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Die Highlights vom Kongress des American College of Cardiology 2024

Im April diskutierten die Herz-Kreislauf-Spezialisten aus der ganzen Welt auf dem  Kongress des American College of Cardiology (ACC) u.a. neue Therapieansätze bei akutem Myokardinfarkt, koronarer Herzerkrankung, kardiogenem Schock oder Aortenklappenstenose. In unserem Kongress-Dossier haben wir für Sie Berichte über die „Late-Breaking Trials“ und andere wichtige Studien zusammengestellt. 
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Publiziert am: 31.12.2022

Rheumatologische Krankheiten und Schwangerschaft: Systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipidsyndrom, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, systemische Sklerose, entzündliche Myopathien und Vaskulitis

Verfasst von: Frauke Förger und Karoline Mayer-Pickel
In der Schwangerschaft kommt es zu einer Veränderung des mütterlichen Immunsystems. Diese immunologischen Veränderungen können sich in positiver oder negativer Form auf eine autoimmune Rheumaerkrankung der Schwangeren auswirken. Eine erhöhte Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft kann zu vermehrten maternalen und fetalen/neonatalen Risiken führen. Deshalb sollten Patientinnen mit chronisch entzündlichen Rheumaerkrankungen ihre Schwangerschaft in einer inaktiven und stabilen Krankheitsphase planen, eine schwangerschaftskompatible Therapie fortführen und interdisziplinär betreut werden.

Systemischer lupus erythematodes (SLE)

Der SLE tritt meist bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. So kommen Schwangerschaften bei SLE-Patientinnen häufig vor.

Fertilität

Die Fertilität gilt bei inaktivem SLE zwar als normal, kann jedoch bei hoher Krankheitsaktivität, reduzierter Nierenfunktion oder nach einer Cyclophosphamidtherapie durch eine damit einhergehende Ovarialinsuffizienz eingeschränkt sein (Forger 2016). Auch die bei SLE-Patienten oftmals vorhandenen Antiphospholipidantikörper und das damit einhergehende Risiko für Aborte kann mit einer ungewollten Kinderlosigkeit assoziiert sein (Vinet et al. 2012; Forger 2016).

Schwangerschaft

Effekt der Schwangerschaft auf den SLE

Es hat sich klar herausgestellt, dass die Krankheitsaktivität 6 Monate vor der Konzeption einen entscheidenden Einfluss auf die SLE-Schubrate in der Schwangerschaft hat. Ist in dieser Phase der SLE aktiv, so muss bei bis zu zwei Dritteln der Patientinnen mit einer Zunahme der Krankheitsaktivität gerechnet werden (Forger 2016). Ist der SLE jedoch inaktiv, so ist das Risiko für einen Krankheitsschub gering und liegt mit etwa 20–25 % nicht wesentlich höher als außerhalb der Schwangerschaft (Forger 2016).
Die Krankheitsschübe in der Schwangerschaft bei SLE-Patientinnen, die vor der Konzeption eine stabile, inaktive Krankheitsphase hatten, sind meist mild und treten in Form von Allgemeinsymptomen, Hauterythemen, Arthralgien und Thrombozytopenien auf. Jedoch können in etwa 17–25 % der Fälle auch Schübe einer Lupusnephritis vorkommen (Smyth et al. 2010). Prädiktoren für einen renalen Schub in der Schwangerschaft sind: Aktiver SLE zum Zeitpunkt der Konzeption, eine Proteinurie über 1 g/24 h, eine schlecht kontrollierte Hypertonie und eine Niereninsuffizienz (Imbasciati et al. 2009; Clowse et al. 2006a).
Die SLE-Schübe können in jedem Trimester oder unmittelbar postpartal auftreten. Während der Schwangerschaft kann es schwierig sein, einen SLE-Schub zu diagnostizieren. Müdigkeit, leichtgradige Gelenkschmerzen, Anämie und Thrombozytopenie oder leichte Ödeme können auch während der normalen Schwangerschaft auftreten und mit einem SLE-Schub verwechselt werden. Charakteristisch für den SLE-Schub ist neben dem meist vorhandenen Anstieg der Anti-dsDNA-Antikörper ein Abfall der Komplementfaktoren (Mankee et al. 2015).

Effekt des SLE auf die Schwangerschaft

Der SLE kann in der Schwangerschaft zu Komplikationen wie Abort, intrauteriner Fruchttod (IUFT), intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR), Frühgeburt, Präeklampsie oder neonatalem Lupus (Ro/SS-A- und La/SS-B-Antikörper) führen (Peart und Clowse 2014). Folgende prognostisch ungünstige Faktoren für Schwangerschaftskomplikationen seitens des SLE sind hierbei zu beachten: Aktiver SLE, aktive Lupusnephritis, Proteinurie, Hypertonie, Thrombozytopenie, Antiphospholipidsyndrom (insbesondere ein positiver Lupusantikoagulanstest) (Clowse et al. 2006a; Lateef und Petri 2013). Insbesondere eine aktive Lupusnephritis mit Proteinurie über 0,5 g/24 h und aktivem Sediment führt in der Schwangerschaft gegenüber einer SLE-Erkrankung ohne Nierenbeteiligung zu einer deutlich erhöhten Rate von Aborten, IUFT, Frühgeburten, Präeklampsie und HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, Thrombozytopenie) (Wagner et al. 2009). Das Risiko für Präeklampsie und HELLP-Syndrom bei SLE-Patientinnen ist nicht nur durch eine Lupusnephritis und Hypertonie, sondern auch durch Antiphospholipidantikörper (insbesondere bei positivem Lupusantikoagulanstest) erhöht (Yelnik et al. 2016). Das allgemeine Risiko für das Auftreten einer Präeklampsie bei SLE wird in der Literatur mit 13–35 % angegeben, das Vorkommen einer isolierten IUGR beläuft sich auf 9 % (Mankee et al. 2015; Peart und Clowse 2014).
Die Differenzierung zwischen einer Lupusnephritis und einer Präeklampsie kann in der Schwangerschaft schwierig sein. Gemeinsam sind beiden die Proteinurie, die Verschlechterung der Nierenfunktion und die Hypertonie. Hinweise für das Vorliegen einer Lupusnephritis sind: Ein Anstieg der Anti-dsDNA-Antikörper, ein Abfall der Komplementfaktoren sowie ein aktives Urinsediment (Lateef und Petri 2013). Frühe Hinweise für eine Präeklampsie können eine Verschiebung der Angiogenesemarker im Serum sein, mit einer Erhöhung des antiangiogenetischen Markers „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (Flt-1) und einer Erniedrigung von PlGF „placenta growth factor“) (Kim et al. 2016; Mayer-Pickel et al. 2018).
Eine weitere schwerwiegende Komplikation kann das Auftreten eines neonatalen Lupussyndroms bei Feten oder Neugeborenen von Frauen mit Lupus und positiven Anti-Ro-/SS-A- und Anti-La-/SSB-Antikörpern sein. Der transplazentare Transfer von Anti-Ro-/SS-A- sowie Anti-La/SS-B-Antikörpern kann entweder zu transienten Manifestationen beim Neugeborenen führen (in 4–15 % der Fälle), welche sich in Form eines photosensitiven Exanthems – vorwiegend im Gesicht, Hepatopathie und Thrombozytopenie zeigen, oder zu einem persistierenden kardialen AV-Block (Risiko etwa 0,7–2 %, Wiederholungsrisiko etwa 18 %) (Cimaz et al. 2003; Izmirly et al. 2007; Andreoli et al. 2017).
„Autoimmuner“AV-Block/„congenital heart block“ (CHB)
https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/023-023.html
  • Allgemeines
    Die Inzidenz eines AV-Blocks liegt bei 2 % bei Anti-Ro-positiven und bei 3 % bei Anti-Ro- und Anti-La-Antikörpern, wobei bei aktiver Erkrankung sowie hohen Antikörpertitern eine höhere Inzidenz zu erwarten ist (Strasburger und Wacker-Gussmann 2020). Die Wiederholungsrate in einer Folgeschwangerschaft beträgt etwa 20 % (Frassi et al. 2001; Brucato et al. 1995; Julkunen et al. 1993).
    Innerhalb weniger Tage kann es zu einer Progression vom AV-Block I° auf II° oder III° kommen (Cuneo et al. 2016).
    Ein kompletter AV-Block kann gravierende Folgen für die Kinder haben. Das Risiko eines IUFT liegt zwischen 9 und 25 %. Ungefähr 67 % der betroffenen Kinder benötigen einen Herzschrittmacher, 10 % entwickeln eine Kardiomyopathie trotz Schrittmacher und ca. 10–25 % sterben perinatal; die Mortalität im frühen Kindesalter ist 5–13 %. Asymptomatische Antikörper-Träger („Ak-Carrier“) hingegen haben ein weitaus geringeres Risiko (<2 %) (Frassi et al. 2001; Brucato et al. 1995; Julkunen et al. 1993; Cuneo et al. 2016; Izmirly et al. 2012)
    Die Pathophysiologie ist zum größten Teil noch unklar; Insbesondere zwei Thesen werden propagiert: 1. inflammatorische Prozesse durch Immunkomplexe mit Remodeling der Kardiomyozyten und 2. Dysregulation der Kalziumhämostase mit konsekutiven toxischen Effekten auf die Kardiomyozyten durch Interaktion der Ak am Sarkolemm (Karnabi et al. 2010).
  • Überwachung bzw. Screening
    Zwischen der 16. und 26. Schwangerschaftswoche ist der transplazentare Transfer von Anti-Ro und/oder Anti-La am größten. Daher ist in dieser Zeitspanne eine Beurteilung des fetalen Herzes empfohlen. Dennoch muss erwähnt werden, dass das Management der Schwangerschaften bei Frauen mit Anti-Ro- und/oder Anti-La-Antikörpern in den einzelnen Institutionen unterschiedlich gehandhabt wird und es auch keine international einheitlichen Empfehlungen gibt.
    Zunächst sollte eine Basisechokardiografie um die 16.–18. Schwangerschaftswoche bei allen Anti-Ro- und Anti-La-positiven Schwangeren in einem Pränataldiagnostikzentrum (Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM)/Österreichische Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (ÖGUM)/Schweizerische Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (SGUM) 2/3) erfolgen. Das in weiterer Folge empfohlene Bradykardiescreening wird jedoch kontrovers betrachtet. Manche Autoren befürworten engmaschige Kontrollen: Wöchentlich bei Schwangeren mit einem hohen Risiko (hohe Titer von Anti-Ro und Anti-La, Status nach AV-Block und/oder neonataler Lupus in einer vorherigen Schwangerschaft), alle 2 Wochen bei Schwangeren mit einem niedrigen Risiko (Primigravida, unauffällige vorherige Schwangerschaften ohne AV-Block/neonatalen Lupus, niedrige Titer von Anti-Ro und Anti-La) (Clowse et al. 2018; Sonesson et al. 2019).
Andere Autoren sprechen sich hingegen gegen ein regelmäßiges Bradykardiescreening aus. Zum einen ergeben die Untersuchungen in mehr als 98 % der Fälle einen unauffälligen Befund. Zum anderen wird ein AV-Block am häufigsten bei Frauen mit unbekanntem Antikörperstatus im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckt (Costedoat-Chalumeau et al. 2019).
Laut der Empfehlungen der EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) und ACR (American College of Rheumatology) sollte daher eine fetale Basisechokardiografie bei allen Frauen mit Anti-Ro- bzw. Anti-LaAntikörpern durchgeführt werden; weitere engmaschige Kontrollen mit Bradyskardiescreening bis zur 26. Schwangerschaftswoche sollten lediglich bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines fetalen AV-Blocks erfolgen. Dazu gehören Frauen mit hohen Anti-Ro-Autoantikörpertitern sowie einem fetalen AV-Block und/oder einem neonatalen Lupus in der Anamnese (Andreoli et al. 2017; Sammaritano et al. 2020a).
Da es leider immer noch keine wirklich effektive Therapie bei diagnostiziertem AV-Block gibt, könnte man daher tatsächlich, u. a. um Kosten zu sparen sowie Stress der Schwangeren weitgehend zu vermeiden, bei Frauen mit einem niedrigen Risiko für die Entwicklung eines AV-Blocks von einem regelmäßigen Bradykardiescreening Abstand nehmen. Eine Echokardiografie um die 16. Schwangerschaftswoche sollte dennoch durchgeführt werden (Costedoat-Chalumeau et al. 2019).

