Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Hermann Girschick und Hans-Iko Huppertz

Reaktive Arthritis/Coxitis fugax und infektionsassoziierte Arthritiden bei Kindern und Jugendlichen

Reaktive Arthritiden setzen sich zusammen aus einer diversen Gruppe von inflammatorischen Gelenkerkrankungen, die im Anschluss an Infektionen im Bereich des Genitales, der Harnwege, des Gastrointestinaltrakts, aber auch einer Vielzahl von anderen Organen und Geweben auftreten. Arthritiden unmittelbar während oder im Anschluss von viralen Erkrankungen werden ebenfalls zu den infektionsassoziierten Arthritiden gezählt. In der Regel wird man im Alltag eine begrenzte Erregersuche auf den Weg bringen und eine symptomatisch orientierte entzündungshemmende Therapie empfehlen. Meist klingen diese Arthritiden, evtl. abhängig von genetischen Konstellationen, wie z. B. HLA-B27, dann doch nach wenigen Wochen wieder ab. Werden in Bezug auf die Zeitkriterien die Definitionen von JIA erreicht, kann eine konzeptionelle Neueinschätzung erforderlich sein.

Definition

Reaktive Arthritiden setzen sich zusammen aus einer diversen Gruppe von inflammatorischen Gelenkerkrankungen, die im Anschluss an Infektionen im Bereich des Genitales, der Harnwege, des Gastrointestinaltrakts, aber auch einer Vielzahl von anderen Organen und Geweben auftreten. Es handelt sich dabei wahrscheinlich um eine große Gruppe innerhalb der rheumatischen Gelenkerkrankungen im Kindesalter. Bakteriell assoziierte reaktive Arthritiden können in mit HLA-B27-assoziierte und nicht assoziierte Arthritiden unterteilt werden (Toivanen und Toivanen 2004). Daneben gibt es weitere bakteriell ausgelöste Arthritiden, die nicht HLA-B27-assoziiert sind: Die Lyme-Borreliose, die in Gegenwart des Erregers im Gelenk auftritt und das rheumatische Fieber, bei dem der Erreger im Rachen auftrat. Diese zwei Entitäten werden an anderer Stelle gesondert behandelt. Arthritiden unmittelbar während oder im Anschluss von viralen Erkrankungen werden ebenfalls zu den Infektionsassoziierten Arthritiden gezählt (Naides 1993).
Bei der reaktiven Arthritis handelt es sich um eine inflammatorische Gelenkerkrankung, die durch eine zeitlich und räumlich getrennte Infektion ausgelöst werden kann und durch eine genetische Suszeptibilität des menschlichen Wirtes begünstigt wird (Fink 1988).
In der Regel lässt sich aus Gelenkflüssigkeit oder Punktat kein lebender Erreger anzüchten. Allerdings konnte gezeigt werden, dass nicht replikative Erreger, Erregerbestandteile oder Erregergenom am Ort der Entzündung nachweisbar sind (Toivanen et al. 1987; Lunardi et al. 2008). Die Erkrankung betrifft nicht nur die Gelenke; eine Vielzahl von Organen des Wirts können durch den immunologisch reaktiven Prozess erfasst werden.

Häufigkeit

Zur Inzidenz von reaktiven Arthritiden im Kindesalter sind kaum Daten bekannt. In der Erwachsenenmedizin wird eine Inzidenz von etwa 40 Betroffenen auf 100.000 Einwohner und Jahr für reaktive postenteritische und posturethritische Arthritiden geschätzt. Der Anteil von Kindern und Jugendlichen, die an reaktiven Arthritiden oder einer Lyme-Arthritis erkrankt sind, wird innerhalb von größeren pädiatrisch-rheumatologischen Zentren mit etwa 20 % angegeben. Sicherlich wird eine Vielzahl von erkrankten Kindern beim Haus- oder Kinderarzt erfolgreich betreut, und somit wird die Inzidenz vermutlich unterschätzt. In einer norwegischen Kohortenanalyse von Kindern mit neu aufgetretener Arthritis fand sich bei 18 % ein Nachweis von Streptococcus pyogenes, was zur Diagnose Poststreptokokken-Arthritis führte (Riise et al. 2008).
Die Inzidenz der reaktiven Arthritiden wird von der Häufigkeit des suszeptiblen MHC-Locus HLA-B27 in der Bevölkerung beeinflusst (Gesamteuropa und Deutschland etwa 10 % der Bevölkerung, Italien <6 %, Finnland >10 %) sowie von der Prävalenz von auslösenden Infektionen und Hygienestandards. Weitere genetische prädisponierende Faktoren werden diskutiert, z. B. zuletzt auch der Interleukin-23-Rezeptor (Colbert et al. 2010).

Klassifikation

Aufgrund einer deutlichen klinischen Variabilität und einer Vielzahl von auslösenden Erregern konnten bisher nur unscharfe Klassifikationskriterien erstellt werden. Einen Versuch stellen die 1995 erstellten Berlin-Kriterien für reaktive Arthritiden dar (Kingsley und Sieper 1996).
Exkurs: Berlin-Kriterien der reaktiven Arthritis
  • Hauptkriterium: Typische periphere Arthritis, bevorzugt untere Extremität, asymmetrische Oligoarthritis.
  • Zusätzlich: Hinweise für eine vorausgegangene Infektion. In der Vorgeschichte Auftreten einer Durchfallerkrankung oder Harnröhrenentzündung innerhalb der letzten 4 Wochen. Eine labortechnische Bestätigung durch Serologie und Erregerisolation ist wünschenswert, aber nicht zwingend erforderlich. Sollte keine eindeutige Infektion vorausgegangen sein, ist eine labortechnische Bestätigung der Infektion notwendig.
  • Ausschlusskriterien: Patienten mit anderen Ursachen von Monarthritiden oder Oligoarthritiden, z. B. Spondylarthropathie, septische Arthritis, kristallinduzierte Arthritis.
Eine besonders ausgeprägte Form der reaktiven Arthritis stellt die Trias Arthritis, Konjunktivitis und Urethritis/Zervizitis dar. Sie wurde und wird als Reiter-Syndrom bezeichnet. Aufgrund der Verwicklung von Hans Reiter (1881–1969) als Präsident des Reichsgesundheitsamts (1933–1945) und Mitglied des Sachverständigenbeirats für Bevölkerungs- und Rassenpolitik im Reichsinnenministerium sollte diese Bezeichnung nicht mehr verwendet werden (Braun und Genth 2010).

Ätiologie

Reaktive Arthritiden können nach Infektionen mit einer Vielzahl sowohl bakterieller als auch viraler Infektionserreger auftreten. Die pathogenetischen Grenzen zu septischen Infektionen oder autoimmunologisch verursachten Arthritiden sind unscharf (Abb. 1). Eine HLA-B27-Assoziation wurde für Campylobacter, Chlamydien, Clostridien, Salmonellen, Shigellen und Yersinien dokumentiert. Für bereits oben genannte andere Erreger konnte diese Assoziation nicht gefunden werden. Auch wenn ein kultivierbares infektiöses Agens in der Regel in der entzündeten Synovia oder im Gelenkerguss nicht nachgewiesen werden kann, scheinen die Erreger dennoch eine direkte Rolle zu spielen, da nicht kultivierbare Erregerpartikel oder deren DNA oder RNA nachgewiesen wurden. Es wird diskutiert, dass wenige nicht replikative Erreger lokal in Gelenken oder auch in extraartikulären Geweben persistieren und dadurch eine lang anhaltende immunologische Reaktion und Entzündung aufrechterhalten (Burgos-Vargas 1993; Burgos-Vargas et al. 1997; Lunardi et al. 2008).

