshalb ihre kombinierte Anwendung Sinn macht. Da sie sich in ihrer Wirkung z. T. in additiver bzw. synergistischer Weise ergänzen, kann die Dosis und damit auch die Nebenwirkungen jeder einzelnen Substanz reduziert werden. Dies hat den modernen Begriff der „balancierten Anästhesie“ geprägt.
Fentanyl
Fentanyl ist immer noch das am häufigsten verwandte intraoperative Opioid.
Dies liegt unter anderem auch an seiner großen Beliebtheit zur Zeit der Neuroleptanästhesie. Zum ersten Mal konnte man durch seine Einführung mit einer Kombination aus Fentanyl (0,3–0,7 mg), Dehydrobenzperidol (bis 25 mg), Lachgas und evtl. eines Muskelrelaxans nicht nur das Bewusstsein, sondern auch die hämodynamischen und endokrinen Reflexantworten bei chirurgischen Eingriffen dämpfen. Aufgrund ausgeprägter extrapyramidaler Nebenwirkungen und dem gehäuften Auftreten intraoperativer Wachheit wurde die Neuroleptanästhesie zurückgedrängt.
Im Rahmen der „balancierten Anästhesie“ wird Fentanyl heute als intermittierende Bolusgabe (25–100 μg) oder kontinuierlich (0,5–5,0 μg/kgKG/h) gegeben.
Sufentanil
Sufentanil hat einen stärkeren sedierenden Effekt und wird intraoperativ entweder als Bolus (0,1–0,25 μg/kgKG) oder als kontinuierliche Infusion (0,5–1,5 μg/kgKG/h) appliziert.
Aufgrund seiner günstigeren kontextsensitiven Halbwertszeit kommt es postoperativ zu einer schnelleren Erholung als nach Fentanyl.
Alfentanil
Alfentanil kommt häufig bei kurzen, ambulanten operativen Eingriffen zur Anwendung. Dabei werden intermittierende Boli von 5–10 μg/kgKG verabreicht.
Die weitaus günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften von Remifentanil haben Alfentanil immer mehr zurückgedrängt.
Remifentanil
Remifentanil wird kontinuierlich in einer Dosierung von 0,25–0,5 μg/kgKG/min verabreicht. Bei höherer Dosierung kommt es vermehrt zu Bradykardie, Hypotonie, Muskelrigidität und Übelkeit/Erbrechen.
Unabhängig von der Anwendungsdauer ist die postoperative Erholung schnell, die Spontanatmung kehrt innerhalb von 3–10 min zurück und die Extubation erfolgt im Mittel nach 5–15 min nach Beendigung der Gabe.
Die Wahl des geeigneten Opioids hängt vom individuellen Patienten, dem geplanten Eingriff und der postoperativen Betreuung des Patienten ab (Tab. 7).
Tab. 7
Vor- und Nachteile einer intraoperativen Opioidgabe
Vorteile einer intraoperativen Opioidgabe
Nachteile einer intraoperativen Opioidgabe
• Unterdrückung der Atemschutzreflexe zur Intubation
• Erleichterung der mechanischen Ventilation
• Hämodynamische Stabilität
• Keine Interaktion mit der Wirkung endogener oder exogener Katecholamine
• Erweckbarkeit des Patienten bei erhaltener Analgesie
• Nur geringe Beeinflussung des Monitorings evozierter Potenziale
• Keine hepatische, renale oder andere Organtoxizität
• Postoperative Analgesie
• Keine Triggersubstanz der malignen Hyperthermie
• Keine Umweltbelastung
• Muskelrigidität
• Bradykardie
• Mangelnder Bewusstseinsverlust („Awareness“)
• Erinnerung intraoperativer Ereignisse („Recall“)
• Postoperative Atemdepression
• Postoperative Übelkeit und Erbrechen
Aufwachverhalten
Der Einfluss von Opioiden auf das Aufwachverhalten darf nicht isoliert, sondern immer nur im Zusammenhang mit anderen an der Narkose beteiligten Substanzen beurteilt werden. Dabei zeigt sich, dass die kurzwirksamen, gut steuerbaren Substanzen (Sevofluran, Desfluran, Propofol, Remifentanil, Mivacurium) ein rasches Aufwachen und eine frühzeitige Verlegung bzw. Entlassung gewährleisten.
Unter den Opioiden treten diesbezüglich v. a. Remifentanil, aber auch Alfentanil hervor. Bei älteren Patienen (>65 Jahre) zeigt sich eine schnellere Erholung von der Narkose und eine verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit nach Anwendung von Remifentanil (0,5 μg/kg/KG/min) im Vergleich zu Fentanyl (bis zu 7 μg/kgKG) [41]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei neurochirurgischen Patienten erhoben, bei denen ein rasches Aufwachen zur frühestmöglichen neurologischen Beurteilung wünschenswert ist [42]. Verglichen mit Alfentanil scheint der Einsatz von Remifentanil auch bei Patienten, die sich einer minimal-invasiven Koronararterienbypassoperation unterziehen mussten, zu einer frühzeitigen Extubation zu führen [43].
Durch das rasche Ende der Wirkung von Remifentanil können, je nach Art des Eingriffs, z. T. heftigste postoperative Schmerzen auftreten. Diesem wird durch eine frühzeitige, noch vor dem Ende der Operation einsetzende zusätzliche Analgetikagabe entsprochen. Die Auswahl des dafür verwendeten Analgetikums liegt bisher im Ermessen eines jeden Anästhesisten.