Therapiemanagement

Basistherapie

Eine Basistherapie mit Hydroxychloroquin kann die Rate von SLE-Schüben in der Schwangerschaft senken und sollte deshalb unbedingt fortgeführt werden (Clowse et al. 2006b). Im Falle eines SLE-Schubs ist eine Glukokortikosteroid-Pulstherapie die Behandlung der Wahl. Unter den Immunsuppressiva können Azathioprin und Calcineurininhibitoren auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Bei einer Schwangerschaft sollten diese Immunsuppressiva bei SLE-Patientinnen deshalb nicht abgesetzt werden, um einen stabilen ruhigen Krankheitsverlauf aufrecht zu erhalten (Tab. 2).
Zur Reduktion des Präeklampsierisikos wird bei SLE-Patientinnen mit Lupusnephritis sowie bei Antiphospholipidsyndrom (oder auch bei noch nicht erfüllten Kriterien und positivem Lupusantikoagulanstest) sowie bei Hypertonie oder früherer Präeklampsie in der Schwangerschaft eine Therapie mit Low-dose-Acetylsalicylsäure sowie Kalzium und Vitamin-D-Supplementation eingesetzt.

Prophylaxe bzw. Therapie bei AV-Block

Als Prophylaxe des kardialen neonatalen Lupus mit AV Block hat sich bisher nur Hydroxychloroquin (HCQ) bewährt; sowohl intravenöse Immunglobuline (IVIG) als auch Steroide sind als Prophylaxe wirkungslos. Izmirly et al. haben im Rahmen einer retrospektiven Arbeit das erste Mal beweisen können, dass es durch die Einnahme von Hydroxychloroquin zu einer signifikanten Reduktion eines AV-Blocks von 21,2 % auf 7,5 % kommt (Izmirly et al. 2012).
Eine rezente Arbeit derselben Autoren analysierte in einer prospektiven Studie den Einfluss einer frühen Gabe von HCQ auf das Wiederholungsrisiko bei Anti-Ro-positiven Schwangeren und konnten zeigen, dass die tägliche Einnahme von 400 mg HCQ ab der 10. Schwangerschaftswoche das erneute Auftreten eines AV-Blocks um mehr als 50 % senken konnte (Izmirly et al. 2020). Bei sog. Low-risk-Schwangerschaften (unauffällige Schwangerschaft in der Anamnese, niedrige Titer, Anti-La) ist HCQ als Prophylaxe (noch) nicht empfohlen.
Einige Guidelines (ACR) empfehlen bei AV-Block I° und II° die Verabreichung von fluorinierten Glukokortikoiden wie Dexamethason (4–8 mg täglich), die bei Auftreten eines AV-Block III° wieder abgesetzt werden (Sammaritano et al. 2020a; Brackley et al. 2000; Sivarajah et al. 2003; Fesslova et al. 2009; Copel et al. 1995).
Es muss jedoch erwähnt werden, dass es immer noch keine einheitliche Empfehlung für das Vorgehen bei einem diagnostizierten AV-Block I° und II° gibt.
Ebenso wenig gibt es eine Empfehlung, wenn sich nach einem diagnostizierten AV-Block I° ein normaler Rhythmus wieder einstellt.
Nichtsdestotrotz kann jedoch HCQ aufgrund seiner guten Verträglichkeit sowie der sicheren (fetalen) Anwendung in der Schwangerschaft allen schwangeren Anti-Ro-positiven Frauen gegeben werden, auch wenn sie nicht dem Hochrisikoprofil entsprechen.

Antiphospholipidsyndrom

Allgemeines

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) wird durch das Auftreten von venösen und/oder arteriellen Thrombosen bzw. geburtshilflichen Komplikationen der Früh-und Spätschwangerschaft (u. a. Aborte oder Early-onset-Präeklampsie) sowie dem 2-maligen Nachweis von mindestens einem Antiphospholipidantikörper (aPl)) definiert. Zu den aPl, welche derzeit in den Sydney-Kriterien inkludiert sind, zählt man Lupusantikoagulans (LA), Antikardiolipinantikörper (ACLA [IgG und/oder IgM]) sowie Anti-β2-Glykoprotein I (Anti-β2GPI [IgG und/oder IgM]) (Miyakis et al. 2006). Prinzipiell wird zwischen einem primären APS und einem sekundären APS unterschieden. Beim primären APS handelt es sich – im Gegensatz zum sekundären APS, welches gleichzeitig mit anderen Autoimmunerkrankungen auftritt – um ein eigenständiges autoimmunologisches Krankheitsbild ohne gleichzeitiges Vorkommen einer assoziierten Konnektivitis wie SLE oder eines Sjögren-Syndroms (Asherson 1988; Cervera 2017).
Sydney-Kriterien des APS (Mod. nach Schreiber et al. 2018a)
  • Klinische Kriterien
    • Thrombosen
      • >1 arterielle, venöse oder „Small-vessel-Thrombose“
    • Geburtshilfliche Komplikationen
      • > 1 Spätabort ohne erklärbare Ursache nach der 10. Schwangerschaftswoche
      • > 1 Frühgeburt vor der 34. Schwangerschaftswoche durch Präeklampsie, intrauterine Wachstumsretardierung bzw. andere Formen der Plazentadysfunktion
      • >3 Frühaborte ohne erklärbare Ursache vor der 10. Schwangerschaftswoche
  • Laborkriterien
    Das Vorhandensein von Antiphospholipidantikörpern zu mindestens 2 Zeitpunkten, mit einem zeitlichen Abstand von mindestens 12 Wochen
    • Lupusantikoagulans
    • Antikardiolipinantikörper (IgM und/oder IgG)
    • Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper (IgM und/oder IgG)

Schwangerschaft

1.
(Habituelle) Aborte
Habituelle Aborte sind mit 54 % die häufigsten „geburtshilflichen“ Manifestationen des APS (Alijotas-Reig et al. 2015). Laut Literatur weisen 2–6 %, in manchen Publikationen sogar bis zu 20 % der Frauen mit habituellen Abortgeschehen aPl auf. Nichtsdestotrotz erfüllen nur weniger als 5 % dieser aPl-positiven Frauen die Definitionskriterien eines APS (Alijotas-Reig et al. 2015; Andreoli et al. 2013; Clark et al. 2013; Cohn et al. 2010; Bowman et al. 2015).
 