Pathogenese und Pathologie

Eine Vielzahl von Bakterien kann in der Ätiologie und Pathogenese der reaktiven Arthritis im Kindesalter von Bedeutung sein. Insbesondere bei Klein- und Schulkindern spielen Durchfallerkrankungen mit den Erregern Salmonella, Shigella, Yersinia und Campylobacter eine größere Rolle als genitale Infektionen mit Chlamydien. Bei 80 % der betroffenen Kinder und Jugendlichen wird in der Regel eine Gastroenteritis als auslösende Infektion identifiziert. Allerdings gibt es auch Erkrankungsfälle ohne apparente Auslöser. Pathogenetisch wurde schon sehr früh die Rolle von HLA-B27 für die reaktive Arthritis erkannt, die genauen molekularimmunologischen Vorgänge sind aber immer noch unklar. Etwa 20–60 % der Betroffenen sind HLA-B27-positiv. Dies zeigt, dass auch bei fehlendem HLA-B27 eine reaktive Arthritis auftreten kann. Bei einer HLA-B27-Populationsfrequenz von 10 % erkranken andererseits bei weitem nicht alle Menschen mit diesem HLA-Marker an einer reaktiven Arthritis.
Verschiedene Theorien sind erstellt worden, um das Zusammenspiel von Infektionserreger und HLA-B27 zu erklären (Abb. 2): Zum einen geht man davon aus, dass das Molekül HLA-B27 Peptide mit arthritogener Potenz an T-Zellen präsentiert. Die Natur dieser Peptide ist letztendlich noch unklar. Es ist allerdings bekannt, dass es sich um Fragmente von HLA-B27 selbst oder Kollagene handeln kann (Wilson et al. 1997). Im Rahmen der Theorie der Autoimmunitätsentwicklung wird postuliert, dass diese präsentierten Peptide Ähnlichkeit mit Peptiden aus dem Gelenk besitzen (molekulares „Mimikry“) und dass v. a. CD8-positive zytotoxische T-Zellen im Rahmen einer Kreuzreaktion dann Gelenkstrukturen angreifen können (Wilson et al. 2000; Ebringer et al. 2000). Für die Theorie arthritogener Peptide und einer kreuzreagierenden CD8-positiven T-Zell-Antwort spricht auch die Beobachtung von May et al. (2002), dass expandierte T-Zell-Klone sowohl in der entzündeten Synovia als auch im Darm und im peripheren Blut von Patienten mit reaktiver Arthritis gefunden werden konnten. Diese Zellen wiesen den genetisch gleichen T-Zell-Rezeptor auf. Die Autoren postulieren, dass die Absiedlung in das Gelenk und Expansion möglicherweise auf ein arthritogenes Peptid zurückzuführen ist. Allerdings gibt es auch kontroverse Daten aus dem transgenen HLA-B27-Rattenmodell, die keine Abhängigkeit zu dem Vorhandensein von CD8-positiven T-Zellen fanden (zusammengefasst von Colbert et al. 2010).
Eine zweite Theorie beschreibt die Präsentation von HLA-B27-abhängigen Peptiden über HLA-DR-Moleküle an CD4-positive T-Zellen. In diesem Szenario würde eine CD4-positive T-Zell-Immunantwort entstehen, die dann mit HLA-B27-Peptiden kreuzreagieren würde. In der Folge würde eine T-Helferzell-abhängige Antikörperantwort entstehen. Allerdings ist die Rolle von „Auto“-Antikörpern in der Pathogenese von reaktiver Arthritis noch unklar oder wird als minimal eingeschätzt. Für die Parvovirus-B19-Arthritis wird allerdings ein molekulares „Mimikry“ mit Bildung von kreuzreagierenden Antikörpern angenommen (Lunardi et al. 2008).
Weitere Modelle zur Pathogenese der reaktiven Arthritis beschreiben eine Rolle für Toll-like-Rezeptoren (TLR), stimulierende bakterielle Peptidoglykane, eine gestörte Zytokinbalance (TH2>TH1), eine reduzierte Beseitigung von bakteriellen Produkten im Gelenk und eine erhöhte Invasivität von arthritogenen Bakterien im Kontext von HLA-B27 (Huppertz und Heesemann 1996; Meyer-Bahlburg et al. 2004). Es konnte zusätzlich gezeigt werden, dass HLA-B27 eine Dimerbildung vollziehen kann und dass Peptidpräsentationen von antigenpräsentierenden Zellen über solche Dimere zu einer direkten Stimulation einer Vielzahl von immunologischen Effektorzellen führen können (Tran et al. 2004; Colbert et al. 2010). Andere Autoren fanden einen signifikanten Anteil von nicht peptidbeladenen HLA-Molekülen auf der Zelloberfläche und messen diesem Befund eine signifikante Bedeutung bei, ebenso wie die Fehldrehung von HLA-B27 mit nachfolgendem „Autodisplay“ (HLA-B27 präsentiert sich in Fragmenten selbst) als mögliche Ursache diskutiert wird.
Nicht auszuschließen ist auch eine direkte proinflammatorische Rolle von zum Teil schwer abbaubaren Erregerbestandteilen, die im Gelenk von Patienten mit reaktiver Arthritis nachgewiesen werden konnten (Lipopolysaccharide, DNA, RNA). Hier könnten Stimulationen des Immunsystems über TLR, den Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen (Ozinsky et al. 2000; Colbert et al. 2010; Ramanathan et al. 2013).

Klinische Symptome

Die reaktive Arthritis tritt typischerweise v. a. bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Auch wenn einige Arbeiten eine Dominanz von männlichen Betroffenen beschreiben, wird in anderen Studien letztendlich keine Geschlechterwendigkeit gesehen. Das Alter hängt zusätzlich auch von der Art des Infektionserregers ab. Chlamydien und genitale Infektionen spielen v. a. bei älteren Jugendlichen und Erwachsenen eine Rolle. Eine Gelenkentzündung ist zwar das führende Symptom einer reaktiven Arthritis, allerdings muss diese Erkrankung als systemisch angesehen werden, da sie auch eine Vielzahl anderer Organe betreffen kann. Diesen Manifestationen geht eine etwa 1–4 Wochen zuvor auftretende Infektion voraus. Die aktive Gelenkentzündung klingt bei einem Drittel der Patienten nach wenigen Wochen bis Monaten ab, um nicht nochmals aufzuflammen. Allerdings tritt die Erkrankung bei einem weiteren Drittel der Patienten erneut wieder auf und kann einen polyzyklischen Verlauf nehmen. Etwa ein Viertel der Patienten weist einen chronisch progressiven Verlauf auf. Die Abgrenzung zu primär rheumatischen Erkrankungen kann daher im Einzelfall zu Beginn und im Verlauf schwierig sein (Riise et al. 2008). Bei wenigen Patienten kann es zu einem schwer destruktiven Verlauf kommen. Die klassisch reaktive Arthritis der Hüfte, die Coxitis fugax, gehört streng genommen zum Formenkreis der reaktiven Arthritiden und bezieht sich, in ihrem Namen genannt, selektiv auf die Hüfte (Plesca et al. 2013).

