Pädiatrie
Autoren
René Santer und Kurt Ullrich

Glykogenspeicherkrankheiten

Mit der Nahrung zugeführte Kohlenhydrate werden im Darm als Monosaccharide resorbiert. Ein großer Teil der ins Blut aufgenommenen Glukose wird nicht sofort metabolisiert, sondern vor allem in der Leber, aber auch in der Muskulatur und der Niere in Glykogen eingebaut. Dieses Glykogen wird in Nüchternphasen wieder mobilisiert. Seltene angeborene, genetisch bedingte Störungen dieses Vorgangs führen zu (meist) enzymatischen Defekten des Glykogenabbaus und zu den unterschiedlichen Formen der Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenosen). Sie können grob eingeteilt werden in die Leberglykogenosen und die Muskelglykogenosen mit zytoplasmatischer Speicherung, sowie die angeborenen Störungen mit generalisierter lysosomaler Glykogenspeicherung. Sie führen je nach genetischem Defekt und Organbefall zu sehr unterschiedlichen klinischen Zeichen und Laborbefunden. Dieses Kapitel beschreibt Klinik, Diagnostik und Therapie dieser wichtigen Krankheitsgruppe des Kohlenhydratstoffwechsels.
Definition
Mit der Nahrung zugeführte Kohlenhydrate werden als Monosaccharide resorbiert. Ein großer Teil der ins Blut aufgenommenen Glukose wird nicht sofort metabolisiert, sondern vor allem in der Leber, aber auch in der Muskulatur und der Niere in Glykogen eingebaut. In Nüchternphasen wird Glukose, zunächst noch an Phosphat gebunden, durch Glykogenolyse aus dem gespeicherten Glykogen wieder mobilisiert. Glukose-6-Phosphat kann in der Leber auch aus anderen Monosacchariden, aus Eiweißabbauprodukten oder Laktat entstehen (Glukoneogenese). Nur in der Leber und der Niere kann freie Glukose nach Spaltung durch das Glukose-6-Phosphatase-System an das Blut abgegeben und anderen Organen zu Verfügung gestellt werden. Synthese und Abbau von Glykogen in der Leber sind über Substrate sowie Hormone sehr fein reguliert und von wesentlicher Bedeutung für die Blutzuckerhomöostase.
Die verschiedenen Glykogenspeicherkrankheiten (GSD, glycogen storage disease) sind Folge verminderter Aktivitäten unterschiedlicher Enzyme und Transportproteine des Glykogen- und Glukosestoffwechsels (Abb. 1). Es kommt zur vermehrten zytoplasmatischen oder lysosomalen Anreicherung normal oder abnormal strukturierter Glykogenmoleküle.
Tab. 1
Systematische Klassifikation, chromosomale Lokalisation, relative Häufigkeiten und Leitsymptome einzelner Glykogenosetypen
Typ
Defekt (−),
Aktivierung (+)
Ursache
Gewebeexpression
Gena
Relative Häufigkeitb (%)
Leitsymptome
0a
Glykogensynthase
Leber
GYS2 (12p)
Selten
 
Ketotische Hypoglykämie
0b
Glykogensynthasec
Muskel
GYS1 (19q)
Selten
 
I
 
Glukose-6-Phosphatase-System
Leber, Niere
 
25
 
 
a
Glukose-6-Phosphatase
 
G6PC (17q)
 
ca. 85
Hepatonephromegalie, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie
 
non-a
Glukose-6-Phosphatase-Translokase
 
G6PT1 (11q)
 
ca. 15
Wie Ia, plus Neutropenie, rezidivierende Infektionen, Morbus-Crohn-ähnliches Bild
II
 
Lysosomale Glykogenspeicherkrankheit
Generalisiert
 
15
 
 
a
α-Glukosidase
 
GAA (17q)
  
Muskelhypotonie, Kardiomyopathie
 
b
Lysosomenassoziiertes Membranprotein 2
 
LAMP2 (Xq)
 
Selten
Muskelhypotonie, Kardiomyopathie, psychomotorische Retardierung
III
   
25
 
 
a
 
Leber/Muskel
AGL (1p)
 
ca. 85
Wie Ia, milder, keine Laktatazidose und Nephropathie, aber Myopathie, Kardiomyopathie
 
b
 
Nur Leber
AGL (1p)
 
ca. 15
Wie IIIa, keine Myopathie
 
c
 
Nur 1,6-Glukosidase-Aktivität betroffen
Leber/Muskel
AGL (1p)
 
Selten
Wie IIIa
 
d
 
Nur Oligo-1,4-1,4-Glykan-Transferase-Aktivität betroffen
Leber/Muskel
AGL (1p)
 
Selten
Wie IIIa
IV
 
Glykogen-branching-Enzym
 
GBE1 (3p)
3
Hepatopathie, Zirrhose, Kardiomyopathie
V
Phosphorylase
Muskel
PYGM (11q)
2
Myopathie, Muskelkrämpfe
VI
Phosphorylase
Leber
PYGL (14q)
Selten
Wie Ia, milder, keine Laktatazidose und Nephropathie
VII
Phosphofruktokinase
Muskel
PFKM (12q)
Selten
Wie V, hämolytische Anämie
VIII
Ursprünglich Bezeichnung für Untergruppen von Typ IX
IX
 
Phosphorylase-Kinase
  
25
 
 
a-1
Untereinheit α2
Leber, Blutzellen
PHKA2 (Xp)
 
ca. 75
Wie Ia, milder, keine Laktatazidose und Nephropathie
 
a-2
Untereinheit α2
Leber
PHKA2 (Xp)
 
ca. 20
Wie IXa-1
 
b
Untereinheit β
Leber, Blutzellen, Muskel
PHKB (16q)
 
Selten
Wie IXa-1, plus geringe Myopathie
 
c
Untereinheit γ2
Testis, Leber
PHKG2 (16p)
 
Selten
Wie IXa-1, plus Zirrhose
 
d
Untereinheit α1
Muskel
PHKA1 (Xq)
 
Selten
Wie V
 
„kardial“
Siehe Text
 
Selten
Kardiomyopathie
X
Uneinheitlich benutzte Bezeichnung
(XI) FBS
Glukosetransporter 2
Leber, Niere
GLUT2 (3q)
Selten
Hepatomegalie, Tubulopathie, massive Glukosurie, Glukose-/Galaktoseintoleranz, Hypoglykämie
N.N.
Phosphoglukomutase
Leber, Blutzellen, Muskel
PGM1 (1p)
Selten
Hepatomegalie, Glukoseintoleranz, Hypoglykämie, Fehlbildungen (Uvula bifida), gestörte Glykosylierung
N.N.
+
AMP-aktivierte Proteinkinase, Untereinheit γ2
 