Langzeitsedierung

Fentanyl und in seltenen Fällen Sufentanil sind die verbreitetesten Opioide zur Langzeitsedierung von Intensivpatienten.
Ein möglicher Vorteil von Sufentanil ist ein stärker sedierender Effekt und eine größere hämodynamische Stabilität.
Für die Langzeitsedierung existieren keine fixen Dosierungsschemata, da eine große interindividuelle Variabilität, eine Zunahme des Verteilungsvolumens und der Eliminationshalbwertszeit unter Behandlung eine individuelle Dosierung erfordern.
Dabei müssen für die jeweilige Phase (Respiratortoleranz, Weaningphase) Zielparameter (Sedationsscore) festgelegt werden.
Ein abruptes Absetzen der Opioidtherapie führt ähnlich wie bei der Benzodiazepintherapie zu Entzugssymptomen. Dies gilt besonders für die Langzeitsedierung mit Remifentanil.
Eine schrittweise Reduktion der Opioiddosis kann die Weaningphase des Patienten unterstützen. Eine atemdepressive Wirkung ist hier von geringer Bedeutung.

Postoperative Schmerztherapie

In Anlehnung an das WHO-Stufenschema zur Tumorschmerztherapie sollte auch die systemische Analgetikatherapie akuter/postoperativer Schmerzen im Sinne einer „balanced analgesia“ stufenförmig aufgebaut sein (Abschn. 1.2, WHO-Stufenschema). Nach ungenügender Schmerzlinderung durch die alleinige Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika erfolgt die zusätzliche Gabe eines Opioidanalgetikums.
Handelt es sich um leichte bis mäßig starke Schmerzen, ist die Gabe eines niedrigpotenten Opioids wie z. B. Tilidin oder Tramadol mit einer äquianalgetischen, intravenösen Potenz von ca. 0,1–0,3 im Vergleich zu Morphin meist ausreichend (Tab. 8).
Tab. 8
Schwache Opioidanalgetika zur postoperativen Schmerztherapie
 
Äquianalgetische Potenz (zu Morphin)
Applikationsform
Einzeldosis [mg]
Tägliche Maximaldosis
Tilidin
0,1
Oral
25–50–100
400–600
Tramadol
0,1
Oral, rektal, i.v.
25–50–100
400–600
Dihydrocodein
0,1
Oral
30–300
400
Codein
0,1
Oral, rektal
20–100
300
Sind die verbleibenden Schmerzen hingegen stark bzw. die zusätzliche Gabe des niederpotenten Opioids unzureichend, so sollte unmittelbar ein hochpotentes Opioid wie z. B. Morphin oder Piritramid gewählt werden (Tab. 9). Zusätzlich jedoch auch Nicht-Opioid-Analetika, um die Häufigkeit opioidassoziierter unerwünschter Nebenwirkungen zu senken.
Tab. 9
Starke Opioidanalgetika zur postoperativen Schmerztherapie
 