Primäre auslösende Infektionen

Bei etwa 70 % von Kindern mit der Symptom-Trias von Arthritis, Uveitis und Urethritis wurden vorausgehende Durchfallerkrankungen beschrieben.
Shigellose
Die Shigella-Enteritis geht in der Regel mit hohem Fieber, wässriger Diarrhoe und Bauchkrämpfen über mehrere Tage einher. Tritt eine Arthritis etwa 1–3 Wochen später auf, dann betrifft sie im Wesentlichen die Knie- und Sprunggelenke. Im Gegensatz zum rheumatischen Fieber wandert diese Arthritis nicht und hält bis zu 4 Monate an. Es kann versucht werden, den Erreger noch im Stuhl nachzuweisen, allerdings ist der zeitliche Abstand zur primären Infektion in der Regel schon zu groß. Demzufolge sind auch Blutkulturen und Kulturen von Synovialflüssigkeit in der Regel steril (Granfors et al. 1992). Die Diagnosestellung erfolgt über einen Antikörpernachweis gegenüber Shigella flexneri.
Salmonellose
Im Anschluss an eine Darminfektion mit Salmonella typhimurium oder Salmonella enteritidis kann nach etwa bis zu 3 Wochen eine Arthritis von Knie- und Sprunggelenken auftreten. Die Durchfallerkrankung kann so leicht ausgeprägt sein, dass sie unbeachtet bleibt. Im Einzelfall ist die inflammatorische Reaktion des Gelenks sehr stark ausgeprägt, sodass eine direkt infektiös-bakterielle Komplikation im Sinne einer septischen Arthritis oder gelenknahen Osteomyelitis durch eine Gelenkpunktion ausgeschlossen werden muss. Stuhlkulturen können in der Regel Salmonellen noch nachweisen (Huppertz und Scheurlen 1991; Huppertz und Sandhage 1993, 1994; Huppertz et al. 1995; Buxton et al. 2002). Eine Serokonversion gegenüber Salmonellenantigen H und O kann diagnostisch hilfreich sein. Einen eindrücklichen Krankheitsverlauf zeigt Abb. 3.
Yersiniose
Auch bei der Yersiniose kann nach einem Zeitintervall von 4–7 Wochen eine periphere Arthritis auftreten; hier wurde allerdings auch über den Einbezug der Wirbelsäule berichtet. Yersinien werden über kontaminiertes Essen, z. B. ungekochtes Fleisch, aufgenommen. Es kann versucht werden, Yersinien im Stuhl nachzuweisen. Klinisch geht eine Yersinia-enterocolitica-Infektion mit einer Gastroenteritis oder dem Bild einer Appendizitis oder Ileitis einher. Eine abdominelle Lymphadenopathie und ein gleichzeitiges Erythema nodosum können hinweisend sein (Granfors et al. 1989; Granfors 1997).
Campylobacterinfektion
Bereits nach wenigen Tagen einer in der Regel milden Durchfallerkrankung kann eine Oligoarthritis oder Polyarthritis auftreten. Im Einzelfall ähnelt das Bild einer septischen Arthritis und erfordert eine Gelenkpunktion und Kultur der Synovialflüssigkeit (Gumpel et al. 1981).
Chlamydieninfektion
Infektionen des Genitales oder der Harnwege mit Chlamydia trachomatis treten in der Regel erst bei sexuell aktiven Jugendlichen auf. Daher ist diese Form der reaktiven Arthritis im späteren jugendlichen Alter zu erwarten. Allerdings kann auch eine reaktive Arthritis im Anschluss an eine Infektion des oberen Respirationstrakts mit Chlamydia pneumoniae auftreten (Chen et al. 2003; Sieper et al. 1992).
Clostridium-difficile-Infektion
Eine gastrointestinale Infektion mit Clostridium difficile, des Weiteren auch extrakolische Manifestationsorte einer Infektion sind im Kindesalter sehr selten mit einer reaktiven Arthritis einhergegangen. Es werden in der Literatur nur Einzelfälle dargestellt. Dabei handelt es sich um Polyarthritiden, die im Anschluss an Diarrhoen aufgetreten sind und die eine positive Stuhlkultur für Clostridium difficile aufwiesen. Die Arthritis wird als asymmetrisch mit einem selbstlimitierten Verlauf beschrieben. Der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika hat sich als hilfreich gezeigt (Loffler et al. 2004).
Streptokokkeninfektion
Mackie und Keat haben 180 Patienten mit Poststreptokokken reaktiver Arthritis analysiert (Mackie und Keat 2004): 83 % dieser Patienten hatten eine Erkrankung mit Streptokokken der Gruppe A durchgemacht. Etwa bis zu 2 Wochen nach Infektion trat eine nicht wandernde Arthritis von großen und kleinen Gelenken auf, die auch das Achsenskelett erfasste. Das Ansprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika wird als langsam beschrieben, ein chronischer Verlauf ist möglich. Eine Assoziation mit HLA-DRB1*01 wurde beschrieben. Im Einzelfall ist die diagnostische Abgrenzung zum akuten rheumatischen Fieber schwierig (Tutar et al. 2002; Birdi et al. 2001; Moorthy et al. 2009). In einer größeren Kohorte wurde allerdings das akute rheumatische Fieber mit einem anderen HLA-Locus (HLA-DRB1*16) assoziiert gefunden. Eine Assoziation mit HLA-B27 besteht nicht, sodass die poststreptokokkenreaktive Arthritis pathogenetisch eher in der Nähe des akuten rheumatischen Fiebers angesiedelt ist und nicht im Bereich von HLA-B27-reaktiven Arthritiden (Ahmed et al. 1998) (Kap. „Rheumatisches Fieber bei Kindern und Jugendlichen“).
Exkurs: Fallbeispiel
Ein typischer Fall wird durch den folgenden Verlauf illustriert. Ein 6 Jahre alter Junge wurde mit Beschwerden seit 2 Tagen in die Klinik eingewiesen. Er wies eine leichte Temperaturerhöhung von 38,2 °C auf. Ein Durchfall im Vorfeld wurde verneint. Er klagte über Schmerzen im Bereich beider Knie und Sprunggelenke. Sein Fuß sei deutlich geschwollen.
Bei der klinischen Untersuchung konnte eine Polyarthritis beider Knie und beider oberer und unterer Sprunggelenke (Abb. 4a, b) bestätigt werden. Es bestand eine ausgeprägte Enthesitis der Fußrücken. Laborchemisch zeigten sich deutlich erhöhte Inflammationsparameter (BSG 44 mm/h, CRP 8,6 mg/dl). Der Nachweis von Rheumafaktor oder antinukleären Antikörpern gelang nicht, allerdings war der Junge HLA-B27-positiv. Blutkulturen und die Kultur eines Gelenkpunktats blieben steril. Im Stuhl konnte Campylobacter jejuni nachgewiesen werden. Stuhlkonsistenz und Frequenz waren unauffällig. Ein konventionelles Röntgenbild zeigte keine knöcherne Affektion. MR-tomografisch zeigte sich eine ausgeprägte Synovialitis mit Gadolinium-Kontrastmittelaufnahme in den T1-gewichteten Aufnahmen (Abb. 4c) und Ergussbildung in den stark T2-gewichteten Aufnahmen (Abb. 4d) in den betroffenen Gelenken. Unter Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika und nach Erhalt der sterilen Kulturen auch mit einem intermittierenden Einsatz von oralen Corticosteroiden waren die klinischen Symptome nach etwa 6 Wochen komplett rückläufig. Familienanamnestisch zeigte sich, dass der ebenfalls HLA-B27-positive Vater an einem Morbus Bechterew erkrankt war.
Die Therapie der Arthritis erfolgt in der Regel antiphlogistisch. Eine antibiotische Therapie wird initial über die Dauer von 3 Monaten empfohlen. Inwieweit eine längere Dauer (z. B. 12 Monate) oder Empfehlungen wie für das akute rheumatische Fieber (5 Jahre und mehr) sinnvoll sind, wird kontrovers diskutiert. Eine kardiale Mitbeteiligung wird als selten beschrieben (Moorthy et al. 2009).
Meningokokkeninfektion
Die Infektion mit Neisseria meningitidis ist eine der am meisten gefürchteten Infektionen im Kindesalter. Im Anschluss an die akute Phase wird eine subakute Phase wenige Wochen nach Erstmanifestation beschrieben. Es handelt sich dabei um immunologisch determinierte Immunkomplex-Hypersensitivitätsreaktionen. Es treten Antigen-Antikörper-Immunkomplexe auf, die eine inflammatorische Reaktion im Gewebe hervorrufen, dort Komplement aktivieren und zu einem Influx von polymorphkernigen Granulozyten führen. Klinisch äußert sich dies als Arthritis, Vaskulitis, Episkleritis oder Perikarditis. In der Regel tritt dabei auch erneut Fieber auf, die Inflammationsparameter sind im Blut erhöht. Immunkomplexkomplikationen treten bei etwa 15 % von Kindern auf, die eine Meningokokkeninfektion überlebt haben, davon macht die Arthritis mit 14 % den größten Anteil aus (Goedvolk et al. 2003).
Andere Infektionen
Wie in Tab. 1 dargelegt, gibt es noch eine Vielzahl anderer Infektionserreger, die mit reaktiven Arthritiden einhergehen können. Im Einzelfall ist immer auszuschließen, dass eine septische Arthritis besteht. Dies ist insofern von Bedeutung, weil einige Erreger, z. B. Neisserien, Kingellen, Branhamellen, mit einer begrenzten systemischen Inflammationsreaktion einhergehen können. Daher kann aufgrund des klinischen Bildes das Vorliegen einer septischen Arthritis unterschätzt werden (Girschick et al. 1998).
Tab. 1
Mit HLA-B27 assoziierte und nicht assoziierte Formen reaktiver Arthritis. (Nach Toivanen und Toivanen 2004)
Charakteristika
Mit HLA-B27 assoziiert
Nicht mit HLA-B27 assoziiert
Auslösende Infektionen
Borrelien, Brucella, Haemophilus, Leptospiren, Rickettisien, Coxiella, Mykobakterien (M. tuberculosis u. leprae), Neisserien (N. meningitidis u. gonorrhoeae), Staphylokokken, Streptokokken, Ureaplasmen, Mykoplasmen, Vibrio, Treponema pallidum
Erreger im Gelenk kultivierbar
Nein (Ausnahme Chlamydien)
Nein oder sehr selten
Erregerstrukturen im Gelenk nachgewiesen
Ja
Selten
Oligo- oder Polyarthritis
In der Regel Oligoarthritis, meist das Knie
Oligoarthritis, gelegentlich Polyarthritis
Triade Arthritis, Konjunktivitis und Urethritis/Zervizitis
Nachgewiesen
Nicht regelmäßig, jedoch nach Infektionen der Harnwege und des Genitales möglich (Ureaplasma, Gonokokken)
Übergang in Spondylarthropathie
Möglich
Nicht beobachtet

Muskuloskelettale Symptome

Arthritis
In der Regel betrifft die Arthritis hauptsächlich große, tragende Gelenken wie Knie, Sprunggelenke und Fußgelenke; sie tritt akut auf. Im Einzelfall können auch Arthralgien im Vorfeld bestehen (Burgos-Vargas und Vazquez-Mellado 2001). Durch die rasche Entwicklung von Schwellung, Gelenkerguss und auch periartikulärer Schwellung kann im Einzelfall eine septische Arthritis nicht ausgeschlossen werden. Der zusätzliche Einbezug von Sehnen, Sehnenansätzen und Sehnenscheiden kann v. a. die Schmerzhaftigkeit nochmals deutlich verstärken. Im Bereich der Zehen kann eine Daktylitis imponieren, gelegentlich können auch die Hand- und Fingergelenke mit einbezogen sein. Die Ergussbildung ist in der Regel ausgeprägt, aufgrund der Kürze der Entzündung ist eine synoviale Verdickung oder Proliferation noch nicht eindrücklich.
Neben dem Auftreten einer peripheren Arthritis kann auch das Axialskelett und hier v. a. die Sakroiliakalregion mit einbezogen sein. Klinisch äußert sich dies als eingeschränkte lumbosakrale Beweglichkeit, Steifigkeit und Schmerzhaftigkeit.
Enthesitis
Der Begriff „Enthesitis“ beschreibt die Entzündung von Sehnen und Sehnenansätzen. Die Enthesitis ist an sich ein typisches klinisches Zeichen der Spondylarthropathie, die im Kindesalter Enthesitis-assoziierte Arthritis genannt wird (Kap. „Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Kindern und Jugendlichen“). Sie ist mit dem Vorhandensein von HLA-B27 assoziiert. Einbezogen in den entzündlichen Prozess sind die knöchernen Ansatzpunkte von Bändern, Sehnen, Gelenkkapseln oder Faszien. Diese Region ist stark durchblutet und daher auch im Rahmen einer bakteriellen Infektion mit entsprechenden Antigenen exponiert. In der Regel sind diese Regionen schmerzhaft auf Druck und Bewegung. Hervorzuheben ist die Entzündung des Achillessehnenansatzes oder auch der Plantaraponeurose. Des Weiteren charakteristisch ist eine sogenannte Wurstzehen- oder Wurstfingerbildung im Sinne einer Daktylitis. Hier ist eine Abgrenzung zur Schuppenflechte-assoziierten Arthritis vorzunehmen. Eine seltene Manifestation ist der Einbezug des Brustkorbs. Betroffene Patienten können über pleuritisähnliche Schmerzen im Brustkorb klagen.
Haut und Schleimhäute
Schleimhautläsionen der Mundmukosa sind häufig und äußern sich als leichtes Erythem oder Aphthenbildung. Eine Urethritis oder Zervizitis ist im Kindesalter selten und kann ggf. bei Adoleszenten mit bereits bestehender sexueller Aktivität auftreten. Letztere Manifestation verläuft oft mild und wird als Zufallsbefund einer sterilen Pyurie entdeckt. Eine Balanitis, Zystitis, Prostatitis und ggf. auch Salpingo-Oophoritis sind seltene Befunde. Im Bereich der Haut ist eine psoriasisähnliche Läsion, die Pustulosis palmoplantaris, oder das Keratoderma blenorrhagicum beschrieben worden. Ein Erythema nodosum wird gelegentlich beobachtet.
Augenbeteiligung
Bereits sehr früh wurde erkannt, dass Augenentzündungen häufig gleichzeitig mit reaktiver Arthritis auftreten. Beschrieben wurden Konjunktivitis, Keratitis und am häufigsten eine akute anteriore Uveitis, auch Iritis genannt. Sowohl einseitiger als auch beidseitiger Befall ist möglich. Die Patienten klagen häufig über Schmerz und Lichtscheu. Eine Beeinträchtigung des Sehvermögens kann auftreten. Der Tränenfluss ist verstärkt. Sorgfältige augenärztliche Untersuchungen sind notfallmäßig erforderlich, da dauerhafte und irreversible Schäden bei verzögerter Therapie drohen können. Lokal kommen nichtsteroidale Antiphlogistika, Mydriatika und Steroide zum Einsatz. Im Einzelfall können auch mittlere und hintere Abschnitte des Auges, z. B. in Form eines Makulaödems betroffen sein.
Gastrointestinale Manifestation
Da akute Durchfallerkrankungen ein häufiger Trigger einer reaktiven Arthritis sind, liegt es nahe, dass auch chronische entzündliche Darmerkrankungen häufiger mit reaktiver Arthritis vergesellschaftet sind. Oft verlaufen diese klinisch inapparent und sind im Einzelfall z. B. von einer Crohn-Erkrankung nicht zu unterscheiden. Zwei Arten wurden im Wesentlichen beschrieben: Eine akute Enterokolitis, die von einer bakteriellen Infektion nicht zu unterscheiden ist, und eine chronische ulzerierende Ileokolitis, die nicht von einem Morbus Crohn zu differenzieren ist. Es besteht eine sehr enge Verbindung gastrointestinaler entzündlicher Läsionen mit Gelenkerkrankungen, sowohl von reaktiver Arthritis als auch von Enthesitis-assoziierter Arthritis. Dies zeigt sich auch daran, dass etwa 20 % aller Patienten mit Morbus Crohn zusätzlich periphere Arthritiden aufweisen.
Allgemeine systemische Manifestationen
Unabhängig von Folgezuständen im Anschluss an die primäre Infektion können Kinder mit reaktiven Arthritiden weiter Fieber, Gewichtsabnahme, Müdigkeit und Muskelschwäche aufweisen. Eine Morgensteifigkeit peripherer Gelenke und des Achsenskeletts wurde beschrieben. Vereinzelt wurden Karditiden in der initialen Phase der reaktiven Arthritis diagnostiziert. Eine Nierenbeteiligung wird im Erwachsenenalter bei bis zu 50 % der Patienten gesehen. Schwere Glomerulonephritiden und dauerhafte Nierenschäden erscheinen jedoch v. a. im Kindes- und Jugendalter selten.