PRKAG2 (7q)
Selten
Kardiomyopathie, Arrhythmie
aIn Klammern ist die chromosomale Lokalisation angegeben. Alle Defekte autosomal kodierter Gene führen zu einer Krankheit mit rezessivem Erbgang
bDie vorangestellten Werte zeigen die Häufigkeit eines Typs im Vergleich zur Gesamtheit aller Glykogenspeicherkrankheiten an. Hierbei handelt es sich um Schätzungen auf der Basis der Daten von Hers und Fernandes, Groningen, NL, EU, und Chen, Durham, NC, USA. Die eingerückten Werte zeigen die ungefähre Häufigkeit innerhalb der genannten Typen an (Chen 2001)
cEin ähnliches Krankheitsbild wurde kürzlich beschrieben, dem ein Defekt von GYG1 zugrunde liegt. GYG1 kodiert für Glykogenin, ein kleines Protein, an dem die Glykogensynthese beginnt
Glykogenspeicherkrankheiten können in Leber- und Muskelglykogenosen eingeteilt werden. Die erste Gruppe ist durch eine Hepatopathie mit Störung der Blutzuckerhomöostase und sekundären Veränderungen des Lipid- und Harnsäurestoffwechsels charakterisiert (GSD I, III, VI, bestimmte Typ-IX-Varianten, Fanconi-Bickel-Syndrom [FBS]), die zweite durch Symptome von Seiten der Skelett- und/oder Herzmuskulatur (GSD III, V, VII und IX-Varianten). Eine systematische Klassifikation, die chromosomale Lokalisation betroffener Gene, relative Häufigkeiten und Leitsymptome einzelner Glykogenosetypen zeigt Tab. 1. Die Lokalisation zugehöriger Stoffwechselschritte findet sich in Abb. 1 und 2. Es muss angemerkt werden, dass die Bezeichnung für Leberglykogenosen und Muskelglykogenosen bisher nicht einer einheitlichen Nomenklatur folgt.
Leitsymptome und Pathogenese
Folgende Symptome können auftreten:
Hepatomegalie
Eine erhöhte Glykogenkonzentration in der Leber findet sich vor allem bei den Typen I, III, VI, IX und FBS. Erhöhungen bis auf das 2- bis 3-Fache der oberen Norm (6 g/100 g Feuchtgewicht) sind möglich. Eine zusätzliche intrazelluläre Lipidakkumulation trägt (vor allem beim Typ I) zur Hepatomegalie bei. Der hepatische Glykogensynthasemangel wird oft bei den Glykogenosen erwähnt (GSD 0a). Hier handelt es sich aber nicht im eigentlichen Sinn um eine Glykogenspeicherkrankheit: Die Leber ist bei diesem Enzymdefekt nicht vergrößert und der Glykogengehalt ist vermindert oder liegt im unteren Normbereich.
Hypoglykämie
Hypoglykämien treten bei Patienten mit GSD 0a, I, III, VI, IX und FBS auf. Die Nüchterntoleranz ist bei der GSD I am geringsten. Hypoglykämien können schon 2 Stunden postprandial auftreten, da die defiziente Glukose-6-Phosphatase das Schlüsselenzym der endogenen Glukoseproduktion (Glykogenabbau und Glukoneogenese!) ist. Bei GSD I führen Galaktose- und Fruktosezufuhr nicht zum Anstieg der Blutglukosekonzentration, bei GSD III, VI und IX kommt es dagegen zu einem normalen Anstieg des Blutzuckers. Auch bei GSD-I-Patienten ist eine endogene Glukosebildung nachweisbar, die allerdings stark vermindert ist. Dies ist auf eine evtl. vorhandene funktionelle Restaktivität der Glukose-6-Phosphatase in Gegenwart hoher Substratkonzentrationen, auf die Aktivität der Amylo-1,6-Glukosidase sowie unspezifischer Phosphatasen und auf eine lysosomale Glukosefreisetzung durch α-Glukosidase zurückzuführen.
Im Vergleich zur GSD I ist die Fastentoleranz bei Patienten mit GSD III, VI und IX länger, da die Glukoseproduktion hier durch Glukoneogenese und evtl. durch Aktivierung des Phosphorylasesystems bzw. der Amylo-1,6-Glukosidase möglich ist.
Bei Patienten mit lysosomalen Glykogenspeicherkrankheiten (GSD II) kommt es nicht zum Auftreten von Hypoglykämien.
Laktatazidose
Bei der GSD I kommt es in der Hypoglykämie durch Akkumulation von Intermediärprodukten der aktivierten Glykoneogenese zur Bildung von Laktat. Von der Leber gebildetes Laktat wird an die Blutbahn abgegeben. Dies wird zur Aufrechterhaltung des zerebralen Energiestoffwechsels genutzt. Der Laktat-Pyruvat-Quotient ist normal.
Patienten mit GSD III, VI und IX weisen in der Hypoglykämie in der Regel keine Serumlaktaterhöhung auf. Glukosezufuhr kann bei diesen Krankheiten einen pathologischen Laktatanstieg bewirken.
Patienten mit GSD III, VI und IX weisen, im Gegensatz zu denen mit GSD I, in der Hypoglykämie eine Ketonurie auf, da die Aktivität des Zitronensäurezyklus bei fehlender Laktat-/Pyruvaterhöhung nicht durch vermehrte Bildung von Oxalazetat gesteigert werden kann.
Hyperurikämie
Ursache der Hyperurikämie ist ein vermehrter Abbau von Adenosinmonophosphat (AMP) bei intrazellulärem Adenosintriphosphat(ATP)-Mangel. Dieser entsteht durch Akkumulation energiereicher Phosphate in Phosphatestern der Glykolyse (Abb. 1). Da Laktat und Harnsäure über das gleiche Carrier-System tubulär sezerniert werden, verstärkt die Laktazidose die Hyperurikämie. Der saure Urin-pH begünstigt zudem die Bildung von Harnsäuresteinen.
Hyperlipidämie
Die bei hepatischen Glykogenspeicherkrankheiten nachweisbare, bei Typ I evtl. auch makroskopisch sichtbare Hyperlipidämie mit lipämischem Serum, ist sowohl Folge einer erhöhten Synthese von Triglyzeriden, Cholesterin und Lipoproteinen durch Substratakkumulation (Acetylkoenzym A, Pyruvat u. a.) als auch einer verminderten Clearance von Lipoproteinen durch erniedrigte Aktivität der Plasmalipoproteinlipasen bei Hypoinsulinismus. Erhöhte Aktivität der Fettgewebslipoproteinlipase mit vermehrter Freisetzung von Fettsäuren und die Reduktion der mitochondrialen Fettsäureoxidation sind, ebenso wie die verminderte Expression von Low-density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDL-Rezeptoren), zusätzliche Faktoren, die zu erhöhten Konzentrationen von Very-low-density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-density-Lipoproteinen (IDL), LDL und erniedrigter Konzentration von High-density-Lipoproteinen (HDL) führen.
Bei dieser Konstellation der Plasmalipoproteine würde man die Entwicklung einer prämaturen Arteriosklerose erwarten. Diese wurde aber bei Patienten mit Glykogenspeicherkrankheiten erstaunlicherweise nicht gefunden. Eventuell führt die erhöhte Produktion von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH) durch Aktivierung des Pentosephosphatzyklus zu einer erhöhten Aktivität der NADPH-abhängigen Glutathionperoxidase und damit zur Bindung vermehrt anfallender freier Radikale. Funktionelle Defizite der Thrombozyten mit reduzierter Kollagenadhäsivität und erniedrigte Konzentrationen plasmatischer Gerinnungsfaktoren könnten eine zusätzliche Rolle spielen. Nur in seltenen Fällen ist die Hyperlipidämie Ursache der Entwicklung eruptiver Xanthome oder, aufgrund der gesteigerten Blutviskosität und damit eingeschränkter Organperfusion, einer Pankreatitis.