2.
Spätaborte und intrauteriner Fruchttod
Ein Spätabort – laut Sydney-Kriterien eine Fehlgeburt nach der 10. Schwangerschaftswoche – sowie ein intrauteriner Fruchttod sind etwas seltenere Komplikationen bei Frauen mit APS. Eine signifikante Assoziation von aPl und IUFT konnte in einigen Arbeiten gezeigt werden; in bis zu 14 % der Fälle konnten aPl nachgewiesen werden (Page et al. 2017; Helgadottir et al. 2012; Silver et al. 2013). Im Rahmen einer retrospektiven Arbeit wurden 65 Frauen mit APS und einem IUFT untersucht. Darunter hatten 25 % der Frauen zusätzlich zumindest eine schwere Komplikation wie Präeklampsie, HELLP-Syndrom sowie eine vorzeitige Plazentalösung und ein small for gestational age (SGA) konnte bei der Hälfte der Feten diagnostiziert werden (Belhocine et al. 2018). Die Rate an IUFT liegt trotz Standardtherapie mit niedrig dosiertem Aspirin (LDA) und niedermolekularem Heparin (NMH) bei ca. 11 % (Lockshin et al. 2012; Bouvier et al. 2014).
 
3.
„Frühgeburt“ durch Plazentadysfunktion (intrauterine Wachtumsrestriktion (IUGR) und Präeklampsie)
Frauen mit einem klar definierten APS haben ein erhöhtes Risiko, eine Präeklampsie vor der 34. Schwangerschaftswoche zu entwickeln (Clark et al. 2007). Diese kann teilweise einen besonders schweren Verlauf haben und sogar vor der „Lebensreife“ auftreten (Le Thi et al. 2005; Appenzeller et al. 2011; Branch et al. 1989; Mayer-Pickel et al. 2020). Die Rate eine, Präeklampsie zu entwickeln, liegt laut Literatur zwischen 20 und 50 %, teilweise trotz adäquater Standardtherapie mit LDA und NMH. Bei der Hälfte der Fälle handelt es sich um eine schwere Präeklampsie (Branch et al. 1985, 1992; Lockshin et al. 1985; Caruso et al. 1993; Lima et al. 1996; Huong et al. 2001; Pauzner et al. 2001).
Das APS und die Präeklampsie haben zum größten Teil ähnliche pathophysiologische Mechanismen; eine Assoziation zwischen diesen beiden Entitäten ist daher nicht überraschend. Früher war man der Überzeugung, dass Thrombosen im Plazentabett verantwortlich für alle Formen der Plazentadysfunktion seien. Einige Fallberichte bzw. Fallserien aus den 1980 und 1990er-Jahren beschrieben ausgeprägte Thrombosierungen, Infarkte und Nekrosen in den Plazenten von Frauen mit APS (Clark et al. 2007). Mittlerweile weiß man, dass chronische systemische inflammatorische Prozesse – u. a. vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1), IL-7 und IL-8) – eine gesteigerte Komplemenaktivierung mit einer konsekutiven angionenen Dysbalance sowie einer direkt hemmenden Wirkung der aPL auf Plazentation und Trophoblastinvasion eine entscheidende Rolle spielen (De Wolf et al. 1982; Stone et al. 2006; Mulla et al. 2009; Ulrich et al. 2016).
Wieso manche Frauen mit APS eine Präeklampsie entwickeln und andere nicht, ist immer noch ein Rätsel, insbesondere wenn man die ähnlichen pathophysiologischen Mechanismen betrachtet. Neue Erkenntnisse beim APS könnten eventuell auch bei den zum größten Teil immer noch unklaren Prozessen bei der Entstehung der Präeklampsie behilflich sein. Die Einteilung in ein aPL-Hochrisikoprofil und aPL mit niedrigem Risikoprofil kann diesbezüglich mit in die Erwägungen für Monitoring und Therapieentscheidungen einfließen (Tab. 1) (Tektonidou et al. 2019).
 
4.
Sonderformen des APS
Zu den Sonderformen zählt man das atypische oder „Non-criteria-APS“ sowie das sog. „seronegative APS“.
  • Beim „Non-criteria-APS“ sind die klassischen Definitionskriterien des APS nicht oder nur teilweise erfüllt (zu niedrige aPl-Titer, „nur“ 2 Aborte, Late-onset-Präeklampsie) bzw. atypische Manifestationen treten auf (Thrombozytopenie, Livedo reticularis, kardiale Manifestation). Es muss jedoch erwähnt werden, dass eine Thrombozytopenie relativ häufig ist; bis zu 30 % aller Patienten mit APS weisen erniedrigte Thrombozytenwerte auf, meistens in Kombination mit einer Thrombose (Cervera et al. 2015). Aber auch Assoziationen mit geburtshilflichen Manifestationen wurden beschrieben (Krause et al. 2005; Schreiber et al. 2018b); eine genaue Differenzierung zu einer Präeklampsie bzw. einem HELLP-Syndrom (z. B. sFlt-1/PlGF-Ratio) sollte in solchen Fällen in weiterer Folge gemacht werden.
  • Bereits seit einigen Jahren gibt es in der Literatur den Begriff des sog. „seronegativen APS“. Diese Entität beschreibt Fälle, bei denen klinisch der hochgradige Verdacht (z. B. St.p. Präeklampsie, habituelle Aborte) auf ein APS besteht, die „klassischen“ bzw. „konventionellen“ APS-Antikörper wie Lupusantikoagulans, Anti-β2-Glykoprotein-I- oder Antikardiolipinantikörper sind allerdings negativ. Bei diesen Patientinnen wurden jedoch andere Autoantikörper wie z. B. Antiannexin V, Anti-β2-Glykoprotein-I vom Typ IgA, Antiphosphatidylinositol, Antiphosphatidylserin oder Antiphosphatidylethanolamin nachgewiesen (Litvinova et al. 2018; Shi et al. 2018; Truglia et al. 2018; Mekinian et al. 2016; Zohoury et al. 2017).
  • Da aPl einen negativen Effekt auf die Implantation, Plazentation sowie die weitere embryonale Entwicklung haben, wurde bereits von einigen Autoren postuliert, dass diese auch ursächlich für eine primäre Sterilität sein können (Andreoli et al. 2017; El Hasbani et al. 2020; Di Rosa et al. 2019; Proietta et al. 2014). Aber auch ein sog. „recurrent implantation failure“ könnte mit dem Vorhandensein von aPl assoziiert sein. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen dürften der hemmende Effekt der aPL insbesondere auf die endometroide Angiogenese bzw. ein direkter toxischer Effekt auf den Embryo vor der Implantation sein (Carp und Shoenfeld 2007; Sauer et al. 2010; Khizroeva et al. 2019; Del Porto et al. 2022). Eine rezente retrospektive Arbeit hat das Vorhandensein von aPl bei 163 Frauen mit idiopathischer Infertilität untersucht und bei 31,25 % der Fälle persistierende aPl nachweisen können (Del Porto et al. 2022). Bei der Hälfte dieser Frauen führten mehrere in-vitro Fertilisations (IVF)-Versuche nicht zum erwünschten Erfolg. Erfreulicherweise konnte jedoch durch eine adäquate Basistherapie mit Aspirin und Heparin die Rate erfolgloser IVF-Versuche von 55 % auf 11 % reduziert werden. Die Lebendgeburtenrate war schließlich bei 77,77 % (Del Porto et al. 2022).
 
Tab. 1
Risikoprofil anhand der aPl (Tektonidou et al. 2019)
Hochrisikoprofil
Niedriges Risikoprofil
LA-positiv
ACLA oder Anti-β2GPI-positiv
2fach positive aPl (LA+ ACLA oder LA +Anti-β2GPI oder ACLA + Anti-β2GPI)
Niedrige Titer bei 2fach oder 3fach positiven aPl
3fach positive aPl (Triplepositivität)
 
Titerhöhe mittel bis hoch
 
ACLA IgG/IgM >40 U/ml (ELISA)
 
ACLA IgG/IgM >99. Perzentile (ELISA)
 
Anti-β2GPI IgG/IgM >99. Perzentile (ELISA)
 
aPl Antiphospholipidantikörper, ACLA Antikardiolipinantikörper, Anti-β2GPI Anti-β2-Glykoprotein I, LA Lupusantikoagulans