Diagnose und Differenzialdiagnose

Wie bereits in Abschn. 13 und 4 erläutert, ist die Stellung der Diagnose „reaktive Arthritis“ im Einzelfall eine Herausforderung. Da nur relativ schwache diagnostische Kriterien bestehen, die sich auf das Vorhandensein einer peripheren Oligo- oder Polyarthritis mit zum Teil Einbezug des Achsenskeletts stützen und anamnestisch zusätzlich eine vorausgehende Infektion innerhalb der letzten 4 Wochen erfordern, bleibt oft im klinischen Alltag eine signifikante Unsicherheit.
Daher werden labordiagnostische Methoden zur Sicherung der Verdachtsdiagnose herangezogen. Im Einzelfall kann in der initialen inflammatorischen Phase eine leichte Leukozytose im Blutbild mit einer neutrophilen Betonung bestehen. Gelegentlich findet sich eine leichte Erhöhung der Immunglobuline G, A oder M, eine Senkungsbeschleunigung oder eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins. Je ausgeprägter die Arthritis ist, desto mehr können Erhöhungen von Inflammationsparametern erwartet werden. Im Einzelfall können diese so ausgeprägt sein, dass das klinische Bild von einer septischen Arthritis oder Osteomyelitis nicht zu unterscheiden ist. Dieses klinische Dilemma zeigt der unter Abschn. 6.1 geschilderte klinische Fall (Abb. 4). Da die Suche nach Autoantikörpern in der Regel nicht wegweisend ist, wird man sich v. a. in Fällen mit vorangehender gastrointestinaler oder genitoureteraler Infektion auf die Analyse von HLA-B27 stützen. Jedoch ist, wie beschrieben, eine Vielzahl von Arthritiden auch nicht mit HLA-B27 assoziiert.

Coxitis fugax

Die Coxitis fugax wird als häufigste Ursache für Hüftschmerzen in der Regel im Kindergarten- und Kleinkindesalter beschrieben. Als Synonym wird im Alltag auch der Begriff „Hüftschnupfen“ verwendet. Diese Form der Arthritis wird den reaktiven Arthritiden zugeordnet. In der Regel geht dem klinischen Krankheitsbild eine am ehesten virale Infektionserkrankung der oberen und unteren Luftwege und auch des Gastrointestinaltrakts voraus. Klinisch äußern die Kinder zum einen Schmerzen, es zeigt sich eine Schonhaltung mit leichter Abduktion und Außenrotation der Hüfte, des Weiteren ein humpelndes Gangbild. Bei der klinischen Untersuchung steht die schmerzhafte Bewegungseinschränkung insbesondere in der Abduktion und der Innenrotation der Hüfte im Vordergrund. Im Alltag kann allerdings eine Schonung auch von Sprunggelenken und Knien imponieren, ohne dass dort eine Schwellung sichtbar wäre. Die Bezeichnung „Coxitis fugax“ bezieht sich zwar eindeutig auf die Hüfte, aufgrund des anzunehmenden pathophysiologischen Vorgangs können allerdings auch andere Gelenke, insbesondere der unteren Extremitäten, durchaus betroffen sein.
Die Kinder präsentieren sich in der Regel zum Zeitpunkt des Auftretens der Coxitis fieberfrei und ansonsten klinisch gesund. Durchaus kann in der Vorgeschichte eine vergleichbare Episode berichtet werden. Diagnostisch wird man neben einer einfachen Laboranalyse von Blutbild, Differenzialblutbild, CRP und Senkung auch die Sonografie der Hüfte und ggf. weiterer Gelenke durchführen. Diese zeigt in der Regel einen echoarmen Erguss mit Kapselabhebung im anterioren Rezessus. Eine synoviale Verdickung und dort auch eine Erhöhung von Durchblutungssignalen (Doppler-Signal, Powerdoppler-Signal) kann nachweisbar sein. Von besonderer Bedeutung ist die Analyse der Epiphysenfuge und der Struktur der Epiphyse. Sie sollte sich in ihrer Achse unmittelbar an die Metaphyse anschließen, da die Differenzialdiagnose mit dem Morbus Legg-Calvé-Perthes zu führen ist. Im Einzelfall mag in diesem Zusammenhang eine Röntgenaufnahme der Hüfte in 2 Ebenen (anteriore-posteriore Projektion und nach Lauenstein) sinnvoll sein. In der Differenzialdiagnose des Morbus Perthes ist allerdings eine Röntgenaufnahme im Initialstadium oft unauffällig. Hier gilt die Magnetresonanztomografie als sensitivster Nachweis, insbesondere im Hinblick auf die Durchblutungsminderung/-einschränkung der Hüft-Epiphyse. Die Differenzialdiagnose innerhalb der Coxitis fugax schließt septische Arthritiden, ausgelöst von Erregern mit niedriger Virulenz (z. B. Kingella kingae) (Saavedra-Lozano et al. 2017) mit ein. Daher mag im Einzelfall auch eine Gelenkspunktion/Arthrozentese mit entsprechender mikrobiologischer Analyse bis hin zum genomischen Erregernachweis mittels selektiver PCR, eubakterieller Such-PCR oder PCR-Verfahren nach dem Next-Generation-Sequencing-Verfahren sinnvoll sein.
Die Therapie der Coxitis fugax ist in der Regel konservativ und entzündungshemmend. Die Kinder schonen meistens spontan selbst, sodass eine zusätzliche Immobilisierung nicht sinnvoll erscheint. Der Einsatz von nichtsteroidhaltigen entzündungshemmenden Medikamenten (z. B. Ibuprofen, Naproxen) ist in der Regel sehr förderlich.
Nachkontrollen der Kinder nach klinischen und sonografischen Gesichtspunkten sollten innerhalb der ersten Woche und spätestens nach 2 Wochen erfolgen. Sollte die Arthritis >2 Wochen hinaus bestehen und letztendlich nach etwa 6 Wochen die Definitionskriterien des kindlichen Rheumas erfüllen, dann wird die differenzialdiagnostische Einschätzung inklusive Labordiagnostik in diesem Sinne zu erweitern sein. Die Prognose der Coxitis fugax ist in der Regel hervorragend. Sollte es dennoch zu einem chronischen Verlauf kommen, dann ist die Coxitis fugax als Erstmanifestation eines kindlichen Rheumas/einer juvenilen idiopathischen Arthritis anzunehmen. Sollte es aber zu einer epiphysären Strukturstörung kommen, dann wäre die Coxitis im Sinne einer Erstmanifestation des Morbus Perthes zu interpretieren (Plesca et al. 2013).