Leberadenome
Patienten mit Leberglykogenosen, besonders solche mit Typ I, können Leberadenome entwickeln. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter und ist von der Qualität der Stoffwechseleinstellung abhängig. Die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms wurde in Einzelfällen beobachtet. Der Verdacht darauf ist dann häufig die Indikation zu einer Lebertransplantation. Andere Komplikationen von Adenomen sind die akute oder die chronische Einblutung sowie die Entwicklung einer eisenrefraktären Anämie aufgrund inadäquat hoher Produktion von Hepcidin, einer Substanz, die die intestinale Eisenresorption hemmt.
Nierenfunktionsstörungen
Fast alle Patienten mit GSD I entwickeln eine renale Hyperfiltration. Bei einigen kommt es im Erwachsenenalter zur Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz, der Albuminurie, große Proteinurie und Hypertonus vorausgehen. Morphologisch ist eine fokal-segmentale Glomerulosklerose nachweisbar.
Der genaue, zur Nephropathie führende Pathomechanismus ist bei GSD I nicht bekannt. Da sich die Veränderungen nach Nierentransplantation auch in der Transplantatniere entwickeln können, ist anzunehmen, dass sie nicht allein Folge des genetischen Defektes im Nierengewebe sind. Allerdings muss auch nach Lebertransplantation, trotz Beseitigung der Stoffwechselimbalance, mit Nierenveränderungen gerechnet werden.
Für das FBS ist eine generalisierte Tubulopathie (mit überproportional schwerer Glukosurie) charakteristisch. Bei anderen Glykogenspeicherkrankheiten ist eine Dysfunktion des proximalen Tubulussystems, ein renales Fanconi-Syndrom, ungewöhnlich.
Minderwuchs und Osteopenie
Minderwuchs und Osteopenie sind ebenfalls typische Symptome hepatischer Glykogenosen. Die Wachstumsstörung ist Folge des chronischen Energiemangels bei Hypoglykämie und relativem Eiweißmangel bei Steigerung der Glukoneogenese aus glukoplastischen Aminosäuren. Die Ausschüttung gegenregulatorischer Hormone bei Hypoglykämien hemmt zudem das Wachstum. Trotz hoher Wachstumshormonkonzentrationen findet sich dabei oft eine geringe Produktion von insulin-like growth factor 1 (IGF-1) der Leber. Die metabolische Azidose bei Laktatazidose und eine evtl. vorhandene chronische Niereninsuffizienz führen zusätzlich zur Entwicklung einer in der Regel milde ausgeprägten Osteopenie und verzögerten Skelettreifung.
Polyzystische Ovarien
Bei über 60 % der adoleszenten Mädchen mit GSD I wurden sonografisch polyzystische Ovarien nachgewiesen.
Rezidivierende bakterielle Infektionen
Die meisten Patienten mit GSD I non-a haben eine Neutropenie mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen. Der Grund liegt darin, dass Leukozyten eine eigene Glukose-6-Phosphatase besitzen (Glukose-6-Phosphatase-β, G6PC3), aber die gleiche Glukose-6-Phosphat-Translokase wie Hepatozyten exprimieren. Es konnte gezeigt werden, dass Defekte des leukozytären Glukose-6-Phosphatase-Systems mit einer vermehrten Apoptoserate einhergehen. Neutrophile Granulozyten, aber auch Monozyten von GSD-I-non-a-Patienten weisen zudem eine verminderte Migrationsfähigkeit und eine geringere Fähigkeit zur Produktion von Wasserstoffsuperoxid (H2O2) und Superoxidanionen auf.
Myopathie
Schnelle Ermüdbarkeit, nach Belastung auftretende Muskelschmerzen und Zeichen der Rhabdomyolyse bei Patienten mit GSD V und VII sind Folge der mangelnden Energieproduktion. Muskelschmerzen können bei anhaltender Belastung durch sekundäre Energiegewinnung aus der Fettsäureoxidation verschwinden (Second-wind-Phänomen). Dies wird durch die mit der Zeit stattfindende Adaptation des Muskels an die vermehrte Oxidation freier Fettsäuren erklärt.
Die oben bereits erwähnte Steigerung der Glukoneogenese aus glukoplastischen Aminosäuren führt auch bei Patienten mit hepatischen Glykogenspeicherkrankheiten zu muskulärer Hypotonie und zu einer gering entwickelten Skelettmuskulatur. Dies trägt wiederum zur Entwicklung einer Osteopenie bei.
Diagnose
Im Vordergrund steht eine exakte klinische Einordnung, um unnötige biochemische Untersuchungen, vor allem aber invasive bioptische Verfahren (z. B. Leber- oder Muskelbiopsie) und funktionelle Belastungstests (z. B. Glukagonbelastung) zu vermeiden. Bei vielen Glykogenspeicherkrankheiten ist heute die molekulargenetische Untersuchung der wichtigste diagnostische Schritt, insbesondere wenn das verdächtigte Gen klein ist, einzelne Genvarianten relativ häufig zu erwarten sind und/oder eine enzymatische Diagnostik aufwendig ist oder nicht zu Verfügung steht (z. B. GSD Ia, GSD I non-a, GSD IIa, GSD IXa-2, FBS). Wenn Enzyme in Blutzellen exprimiert sind, ist eine enzymatische Diagnose aus Blut anzustreben (z. B. GSD III, GSD IXa-1). Nur für andere Fälle oder bei unsicherer klinischer Einordnung und heute evtl. erst nach Anwendung genetischer Panel-Untersuchungen empfiehlt sich eine Gewebeentnahme zur quantitativen Glykogenbestimmung und zur Bestimmung der Aktivität des vermeintlich defekten Enzyms. Der Nachweis PAS-positiven Materials kann hinweisend auf eine Glykogenose sein, ersetzt aber die quantitative Glykogenbestimmung nicht. Ähnlich verhält es sich mit enzymhistochemischen Untersuchungen, u. a. weil der immunologische Nachweis eines Enzymproteins keine Aussage über die Funktion erlaubt. Eine erhöhte Biotinidaseaktivität im Serum kann ein indirekter Hinweis auf eine hepatische Glykogenose sein. Dieser Laborbefund ist allerdings umso zuverlässiger, je eher Hypoglykämien beobachtet werden, also immer dann, wenn die klinische Situation ohnehin einfach einzuordnen ist.
Bei hepatozellulärer Glykogenspeicherung mit Hepatomegalie erleichtern die oben genannten klinischen Konstellationen (Organbefall, Dauer der Nüchterntoleranz etc.) und typische Veränderungen der Laborwerte die Einordnung (Tab. 2 und 3).
Myopathische Verläufe kommen bei den Typen II, III, IV, V und VII vor. Bei GSD IIa und b ist oft eine massive Vermehrung vakuolisierter Lymphozyten (>5 %) nachweisbar (Abb. 3). Beim Verdacht auf myopathische Glykogenosen kann etwa ab dem Schulalter der nicht-ischämische Unterarm-Belastungstest durchgeführt werden. Die endgültige Diagnose erfolgt auch hier biochemisch und/oder molekularbiologisch, auch hier entweder durch Einzelgen- oder durch (Muskel-)Panel-Untersuchung.
Eine pränatale Diagnostik ist heute für alle GSD-Typen möglich. Falls gewünscht, sollte sie auf molekularbiologischem Weg mit Nachweis der bei einem Indexfall detektierten pathogenen genetischen Varianten erfolgen.