Äquianalgetische Potenz (zu Morphin)
Applikationsform
Einzeldosis [mg]
Wirkdauer
Morphin
1 (oral : parenteral = 1:3)
Oral, rektal, i.v., s.c., epidural
30–60 μg/ml
Je nach Vormedikation 2–4 h
Piritramid
0,75
i.v., i.m.
2–15 mg
4–6 h
Fentanyl
100
Epidural
2–5 μg/ml
1–2 h
Sufentanil
100
Epidural
1 μg/ml
0,5–1 h
Die Kombination von Medikamenten aus unterschiedlichen Stoffgruppen basiert auf der Vorstellung, dass aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte innerhalb der Schmerzbahn ein additiver bzw. synergisitischer Effekt entsteht, der eine Reduktion der jeweiligen Einzelsubstanzen und somit deren Nebenwirkungen ermöglicht.
Siehe hierzu auch die Kap. “Postoperative Phase/Aufwachraum” und Kap. 75 “Postoperative Schmerztherapie: Grundlagen, Organisation und Ausblick” und Kap. “Postoperative Schmerztherapie: Systemische Analgesie”.
Spezielle, schmerztherapeutische Verfahren
Gelingt es durch die Applikation konventioneller, systemischer Analgetika nicht, eine adäquate Analgesie zu erzielen, sollten spezielle schmerztherapeutische Verfahren erwogen werden.
Hierzu zählen:
  • intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA),
  • kontinuierliche Regionalverfahren mittels Katheter.
Bei der PCA kann sich der Patient selbst Opioide nach einem vorgegebenen Analgetikatherapieschema i.v. applizieren.
Vorgabemöglichkeiten der programmierbaren PCA-Pumpen
  • Medikament
  • Basalrate
  • Bolusdosis
  • Zeitintervall zwischen 2 Anforderungen (Sperrzeit)
  • Maximale Gesamtdosis innerhalb eines bestimmten Zeitraums
In der Regel werden zur PCA sowohl niederpotente Opioide wie Tramadol als auch hochpotente wie Piritramid eingesetzt.
Vorteile dieses Verfahrens sind konstante therapeutische Wirkstoffkonzentrationen, niedriger Analgetikabedarf, reduziertes Nebenwirkungspotenzial, Autonomie des Patienten und eine erhöhte Patientenzufriedenheit.
Die PCA wird auch im Rahmen der Epiduralanalgesie bzw. kontinuierlicher peripherer Blockaden eingesetzt (Tab. 10).
Tab. 10
Allgemein gebräuchliche Einstellungen der PCA-Pumpe
Parameter
Tramadol
Piritramid
Morphin
Konzentration
10–20 mg/ml
1,5–3 mg/ml
1–2 mg/ml
Bolusgröße
10–30 (50) mg
1,5–2,5 mg
1–2 mg
Sperrzeit
10–20 min
10–15 min
5–15 min
Basalinfusion
12–20
Maximum
150–200 mg/4 h
15–25 mg/4 h
10–20 mg/4 h

Partiell antagonistische Opioide

Verfügbare Substanzen

Pentazozin

Pentazozin, ein Benzomorphanderivat, war eine der ersten Substanzen, die als gemischter Agonist/Antagonist charakterisiert wurden (Abb. 12).
Pentazozin wirkt als partieller Agonist am κ- und als partieller Antagonist am μ-Opioidrezeptor.
Es hat neben der analgetischen eine psychomimetische, d. h. dysphorisierende Wirkung und erhöht, im Gegensatz zu allen anderen Opioiden, den Blutdruck und die Herzfrequenz über einen Anstieg der Plasmakatecholaminkonzentration.
In einer Dosis von 10–30 mg i.v. wird ein moderater, analgetischer Effekt erzielt. Die analgetische Wirkung von 30 mg Pentazozin entspricht in etwa der von 10 mg Morphin. Ein rascher Ceilingeffekt wird bei einer Dosierung zwischen 50–100 mg erreicht.
Ceilingeffekt – eine weitere Dosissteigerung führt zu keiner weiteren Zunahme der Wirkung.
Dadurch erklärt sich der sehr kleine therapeutische Index im Vergleich zu anderen Opioiden.
Pentazozin wird in der Leber oxydiert und glukuronidiert, wodurch zahlreiche inaktive Metabolite entstehen. Die Halbwertszeit beträgt etwa 2–3 h. In höheren Dosierungen (50 mg) kann es eine akute Entzugssymptomatik auslösen. Pentazozin wurde durch andere Opioidsubstanzen mit einem besseren Wirkungsprofil allmählich aus dem klinischen Alltag verdrängt.