Diagnostisches Vorgehen

Im Einzelfall kann eine Gelenkpunktion einer reaktiven Arthritis erforderlich sein, um eine reaktive Arthritis von einer septischen Arthritis sicher zu unterscheiden. Klinische Algorithmen zur Unterscheidung beider Entitäten bei einer Arthritis der Hüfte haben sich im Alltag als nicht belastbar erwiesen, d. h. Symptome und Merkmale wie Fieber, Schonung, Leukozyten, BSG, CRP sind nicht verlässlich (Sultan und Hughes 2010). Hier kommt es v. a. auf die mikrobiologische Analyse an, die nicht nur kulturelle Nachweismethoden, sondern auch universelle PCR-Analysen, neuerdings Next generation sequencing(NGS)-gestützte Nachweismethoden, zur breiten Erregersuche einsetzen sollte (Saavedra-Lozano et al. 2017). Der Zellgehalt und die Zelldifferenzierung des Gelenkpunktats unterscheiden sich in der Regel bei der reaktiven Arthritis nicht von anderen Arthritiden und sind daher im Einzelfall nicht wegweisend. Insbesondere kann bei der reaktiven Arthritis im Anfangsstadium auch ein granulozytäres Zellbild dominieren, sodass allein von der Zytologie die Unterscheidung gegenüber einer septischen Arthritis nicht möglich erscheint. Im späteren Verlauf dominiert in der Regel ein lymphozytäres Bild.
Vor allem bei Adoleszenten und zusätzlich in klinischen Verdachtsmomenten sollte die Gelenkflüssigkeit auch auf das Vorhandensein von Harnsäurekristallen in polarisiertem Licht untersucht werden, um eine Gicht oder Pseudogicht (z. B. bei Hypophosphatasie) auszuschließen.
Die Anzüchtung der Erreger stellt einen weiteren Eckpfeiler in der Diagnosestellung dar, und es sollten Anstrengungen unternommen werden, das auslösende Pathogen zu definieren. Dafür sind Abstrichkulturen des Rachens, des Urogenitaltrakts und Stuhlkulturen sinnvoll. Hier besteht durchaus die Chance, Salmonellen, Yersinien, Shigellen oder Campylobacter bei entsprechender Durchfallanamnese anzuzüchten.
Da jedoch die primäre Infektion oft schon abgeklungen ist und für die klinische Symptomatik am Gelenk ein (auto)immunologisches oder autoinflammatorisches Geschehen auslösend ist, bleibt oft der serologische Antikörpernachweis des Infektionserregers als einziges diagnostisches Werkzeug übrig. Dies ist auch von Bedeutung, weil manche der auslösenden Erreger schwer anzuzüchten sind. Zum Beispiel schließen negative Kulturen eine Chlamydieninfektion im Genitalbereich nicht aus. Zusätzlich ist zu beachten, dass es auch asymptomatische Träger, z. B. von Salmonellen oder Chlamydien, gibt und ein positiver Nachweis hier eine falsche diagnostische Fährte setzen würde. Die serologischen Untersuchungen sind wegen des schwierigen Direktnachweises von großer Bedeutung. Eine IgG-, IgA- und IgM-Antwort gegen die genannten Erreger kann untersucht werden, und insbesondere der Nachweis eines im Verlauf ansteigenden IgA-Titers gegen einen bestimmten Infektionserreger kann diagnostisch beweisend sein. Agglutionationstests neben Enzymimmunoassays und Western-Blot-Verfahren kommen zum Einsatz. Eine Wiederholung der Tests sollte bei klinischem Verdacht angestrebt werden, da oft erst im Verlauf eine Serokonversion eindrücklich ist.
Eine „negative“ Serologie schließt aufgrund des kurzen zeitlichen Zusammenhangs natürlich eine Diagnose auf der anderen Seite nicht aus. Wissenschaftlichen Laboren vorbehalten sind in der Regel direkte Immunfloreszenz zum Erregernachweis in der Synovialflüssigkeit oder synovialen Membran, des Weiteren elektronenmikroskopische Untersuchungen, DNA- und RNA-Analysen mittels Polymerasekettenreaktionen zum Nachweis einzelner Erreger (Huppertz et al. 1995). Im klinischen Alltag ist die Wertigkeit dieser genetischen Testverfahren im proaktiven Nachweis einer reaktiven Genese begrenzt, allerdings in der Differentialdiagnose zur septischen Arthritis von großer Bedeutung (Saavedra-Lozano et al. 2017).

Bildgebende Diagnoseverfahren

Konventionelle radiologische Untersuchungen der betroffenen Gelenke zeigen in der Regel im Initialstadium einen unauffälligen knöchernen Befund mit einer deutlichen periartikulären Weichteilschwellung. Bei bereits langen chronischen Verläufen können periostale Verdickungen, fokale Osteopenien, subchondrale Zystenbildung und zunehmende Destruktion von Knorpel- und Knochenstrukturen gesehen werden. Der sonografischen Untersuchung kommt insbesondere eine Bedeutung in der Evaluation von synovialer Verdickung und Durchblutung, des Weiteren von Sehnenscheidenaffektionen zu. Die Dokumentation eines synovialen Ergusses kann durch eine Ultraschalluntersuchung erleichtert werden.
Eine computertomografische Analyse ist in der Regel nur bei stärkerer knöcherner Destruktion oder bei Einbezug der Wirbelsäule erforderlich. Eine größere Rolle kommt der MR-tomografischen Untersuchung von Gelenk- und Knochenstrukturen zu (Abb. 4). Insbesondere ein möglicher Einbezug von Sakroiliakalgelenken kann mittels Magnetresonanztomografie dokumentiert werden. Im Einzelfall kann eine ossäre Ödembildung das Vorhandensein einer gelenknahen Osteomyelitis bakterieller Genese oder auch eine chronisch nichtbakterielle Osteomyelitis vortäuschen.
In der primären Abklärung wird man die Sonografie einsetzen, in der Frage der ungeklärten Monarthritis evtl. die MRT. Der Einsatz ionisierender Strahlen ist viel seltener als früher indiziert.

Differenzialdiagnosen

Da der Begriff der reaktiven Arthritis in dem vorliegenden Kapitel etwas weiter gefasst wurde und virale Arthritiden, Poststreptokokken-Arthritiden, die Lyme-Borreliose und andere Infektionserreger in die Diagnose mit einbezogen wurden, sind diese bereits in der primären Diagnosestellung erwogen. Auszuschließen sind primär infektiöse Erkrankungen mit einem lebenden Infektionserreger am Ort der Gelenkentzündung, die septische Arthritis. Im Einzelfall kann ein niedrigvirulenter Erreger, z. B. Kingella kingae oder Mycobacterium tuberculosis, ein geringes inflammatorisches Bild erzeugen und so eine reaktive Arthritis vortäuschen (Saavedra-Lozano et al. 2017). Chronische Inflammationserkrankungen am Knochen, wie z. B. die chronisch multifokale rezidivierende Osteomyelitis (CRMO), die im Erwachsenenalter als SAPHO-Syndrom (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) verlaufen kann, sind im Einzelfall differenzialdiagnostisch abzugrenzen. Eher in mediterranen Populationen kann eine Behçet-Erkrankung vorliegen, deren Abgrenzung durchaus schwierig sein kann. Verschiedene orthopädische Erkrankungen, z. B. der Morbus Perthes oder Morbus Osgood-Schlatter, können eine reaktive Arthritis vortäuschen. Nächtliche Arthralgien im Sinne von Wachstumsschmerzen sind ebenso zu erwägen wie Schmerzverstärkungssyndrome (Kap. „Schmerzerkrankungen des Bewegungsapparates im Kindes- und Jugendalter“). Andere Formen von jugendlicher idiopathischer Arthritis, z. B. die mit Schuppenflechte assoziierte Arthritis oder die Enthesitis-assoziierte Arthritis sind im Einzelfall schwer abzugrenzen. Zu achten ist auf das gleichzeitige Vorhandensein einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die für sich genommen auch mit einer chronischen Arthritis einhergehen können. Daher ist im Einzelfall auch eine Calprotectin-Bestimmung oder endoskopische Evaluation des Gastrointestinaltrakts erforderlich.

Therapie

Da die reaktive Arthritis in der Regel Kinder und Adoleszente trifft, die vorher gesund waren, muss der Aufklärung über die Natur und Prognose der Erkrankung eine besondere Bedeutung eingeräumt werden. Es ist sicherlich sinnvoll hervorzuheben, dass trotz der Möglichkeit eines chronischen oder eines rezidivierenden Verlaufs im Allgemeinen die Prognose unter entsprechender entzündungshemmender Therapie günstig ist. Das allgemeine Management hängt sehr von der klinischen Situation ab. Sicherlich ist eine körperliche Schonung im Akutfall ratsam, allerdings sollte auf eine ausreichende Analgesie Wert gelegt werden, auch um drohenden Versteifungen durch Immobilität vorzubeugen. Prinzipiell kann im Vorfeld Aufklärung in Bezug auf die Kontamination von Nahrung mit Infektionserregern, persönliche Hygienemaßnahmen, Aufklärung in Hinblick auf sexuelle Aktivitäten und ggf. eine Partnerbehandlung hilfreich sein, um Rezidiven von reaktiven Arthritiden vorzubeugen.

Pharmakologische Therapien

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Steroide sind in der Regel sehr hilfreich, um zum einen Schmerz zu lindern und zum anderen die Entzündung zurückzudrängen. Hier ist darauf zu achten, dass die Dosis ausreichend hoch gewählt wird und dass eine feste Dauertherapie angestrebt wird. Eine reine Bedarfsmedikation ist in der Regel nicht ausreichend. Eine effektive Analgesie hilft, mittel- und langfristig durch Versteifungen hervorgerufene Beweglichkeitseinschränkungen zu vermeiden und die Rehabilitation effektiver zu gestalten. Die empfohlene Medikamentendosierung und die therapeutischen Regime unterscheiden sich für Kinder mit reaktiven Arthritiden nicht von anderen Kindern mit kindlich/jugendlichem Rheuma. In der Regel können nichtsteroidale Antiphlogistika nach Erreichen einer Remission auch wieder beendet werden.
Bei manchen Patienten ist der Einsatz von Glucocorticoiden erforderlich, insbesondere wenn eine schwere und beeinträchtigende Polyarthritis mit Sehnenscheidenentzündung besteht. Hier reicht in der Regel eine orale Gabe, z. B. von Prednison oder Prednisolon (2 mg/kg KG/Tag) aus. Oft kann die Dauer der Therapie mit Glucocorticoiden sehr kurz gehalten werden. Da im Einzelfall eine septische Arthritis in der Frühphase der Erkrankung nicht auszuschließen ist, sollte vor dem Einsatz von Steroiden diagnostische Sicherheit bestehen, dass kein pathogenetisch noch aktiver Infektionserreger vorhanden ist. Nach Ausschluss einer septischen Arthritis ist die intraartikuläre Steroidapplikation insbesondere bei Monarthritis häufig Mittel der Wahl. Sollte die Haut oder das Auge betroffen sein, dann können Corticosteroide lokal oder auch systemisch appliziert werden. Bei Vorliegen einer Uveitis wird von augenärztlicher Seite sicher auch auf Mydriatika und NSAID-haltige Augentropfen zurückgegriffen werden.