Glykogenose Ia (von-Gierke-Krankheit) und Glykogenose I non-a

Hierbei liegen Defekte verschiedener Proteine des Glukose-6-Phosphatase-Komplexes vor, der vor allem in Leberzellen, aber auch in renalen Tubuluszellen exprimiert ist. Zu diesem Komplex gehören die im endoplasmatischen Retikulum (ER) gelegene Glukose-6-Phosphatase und ein Transportprotein, das Glukose-6-Phosphat über die ER-Membran in dieses Zellkompartiment hinein- und Phosphat heraustransportiert. Der Mechanismus des Transports von Glukose aus dem ER heraus ist noch nicht völlig klar. Es wird angenommen, dass die Freisetzung von Glukose aus der Leber durch Verschmelzung von abgeschnürten ER-Vesikeln (Mikrosomen) mit der Zellmembran erfolgt (Abb. 1).
Patienten mit GSD Ia weisen pathogene Varianten im Gen der Glukose-6-Phosphatase (G6PC) auf, diejenigen mit GSD I non-a im Gen des Glukose-6-Phosphat-Transporters (Glukose-6-Phosphat-Translokase, G6PT1, SLC37A4).
Klinisch imponieren Patienten mit GSD Ia und I non-a durch Minderwuchs, ein puppenartiges Gesicht mit vollen Wangen, deutliche Abdominalvorwölbung bei Hepatomegalie ohne Cholestase und gering entwickelte Skelettmuskulatur (Abb. 4). Abgesehen von der Neutropenie und ihren klinischen Folgen sind Patienten mit GSD I non-a klinisch nicht von GSD-Ia-Patienten zu unterscheiden.
Weitere klinische und laborchemische Veränderungen sind der Tab. 3 zu entnehmen. Häufig besteht eine nur geringe Erhöhung der Serumtransaminasen.
Ein Leitsymptom sind Unterzuckerungen. Klinisch relevante Hypoglykämien treten häufig erst im späteren Säuglingsalter auf, wenn die Fütterungsfrequenz reduziert wird. Da GSD-I-Patienten daran adaptiert sind, im Gehirn Laktat als alternativen Energieträger zu verstoffwechseln, kann es sein, dass auch schwere Hypoglykämien nicht zum Bewusstseinsverlust führen. Trotzdem erleiden ca. 30 % der Patienten in ihrem Leben ein hypoglykämisches Koma. Ein zerebrales Anfallsleiden kann sich sekundär entwickeln. Etwa 10–15 % der Patienten weisen eine subnormale Intelligenz auf. Die Hypoglykämieneigung nimmt, wie bei allen hepatischen Glykogenspeicherkrankheiten, mit steigendem Alter ab, da die zur Aufrechterhaltung normaler Blutzuckerkonzentrationen notwendige gewichtsbezogene endogene Glukoseproduktion der Leber abnimmt.
Patienten mit GSD Ia und I non-a entwickeln mit zunehmendem Alter und in Abhängigkeit von der Güte der Stoffwechseleinstellung Leberadenome. Jenseits des 24. Lebensjahres ist bei über der Hälfte der Patienten mit Adenomen zu rechnen. Plötzliche Zunahme von Größe und Anzahl der Leberherde, unscharfe Abgrenzung bei sonografischen Untersuchungen, Entwicklung einer Cholestase sowie Anstieg der Serumkonzentrationen von alkalischer Phosphatase und/oder α-Fetoprotein können Hinweise auf eine maligne Entartung sein. Die α-Fetoprotein-Konzentration im Plasma kann aber trotz Malignomentwicklung im Normbereich liegen. Eine Verbesserung der metabolischen Einstellung kann zur Regression der Adenome führen. Trotz Ähnlichkeiten mit der fokal-nodulären Hyperplasie führt eine Schwangerschaft nicht zur Vergrößerung oder zur vermehrten Bildung von Adenomen.
Eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate oder ein erhöhter effektiver renaler Plasmafluss sind bei den meisten Patienten mit GSD I mit zunehmendem Alter nachweisbar. In einer retrospektiven Studie wiesen 50 % der Patienten mit einem Durchschnittsalter von 11,5 Jahren eine Mikroalbuminurie, 18 % eine Proteinurie und 3 % eine chronische Niereninsuffizienz auf; 1/3 der Patienten hatte zusätzlich verkalkte Nierensteine. Die Entwicklung einer Nephropathie durch Hyperurikämie ist heute bei adäquater diätetischer und medikamentöser Behandlung nicht mehr zu erwarten.
Trotz Verbesserung des Längenwachstums unter diätetischen Maßnahmen erreichen viele GSD-I-Patienten nicht ihre Zielgröße. Bei ca. 50 % der Patienten liegt eine Pubertas tarda mit verzögerter Knochenreifung vor. Die Osteopenie führt selten zu pathologischen Frakturen.
Die meisten Patienten mit GSD I non-a weisen bei Neutropenie rezidivierende bakterielle Infektionen auf, die oft schon im 1. Lebensjahr beginnen. Besonders häufig sind Otitiden und Pneumonien. Rezidivierende orale Aphten und/oder eine chronisch entzündliche Darmkrankheit können sich entwickeln. Die Infektionsneigung ist von der Güte der metabolischen Einstellung unabhängig.

Glykogenose IIa (Morbus Pompe) und Glykogenose IIb (Danon disease)

Beiden Krankheiten liegen lysosomale Defekte zugrunde; dies führt dazu, dass es zu generalisierter vakuolärer Ablagerung von Glykogen kommt. Typ IIa beruht auf einer verminderten Aktivität der α-Glukosidase, Typ IIb ist Folge eines genetischen Defektes eines lysosomen-assoziierten Membranproteins (LAMP2).
Die verschiedenen klinischen Verlaufsformen der GSD IIa sind biochemisch durch unterschiedliche Restaktivität der lysosomalen α-Glukosidase gekennzeichnet. Die zugrundeliegenden pathogenen genetischen Varianten beeinflussen die Synthese des Enzyms im ER, die Stabilität und Phosphorylierung des Enzymproteins (Transportdefekte) und/oder die katalytische Aktivität.
Das klinische Bild der generalisierten, frühinfantilen Form des Typs IIa (klassischer Morbus Pompe; Abb. 5a) ist einheitlich. Erste Symptome im 2.–4. Lebensmonat sind Trinkschwäche, geringe Mimik, muskuläre Hypotonie sowie Dyspnoe bei respiratorischer und kardialer Insuffizienz. Zum Zeitpunkt der Diagnose besteht bei fast allen Patienten eine Kardiomegalie, bei 50 % eine allerdings meist nur mäßig schwere Hepatomegalie sowie bei 30 % eine Makroglossie. Zusätzlich bestehen Zeichen einer Beteiligung des peripheren und zentralen Nervensystems (Abschwächung der Eigenreflexe, Dysphagie). Der Tod trat zu Zeiten, als eine Therapie noch nicht zu Verfügung stand, nahezu ausnahmslos vor Vollendung des 1. Lebensjahres ein. Das charakteristische klinische Bild eines sog. floppy infant mit schwerer Kardiomegalie ist oft wegweisend.
Echokardiografisch bestehen Zeichen der links- oder biventrikulären Hypertrophie; sekundär kann eine Dilatation des Herzens auftreten. Zwanzig Prozent der Patienten weisen eine linksbetonte Endokardfibroelastose auf. Im EKG sind in ca. 80 % der Fälle Verkürzungen des PQ-Intervalls und verbreiterte QRS-Komplexe nachweisbar. Die Kreatinkinase(CK)-Aktivität im Serum ist deutlich erhöht. Ein Nachweis von vakuolisierten Lymphozyten ist wegweisend.
Patienten mit späterer Manifestation des Typs IIa (muskuläre Form) zeigen variabel ab dem Kleinkind- oder erst im Erwachsenenalter eine Skelettmyopathie meist ohne Kardiomyopathie und Hepatomegalie. Klinisch imponieren entweder eine statomotorische Retardierung, das Bild einer degenerativen Myopathie, ähnlich dem einer Gliedergürteldystrophie, sowie bei milderem Verlauf eine Muskelatrophie mit Betonung der Bein-/Becken- und Schultermuskulatur (Abb. 5b). Fünfzig Prozent der Patienten haben abgeschwächte Eigenreflexe. Der Verlauf ist äußerst variabel und meist vom Grad der Mitbeteiligung der Atemmuskulatur abhängig.
Bei Patienten mit lysosomaler Glykogenspeicherkrankheit ohne α-Glukosidase-Mangel wurden z. T. genetische Varianten im Gen des lysosomalen Membranproteins LAMP2 nachgewiesen (GSD IIb, Danon disease). Diese Patienten weisen in der Regel ab dem Adoleszentenalter Zeichen einer Myopathie, einer hypertrophen Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen (WPW-Syndrom) und eine geistige Behinderung auf. Die Krankheit wird X-chromosomal vererbt. Symptome treten bei Frauen im Allgemeinen später und in milderer Form auf.