Management

Die geburtshilfliche Betreuung sollte primär an einem Perinatalzentrum erfolgen. Eine präkonzeptionelle Vorstellung ist empfehlenswert.
Ein wesentlicher Punkt der prä- bzw.perikonzeptionellen Beratung ist eine „Risikostratifizierung“ basierend auf Risikofaktoren wie mütterliches Alter, vergangene Schwangerschaften sowie der Art und Titerhöhe der aPl (Tab. 1). Insbesondere Lupusantikoagulans sowie die sog. „Triplepositivität“, das Vorhandensein aller 3 aPl sind mit Schwangerschaftskomplikationen assoziiert (Andreoli et al. 2013; Ruffatti et al. 2006, 2009).
Weitere Risikofaktoren für schwere Komplikationen während der Schwangerschaft sind Thrombosen in der Anamnese sowie begleitende Autoimmunerkrankungen wie SLE (Bouvier et al. 2014; Ruffatti et al. 2011).
Die Standardtherapie bei APS mit Schwangerschaftsmorbiditäten („obstetric APS“, OAPS) besteht aus niedrig dosiertem Aspirin (LDA) (100–150 mg ASS pro Tag) sowie niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin in prophylaktischer Dosierung. Frauen mit APS-bedingter Thrombose in der Anamnese sollten Heparin in therapeutischer Dosierung erhalten. Der therapeutische Benefit von NMH und LDA basiert ursprünglich auf der gerinnungshemmenden Wirkung; mittlerweile sind aber zusätzliche Mechanismen bekannt, welche die positive Wirkung bei schwangeren Frauen mit APS erklären. NMH hemmt u. a. die Bindung von aPl auf Trophoblastzellen und verbessert somit eine Trophoblasteninvasion, zusätzlich besitzt Heparin antiinflammatorische Effekte und hemmt die Komplementaktivierung (Sawhney et al. 1997; Kohno et al. 1998; Girardi et al. 2004; Dilley und Nataatmadja 1998). LDA verbessert die Implantation und Plazentation. Es hat einen direkten Einfluss auf Thrombozyten und verbessert die Endotheldysfunktion (Askie et al. 2007; Roberge et al. 2012, 2018; Rolnik et al. 2017; Tranquilli et al. 2014; Tong et al. 2017; Villa et al. 2013). Diese Wirkungen können aber bekanntermaßen nur erreicht werden, wenn spätestens in der 16. Schwangerschaftswoche mit der Prophylaxe begonnen wird. Es gibt jedoch auch Überlegungen, mit der LDA-Prophylaxe bereits prä- bzw. perikonzeptionell zu beginnen (Amengual et al. 2015; Areia et al. 2016; de Vries et al. 2012; Saccone et al. 2017). Im Rahmen eines systematischen Reviews wurde die Wirkung von LDA, welches bereits im frühen 1. Trimenon begonnen wurde, bei Risikoschwangerschaften wie u. a. APS untersucht. Die Autoren konnten keinen Einfluss auf die Rate an Präeklampsie und IUGR zeigen; LDA dürfte aber das Risiko einer Frühgeburt reduzieren (Chaemsaithong et al. 2020).
Die derzeitigen Empfehlungen basieren auf 2 randomisierten klinischen Studien, bei denen Frauen mit habituellen Aborten entweder LDA oder LDA plus NMH erhielten. Die Kombination aus LDA und NMH zeigte eine signifikant höhere Lebendgeburtenrate (71 % vs. 42 % bzw. 80 % vs. 44 %) als die Gabe von LDA alleine (Rai et al. 1997; Kutteh 1996). Andere randomisierte Studien zeigten jedoch andere Ergebnisse (Farquharson et al. 2002; Laskin et al. 2009). Anhand einer Cochrane-Analyse von 2015 soll die Kombination aus LDA und NMH einen Schwangerschaftsverlust um 54 % senken (Empson et al. 2005).
Noch nicht ganz geklärt ist das Therapieschema bei den sog. „aPl-Carriern“, also asymptomatischen Patienten mit aPl sowie bei Frauen mit SLE und aPl. In solchen Fällen empfehlen die Autoren der „EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults“ eine Risikostratifizierung anhand des aPl-Risiko-Profils (Tab. 1). Frauen, die Lupusantikoagulans oder triplepositiv sind bzw. hohe aPL-Titer haben, sollten NMH und LDA von Beginn der Schwangerschaft erhalten (Tektonidou et al. 2019). Anders verhält es sich beim „atypischen“ APS (z. B. Präeklampsie nach der 34. Schwangerschaftswoche, 2 statt 3 Frühaborte); die Gabe von LDA mit oder ohne NMH kann bei zusätzlichen Risikofaktoren wie z. B. Adipositas angedacht werden (Evidenzlevel 4, Grad D).
Eine besondere Herausforderung für das Management stellt das sog. therapierefraktäre APS dar, bei dem es trotz adäquater (Dosierung und Therapiebeginn) Therapie mit LDA und NMH in bis zu 30 % zu einem Therapieversagen kommt.
Da Kortison sowohl das Komplementsystem hemmt als auch die Trophoblasteninvasion und Plazentation verbessert, ist ein Einsatz insbesondere bei habituellen Aborten anzudenken (Ruffatti et al. 2018, 2021; Bramham et al. 2011). Zwischen 10 und 20 mg z. B. Prednisolon als tägliche Dosierung werden empfohlen.
Eine Steigerung von einer prophylaktischen auf eine therapeutische Dosierung von NMH wird häufig durchgeführt, diesbezüglich gibt es aber kaum Evidenz (Tektonidou et al. 2019).
Die Gabe von intravenösen Immunglobulinen bei therapieresistenten Fällen wurde in einem systematischen Review von Ruffatti A et al. sehr gut dargestellt. Die Dosierungen zwischen 0,2 g und 2 g/kg Körpergewicht 1-mal pro Monat sind beschrieben. Nebenwirkungen gibt es kaum, das Handling ist relativ einfach; ein Nachteil sind jedoch die Kosten (Ruffatti et al. 2021).
Der Einsatz von Statinen, insbesondere Pravastatin, wurde in letzter Zeit immer wieder bei therapieresistenten Fällen postuliert (Ruffatti et al. 2021; Lefkou et al. 2014; Schreiber und Hunt 2019; Costantine 2016). Trotz guter Ergebnisse muss jedoch festgehalten werden, dass Statine in der Schwangerschaft immer noch kontraindiziert sind; nach intensiver Aufklärung der Schwangeren, insbesondere über den „Off-Label-Use“, ist es jedoch anzudenken.
Anders verhält es sich mit Hydroxychloroquin (HCQ). Mehrere Studien haben gezeigt, dass HCQ die Rate an aPl-assoziierten Schwangerschaftskomplikationen reduziert (Rand et al. 2010; Belizna 2015; De Carolis et al. 2015; Marchetti et al. 2014; Mekinian et al. 2015a, b; Ruiz-Irastorza et al. 2010; Sciascia et al. 2016a, b; Albert et al. 2014). Aufgrund seines breiten Wirkungsspektrums, insbesondere seiner immunmodulatorischen Effekte sowie der kaum vorhandenen Nebenwirkungen sollte HCQ als zusätzliches Medikament bei Frauen mit aPL mit einem hohen Wiederholungsrisiko für Komplikationen der Früh- und Spätschwangerschaft angedacht werden. Mittlerweile gibt es schon Überlegungen, HCQ als Primärprophylaxe (zusätzlich zum LDA) beim APS – auch ohne SLE – während der Schwangerschaft zu geben (Andreoli et al. 2017; Tektonidou et al. 2019).
Die Durchführung einer Plasmapherese bzw. einer Immunapherese bei schweren Formen eines therapierefraktären OAPS wurde von einigen Autoren beschrieben (Bontadi et al. 2012; Bortolati et al. 2009; El-Haieg et al. 2007; Kobayashi et al. 1992; Nakamura et al. 1999; Ruffatti et al. 2016; Frampton et al. 1987). Der Hintergrund ist, dass neben aPl auch zusätzlich proinflammatorische und prokoagulatorische Substanzen durch diese Verfahren entfernt werden und es somit zu einer Verbesserung der mütterlichen Endothelfunktion sowie der plazentaren Perfusion kommt und damit einhergehend die trophoblastäre Invasion und Plazentation optimiert wird.
Weitere Betreuung
Im weiteren Verlauf der Schwangerschaft sollten regelmäßige Kontrollen – ideal in einer Spezialambulanz – durchgeführt werden. Dazu gehören, neben einer fetalen Wachstumskontrolle mit Dopplersonografie der fetalen Gefäße und einer Dopplersonografie der Aa. uterinae ab der 20. Schwangerschaftswoche, regelmäßige Bestimmungen der sFlt-1/PlGF-Ratio.
Bei einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf mit normaler Biometrie sowie stabilen maternalen Verhältnissen und keinerlei Kontraindikationen für eine vaginale Entbindung sollte eine Spontangeburt angestrebt werden, eine Geburtseinleitung vor dem errechneten Geburtstermin ist meistens nicht notwendig.

Arthritiden

Rheumatoide Arthritis (RA)