Rheumabasistherapie (DMARD)

Da die Natur der reaktiven Arthritis in der Regel auf wenige Wochen und Monate beschränkt ist, sollte der Einsatz von langsam wirkenden Medikamenten wie Methotrexat oder Biologika wie Etanercept (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs) zurückhaltend erfolgen, dafür besteht auch keine Zulassung im Rahmen einer reaktiven Arthritis. Sollte man aufgrund einer möglichen Chronizität einer reaktiven Arthritis dennoch die klinische Notwendigkeit eines Einsatzes dieser Medikamente sehen, dann wird man sicher die Diagnose unter dem Blickpunkt einer sich manifestierten JIA neu überdenken müssen
Die Studienlage in Bezug auf den Einsatz von DMARD bei der reaktiven Arthritis ist beschränkt. Der Einsatz erfolgt außerhalb der Zulassung, sodass eine entsprechende Aufklärung erfolgen muss. In Gegenwart von HLA-B27 ist Methotrexat vermutlich schlecht wirksam. In der Regel wird eine Therapie mit DMARD erwogen, wenn die reaktive Arthritis aufgrund eines anhaltenden chronischen Verlaufes als Enthesitis-assoziierte Arthritis oder Spondylarthropathie eingeschätzt wird. Durchaus zu überlegen ist die Verwendung von Sulfasalazin, insbesondere wenn die Patienten HLA-B27-positiv sind.
Dosierung von Sulfasalazin
  • Die eingesetzte Dosis variiert zwischen 20 und 50 mg/kg KG/Tag, entsprechend 1,5–2 g/Tag bei Adoleszenten.
  • Sulfasalazin sollte einschleichend dosiert werden.
  • Eine Therapiedauer bis zum Erreichen der Remission von 3–6 Monaten muss eingeplant werden.
  • Es ist ratsam, die Therapie nach Erreichen von Remission noch 3–6 Monate weiterzuführen, bevor eine Reduktion angestrebt wird.
Zu beachten ist das durchaus signifikante Nebenwirkungspotenzial von Sulfasalazin, das etwa bei 10–20 % der therapierten Patienten liegt. Berichtet wird über Magenschmerzen, Transaminasenerhöhungen, allergische Hautreaktionen bis hin zum Steven-Johnson-Syndrom und den Verlust von Libido bei männlichen Patienten. Als therapeutisch günstig einzuschätzen ist der zusätzlich positive Effekt auf eine ggf. bestehende gastrointestinale chronische Entzündung oder eine bestehende Iritis oder eine palmoplantare Pustulose.

Antibiotikatherapie

Wie bereits dargelegt, werden reaktive Arthritiden im Wesentlichen durch bakterielle Infektionserreger ausgelöst. Es gibt Evidenz dafür, dass die auslösende Mikrobe in menschlichem Gewebe, sei es als lebendes Pathogen oder Bestandteile davon, für lange Zeit persistieren kann. Daher liegt die Durchführung einer antibiotisch antibakteriellen Therapie durchaus nahe (Birdi et al. 2001; Moorthy et al. 2009). Allerdings sind die derzeit vorliegenden Empfehlungen nicht eindeutig. Sollte zum Zeitpunkt des Auftretens der reaktiven Arthritis ein Infektionserreger, z. B. aus dem Gastrointestinaltrakt noch nachweisbar sein, dann wäre eine antibiotische Eradikation zu überlegen. Erwogen werden kann die Therapie z. B. mit Doxycyclin bei Infektionen mit Chlamydien. In der Regel sind diese Erreger jedoch nicht mehr nachweisbar und der pathologisch-immunologische Prozess steht im Vordergrund. Ein frühzeitiger Einsatz von Antibiotika kann eventuell ein erneutes Auftreten einer reaktiven Arthritis in der Situation einer frischen Infektion verhindern. Daher kann eine frühzeitige antibiotische Therapie bei Wiederauftreten von erneuten Infektionen erwogen werden.
Zusammenfassend ist aber zu sagen, dass nach dem Auftreten einer reaktiven Arthritis eine antibiotische Therapie in der Regel keinen therapeutischen Stellenwert hat (Toivanen und Toivanen 2004).

Physikalische Therapie

Prinzipiell sind reaktive Arthritiden genauso zu behandeln wie chronisch-rheumatische Formen. Im Akutfall ist es sicherlich vorteilhaft, Kühlpackungen, Umschläge und ggf. Gehhilfen zu verwenden. Bei ausgeprägter Entzündung von Sehnenansätzen im Bereich des Fußes und der Fußsohle können weiche Schuheinlagen schmerzlindernd sein. Im Einzelfall können Lagerungsschienen der Entwicklung von Gelenkkontrakturen vorbeugen. Hier ist jedoch auch auf eine aktive Physiotherapie mit Bewegungsübungen zu achten, um Versteifungen zu vermeiden und eine Muskelkräftigung durchzuführen. Naturgemäß wird eine aktive Bewegungstherapie erst anwendbar, wenn die akute und besonders schmerzhafte Phase der Erkrankung bereits etwas abklingt. Prinzipiell ist eine aktive Lebensführung mit sportlicher Tätigkeit anzustreben, z. B. Schwimmen und Fahrradfahren, um die Beweglichkeit der Gelenke zu erhalten.

Prognose

Die Prognose einer reaktiven Arthritis kann sich im Langzeitverlauf sehr variabel darstellen. Die meisten betroffenen Kinder/Jugendlichen werden innerhalb von Wochen oder Monaten eine vollständige Remission ihrer reaktiven Arthritis erreichen. Es wird angenommen, dass HLA-B27-assoziierte reaktive Arthritiden einen schwereren Verlauf nehmen können und dass auch extraartikuläre Manifestationen wie eine Iridozyklitis, eine Aorteninsuffizienz oder eine Konjunktivitis/Urethritis/Zervizitis hier deutlich häufiger auftreten. Auch war in Langzeitkohorten das Auftreten einer Schuppenflechte in dieser HLA-B27-positiven Gruppe häufiger feststellbar. Die Anzahl der betroffenen Gelenke zu Beginn der Erkrankung und damit auch sekundäre Folgezustände wie Anämie und Fieber scheinen im Langzeitverlauf eine negative prognostische Rolle zu spielen. Es gibt klinische Hinweise, dass reaktive Arthritiden nach Chlamydien- oder Yersinieninfektionen einen weniger schweren Verlauf nehmen als z. B. solche nach Salmonellen- oder Shigelleninfektionen. Sofern ein Übergang in eine juvenile Spondylarthropathie oder Enthesitis-assoziierte Arthritis festzustellen ist, dann ist die Prognose langfristig weniger günstig. Dennoch ist es das Ziel der pharmakologischen und physikalischen Therapie, signifikante Einschränkungen der Lebensqualität zu vermeiden oder zumindest zu begrenzen.

Virale Arthritiden

Im klinischen Alltag sind mehrere Virusinfektionen bekannt, die mit einer unmittelbar im Rahmen der Infektion oder im Anschluss daran auftretenden Arthritis einhergehen. Tab. 2 zeigt eine Auflistung von Infektionserregern, die mit Arthritiden vergesellschaftet sind (Gerard et al. 2001; Nikkari et al. 1995).
Tab. 2
Präsenz von Erregergenom in Synovia von Arthritispatienten
Bakterielle DANN
Virale DNA/RNA
Acinetobacter
Pseudomonas species
Salmonella enteritidis
Salmonella typhi
Neisseria canis
Moraxella
Enterobacter
Shigella
Mykoplasmen
Chlamydia etc.
Rötelnvirus
Hepatitis-B-Virus
Hepatitis-C-Virus
Adenovirus
CM-Virus
EB-Virus
VZ-Virus
Mumpsvirus
Echovirus
Coxsackie-Virus B
Variola-Virus
Vaccinia-Virus
Im klinischen Alltag am häufigsten und am relevantesten sind v. a. das Parvovirus B19 (Nikkari et al. 1995; Lunardi et al. 2008), das Ebstein-Barr(EBV-)Virus (Massa et al. 2002) und die Hepatitisviren B und C (Miller 1998; Burgos-Vargas et al. 1997). Inwieweit virale Infektionen und nachfolgende Arthritiden letztendlich zu infektionsassoziierten oder reaktiven Arthritiden zu zählen sind, ist in vielen Aspekten unklar. Erforderlich für eine pathophysiologische Verbindung ist zum einen die Korrelation einer klinischen Infektion mit der Autoimmunerkrankung. Zum anderen sollte die Autoimmunerkrankung persistieren, wenn das infektiöse Agens beseitigt wurde. Streng genommen sollte für die Frage, ob Infektionen Autoimmunerkrankungen auslösen, auch der Nachweis einer mit Antigenen des Wirts kreuzreagierenden T-Zell-Antwort gegen den Infektionserreger gefordert werden. Dieser antigenen Mimikry-Hypothese steht die Hypothese der persistierenden Infektion gegenüber. Es wird vermutet, dass dabei im Nebenschluss das Immunsystem in einer Art und Weise aktiviert wird, die zu einer Demaskierung verborgener Antigene, einer Präsentation von Selbstantigen und letztendlich zu dem Verlust von Toleranz führt. Dieses diagnostische Spannungsfeld wird deutlich an der folgenden Kasuistik.
Exkurs: Fallbeispiel
Ein 12 Jahre altes Mädchen wird mit einer seit Jahren bestehenden erosiven Monarthritis des rechten Ellenbogengelenks vorgestellt (Abb. 5). Das Mädchen hatte im Rahmen einer Bluttransfusion im Säuglingsalter eine Hepatitis C erworben. Im Rahmen einer einjährigen Interferon-2α-Therapie kam es zwar zu einer Reduktion der Viruskopienzahl im peripheren Blut, allerdings stieg die Viruslast unmittelbar nach Beendigung dieser Monotherapie wieder an. Die Arthritis hatte sich, gemessen anhand eines Scores, in dieser ersten Therapieperiode nicht verbessert. Unter Einsatz einer Kombinationstherapie von IFN-2α und Ribavirin kam es zu einem raschen Abfall von Hepatitis-C-Viruskopien und auch einer sukzessiven Besserung der Arthritis. Letztendlich konnte eine Ausheilung sowohl der Hepatitis C als auch der chronischen Gelenkerkrankung erreicht werden. In diesem Einzelfall muss davon ausgegangen werden, dass die chronische Infektion per se zu einer Immunstimulation geführt hat, die u. a. die Arthritis mit unterhalten hat. Eine autochthone Autoimmunerkrankung im eigentlichen Sinne scheint dabei nicht ausgelöst worden zu sein. Die Patientin hatte lediglich nichtsteroidale Antiphlogistika erhalten, eine Basistherapie war nicht durchgeführt worden.
Die Hypothese der chronischen Immunstimulation durch ein persistierendes infektiöses Agens wird durch mehrere Publikationen gestützt, die virales Genom im Gelenkpunktat und Synovialbiopsie von betroffenen Patienten nachwiesen (Lehmann et al. 2002, 2003; Huppertz et al. 1995). Demgegenüber stehen Untersuchungen von gesunden Individuen, die ebenso Erreger-DNA in Gelenken aufweisen und nicht erkrankt sind.
Im Folgenden werden einzelne Viruserkrankungen exemplarisch dargestellt und das Spannungsfeld von Infektion und Autoimmunität erläutert.