Glykogenose III (Morbus Cori)

Diese Krankheit ist Folge der verminderten Aktivität des Debranching-Enzyms. Das Lösen der Verzweigungen innerhalb des Glykogenmoleküls geschieht in 2 enzymatischen Schritten, die durch ein Enzymprotein katalysiert werden, das sowohl Oligo-1,4-1,4-Glykan-Transferase- als auch Amylo-1,6-Glukosidase-Aktivität aufweist (Abb. 2). Isoenzyme in Leber und Muskel werden durch das gleiche Gen (AGL) kodiert; allerdings kann es, wahrscheinlich aufgrund der Existenz unterschiedlicher Spleißvarianten, dazu kommen, dass entweder Leber und Muskel klinisch betroffen sind (Typ IIIa) oder nur die Leber (Typ IIIb). Sehr selten ist, beim Vorliegen bestimmter Punktmutationen, der isolierte Ausfall einer einzelnen enzymatischen Funktion dieses Proteins (Typ IIIc bzw. Typ IIId). Letztere führen zu einem klinischen Bild, das vom Typ IIIa nicht zu unterscheiden ist.
Bei allen Formen der GSD III steht im Kindes- und Jugendalter die Lebererkrankung im Vordergrund. Es finden sich Hypoglykämie, Leberadenombildung, Minderwuchs und Hyperlipidämie. Die Veränderungen sind in der Regel geringer ausgeprägt als bei GSD I. Minderwuchs und Hepatomegalie weisen mit Beginn der Pubertät eine spontane Besserung auf. In ca. 30 % der Fälle kommt es zur Entwicklung einer Leberfibrose. In einigen Fällen wurde eine Leberzirrhose beobachtet. Statomotorische Retardierung und muskuläre Hypotonie können sich auch beim Typ IIIb finden, also auch ohne eine Verminderung der Enzymaktivität im Muskelgewebe.
Bei Typ-III-Patienten mit muskulärer Beteiligung kommt es typischerweise erst im Erwachsenenalter zu Muskelschwäche und Muskelatrophie (distal > proximal), vor allem im Bereich der Waden- und Handskelettmuskulatur. Bei 40 % der Patienten sind die Eigenreflexe abgeschwächt, sodass primär an eine Erkrankung des Motoneurons oder eine periphere Neuropathie gedacht wird, zumal im EMG in ca. 50 % der Fälle ein gemischt neurogen/myopathisches Muster nachweisbar ist und sich, ebenfalls bei etwa 50 % der Patienten, eine erniedrigte motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) findet. Die Serum-CK ist in der Regel mäßig erhöht.
Die Subtypen mit muskulärer Beteiligung zeigen nicht selten auch eine Mitbeteiligung der Herzmuskulatur, die sich meist mit linksventrikulärer, aber auch mit rechtsventrikulärer Hypertrophie oder Septumhypertrophie mit Ausflussbahnobstruktion manifestiert. Eine Herzinsuffizienz tritt selten auf.

Glykogenose IV (Morbus Andersen)

Die verminderte Aktivität des Enzyms Amylo-1,4-1,6-Transglukosidase (Branching-Enzym) führt zur zytoplasmatischen Ablagerung vermindert verzweigter Glykogenmoleküle, deren Struktur der von Amylopektin ähnelt (Amylopektinose). Diese Struktur ist elektronenmikroskopisch oder aufgrund eines veränderten Jodspektrums erkennbar. Die Speicherphänomene sind in verschiedenen Geweben, wie Leber, Skelett-/Herzmuskel und Nervengewebe, nachweisbar. Die Erkrankung manifestiert sich klassischerweise als progressive Hepatopathie mit Entwicklung einer Leberzirrhose, einer portalen Hypertension und Tod im Leberversagen in der Regel im Alter von 2–5 Jahren. Häufig besteht zusätzlich eine muskuläre Hypotonie. Die Serum-CK-Aktivität ist nicht konstant erhöht.
Einzelne Patienten mit Branching-Enzym-Mangel, insbesondere aus jüdischen Aschkenasim-Familien wurden beschrieben, bei denen neuromuskuläre Symptome im Vordergrund standen (adult polyglucosan body disease). Sie wiesen nur geringe Lebersymptome auf, aber eine Gangstörung, Urininkontinenz, Ataxie und z. T. kognitive Störungen. Polyglukosankörperchen finden sich auch bei anderen Entitäten mit Glykogenablagerungen in Nervenzellen (Lafora-Körper), so bei verschiedenen Formen der progressiven Myoklonusepilepsie.

Glykogenose V (McArdle-Krankheit)

Muskuläre Hypotonie und Muskelschwäche sind frühe Symptome des Muskelphosphorylasemangels. Bei den meisten Patienten treten ab dem Jugend- oder frühen Erwachsenenalter Muskelkrämpfe und -steifheit nach Belastung auf. Ungefähr 20 % der Patienten zeigen eine persistierende Muskelschwäche, die bei geringer Ausprägung als psychogen missinterpretiert werden kann. Die Muskelschmerzen können bei anhaltender Belastung verschwinden (Second-wind-Phänomen). Eine Herzmuskelbeteiligung kommt nicht vor.
Muskelschmerzen und Steifheit finden sich bei GSD V und GSD VII auch im nicht-ischämischen Unterarm-Belastungstest, bei dem es nicht zu dem erwarteten Laktatanstieg im Blut kommt. Die Aktivität der CK ist bei fast allen Patienten in Ruhe erhöht (ca. 90 %). Bei vielen Patienten findet sich nach Belastung eine Myoglobinurie (ca. 50 %). Aufgrund des Abbaus von Muskelpurinen ist die Serumharnsäurekonzentration häufig erhöht. Bei ca. 40 % der Patienten ist ein myopathisches Muster im Ruhe-EMG nachweisbar. Die Patienten weisen ein erhöhtes Narkoserisiko auf.

Glykogenose VI (Hers-Krankheit)

Der seltene Leberphosphorylasemangel ist klinisch nicht vom Phosphorylasekinasemangel (Typ IXa, Abschn. 8) zu unterscheiden.

Glykogenose VII (Tarui-Krankheit)

Die Phosphofruktokinase ist ein tetrameres Enzym, dessen Untereinheiten durch 3 verschiedene Gene kodiert werden. Im Skelettmuskel ist nur die Untereinheit M exprimiert. Die anderen beiden Untereinheiten L und P kommen aus Leber bzw. Thrombozyten. Das Erythrozytenenzym enthält die Untereinheiten L und M. Daraus erklärt sich, dass ca. 40 % der Patienten mit Muskelphosphofruktokinasemangel eine Hämolyse und einen rezidivierenden Ikterus zeigen.
Die übrigen klinischen Symptome mit leichter Ermüdbarkeit und Muskelkrämpfen/-steifheit nach Belastung entsprechen denen bei GSD V. Sie treten allerdings in der Regel früher auf. Etwa 40 % der Patienten weisen eine permanente Muskelschwäche auf. Die CK-Aktivität und die Harnsäurekonzentration im Serum sind erhöht, Unterarm-Belastungstest und EMG-Veränderungen gleichen denen bei GSD V.