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) kommt es zu symmetrischen Polyarthritiden an peripheren Gelenken. Typisch sind Synovitiden an den Fingergrundgelenken und den Fingermittelgelenken, den Handgelenken sowie den Zehengrundgelenken. Aber auch größere Gelenke wie die Kniegelenke können betroffen sein. Es kommt ohne Therapie zu Gelenksdestruktionen und Gelenkfehlstellungen. Die RA betrifft etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung und betrifft mehr Frauen als Männer (Forger und Villiger 2020; McInnes und Schett 2017). In der Pathogenese der RA spielen sowohl genetische Faktoren (z. B. „shared epitope Allele“ der HLA-DRB1-Region, Polymorphismen des Gens für das Protein Tyrosinphosphatase N22 (PTPN22) als auch Umweltfaktoren (Rauchen) eine Rolle (McInnes und Schett 2017). Charakteristische Labormarker im Blut sind Rheumafaktor und Anticitrullinantikörper, die man bei etwa 70 % der Betroffenen findet (Avouac et al. 2006; Nishimura et al. 2007). Ein Routine-Laborwert, der die Aktivität der Erkrankung anzeigt, ist das erhöhte C-reaktive Protein (Aletaha et al. 2010).
Fertilität
Bei Patientinnen mit RA zeigte sich in mehreren Studien eine reduzierte Fertilitätsrate (Forger 2016; Wallenius et al. 2011; Brouwer et al. 2015). Der Anteil der RA-Patientinnen, bei dem die Dauer vom Zeitpunkt des Kinderwunschs bis zur Konzeption mehr als 1 Jahr beträgt, liegt bei 25–42 % und damit höher als bei gesunden Frauen (Brouwer et al. 2015; Smeele und Dolhain 2019). Interessanterweise ist die ovarielle Reserve, gemessen mittels Anti-Müller-Hormon, bei RA-Patientinnen vergleichbar mit den von Gesunden (Brouwer et al. 2013). Gründe für die Subfertilität bei RA könnten folgende sein: Eine erhöhte Krankheitsaktivität, eine Prednisondosis von mehr als 7,5 mg/Tag sowie der Gebrauch von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), insbesondere der von Cyclooxygenase-2(COX2)Hemmern (Brouwer et al. 2015; Micu et al. 2011).
Effekt der Schwangerschaft auf die RA
Die Schwangerschaft hat einen günstigen Effekt auf die Aktivität der RA (Forger 2016). Verschiedene Faktoren tragen während der Schwangerschaft zu diesem Effekt bei, so z. B. ansteigende Östrogen- und Progesteronspiegel, fetale Antigene (insbesondere ein fetomaternales Mismatch von HLA-Klasse-II-Antigenen) und eine Zunahme von antiinflammatorischen Zytokinen, regulatorischen T-Zellen sowie der Galaktosylierung von Immunglobulinen (Forger und Villiger 2020). Die Besserung der Krankheitsaktivität beginnt meist bereits im 1. Trimester und erreicht im Verlauf des 3. Trimesters ihr Maximum. Eine Metaanalyse von 10 Studien (von 1983–2016) zeigt, dass eine Besserung der Krankheitsaktivität bei rund 60 % der RA-Patientinnen während der Schwangerschaft auftritt und dass es bei rund 47 % der Frauen post partum zu einer Verschlechterung kommt (Jethwa et al. 2019).
Das Management von RA-Patientinnen in der Schwangerschaft hat sich zunehmend verbessert, einerseits durch die bessere Datenlage zur Sicherheit von antirheumatischen Medikamenten in der Schwangerschaft und andererseits durch die Datenlage zur Auswirkung der Krankheitsaktivität auf das Frühgeburtsrisiko und auf ein reduziertes Geburtsgewicht (Zbinden et al. 2018). Ziel ist, dass sich RA-Patientinnen bereits bei der Planung der Schwangerschaft in einer stabilen, inaktiven Krankheitsphase befinden und mit schwangerschaftsverträglichen Medikamenten behandelt werden (Forger et al. 2012). Mit diesem modernen Behandlungsansatz liegt der Anteil von RA-Patientinnen, die im 3. Trimester eine niedrige Krankheitsaktivität oder Remission aufweisen, bei rund 90 % (Smeele et al. 2021).
Effekt der RA auf die Schwangerschaft
Die Schwangerschaft verläuft bei RA-Patientinnen meist unproblematisch, insbesondere bei inaktiver RA (Forger 2016). Prospektive Daten zeigen, dass keine erhöhten Risiken für eine Präeklampsie, Fehl- oder Totgeburten bestehen (de Man et al. 2009). Allerdings ist bei einer erhöhten Krankheitsaktivität das Geburtsgewicht der Neugeborenen oft erniedrigt und der Anteil der Neugeborenen mit „small for gestational age“ steigt auf bis zu 10 % (Smeele und Dolhain 2019; Zbinden et al. 2018; de Man et al. 2009). Zudem hat sich herausgestellt, dass eine Prednisolontherapie, aber auch eine erhöhte Krankheitsaktivität, das Frühgeburtsrisiko erhöht auf 9–15 % (Smeele und Dolhain 2019; Zbinden et al. 2018; de Man et al. 2009). Bei den meisten Patientinnen kann die Geburt auf normalem Wege erfolgen. Trotzdem haben Untersuchungen gezeigt, dass die Sectio-Rate bei Patientinnen mit RA gegenüber gesunden Frauen deutlich erhöht ist, insbesondere bei erhöhter Krankheitsaktivität (de Man et al. 2009; Wallenius et al. 2013).

Spondylarthritiden

Die Erkrankungen der Spondyloarthritiden (SpA) umfasst eine Gruppe von chronisch entzündlichen Rheumaerkrankungen, die durch Entzündungen des Achsenskeletts und der peripheren Gelenke und Sehnenansätze gekennzeichnet ist. Je nach Klinik und radiologischem Befund unterscheidet man eine prädominant axiale SpA mit Nachweis einer Iliosakralgelenksarthritis (ISG) und eine prädominant periphere SpA mit Oligoarthritis (meist untere Extremitäten), Enthesitis und Daktylitis (Wurstfinger, Wurstzehen).
Klinisch zeigt sich die ISG-Arthritis typischerweise in Form von entzündlichen Rückenschmerzen, die in Ruhe und vor allem in der zweiten Nachthälfte auftreten, mit einer Morgensteifigkeit verbunden sind und sich bei Bewegung bessern. Zusätzlich kommen extraartikuläre Manifestationen wie psoriatische Hautläsionen, Uveitis und entzündliche Darmerkrankungen vor.
Einteilung der Spondyloarthritiden
  • Axiale SpA
    • Radiografische-axSpA (r-axSpA; früher: ankylosierende Spondylitis oder Morbus Bechterew)
      ISG-Arthritis mit strukturellen Veränderungen im Röntgenbild
    • Nichtradiografische axSpA (nr-axSpA)
      ISG-Arthritis nur in der Magnetresonanztomografie (MRT), keine Veränderung im Röntgenbild
  • Periphere SpA
    • Psoriasisarthritis
    • Reaktive Arthritis
    • SpA bei entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
    • Peripher undifferenzierte Spondyloarthritis
In der Pathogenese spielt das humane Leukozytenantigen HLA-B27 eine Rolle, das bei 74–89 % der Betroffenen mit axialer Spondyloarthritis gefunden wird und bei der diagnostischen Abklärung bestimmt wird (Taurog et al. 2016). Weitere genetische Risikofaktoren sind Polymorphismen der Endoplasmatisches-Retikulum-Aminopeptidase 1 (ERAP1) sowie des Interleukin-23-Rezeptors (Navarro-Compan et al. 2021).
Die Erkrankung beginnt meist im jungen Erwachsenenalter, in der Regel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr und somit häufig in der Phase der Familienplanung. Während die r-axSpA mehr Männer als Frauen betrifft (2:1), tritt die nr-axSpA bei Männern und Frauen gleich häufig auf (1:1) (Navarro-Compan et al. 2021). Mit einer Prävalenz zwischen 0,5 und 1,9 % ist die Gruppe der SpA die zweithäufigste chronisch entzündlich rheumatische Erkrankung (Baraliakos und Braun 2011).
Fertilität
Patientinnen mit SpA zeigen in der Regel eine normale Fertilität, jedoch ist die Datenlage bisher dazu immer noch limitiert (Hamroun et al. 2022). In einer systematische Übersichtsarbeit fanden sich bei 3 von 4 retrospektiven Studien (2 bei axSpA, 1 bei Psoriasisarthritis) keine Fertilitätsprobleme, während in einer Arbeit (Psoriasisarthritis) eine Infertilitätsrate von 36 % festgestellt wurde, die mit einem polyzystischen Ovarsyndrom assoziiert war (Hamroun et al. 2022).
Effekt der Schwangerschaft auf die SpA
Während die Schwangerschaft einen positiven Einfluss auf periphere Arthritiden hat, trifft dies auf entzündliche Wirbelsäulenveränderungen nicht zu (Forger 2016). Spondyloarthritis oder ISG-Arthritis äußern sich in Form von entzündlichen Rückenschmerzen, d. h. Ruheschmerz – insbesondere in der zweiten Nachthälfte, Morgensteifigkeit von mehr als 30 min und Besserung der Beschwerden unter Bewegung. Ohne moderne antientzündliche Therapie mit Biologika finden sich in der Schwangerschaft bei rund 60 % der axSpA-Patientinnen Zeichen von Krankheitsaktivität (Hamroun et al. 2022). Ein axSpA-Krankheitsschub mit entzündlichen Rückenschmerzen tritt am häufigsten im 2. Trimester um die 20. Schwangerschaftswoche auf, insbesondere dann, wenn eine Medikation mit Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Hemmer kurz vor oder zu Beginn der Schwangerschaft gestoppt wurde (Hamroun et al. 2022; van den Brandt et al. 2017). Zur Kontrolle der Krankheitsaktivität ist in der Schwangerschaft bei axSpA-Patientinnen in der Regel eine Fortführung der antiinflammatorische Therapie indiziert, insbesondere im 1. und 2. Trimester. Nicht immer ist es einfach, die entzündlichen Rückenschmerzen von schwangerschaftsbedingten Rückenschmerzen zu unterscheiden, die eher unter Belastung auftreten, sich in Ruhe bessern und vor allem im 3. Trimester vorhanden sind (Forger 2016; Forger et al. 2005).
Bei Psoriasisarthritis ist neben dem psoriatischen Hautbefall in der Regel eine periphere Arthritis vorhanden, meist ist es eine asymmetrische Oligoarthritis, ebenso können Enthesitis und Daktylitis auftreten. Während der Schwangerschaft kommt es bei Patientinnen mit PsA mehrheitlich zu einer Beruhigung der Hautsymptome und der Gelenksymptome (Hamroun et al. 2022; Meissner et al. 2021). Eine Verschlechterung der PsA findet sich nur bei 15–22 % der Patientinnen während der Schwangerschaft (Hamroun et al. 2022; Meissner et al. 2021). Ähnlich wie bei axSpA wirkt sich ein Absetzen einer TNF-Hemmer-Therapie kurz vor oder zu Beginn des 1. Trimesters ungünstig auf die Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft aus, verglichen mit PsA-Patientinnen, die eine TNF-Hemmer-Therapie nach der Konzeption fortführen (Berman et al. 2018).
Innerhalb der ersten 6 Monate post partum findet sich häufig eine Verschlechterung der Erkrankung, sowohl bei Patientinnen mit axSpA als auch bei Patientinnen mit PsA (Hamroun et al. 2022; Meissner et al. 2021). Eine rasche Anpassung der antirheumatischen Therapie ist in diesen Fällen erforderlich.
Effekt der SpA auf die Schwangerschaft
In der Regel verlaufen Schwangerschaften Frauen mit axSpA und PsA unauffällig (Forger 2016; Hamroun et al. 2022). Eine erhöhte Krankheitsaktivität kann sich jedoch ungünstig auf die Schwangerschaft auswirken (Zbinden et al. 2018). So findet sich im Fall von erhöhter axSpA-Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt, erniedrigtes Geburtsgewicht (SGA) und eine erhöhte Sectiorate (Zbinden et al. 2018; Hamroun et al. 2022; Smith et al. 2019). Ebenso hat sich bei Frauen mit PsA ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt und eine erhöhte Sectiorate gezeigt (Meissner et al. 2021; Smith et al. 2019). Metaanalysedaten von 6 axSpA-Studien und von 3 PsA-Studien wiesen bei vorliegenden Erkrankungen eine Assoziation für eine Frühgeburt – Odds Ratio (OR) 1,61 sowie für eine Sectio (OR 1,70), insbesondere für eine elektive Sectio – auf (Hamroun et al. 2022). Erhöhte Präeklampsie-Raten zeigte sich bei nur 1 von 6 axSpA-Studien (Hamroun et al. 2022). Insgesamt spielt auch für den Ausgang der Schwangerschaft die Krankheitsaktivität eine wichtige Rolle. Bei erhöhter Krankheitsaktivität erhöhen sich bei SpA die Risiken für Frühgeburt, SGA und Sectiones (Zbinden et al. 2018).