Buprenorphin

Buprenorphin ist ein lipophiler Thebainabkömmling (Abb. 12) und ist in seiner analgetischen Wirkung etwa 33-mal stärker wirksam als Morphin (Buprenorphin : Morphin = 33:1).
Buprenorphin ist ein gemischter Agonist-Antagonist und bindet an μ- und κ-Opioidrezeptoren. Die biologische Wirkung von Buprenorphin ist in Bezug auf den κ-Opioidrezeptor antagonistisch und auf den μ-Opioidrezeptor partiell agonistisch.
Charakteristisch für Buprenorphin ist seine langsame Bindung und Dissoziation vom μ-Opioidrezeptor. Dies erklärt möglicherweise den verzögerten Wirkungseintritt (maximale Wirkung nach 3 h) und die verlängerte Wirkdauer (bis zu 10 h).
Buprenorphin wird in der Leber zu weniger wirksamen Metaboliten umgewandelt, wie z. B. Buprenorphin-3-Glukuronid, die hauptsächlich über die biliäre Exkretion eleminiert werden.
Buprenorphin wird initial in einer Dosierung von 0,2–0,4 mg i.v. (bzw. i.m. oder s.l.) gegeben.
In einem Dosisbereich von 0,2–1,2 mg kommt es zu einem Ceilingeffekt bei der atemdepressiven, nicht jedoch bei der analgetischen Wirkung.
Die schwerwiegenden Nachteile einer wechselnden Dynamik, trägen Kinetik und der erschwerten Antagonisierung verhindern einen verbreiteten Einsatz in der anästhesiologischen Praxis.
Dagegen hat es in der Therapie chronischer Schmerzpatienten (wie z. B. Tumorpatienten) einen festen Platz. In den WHO-Richtlinien zur Tumorschmerztherapie wird es neben anderen starken Opioiden der Stufe III zugeordnet.
In den meisten Fällen führt Buprenorphin bei Patienten, die schon Opioide erhalten, zu keiner Entzugssymptomatik. Dadurch ist diese Substanz zusätzlich zu Methadon ein weiterer möglicher Kandidat in der Erhaltungstherapie Opioidsüchtiger.

Nalbuphin

Nalbuphin ist ein semisynthetisches Thebainderivat und ist chemisch dem Oxymorphon und Naloxon verwandt.
Es bindet an μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren und wirkt als Agonist an κ- und als Antagonist an μ-Opioidrezeptoren.
Es hat deutlich geringere psychomimetische Nebenwirkungen als Pentazozin. Nalbuphin ist bezüglich seiner analgetischen, sedierenden und atemdepressiven Wirkung äquipotent zu Morphin. In höheren Dosisbereichen (30 mg) setzt relativ schnell ein Ceilingeffekt ein.
Nalbuphin kann nur parenteral verabreicht werden. Es hat einen schnellen Wirkungsbeginn und eine lange Wirkungsdauer (Halbwertszeit 3–5 h). Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und biliär eliminiert.
Nalbuphin hat nur sehr geringen Einfluss auf die Hämodynamik, was bei Patienten mit eingeschränkter Koronarreserve von Vorteil sein kann.
Zusammen mit anderen stärker potenten μ-Agonisten antagonisiert es jedoch deren Wirkungen. Dies und seine nur moderate analgetische Wirkung sprechen nicht für einen routinemäßigen Einsatz in der Klinik. Zur Antagonisierung einer möglichen Atemdepression scheint Nalbuphin nicht günstiger als Naloxon, da es eine eigene κ-Opioidrezeptor-vermittelte atemdepressive Wirkung hat und die μ-Opioidrezeptor-vermittelte Analgesie reduziert wird.

Pharmakokinetik

Tab. 11 zeigt pharmakokinetische Daten von Pentazozin, Buprenorphin und Nalbuphin.
Tab. 11
Pharmakokinetik von Pentazozin, Buprenorphin und Nalbuphin
 
Pentazozin
Buprenorphin
Nalbuphin
Proteinbindung [%]
50–70
96
25–40
Verteilungsvolumen [l/kgKG]
4–7
2,8
Verteilungshalbwertszeit t1/2a [min]
4–11
3
30
Eliminationshalbwertszeit t1/2b [min]
2–3
2–5
3
Clearance [ml/min/kgKG]
20
20
15–22
Der wesentliche Unterschied von Buprenorphin zu Pentazozin und Nalbuphin ist die hohe Proteinbindung und die verlängerte Eliminationshalbwertszeit. Dies zusammen mit der verzögerten Dissoziation vom μ-Opioidrezeptor erklärt die verlängerte Wirkungsdauer (bis zu 10 h).
Buprenorphin wird in gleicher Weise wie Fentanyl als transdermales Pflaster angeboten.