Glykogenose IX

Die Nomenklatur für den hepatischen Phosphorylasemangel und die verschiedenen Defekte von Phosphorylasekinasen ist uneinheitlich. Inzwischen wird die international übliche Klassifikation benutzt, die für den Phosphorylasemangel das Synonym GSD VI verwendet und die verschiedenen Defekte der Phosphorylasekinasen als Untergruppen des Typs IX klassifiziert. Eine GSD VIII existiert bei dieser Einteilung (genauso wie die Bezeichnung Typ X, die für verschiedene andere seltene GSD-Formen gebraucht wurde) nicht mehr (Tab. 1).
Defekte der Phosphorylasekinasen, die die unterschiedlichen Glykogenphosphorylasen in verschiedenen Geweben durch Phosphorylierung von einer inaktiven Form in eine aktive überführen, können klinisch sehr unterschiedlich verlaufen, je nachdem, welche der z. T. gewebespezifischen Untereinheiten (α, β, γ, Calmodulin) betroffen ist.
Eine der häufigsten Glykogenosen überhaupt ist der Defekt der leberspezifischen α-Untereinheit (α2), die X-chromosomal kodiert wird (GSD IXa). Dieser Defekt ist klinisch nicht vom seltenen Leberphosphorylasemangel (GSD VI) zu unterscheiden. Allerdings betrifft die GSD IXa nur das männliche Geschlecht. Der Verlauf ist durch eine Neigung zu Hypoglykämien und/oder Hepatomegalie sowie eine Wachstums- und Reifungsverzögerung geprägt, also ein Bild vergleichbar dem einer sehr milden GSD I. Allerdings bestehen keine Nierenbeteiligung und keine Laktatazidose. Nach der Pubertät kommt es meist zu einer spontanen Rückbildung von Lebervergrößerung und Wachstumsretardierung, sodass die Endgröße dieser Patienten meist normal ist. Die Diagnose kann bei vielen Patienten durch Genetik und/oder der Bestimmung der Enzymaktivität in Blutzellen erfolgen (GSD IXa-1). Bei einer Untergruppe, die pathogenetisch noch nicht exakt abgegrenzt ist, ist die Phosphorylasekinaseaktivität in Blutzellen aber normal, und die verminderte Aktivität findet sich nur bei Messung in Lebergewebe (GSD IXa-2).
Defekte der ubiquitär, in Leber und Muskel vorkommenden, autosomal kodierten β-Untereinheit (GSD IXb) lassen ein ähnliches Bild wie bei GSD IXa erwarten. Die genetisch bestätigten Fälle zeigen nur eine geringe Myopathie und keine konstante CK-Erhöhung.
Bei Defekten der autosomal kodierten, in der Leber exprimierten γ-Untereinheit (γ2) findet sich ebenfalls eine isolierte hepatische Glykogenose (GSD IXc). Bei diesen Fällen, die beim männlichen und weiblichen Geschlecht beobachtet werden, zeigt sich allerdings aus bisher nicht erklärten Gründen eine frühe Neigung zur Entwicklung einer Leberzirrhose.
Die wenigen publizierten Fälle eines Phosphorylasekinasemangels mit isoliertem Muskelbefall (GSD IXd) als Folge eines Defektes der muskelspezifischen α-Untereinheit (α1) imponierten klinisch durch Muskelschwäche, -hypotonie, Muskelsteifheit bei Belastung, z. T. mit Myoglobinurie. Die ersten Symptome traten zwischen Kindheit und Erwachsenenalter auf.
Ein isoliertes Fehlen der Phosphorylasekinase in Herzmuskelgewebe wurde bei wenigen Patienten mit einer schweren hypertrophen Kardiomyopathie mit Endokardfibroelastose im Neugeborenenalter beschrieben (GSD IX „kardial“). Bei einigen solcher Fälle wurden aktivierende Varianten im Gen der nichtkatalytischen γ2-Untereinheit der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK; Abschn. 11) gefunden.

Fanconi-Bickel-Syndrom

Von dieser seltenen autosomal-rezessiv vererbten Glykogenose (manchmal auch als GSD XI bezeichnet) wurden ca. 200 Fälle beschrieben, Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“, Abschn. „Fanconi-Bickel-Syndrom (GLUT2-Mangel)“. Es ist die erste Krankheit, bei der ein genetischer Defekt in einem Glukosetransportprotein gefunden worden ist, das nach dem Prinzip der erleichterten Diffusion arbeitet. Von diesen Glukosetransportern kennt man heute 14 Isoformen. Die in der Leber exprimierte Isoform, der Glukosetransporter 2 (GLUT2), findet sich auch an der basolateralen Membran von renalen Tubuluszellen und im Dünndarm.
Klinisch fallen die klassischen Patienten entweder durch eine Hepatomegalie mit Glykogenspeicherung im Alter weniger Monate und/oder durch die Zeichen einer sich entwickelnden generalisierten Tubulopathie auf. Neben einer Phosphaturie, die zur renalen Rachitis führen kann, einer (tubulären) Proteinurie und einer Aminoazidurie besteht eine massive Glukosurie. Es besteht eine Glukose-, aber auch eine Galaktoseintoleranz mit erhöhten postprandialen Blutspiegeln dieser Zucker. Einzelne Patienten fallen daher im Neonatalscreening mit einer Galaktosämie auf. In Nüchternphasen besteht eine Neigung zu Hypoglykämien. In der Regel besteht ein schwerer Minderwuchs, es sind aber auch wenige Patienten mit oligosymptomatischen Formen beschrieben worden.

Phosphoglukomutase-1-Mangel

Dieser Enzymdefekt war bisher nur bei Patienten mit myopathischem Phänotyp (Belastungsintoleranz, Muskelkrämpfe) bekannt. Erst kürzlich wurde er bei mehreren Patienten mit komplexer Symptomatik gefunden, die alle ein Bild zeigten, das Symptome einer hepatischen Glykogenose (Tab. 2), einer Glykogensynthesestörung und eines CDG-Syndroms mit gemischtem Typ-I/II-Muster bei isoelektrischer Fokussierung des Transferrins (TIEF) in sich vereint (Kap. „Angeborene Glykosylisierungsdefekte“). In Hungersituationen kommt es zu verminderter Glukosefreisetzung der Leber, postprandial kann ein erhöhter Blutzucker mit Laktatazidose beobachtet werden, und da Glukose-1-Phosphat akkumuliert, wird UDP-Galaktose vermindert gebildet, was zur Störung der Glykosylierung von Proteinen führt. Klinische Zeichen können ein gespaltenes Zäpfchen (Uvula bifida) oder eine Gaumenspalte, Hepatomegalie, Serum-CK-Erhöhung, Rhabdomyolyse und dilatative Kardiomyopathie sein. Die Diagnose kann enzymatisch aus Trockenblut und molekulargenetisch gestellt werden. Eine Therapie mit Galaktose und Uridin korrigiert die biochemischen Auffälligkeiten schnell. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich eine Verminderung von Hypoglykämien und Rhabdomyolysen beobachtet. Systematische Langzeiterfahrungen, insbesondere mit präsymptomatischer Therapie, fehlen.
Tab. 2
Differenzierung hepatischer Glykogenosen
 
Typ I
Typ III
Typ VI, IX
FBS
Hypoglykämieneigung
+++ bis ++
++ bis (+)
(+)
+
Laktatanstieg bei Hypoglykämie
++
Ø
Ø
(+)
Nüchternketose
++
+
++
Hyperlipidämie
++
++
+
++
Transaminasenerhöhung
Ø bis +
++
+
+
CK-Erhöhung
Ø
Ø bis +
Ø bis (+)
Ø
Hyperurikämie
+
Ø
Ø
(+)
Tubulopathie
(+)
Ø
Ø
+++
Nierenvergrößerung
++
Ø
Ø
+
CK Kreatinkinase, FBS Fanconi-Bickel-Syndrom
Tab. 3
Typische Symptome und Laborveränderungen bei verschiedenen hepatischen Glykogenosen (nach Smit et al. 1990)
Symptome
(% der Patienten)
GSD
I
III
VI und IX
Körpergröße <3. Perzentile
46
36
9
Hepatomegalie
98
68
42
Leberadenome
28
10
0
Hypoglykämie <40 mg/dla
15
8
0b
Cholesterin
 >5 mmol/l
82
39
54
 >10 mmol/l
18
0
0
Triglyzeride
 >2 mmol/l
85
37
20
 >4 mmol/l
53
13
0
Harnsäure >0,36 mmol/l
54
Normale geistige Entwicklung
85
93
100
a Umrechnung: mg/dl ×0,05551= mmol/l; b Hier gibt es eine Dunkelziffer, die Patienten betrifft, bei denen nur ketotische Hypoglykämien vorliegen