Seltene Rheumaerkrankungen

Systemische Sklerose

Fertilität
Die Fertilitätsdaten bei Patientinnen mit systemischer Sklerose (SSc) sind nicht einheitlich. Während eine Fall-Kontroll-Studie zeigt, dass Fertilitätsprobleme bei 155 SSc-Patientinnen 3fach häufiger auftreten als bei Gesunden, konnte dies in einer anderen Fall-Kontroll-Studie mit 214 Patientinnen nicht gezeigt werden (Silman und Black 1988; Steen und Medsger Jr. 1999). Möglicherweise tragen eine vaginale Siccasymptomatik sowie Dyspareunie dazu bei, dass bei Patientinnen mit SSc die Anzahl der Schwangerschaften vergleichsweise gering ist (Schmalzing et al. 2020).
Effekt der Schwangerschaft auf die systemische Sklerose
Eine Schwangerschaft sollte bei Patientinnen mit SSc in einer stabilen Krankheitsphase geplant werden. Insbesondere bei Patientinnen mit diffuser Form und positiven anti-ScL-70-Antikörpern oder positiven Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörpern sollte eine Schwangerschaft nicht in den ersten Krankheitsjahren geplant werden, da zu Beginn meist eine höhere Krankheitsaktivität und eine raschere Krankheitsprogredienz vorhanden ist, welche sich wiederum ungünstig auf das mütterliche und kindliche Outcome auswirken kann (Blagojevic et al. 2020; Steen 1999). Metaanalysedaten von 1403 SSc-Patientinnen zeigen, dass sich die Krankheitsaktivität in der Regel während der Schwangerschaft nicht verändert oder sogar verbessert (Blagojevic et al. 2020). Die Hautsklerose bleibt meist unverändert, Gelenksymptome und vor allem das Raynaud-Phänomen sowie digitale Ulzera können sich in der Schwangerschaft verbessern (Steen 2007; Taraborelli et al. 2012). Eine Verschlechterung der Krankheitsaktivität findet sich bei rund 14 % der SSc-Patientinnen in der Schwangerschaft, insbesondere trifft dies auf die gastroösophagealen Refluxsymptomatik zu (Blagojevic et al. 2020). Verschlechtern können sich in der Schwangerschaft aufgrund der veränderten Herz-Kreislauf-Belastung vor allem SSc-Patientinnen mit kardiopulmonaler Manifestation (Lazzaroni et al. 2022). Insbesondere bei Frauen mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) liegt die Mortalität in der Schwangerschaft bei bis zu 33 %, deshalb wird in solchen Fällen von einer Schwangerschaft abgeraten (Lazzaroni et al. 2022; Bedard et al. 2009). Zudem ist zu beachten, dass die bei PAH eingesetzten Endothelinrezeptorantagonisten (z. B. Bosentan) eine Reproduktionstoxizität (Fehlbildungen, Aborte) aufweisen. Zu bemerken ist auch, dass der Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil, der bei PAH sowie bei refraktärem Raynaud-Phänomen mit digitalen Ulzera zum Einsatz kommt, in der Schwangerschaft zu fetalen und neonatalen Komplikationen führen kann und deshalb nur bei strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft eingesetzt werden sollte (Henes und Pecher 2021; Pels et al. 2020). Kalziumantagonisten und Prostaglandine können in der Schwangerschaft bei SSc weitergeführt werden (Lazzaroni et al. 2022; Henes und Pecher 2021). Eine seltene Manifestation bei SSc sind die renale Krisen, welche ohne ACE-Hemmer-Therapie zu einer rasch progredienten Nierenfunktionsverschlechterung führt (Blagojevic et al. 2020). Die renale Krise tritt in der Schwangerschaft nicht häufiger (1–3 %) auf als außerhalb der Schwangerschaft (4 %) (Blagojevic et al. 2020; Steen 2007). Sollte es zu dem seltenen Fall einer renalen Krise in der Schwangerschaft kommen, ist trotz der potenziell negativen Auswirkungen auf den Fetus eine Therapie mit ACE-Hemmern indiziert (Blagojevic et al. 2020; Lazzaroni et al. 2022; Henes und Pecher 2021).
Effekt der systemischen Sklerose auf die Schwangerschaft
Schwangerschaften bei Patientinnen mit SSc verlaufen mehrheitlich positiv. Im Vorfeld einer Schwangerschaft bzw. zu Beginn der Schwangerschaft empfiehlt sich zur Risikostratifizierung wie bei allen Konnektivitiden die Bestimmung von Antiphospholipidantikörpern und Anti-Ro-/SS-A-Antikörpen, da diese auch bei SSc vorkommen (Lazzaroni et al. 2022). Bezüglich des Schwangerschafts-Outcomes zeigten größere prospektive und retrospektive Studien eine Lebendgeburtrate von 84–89 % bei limitierter Sklerodermie und von 77–92 % bei diffuser Sklerodermie (Steen 1999; Taraborelli et al. 2012). Dennoch weist die Metaanalyse von 16 Studien, bei der insgesamt 1403 Schwangerschaften bei Patientinnen mit SSc gegenüber rund 12 Mio. gesunden Schwangeren analysiert wurden, auf vermehrt auftretende kindliche Risiken im Fall von Schwangerschaft bei SSc-Patientinnen: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht <2500 g (OR 3,8; 95 %iges Konfidenzintervall [95 % CI] 2,16–6,56, intrauterine Wachstumsrestriktion (OR 3,2; 95 % CI 2,21–4,53), Frühgeburten (OR 2,4; 95 % CI 1,14–4,86), Aborte (bis 20. Schwangerschaftswoche; OR 1,6; 95 % CI 1,22–2,22) (Blagojevic et al. 2020). Auf mütterlicher Seite fand sich eine Assoziation zwischen SSc und Schwangerschaftshypertonie (OR 2,8; 95 % CI 2,28–3,39), jedoch nicht zwischen SSc und Präeklampsie (Blagojevic et al. 2020; Taraborelli et al. 2012). Möglicherweise spielt bei Fällen mit eingeschränkter Plazentafunktion die bei SSc typischerweise vorhandene Vaskulopathie eine Rolle (Ibba-Manneschi et al. 2010). Die Entbindungen per Sectio sind bei SSc 2,3-fach häufiger als bei Gesunden (Blagojevic et al. 2020). Insgesamt müssen die Schwangerschaften bei SSc als Risikoschwangerschaften angesehen werden und erfordern eine interdisziplinäre Betreuung.