Hepatitis-B- und -C-Viren

Eine Arthritis im Rahmen einer akuten Hepatitis-B-Infektion ist eine seltene Begleitmanifestation (Rose und Eppes 1997). Die Arthritis tritt in der Regel während der Prodromalphase plötzlich auf und erscheint schwerwiegend. Ein symmetrisches polyartikuläres Bild ist vergesellschaftet mit zusätzlichen systemischen Manifestationszeichen, wie einem makulopapulären Ausschlag, einer leukozytoklastischen Vaskulitis, einer Urtikaria oder einer Lymphadenopathie. Pathogenetisch geht man vom Vorliegen einer Immunkomplex-Arthritis aus. Diese Symptome können einer ikterischen Phase deutlich vorangehen und sind im Einzelfall ohne weitere Hinweise schwierig mit einer Hepatitis B in Verbindung zu bringen. Patienten, deren aktive Hepatitis in eine chronische Phase mit Virämie übergeht, können intermittierend immer wieder Arthralgien oder Arthritis aufweisen. Eine Vaskulitis kann ebenso langfristig mit einer Hepatitis B vergesellschaftet sein.
Die Hepatitis-C-Infektion ist oft mit einer Kryoglobulinämie vergesellschaftet. Dabei kann eine Arthritis oder eine kutane Vaskulitis zusätzlich auftreten. Weitere Autoimmunsymptome ähneln einem Sjögren-Syndrom, auch eine Glomerulonephritis ist möglich.
Auch die Hepatitis A kann im Rahmen einer Kryoglobulinämie mit Arthralgien einhergehen. Im Kindesalter sind Berichte hierzu jedoch selten.

Parvovirus B19

Das Parvovirus B19 ist ein weit verbreitetes Virus, das im Kindesalter Ringelröteln verursacht. Neben dem klassischen rötelnartigen Ausschlag imponieren auch noch auffällig diffus gerötete Wangen. Epidemiologisch zeigt sich, dass bereits sehr früh im Kindesalter eine signifikante Durchseuchung mit Parvovirus B19 beginnt und dass im jungen Erwachsenenalter bereits 60 % aller Menschen mit Parvovirus B19 infiziert waren. Im Rahmen der Akutinfektion weisen etwa 10 % aller Kinder Arthralgien und etwa 5 % aller Betroffenen eine zeitlich begrenzte Oligo- oder Polyarthritis auf (Naides 1993; Petty 1997; Nikkari et al. 1995, 1997; Lehmann et al. 2002, 2003; Lunardi et al. 2008). Typischerweise sind oft das periartikuläre Weichteilgewebe und auch Sehnen in den entzündlichen Prozess mit einbezogen. Im Erwachsenenalter wird bei etwa 50 % der Betroffenen eine Arthralgie oder Arthritis beobachtet. Das klinische Bild kann von einer idiopathischen Arthritis nicht unterscheidbar sein. In der Regel ist die Arthritis zeitlich auf wenige Wochen beschränkt. Der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika hat sich bewährt. Eine sogenannte Basistherapie ist in der Regel nicht erforderlich.
Es wird immer wieder diskutiert, ob dieses Virus eine generelle Rolle bei der Auslösung von chronisch-rheumatischen Erkrankungen spielt. Bei Betroffenen sind gelegentlich niedrigtitrig Rheumafaktoren, antinukleäre Antikörper, Anticardiolipin und Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper nachweisbar. Destruktive Gelenkveränderungen und auch kutane Rheumaknötchen sind beschrieben worden. Von besonderer Bedeutung, aber in der Pathogenese letztendlich nicht klar definiert, ist der durchaus häufige Nachweis von Parvovirus-B19-Genom in der Synovialflüssigkeit und synovialen Membran sowohl von erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch besonders von Kindern mit Morbus Still. Eine antigene Mimikry-Hypothese wird ebenso diskutiert (Lunardi et al. 2008). Im Gegensatz dazu zeigten serologische Untersuchungen in einer eigenen großen Kohorte von kindlichen Rheumapatienten keine erhöhte Infektionsinzidenz mit Parvovirus B19 in den verschiedenen Subgruppen von juveniler idiopathischer Arthritis einschließlich der systemisch beginnenden JIA (M. Mösner, Forschungsarbeit, Universitätskinderklinik Würzburg).
Weitere Manifestationen sind eine transiente aplastische Anämie oder auch Myokarditis. Assoziationen wurden beschrieben mit einer Schönlein-Henoch-Purpura, einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura, Vaskulitiden und auch akutem Leberversagen.

Rötelnvirus

Etwa Anfang der 1990er-Jahre wurde intensiv diskutiert, ob das Rötelnvirus nicht ein wichtiger Auslöser für die JIA und auch die rheumatoide Arthritis ist. Rötelnviruspersistenz im Synovialgewebe und auch seine Replikation in Synovialzellkulturen ist gut dokumentiert. Die Angaben zur Inzidenz einer Arthritis im Rahmen einer Rötelninfektion schwanken von 10–60 % der Betroffenen. Meist sind postpubertäre Jugendliche, oft Mädchen betroffen. In der Regel treten Gelenksymptome etwa eine Woche nach Auftreten des Ausschlags auf. Es handelt sich dabei um eine symmetrische Polyarthritis mit Einbezug v. a. größerer Gelenke wie Knie-, Sprunggelenke und Handgelenke. Die Schmerzkomponente ist in der Regel besonders ausgeprägt, eindrücklich ist eine Morgensteifigkeit. Bei den meisten Patienten klingt die Arthritis nach etwa 1–2 Wochen wieder ab. Einzelne Patienten werden jedoch eine persistierende Arthritis behalten. Es ist allerdings unklar, ob bei diesen Patienten eine durch das Rötelnvirus getriggerte Erstmanifestation einer autoimmun-rheumatischen Erkrankung zu diagnostizieren ist. In der Regel wird die Diagnose aufgrund des klinischen Bildes gestellt und durch serologische Untersuchungen bestätigt. Die Therapie ist in der Regel symptomatisch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika.
Nach Einführung der Masern-Mumps-Röteln-Impfung ist die Inzidenz von Röteln und auch von assoziierten Arthritiden deutlich zurückgegangen. Im Einzelfall wurden leicht ausgeprägte, transiente Arthritiden nach Impfungen beschrieben.

Epstein-Barr-Virus (EBV)