Konstitutive Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase

Hierbei handelt es sich ebenfalls um eine erst seit kurzer Zeit bekannte Ursache einer vermehrten zellulären Glykogeneinlagerung. Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) spielt eine wichtige Rolle, Zellen vor einer ATP-Verarmung zu schützen. Sie moduliert die GLUT4-Expression verschiedener Zelltypen und reguliert Hexokinase sowie verschiedene Glykolyseenzyme. Pathogene Varianten im Gen der nichtkatalytischen γ2-Untereinheit sind in Familien mit ventrikulären Präexzitationssyndromen und dominanten Formen hypertropher Kardiomyopathien und auch bei Neugeborenen mit extremer Kardiomegalie, kardialem Phosphorylasemangel und Tod im Alter von 3 Wochen bis zu 5 Monaten gefunden worden.

Therapie der Glykogenspeicherkrankheiten

Die Therapie von Glykogenspeicherkrankheiten orientiert sich an der zugrundeliegenden biochemischen Störung, an physiologischen Notwendigkeiten, aber auch an den Therapiezielen Autonomie des Patienten, Vermeidung von Ängsten und Gewinn an Lebensqualität.

Hepatische Glykogenosen

Bei hepatischen Glykogenosen steht die Kompensation der verminderten Glukoseproduktion der Leber im Vordergrund. So werden Hypoglykämien bei der GSD I durch häufige kohlenhydratreiche Mahlzeiten (60–70 % der Kalorien) und durch die kontinuierliche nächtliche Zufuhr von Kohlenhydraten in Form von Oligosacchariden über eine Magensonde, ein perkutanes Gastrostoma oder – alternativ – durch die Gabe ungekochter Maisstärke verhindert (Tab. 4). Zielsetzung ist die Normalisierung der Serumlaktatwerte, eine Normalisierung der Urinausscheidung von Laktat sowie Blutzuckerwerte über 70–80 mg/dl1 sollen angestrebt werden. Die nächtliche Glukosezufuhr muss, um alle diese Ziele zu erreichen, höher als die altersabhängige, endogene Glukoseproduktion sein. Durch Gabe von Maisstärke während des Tages kann die Häufigkeit der Mahlzeiten reduziert werden. Ungekochte Maisstärke kann etwa ab dem Alter von 1 Jahr gegeben werden, wenn ausreichend Pankreasamylase synthetisiert wird. Hierdurch ist eine Normoglykämie bis zu 6 Stunden zu erreichen. Langzeituntersuchungen an GSD-I-Patienten zeigten die besondere Wichtigkeit strenger diätetischer Maßnahmen während der Phase des Wachstums. Nur wenn eine weitgehende Suppression der Laktatproduktion erreicht wird, zeigt sich kein Unterschied bei der Behandlung mit nächtlicher Oligosaccharidgabe über eine Magensonde gegenüber der nächtlichen Gabe von Maisstärke.
Die Zufuhr von Fruktose und Galaktose führt bei der GSD I, im Gegensatz zu anderen hepatischen Glykogenspeicherkrankheiten, zur vermehrten Laktatbildung, da diese Zucker nicht in freie Glukose überführt werden können. Der Ausschluss dieser Zucker aus der Nahrung führt zu diätetischen Einschränkungen, die eine breite Vitaminsubstitution und bei jungen Patienten die Supplementierung der Säuglingsnahrung (in der Regel einer Sojamilch) mit Kalzium erforderlich machen.
Die diätetische Behandlung führt bei GSD-I-Patienten in über 90 % der Fälle zu einer Verbesserung des Längenwachstums, zu einer Rückbildung der Hepatomegalie und einer evtl. bestehenden hämorrhagischen Diathese sowie zur Verbesserung anderer laborchemischer Veränderungen. Diese diätetischen Maßnahmen sind der wesentliche Grund, warum auch Typ-I-Patienten heute in der Regel das Erwachsenenalter erreichen und von kinderärztlicher in internistische Betreuung übergehen. Eine Normalisierung der Hyperlipidämie gelingt aber auch bei konsequenter Einstellung selten. Viele Patienten weisen auch unter diätetischer Behandlung eine Hyperurikämie auf, sodass zusätzlich eine Allopurinolbehandlung durchgeführt werden muss. Eine frühe und optimale diätetische Einstellung wirkt sich positiv auf die Entwicklung von Adenomen und die Nierenfunktion aus.
Bei Entwicklung einer persistierenden Albuminurie, großen Proteinurie und/oder Hypertonie wird bei GSD-I-Patienten, in Analogie zum Diabetes mellitus, eine Behandlung mit Angiotensin-converting-Enzym(ACE)-Hemmern oder Angiotensin-II(ATII)-Rezeptorantagonisten empfohlen. Eine gute diätetische Einstellung in Kombination mit ACE-Inhibitor-Behandlung wirkt sich positiv auf die Progredienz der Nierenerkrankung aus.
Auch Patienten mit GSD III, VI, den hepatischen Formen von Typ IX und FBS bedürfen einer diätetischen Behandlung. Indikationen sind Hypoglykämien, deutliche Wachstumsretardierung und Hepatomegalie mit deutlicher Transaminasenerhöhung, vor allem im Kleinkindalter. Die Behandlung erfolgt prinzipiell nach dem gleichen Schema, wenngleich etwas weniger streng als bei GSD I. Eine Einschränkung der Galaktose- und Fruktosezufuhr ist bei diesen Typen nicht erforderlich, außer beim FBS, bei dem eine Kataraktentwicklung auf Grund hoher Serumgalaktosekonzentration beschrieben wurde. Speziell für Patienten mit FBS gilt auch, dass renale Verluste im Rahmen der Tubulopathie ersetzt werden müssen (Rehydrierung, Substitution von Elektrolyten, Pufferung) und dass eine Therapie der renalen Rachitis mit Vitamin-D-Analoga und Phosphat erforderlich ist.
Bei Neutropenie mit schweren bakteriellen Infektionen und/oder chronischer Darmerkrankung erhalten Patienten mit GSD I non-a Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor (G-CSF; Beginn mit 2–3 μg/kg KG/Tag). Bei lang anhaltender Anwendung ist auf Nebenwirkungen durch Makrophagenaktivierung zu achten (Splenomegalie, Knochenschmerzen, erhöhte Kalziumausscheidung im Urin).
Die Lebertransplantation ist eine therapeutische Option bei Patienten mit progredienter Leberzirrhose (GSD III, IV, IXc). Hierbei führt die Transplantation nicht zur Korrektur des Defektes in der (Herz-) Muskulatur. Eine Lebertransplantation ist bei Patienten mit GSD I nur beim Verdacht auf die Entwicklung maligner Tumoren oder bei Blutungen in Adenome absolut indiziert. Hinsichtlich der Korrektur der metabolischen Störung, der Verbesserung der Lebensqualität und der Verminderung von Langzeitkomplikationen wird sie nur selten eingesetzt. Hierbei handelt es sich um eine relative Indikation, wobei die individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko sehr schwierig ist. So kann nicht davon ausgegangen werden, dass eine Lebertransplantation die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung völlig vermeidet.
Die Anwendung ethylierter Östrogene ist bei GSD I kontraindiziert, da durch sie die Entwicklung von Leberadenomen gefördert wird. Gegen die Anwendung rein gestagenhaltiger Kontrazeptiva, der sog. Minipille, bestehen dagegen keine Bedenken.