Entzündliche Myopathien

Bei den entzündliche Myopathien handelt es sich um eine heterogene Gruppe von seltenen systemischen Autoimmunerkrankungen, welche sich vor allem an der Muskulatur manifestieren, jedoch auch an anderen Organsystemen wie Haut, Gelenken, Herz und Lunge (Lundberg et al. 2021). Hauptvertreter der primär entzündlichen Myopathien sind die Dermatomyositis und Polymyositis, daneben gibt es weitere Overlap-Syndrome mit Myositis (Maurer 2017). Die entzündlichen Myopathien machen sich in Form von symmetrischen proximal betonten Myalgien und Muskelschwäche bemerkbar. Auch die Schluckmuskulatur (mit dem Risiko einer Aspirationspneumonie) und die Herzmuskultur (mit dem Risiko von Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz) können betroffen sein. Im Labor fallen entsprechend deutlich erhöhte Muskelenzyme auf. Bei der Dermatomyositis können photosensitive Hauterytheme an Gesicht und Dekolleté und an den Händen Gottron-Papeln über den Metakarpophalangeal-Gelenken und trockene-schuppige Haut an den Fingern („mechanic’s hands“) auftreten (Maurer 2017). Eine interstitielle Lungenerkrankung kann beim Antisynthetasesyndrom (mit Antisynthetaseantikörper wie Anti-Jo1) und bei der amyo-/hypomyopathischen Dermatomyositis (Anti-MDA5-Antikörper) vorkommen (Vencovsky et al. 2019). Die Bestimmung von myositisspezifischen Autoantikörpern (z. B. Anti-Jo1-Antikörper, Anti-Mi2, Anti-MDA5, Anti-Tif-1γ) und myositisassoziierten Autoantikörpern (z. B. Anti-SS-A/Ro, Anti-SS-B/La, Anti-PM-Scl) im Serum helfen nicht nur diagnostisch, sondern auch bei der Zuordnung von klinisch serologische Subtypen (Maurer 2017). Auch Antiphospholipidantikörper können vorkommen. Goldstandard der Diagnostik ist die Muskelbiopsie. Die Behandlung der entzündlichen autoimmunen Myopathien ist einerseits eine antientzündliche und immunsuppressive Therapie und andererseits ein Wiederaufbau der Kraft durch Physiotherapie (Maurer 2017; Vencovsky et al. 2019).
Zwar kommen entzündliche Myopathien häufiger bei Frauen als bei Männern vor, jedoch manifestieren sich diese Erkrankungen häufiger erst nach der fertilen Lebensphase. Dies erklärt die limitierte Datenlage zu Schwangerschaften bei entzündlichen Myopathien. Eine Übersichtsarbeit analysierte 49 publizierte Schwangerschaften bei Dermatomyositis oder Polymyositis (DM/PM), darunter 13 mit Erstmanifestation während der Schwangerschaft (Akiyama et al. 2022). Von den 49 Schwangerschaften bei DM/PM endeten 46,9 % mit Termingeburten und Neugeborenen mit normalem Geburtsgewicht, Frühgeburten traten bei 24,5 %, Abort oder IUFT bei 22,4 % der Fälle auf (Akiyama et al. 2022). Die Autoren dieser Übersichtarbeit zeigen deutlich, dass eine aktive Erkrankung signifikant häufiger mit Abort oder IUFT assoziiert ist als eine inaktive Erkrankung (Akiyama et al. 2022). Insbesondere bei Erstmanifestation der DM/PM in der Schwangerschaft oder bei Lungenbeteiligung kam es häufiger zu Frühgeburt und SGA (Akiyama et al. 2022). Auch kleinere Fallserien von Schwangerschaften bei Myositis zeigen eine erhöhte Rate an Spontanaborten und Frühgeburten (Munira und Christopher-Stine 2020). Eine Studie aus den USA vergleicht retrospektiv 853 Schwangerschaften bei DM-/PM-Patientinnen mit gesunden Kontrollen (Kolstad et al. 2018). Die Autoren fanden in der Gruppe der Schwangeren mit Myositiden eine längere Klinikverweildauer sowie ein erhöhtes Risiko für hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (OR 2,90, 95 % CI 2,00–4,22) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Kolstad et al. 2018).

Vaskulitis

Morbus Behςet

Der Morbus Behçet (MB) ist eine seltene Vaskulitis, die sich im jungen und mittleren Erwachsenenalter manifestiert. In der Pathophysiologie des Krankheitsbildes spielen sowohl autoinflammatorische als auch autoimmune Prozesse eine Rolle. Typisch Symptome des MB sind enorale Aphten (bei 90–100 %) und genitale Aphten (bei 60–80 %) (Kotter 2020). Zudem können häufig Hautsymptome (z. B. Erythema nodosum, Follikulitis und Pathergiephänomene), Augensymptome (Uveitiden), Gelenkbeteiligung (Arthralgien oder Oligoarthritiden an größeren Gelenken) vorkommen (Kotter 2020). Seltener (bis zu 30 %) sind Gefäßbeteiligung (Thrombosen, Thrombophlebitiden, Arterienaneurysmen), gastrointestinale Beteiligung oder Vaskulitis des zentralen Nervensystems (Kotter 2020). Der MB zeigt eine Assoziation mit dem Allel HLA-B51, das bei etwa 35–70 % der Betroffenen nachgewiesen werden kann, jedoch nicht als diagnostisches Kriterium gilt (de Menthon et al. 2009).
Fertilität
Für Frauen im gebärfähigen Alter hat die Erkrankung in der Regel keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität (Henes und Pecher 2021).
Effekt der Schwangerschaft auf den Morbus Behςet
Insgesamt zeigt sich, dass die Krankheit in der Schwangerschaft bei etwa 60 % der Patientinnen stabil oder sogar gebessert verläuft und nur bei etwa 30 % Schübe zu erwarten sind (Noel et al. 2013; Gatto et al. 2012). Bei den Schüben treten meist orale und genitale Aphten oder Augensymptome auf (Noel et al. 2013). Peri- und postpartal wurden auch thrombotische Ereignisse beschrieben (Noel et al. 2013). Für die biopolare Aphtosis und die Gelenkbeteiligung ist Colchizin die Therapie der Wahl (Hatemi et al. 2018). Interessanterweise ist die Rate von Schüben in der Schwangerschaft unter colchizinbehandelten geringer als unter nichtcolchizinbehandelten Patientinnen (Noel et al. 2013). Bei Einsatz von Colchizin in der Schwangerschaft zeigt sich kein erhöhtes teratogenes Risiko, deshalb gilt Colchizin gemäß den EULAR und ACR als schwangerschaftskompatibel (Gotestam Skorpen et al. 2016; Sammaritano et al. 2020b; Diav-Citrin et al. 2010). Dagegen ist der Phophodiesterase 4 (PDE4) -Hemmer Apremilast, der zur Behandlung der enoralen oder genitalen Aphtosis bei nichtschwangeren Betroffenen mit MB eingesetzt werden kann, in der Schwangerschaft unzureichend untersucht und muss vor einer Konzeption abgesetzt werden (Tab. 2) (Sammaritano et al. 2020b). Bei MB mit Uveitis, vaskulärer Beteiligung, Darm- oder ZNS-Manifestation kommen in der Schwangerschaft vor allem TNF-Hemmer und Immunsuppressiva zum Einsatz (Hatemi et al. 2018; Hafeli und Forger 2021). Zu beachten ist, dass bei MB mit Venenthrombosen vor allem eine antiinflammatorische Therapie indiziert ist (Hatemi et al. 2018).
Effekt des Morbus Behςet auf die Schwangerschaft
Der Rate der Schwangerschaftskomplikationen der bisher publizierten Behςet-Fälle sind bei guter Kontrolle der Krankheitsaktivität in etwa vergleichbar mit der von Gesunden (Henes und Pecher 2021). Allerdings weist eine systematische Übersichtsarbeit zu MB und Schwangerschaft sowie eine größere Fall-Kontroll-Studie mit 49 Schwangerschaften bei Frauen mit MB auch eine erhöhte Inzidenz von Aborten, intrauterine Wachstumsrestriktion und Sectio-Entbindungen auf (Merlino et al. 2020; Barros et al. 2021).

Takayasu-Arteriitis

Die Takayasu-Arteriitis (TAK) gehört zu den Großgefäßvaskulitiden mit Befall der Aorta und ihrer abzweigenden Äste. Typischerweise tritt die Takayasu-Arteriitis bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Neben unspezifischen Allgemeinsymptomen kann es zu Carotidynie und Claudicatio sowie zu anderen Symptomen von Minderdurchblutung und Ischämie kommen. Die für diese Symptome zugrundeliegende Pathologie ist die Inflammation der Gefäßwand mit nachfolgender Fibrose, was zu Gefäßstenosierungen, Dissektion und Aneurysmen führen kann. Die Diagnosestellung erfolgt oft mit einer zeitlichen Verzögerung. Insgesamt handelt es sich bei schwangeren Patientinnen mit TAK um Risikoschwangerschaften. Eine gute Kontrolle des Blutdrucks und der Krankheitsaktivität ist essenziell, um Komplikationen entgegen zu wirken.
Fertilität
Mehrheitlich deutet die Datenlage darauf hin, dass von einer normalen Fertilität bei Frauen mit TAK ausgegangen werden kann (Padiyar et al. 2021). Es gibt jedoch auch Beschreibungen einer verminderten ovariellen Reserve bei Patientinnen mit TAK gegenüber gesunden Kontrollen (Mont’Alverne et al. 2014).
Einfluss der Schwangerschaft auf die TAK
Die Schwangerschaft führt bei der Mehrheit der TAK-Patientinnen nicht zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität. Häufig (bei rund 60 %) ist die TAK in der Schwangerschaft inaktiv (Comarmond et al. 2015). Häufige Schwangerschaftskomplikationen sind eine Schwangerschaftshypertonie sowie die Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie mit Pfropfpräeklampsie. (Comarmond et al. 2015). Auch eine erhöhte Krankheitsaktivität, welche bei etwa 40 % der Patientinnen auftritt, erhöht das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie z. B. Präeklampsie um das 3-Fache (Comarmond et al. 2015, 2020). Im Falle von vorbestehenden TAK-assoziierten Gefäßschäden drohen bei rund 5 % der Patientinnen in der Schwangerschaft sogar lebensbedrohliche mütterliche Komplikationen wie Aortenaneurysma, Aortendissektion, Schlaganfall, Herz- und Nierenversagen (Comarmond et al. 2015, 2020; Pagnoux et al. 2013).
Zu beachten ist, dass sich hinter einer neu auftretenden Hypertonie in der Schwangerschaft auch eine Erstmanifestation einer TAK verstecken kann (Assad et al. 2015). Erhöhte Entzündungszeichen, eine Blutdruckdifferenz zwischen beiden Armen, Pulsabschwächung, Strömungsgeräusche sowie eine Claudicatio und Carotidynie sind in solchen Fällen weitere Hinweise für eine TAK.
Einfluss der TAK auf die Schwangerschaft
Unter Patientinnen mit TAK bestehen in der Schwangerschaft erhöhte Risiken für Schwangerschaftskomplikationen. Eine Übersichtsarbeit analysierte 379 Schwangerschaften von 294 Patientinnen mit TAK (Comarmond et al. 2020). Schwangerschaftskomplikationen treten bei etwa 40 % der Patientinnen mit TAK-Diagnose auf (Comarmond et al. 2020). Am häufigsten kam es zu hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (35 %), gefolgt von Frühgeburten (15 %), intrauterine Wachstumsrestriktion (15 %) und IUFT (12 %) (Comarmond et al. 2020). Entbindungen per Sectio fanden sich bei 30 % der Fälle (Comarmond et al. 2020). Die häufigste mütterliche Komplikation bei TAK ist die Verschlechterung oder das Neuauftreten einer Hypertonie und die Präeklampsie (Comarmond et al. 2015; Assad et al. 2015). Diese Risiken treten jedoch vor allem bei Patientinnen mit erhöhter Krankheitsaktivität auf. Bei inaktiver Erkrankungen ist das Outcome für Mutter und Kind dagegen in der Regel gut, insbesondere dann, wenn sich die TAK vor einer geplanten Schwangerschaft in Remission befindet, kein ausgedehnter Gefäßbefall vorliegt und ein normaler Blutdruck besteht (Gatto et al. 2012). Deshalb empfiehlt sich eine Fortführung einer schwangerschaftskompatiblen remissionserhaltenden Therapie, z. B. mit Azathioprin (Tab. 2). Weiterhin sollte während der Schwangerschaft eine Therapie mit Low-dose-Aspirin zur Präeklampsieprophylaxe gegeben werden. Eine gute interdisziplinäre Betreuung solcher Patientinnen in der Schwangerschaft mit Präeklampsiescreening, Überprüfung des fetalen Wachstums, der Blutdruckeinstellung sowie eine vorausschauende Planung des Geburtsmodus sind für eine erfolgreiche Schwangerschaft und Entbindung unerlässlich.
Tab. 2
Antirheumatische Medikamente in der Schwangerschaft und Stillzeit. (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021)
Substanz
Vor der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft
Während der Stillzeit
Schwangerschafts- und stillkompatible konventionelle Antirheumatika
Hydroxychloroquin
++
++
++
Sulfasalazin
++
Plus Folsäure
++
Plus Folsäure
+ +
Plus Folsäure
Azathioprin
++
++
+
Ciclosporin, Tacrolimus
+
+
+
Colchicum
++
++
++
Prednison/Prednisolon
+
+
Zieldosis ≤10 mg/Tag
+
Zieldosis ≤20 mg/Tag
Nichtselektive NSAR
(z. B. Ibuprofen, Diclofenac)
+
Stopp bei Subfertilität
+
Stopp im 3. Trimester
+
Ibuprofen bevorzugen
Schwangerschafts- und stillkompatible Biologika
Certolizumab
++
++
++
Infliximab,
Etanercept,
Adalimumab,
Golimumab
+
+
Wenn möglich im 3. Trimester stoppen
++
Rituximab
+
Bis zur Konzeption
+
Fortführen bei lebens-/organbedrohender Erkrankung
++
Biologika mit limitierter Sicherheitsdatenlage in der Schwangerschaft und Stillzeit
Abatacept
Anakinra Canakinumab
Belimumab
Sarilumab
Secukinumab
Tocilizumab
Ustekinumab
+
Bis zur Konzeption
Nein,
Bei fehlender therapeutischer Alternative ist ein individualisiertes Vorgehen zu erwägen
+
Eingeschränkte Datenlage,
wegen Molekülgröße anzunehmender geringer Transfer
Nichtschwangerschaftskompatible Antirheumatika
 