Pharmakodynamik

Der verzögerte Wirkungseintritt von Buprenorphin (max. Wirkung nach 3 h) und die verlängerte Wirkungsdauer (bis zu 10 h) wird durch die langsame Bindung und Dissoziation am μ-Opioidrezeptor erklärt. Um eine mögliche, atemdepressorische Wirkung von Buprenorphin zu antagonisieren, müssen sehr hohe Dosen Naloxon eingesetzt werden. Daher ist Buprenorphin für die unmittelbar perioperative Phase nicht von großem Interesse. Zur langzeitigen Anwendung bei chronischen Schmerzen (z. B. Tumorschmerzen) kann es jedoch eine Alternative zu anderen Opioiden sein.
Die gemischten Agonisten/Antagonisten Pentazozin und Nalbuphin zeichnen sich durch eine agonistische Aktivität am κ- und antagonistische Aktivität am μ-Opioidrezeptor aus. Die früher verbreitete Überlegung, sie zur Antagonisierung von Nebenwirkungen am μ-Opioidrezeptor unter Erhaltung einer gewissen analgetischen Wirkung einzusetzen, hat sich in der Praxis nicht bestätigt.

Opioidantagonisten

Opioidantagonisten kommen im Wesentlichen zur Aufhebung einer opioidinduzierten Atemdepression infolge absoluter oder relativer Überdosierung zum Einsatz.
Der in der Anästhesie gebräuchlichste Antagonist ist das Naloxon, der ausschließlich zur i.v.-Applikation zur Verfügung steht. Als nicht selektiver Antagonist verfügt er über keine intrinsische Wirkung am Opioidrezeptor. Naltrexon ist ein in Deutschland nicht zugelassener, oral wirksamer Opioid-Antagonist.

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Naloxon setzt unmittelbar nach i.v.-Applikation ein (Wirkungsbeginn 1–2 min).
Cave
Die Halbwertszeit und Wirkungsdauer sind aufgrund einer niedrigen Proteinbindung (30–40 %) und eines relativ kleinen Verteilungsvolumens (2,1 l/kgKG) kurz (30–60 min). Dies muss bei der Antagonisierung von Agonisten berücksichtigt werden. Infolge der wesentlich längeren Wirkungsdauer der Opioide muss die initial erfolgte Antagonisierung in kurzen Zeitintervallen überprüft bzw. durch erneute Gabe des Antagonisten ihre Wirkung verlängert werden.
Naloxon wird primär über die Leber metabolisiert und über die Nieren eliminiert (Clearance 22 ml/min/kgKG). Hauptmetabolit ist das Naloxonglukuronid.

Pharmakodynamik

Die Affinität von Naloxon ist größer für den μ- als für den δ- oder κ-Opioidrezeptor. Es hat keine intrinsische Aktivität an einem der 3 Opioidrezeptoren und verdrängt kompetitiv den am Opioidrezeptor gebundenen Agonisten.

Klinische Anwendung

Naloxon wird hauptsächlich zur Aufhebung einer opioidinduzierten Atemdepression eingesetzt.
Cave
Die Überdosierung kann eine Entzugssymptomatik auslösen. Die Entzugssymptomatik mit psychomotorischer Agitiertheit, Hypertension, Schweißausbrüchen, Tachykardie, Kammerflimmern und Herz-Kreislauf-Störungen („Adrenalinsturm“) kann koronarkranke und neurochirurgische Patienten ernsthaft gefährden.
Dies macht die repetitive Gaben von Naloxon (1–2 μg/kgKG alle 2–3 min) notwendig. Dabei orientiert sich der behandelnde Arzt an dem Rückgang der unerwünschten Nebenwirkungen (Atemdepression, Pruritus u. a.) und dem größtmöglichen Erhalt der gewünschten analgetischen Wirkung.
Die orale Einnahme von Naloxon zur Behandlung einer Opioid-induzierte, therapierefraktären Obstipation bei chronischen Schmerzpatienten bzw. Intensivpatienten scheint möglich zu sein. Der therapeutische Index ist jedoch sehr gering, da bei einer Überdosierung starke Magen- und Darmkämpfe entstehen. Zukünftige Studien werden zeigen müssen, ob sich dieses Verfahren durchsetzt.
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