Im Rahmen einer infektiösen Mononukleose kann im Einzelfall auch eine symmetrische Polyarthritis oder Arthralgie in der Frühphase der Erkrankung auftreten. In der Regel ist das Bild symmetrisch. Aufgrund der systemischen Manifestationen, der Präsenz einer Leukopenie, Thrombozytopenie und eines gelegentlichen positiven antinukleären Antikörpertiters kann die Abgrenzung zu einem sich manifestierenden systemischen Lupus erythematodes schwierig sein. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass immer wieder eine Assoziation des SLE- mit dem EBV beschrieben wurde. In der Regel sind jedoch die rheumatischen Manifestationen zeitlich begrenzt und sprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika gut an.
Literatur
Ahmed S, Ayoub EM, Scornik JC, Wang CY, She JX (1998) Poststreptococcal reactive arthritis: clinical characteristics and association with HLA-DR alleles. Arthritis Rheum 41:1096–1102PubMedCrossRefPubMedCentral
Birdi N, Hosking M, Clulow MK, Duffy CM, Allen U, Petty RE (2001) Acute rheumatic fever and poststreptococcal reactive arthritis: diagnostic and treatment practices of pediatric subspecialists in Canada. J Rheumatol 28:1681–1688PubMedPubMedCentral
Braun J, Genth E für den Vorstand der DGRh (2010) Statement by the German Rheumatology Society (DGRh) on the national socialist crimes against Jewish colleagues. Z Rheumatol 69:770–771
Burgos-Vargas R (1993) Spondyloarthropathies and psoriatic arthritis in children. Curr Opin Rheumatol 5:634–643PubMedCrossRefPubMedCentral
Burgos-Vargas R, Vazquez-Mellado J (2001) Reactive arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE (Hrsg) Textbook of pediatric rheumatology, 4. Aufl. Saunders, Philadelphia, S 679–689
Burgos-Vargas R, Pacheco-Tena C, Vazquez-Mellado J (1997) Juvenile onset spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin N Am 23:569–598CrossRef
Buxton JA, Fyfe M, Berger S, Cox MB, Northcott KA (2002) Reactive arthritis and other sequelae following sporadic Salmonella typhimurium infection in British Columbia, Canada: a case control study. J Rheumatol 29:2154–2158PubMedPubMedCentral
Chen T, Rimpilainen M, Luukkainen R, Mottonen T, Yli-Jama T, Jalava J et al (2003) Bacterial components in the synovial tissue of patients with advanced rheumatoid arthritis or osteoarthritis: analysis with gas chromatography-mass spectrometry and panbacterial polymerase chain reaction. Arthritis Rheum 49:328–334PubMedCrossRefPubMedCentral
Colbert RA, DeLay ML, Klenk EI (2010) From HLA-B27 to spondyloarthritis: a journey through the ER. Immunol Rev 233:181–202PubMedPubMedCentralCrossRef
Ebringer A, Wilson C, Tiwana H (2000) Is rheumatoid arthritis a form of reactive arthritis? J Rheumatol 27:559–563PubMedPubMedCentral
Fink CW (1988) Reactive arthritis. Pediatr Infect Dis J 7:58–65PubMedCrossRefPubMedCentral
Gerard HC, Wang Z, Wang GF et al (2001) Chromosomal DNA from a variety of bacterial species is present in synovial tissue from patients with various forms of arthritis. Arthritis Rheum 44:1689–1697PubMedCrossRefPubMedCentral
Girschick HJ, Harmsen D, Kreth HW (1998) Septische Arthritis durch Kingella kingae. Monatschr Kinderheilk 146:938–941CrossRef
Goedvolk CA, von Rosenstiel IA, Bos AP (2003) Immune complex associated complications in the subacute phase of meningococcal disease: incidence and literature review. Arch Dis Child 88:927–930PubMedPubMedCentralCrossRef
Granfors K (1997) Host-microbe interaction in HLA-B27-associated diseases. Ann Med 29:153–157PubMedCrossRefPubMedCentral
Granfors K, Jalkanen S, von Essen R, Lahesmaa-Rantala R, Isomaki O, Pekkola-Heino K et al (1989) Yersinia antigens in synovial-fluid cells from patients with reactive arthritis. N Engl J Med 320:216–221PubMedCrossRefPubMedCentral
Granfors K, Jalkanen S, Toivanen P, Koski J, Lindberg AA (1992) Bacterial lipopolysaccharide in synovial fluid cells in Shigella triggered reactive arthritis. J Rheumatol 19:500PubMedPubMedCentral
Gumpel JM, Martin C, Sanderson PJ (1981) Reactive arthritis associated with campylobacter enteritis. Ann Rheum Dis 40:64–65PubMedPubMedCentralCrossRef
Huppertz HI, Heesemann J (1996) Experimental Yersinia infection of human synovial cells: persistence of live bacteria and generation of bacterial antigen deposits including »ghosts,« nucleic acid-free bacterial rods. Infect Immun 64:1484–1487PubMedPubMedCentralCrossRef
Huppertz HI, Sandhage K (1993) Salmonella enteritidis in reactive carditis. Lancet 342:1488–1489PubMedCrossRefPubMedCentral
Huppertz HI, Sandhage K (1994) Reactive arthritis due to Salmonella enteritidis complicated by carditis. Acta Paediatr 83:1230–1231PubMedCrossRefPubMedCentral
Huppertz HI, Scheurlen W (1991) Salmonella septic arthritis presenting as reactive arthritis. J Rheumatol 18:1112–1113PubMedPubMedCentral
Huppertz HI, Karch H, Heesemann J (1995) Diagnostic value of synovial fluid analysis in children with reactive arthritis. Rheumatol Int 15:167–170PubMedCrossRefPubMedCentral
Kingsley G, Sieper J (1996) Third international workshop on reactive arthritis. 23–26 September 1995, Berlin, Germany. Report and abstracts. Ann Rheum Dis 55:564–584PubMedPubMedCentralCrossRef
Lehmann HW, Kuhner L, Beckenlehner K et al (2002) Chronic human parvovirus B19 infection in rheumatic disease of childhood and adolescence. J Clin Virol 25:135–143PubMedCrossRefPubMedCentral
Lehmann HW, von Landenberg P, Modrow S (2003) Parvovirus B19 infection and autoimmune disease. Autoimmun Rev 2:218–223PubMedCrossRefPubMedCentral
Loffler HA, Pron B, Mouy R, Wulffraat NM, Prieur AM (2004) Clostridium difficile-associated reactive arthritis in two children. Joint Bone Spine 71:60–62PubMedCrossRefPubMedCentral
Lunardi C, Tinazzi E, Bason C, Dolcino M, Corrocher R, Pucetti A (2008) Human parvovirus B19 infection and autoimmunity. Autoimm Rev 8:116–120CrossRef
Mackie SL, Keat A (2004) Poststreptococcal reactive arthritis: what is it and how do we know? Rheumatology (Oxford) 43:949–954CrossRef
Massa M, Mazzoli F, Pignatti P et al (2002) Proinflammatory responses to self HLA epitopes are triggered by molecular mimicry to Epstein-Barr virus proteins in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 46:2721–2729PubMedCrossRefPubMedCentral
May E, Dulphy N, Frauendorf E, Duchmann R, Bowness P, Lopez de Castro JA et al (2002) Conserved TCR beta chain usage in reactive arthritis; evidence for selection by a putative HLA-B27-associated autoantigen. Tissue Antigens 60:299–308PubMedCrossRefPubMedCentral
Meyer-Bahlburg A, Greil S, Kruse N, Marienfeld R, Serfling E, Huppertz HI (2004) Yersinia enterocolitica leads to transient induction of TNF-alpha and activates NF-kappaB in synovial fibroblasts. Clin Exp Rheumatol 22:278–284PubMedPubMedCentral
Miller LC (1998) Infectious causes of arthritis in adolescents. Adolesc Med 9:115–126PubMedPubMedCentral
Moorthy LN, Gaur S, Peterson MG, Landa YL, Tandon M, Lehman TJ (2009) Poststreptococcal reactive arthritis in children. Clin Pediatr 48:174–182CrossRef
Naides SJ (1993) Parvovirus B 19. In: Espinoza LR (Hrsg) Infectious arthritis. Saunders, Philadelphia, S 457–476
Nikkari S, Roivainen A, Hannonen P, Mottonen T, Luukkainen R, Yli-Jama T et al (1995) Persistence of parvovirus B19 in synovial fluid and bone marrow. Ann Rheum Dis 54:597–600PubMedPubMedCentralCrossRef
Nikkari S, Yli-Kerttula U, Toivanen P (1997) Reactive arthritis in a patient with simultaneous parvovirus B19 infection and Clostridium difficile diarrhoea. Br J Rheumatol 36:143–144PubMedCrossRefPubMedCentral
Ozinsky A, Underhill DM, Fontenot JD et al (2000) The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors. Proc Natl Acad Sci USA 97:13766–13771PubMedCrossRefPubMedCentral
Petty RE (1997) Viruses and childhood arthritis. Ann Med 29:149–115PubMedCrossRefPubMedCentral
Plesca DA, Luminos M, Spatariu L, Balgradean M (2013) Postinfectious arthritis in pediatric practice. Maedica (Buchar) 8(2):164–169
Ramanathan A, Srinivasalu H, Colbert RA (2013) Update on juvenile spondyloarthritis. Rheum Dis Clin N Am 39(4):767–788CrossRef
Riise OR, Lee A, Cvancarova M, Handeland KS, Wathne KO, Nakstad B, Gaustad P, Flato B (2008) Recent-onset childhood arthritis – association with Streptococcus pyogenes in a population-based study. Rheumatology 47:1006–1011PubMedCrossRefPubMedCentral
Rose CD, Eppes SC (1997) Infection-related arthritis. Rheum Dis Clin N Am 23:677–695CrossRef
Saavedra-Lozano J, Falup-Pecurariu O, Faust SN, Girschick H, Hartwig N, Kaplan S, Lorrot M, Mantadakis E, Peltola H, Rojo P, Zaoutis T, LeMair A (2017) Bone and joint infections. Pediatr Infect Dis J 36(8):788–799PubMedCrossRefPubMedCentral
Sieper J, Braun J, Doring E, Wu P, Heesemann J, Treharne J et al (1992) Aetiological role of bacteria associated with reactive arthritis in pauciarticular juvenile chronic arthritis. Ann Rheum Dis 51:1208–1214PubMedPubMedCentralCrossRef
Sultan J, Hughes PJ (2010) Septic arthritis or transient synovitis of the hip in children: the value of clinical algorithms. J Bone Joint Surg Br 92:1289–1293PubMedCrossRefPubMedCentral
Toivanen A, Toivanen P (2004) Reactive arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 18:689–703PubMedCrossRefPubMedCentral
Toivanen A, Lahesmaa-Rantala R, Stahlberg TH, Merilahti-Palo R, Granfors K (1987) Do bacterial antigens persist in reactive arthritis? Clin Exp Rheumatol 5(Suppl 1):S25–S27PubMedPubMedCentral
Tran TM, Satumtira N, Dorris ML, May E, Wang A, Furuta E et al (2004) HLA-B27 in transgenic rats forms disulfide-linked heavy chain oligomers and multimers that bind to the chaperone BiP. J Immunol 172:5110–5119PubMedCrossRefPubMedCentral
Tutar E, Atalay S, Yilmaz E, Ucar T, Kocak G, Imamoglu A (2002) Poststreptococcal reactive arthritis in children: is it really a different entity from rheumatic fever? Rheumatol Int 22:80–83PubMedCrossRefPubMedCentral
Wilson C, Tiwana H, Ebringer A, Cunningham P, Ettelaie C (1997) HLA-DR4 restriction, molecular mimicry and rheumatoid arthritis. Immunol Today 18:96–97PubMedCrossRefPubMedCentral
Wilson C, Tiwana H, Ebringer A (2000) Molecular mimicry between HLA-DR alleles associated with rheumatoid arthritis and Proteus mirabilis as the Aetiological basis for autoimmunity. Microbes Infect 2:1489–1496PubMedCrossRefPubMedCentral