Myopathische Glykogenosen

Auch bei den myopathischen Glykogenosen gibt es erfolgreiche Therapieansätze. Eine Enzymersatztherapie mit humaner rekombinanter α-Glukosidase ist bei Patienten mit klassischer und muskulärer Form des Morbus Pompe zugelassen. Bei Patienten mit klassischer Verlaufsform kommt es zu einer deutlichen Abnahme der Kardiomegalie und zur Verbesserung der kardialen Funktion. Der positive Behandlungseffekt auf die Skelettmuskulatur ist variabler und weniger ausgeprägt. Eine Normalisierung der Muskelkraft wird nicht erreicht. Die Überlebenszeit wird verlängert, aber viele Patienten werden beatmungspflichtig und versterben bis zum 5. Lebensjahr. Unter der Therapie treten neurologische Symptome (z. B. Hörstörungen) auf, die man beim Morbus Pompe früher nicht kannte.
Bei nachweisbarer Restaktivität des Enzymes und damit immunologischem Nachweis des Enzymproteins (positiver CRIM-Status) wird die Enzymsubstitution im Allgemeinen gut vertragen. CRIM-negative Patienten entwickeln häufig Antikörper gegen das Enzym, weshalb eine zusätzliche Immunmodulation erforderlich sein kann. Das Therapieergebnis dieser Patientengruppe ist schlechter. Auch Patienten mit der späten, muskulären Form einer GSD II profitieren von dieser Therapieform, u. a. durch Verlängerung der Gehstrecke, Verbesserung der Lungenfunktion und Reduktion der Mortalität.
Für Patienten mit Danon disease steht die Herztransplantation als einzige Therapiemaßnahme zu Verfügung.
Bei GSD V und VII besteht die Behandlung zum einen in der Vermeidung zu starker körperlicher Anstrengungen, zum anderen lässt sich die Ausdauer durch Muskeltraining verbessern. Die Cochrane-Analyse ergab, dass Therapieversuche mit eiweißreicher Ernährung, Supplementierung von verzweigtkettigen Aminosäuren, Vitamin B6 und Kreatin sowie Injektion von Glukagon vor körperlicher Belastung zu keiner klinischen Besserung führt. Die Gabe von Glukose vor körperlicher Tätigkeit führt bei GSD V nachweislich zu einer verbesserten Ausdauer; sie führt aber oft zur Gewichtszunahme. Beim Typ VII führt die Gabe von Kohlenhydraten vor körperlicher Belastung eher zu einer Exazerbation der Symptome.
Fußnoten
1
Umrechnung: mg/dl × 0,05551 = mmol/l.
Tab. 4
Ernährungstherapie bei Glykogenose I
Alter
Mahlzeiten
Kohlenhydratliefernde Lebensmittel am Tag
Kohlenhydratzufuhr nachts
Kohlenhydratzufuhr
(mg/kg KG × min)
Tagsüber
Nachts
0–12 Monate
Alle 2–3 h
Ggf. Muttermilch, laktose- und saccharosefreie Säuglingsnahrung, Getreideflocken, feine Nudeln, Reis
Sondierung mit Oligosaccharidlösung
9–12
6–10
1–3 Jahre
Alle 3 h
Getreide, Brot, Teigwaren, Reis, Kräcker etc., evtl. ungekochte Stärke
Wie oben
8–10
5–7
3–6 Jahre
Alle 3 h
Wie oben
Wie oben
8–10
5–6
6–14 Jahre
Alle 3–4 h
Wie oben
Wie oben
6–8
3–5
>15 Jahre
Alle 3–4 h
Wie oben
Wie oben oder ungekochte Maisstärke (2 g/kg KG)
5(–7)
3–5
 
Weiterführende Literatur
Broomfield A, Fletcher J, Davison J et al (2016) Response of 33 UK patients with infantile-onset Pompe disease to enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 39:261–271CrossRef
Chen YT (2001) Glycogen storage diseases. In: Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D (Hrsg) The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, S 1521–1551
Chou JY, Raben N (2002) Glycogen storage diseases (GSDs). Curr Mol Med 2:101–227CrossRef
Clar J, Gri B, Calderano J et al (2014) Targeted deletion of kidney glucose-6-phosphatase leads to nephropathy. Kidney Int 86:747–756CrossRef
Dale DC, Bolyard AA, Marrero et al (2019) Neutropenia in glycogen storage disease Ib: outcomes for patients treated with granulocyte colony-stimulating factor. Curr Opin Hematol 26:16–21PubMed
Däublin G, Schwahn B, Wendel U (2002) Type I glycogen storage disease: favourable outcome on a strict management regimen avoiding increased lactate production during childhood and adolescence. Eur J Pediatr 161(1):S40–S45CrossRef
Davis MK, Weinstein DA (2008) Liver transplantation in children with glycogen storage disease: controversies and evaluation of the risk/benefit of this procedure. Pediatr Transplant 12:137–145CrossRef
DiMauro S, Spiegel R (2011) Progress and problems in muscle glycogenoses. Acta Myol 30:96–102PubMedPubMedCentral
Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND et al (2009) Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res 66:329–335CrossRef
Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE et al (2014) Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 11:e1CrossRef
Kishnani PS, Goldstein J, Austin SL et al (2019) Diagnosis and management of glycogen storage diseases type VI and IX: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 21:772–789CrossRef
Laforêt P, Malfatti E, Vissing J (2017) Update on new muscle glycogenosis. Curr Opin Neurol 30:449–456CrossRef
Maheshwari A, Rankin R, Segev DL, Thuluvath PJ (2012) Outcomes of liver transplantation for glycogen storage disease: a matched-control study and a review of literature. Clin Transpl 26:432–436CrossRef
Martens DH, Rake JP, Navis G, Fidler V, van Dael CM, Smit GPA (2009) Renal function in glycogen storage disease type I, natural course, and renopreservative effects of ACE inhibition. Clin J Am Soc Nephrol 4:1741–1746CrossRef
Ploeg AT van der, Kruijshaar ME, Toscano A (2017) European consensus for starting and stopping enzyme replacement therapy in adult patients with Pompe disease: a 10-year experience. Eur J Neurol 24:768–e31CrossRef
Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B (2014) Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease (Glycogen Storage Disease type V). Cochrane Database Syst Rev 12:CD003458
Rake JP, Visser G, Labrune P et al (2002) Guidelines for management of glycogen storage disease type I – European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur J Pediatr 161(1):S112–S119CrossRef
Rust S, Tegtmeyer LC, Fingerhut R, Freeze HH, Marquart T (2012) Phosphoglucomuase-1-defects of the gatekeeper between glycogen and glucose strongly impair protein glycosylation with diversity of phenotypes – mechanism, screening, treatment. J Inherit Metab Dis 35(1):S16
Santer R, Ullrich K (2004) Cardiac involvement of glycogen storage diseases. In: Böhles H, Sewell AC (Hrsg) Metabolic cardiomyopathy. Medpharm, Stuttgart, S 47–65
Schoser B, Stewart A, Kanters S et al (2017) Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 264:621–630CrossRef
Sentner CP, Hoogeveen IJ, Weinstein DA et al (2016) Glycogen storage disease type III: diagnosis, genotype, management, clinical course and outcome. J Inherit Metab Dis 39:697–704CrossRef
Smit GPA, Ververs MT, Belderok B, van Rijn M, Berger R, Fernandes J (1990) Long-term outcome of patients with glycogen storage diseases. J Inherit Metab Dis 13:411–418CrossRef
Walter J, Labrune P, Laforêt P (2016) The glycogen storage diseases and related disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner M, Walter JH (Hrsg) Inborn metabolic diseases, 6. Aufl. Springer, Berlin, S 122–137