Methotrexat
Stopp 1–3 Monate vor Konzeption, Folsäure bis 1. Trimester
Nein
Nein
Mycophenolat Mofetil,
Mycophenolsäure
Stopp >6 Wochen vor Konzeption
Nein
Nein
Cyclophosphamid
Stopp 3 Monate vor Konzeption
Nein im 1. Trimester, Bei lebens-/organbedrohlicher Erkrankung im 2. und 3. Trimester zu erwägen
Nein
Thalidomid
Stopp 1–3 Monate vor Konzeption
Nein
Nein
Leflunomid
Stopp vor Konzeption, Cholestyramin-Washout bei nachweisbarem Spiegel
Nein
Nein
Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib
Stopp vor Konzeption
(gemäß Herstellerinformation)
Nein
Nein
Apremilast
Stopp vor Konzeption
(gemäß Herstellerinformation)
Nein
Nein

Therapiemanagement

Insgesamt gilt die Devise, die Krankheitsaktivität mit schwangerschaftskompatiblen antirheumatischen Medikamenten niedrig und stabil zu halten und somit die Voraussetzungen für eine normal verlaufende Schwangerschaft zu optimieren.
Eine schwangerschaftskompatible krankheitsmodifizierende Therapie wie Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus sollte rechtzeitig in die Wege geleitet werden und in der Schwangerschaft fortgeführt werden (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021) (Tab. 2). Salazopyrin reduziert die gastrointestinale Folsäureaufnahme und wird deshalb während der gesamten Schwangerschaft mit Folsäure kombiniert (Forger 2016; Hafeli und Forger 2021; Ostensen und Forger 2009). Sulfasalazin wird bei Patientinnen mit rheumatoider Arthritis oder peripheren Spondyloarthritiden in der Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt, bei unzureichender Wirkung auch in Kombination mit Hydroxychloroquin. Bei Konnektivitiden (wie z. B. dem SLE) spielen Hydroxychloroquin sowie Azathioprin und die Calcineurininhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) zur Remissionserhaltung eine Rolle.
Unter den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) unterscheidet man einerseits „nichtselektive COX-Hemmer“ wie Ibuprofen und Diclofenac und andererseits selektive COX-2-Hemmer wie Celecoxib und Etoricoxib. Nichtselektive COX-Hemmer wie Ibuprofen und Diclofenac können im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft kurzfristig eingesetzt werden. Bei langfristigem Einsatz von NSAR im 2. Trimester besteht jedoch, ähnlich wie im 3. Trimester, das Risiko, dass fetale Nierenfunktionsstörungen mit Entwicklung eines Oligohydramnions sowie ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus Botalli auftreten (Dathe et al. 2019). Ein langfristiger Einsatz von NSAR im 2. Trimester erfordert somit engmaschigere Schwangerschaftskontrollen. Bezüglich der COX-2-Hemmer ist die Datenlage in der Schwangerschaft noch unzureichend, diese werden somit nicht empfohlen (Dathe et al. 2018a, b; Padberg et al. 2018).
Kortikosteroide wie Prednison und Prednisolon können in der Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden. Im Falle einer Langzeittherapie sollte jedoch die niedrigste effektive Dosis gewählt werden. Hintergrund dieser Empfehlungen sind die ungünstigen Auswirkungen einer Langzeitkortikosteroidtherapie auf den Glukosestoffwechsel, das Infektrisiko und das Frühgeburtsrisiko (Hafeli und Forger 2021; Palmsten et al. 2020; Desai et al. 2017). Das Frühgeburtsrisiko besteht vor allem bei Langzeittherapie mit Dosen von mehr als 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag (Palmsten et al. 2020, 2021). Kurzzeitige intravenöse oder orale Glukokortikoidboli können in der Schwangerschaft gegeben werden. Um eine niedrige Glukokortikoiddosis in der Schwangerschaft einsetzten zu können, wird die Kombination mit schwangerschaftsverträglichen Basismedikamenten oder Immunsuppressiva (Tab. 2) oder Biologika empfohlen (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016). Fluorierte Glukortikoide wie Dexamethason oder Betamethason sind in einem höheren Ausmaß plazentagängig und werden deshalb für fetale Indikationen – z. B. zur Lungenreifung oder zur Therapie eines kongenitalen Herzblocks – eingesetzt (Hafeli und Forger 2021).
Unter den Biologika sind TNF-Hemmer in der Schwangerschaft am besten untersucht. Alle TNF-Hemmer können im 1. und 2. Trimester fortgeführt werden (Tab. 2) (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021). Im 3. Trimester sollte wenn möglich, d. h. bei inaktiver Erkrankung, die Behandlung mit plazentagängigen TNF-Hemmern (z. B. Infliximab, Adalimumab, Golimumab) pausiert werden (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021). Im Fall einer erhöhten Krankheitsaktivität kann jedoch ein Fortführen dieser TNF-Hemmer in der gesamten Schwangerschaft erwogen werden (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021). Der TNF-Hemmer Certolizumab ist ein Antikörper ohne Fc-Anteil und unterliegt somit keinem Fc-rezeptorabhängigen transplazentaren Transport. Deshalb kann Certolizumab während der gesamten Schwangerschaft fortgeführt werden (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021).
Das Biologikum Rituximab, ein kompletter IgG-Antikörper gegen CD20 auf B-Zellen, wird in der Regel zur Therapie bei schwereren Krankheitsverläufen eingesetzt. Gemäß internationalen Richtlinien kann Rituximab bis zur Konzeption eingesetzt werden, aber auch zur Behandlung von einer schwer zu kontrollierenden Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021).
Biologika mit limitierter Datenlage in der Schwangerschaft wie Abatacept, Anakinra, Belimumab, Canakinumab, Sarilumab, Secukinumab, Tocilizumab und Ustekinumab werden spätestens bei eingetretener Schwangerschaft abgesetzt (Tab. 2) (Sammaritano et al. 2020a; Hafeli und Forger 2021). Für diese Biologika zeigen die präklinischen Daten keine substanzbezogene Teratogenität (Hafeli und Forger 2021).
Nichtschwangerschaftskompatible Antirheumatika müssen präkonzeptionell abgesetzt werden (Tab. 2). Hierzu zählen insbesondere die teratogenen antirheumatischen Medikamente Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Mycophenolsäure, Cyclophosphamid und Thalidomid. Bei Exposition im 1. Trimester führen Thalidomid und MMF zu einem etwa 10fach erhöhten Risiko für strukturelle Fehlbildungen, Cylophosphamid und MTX zu einem etwa 3fach erhöhten Risiko im Vergleich zum Hintergrundrisiko von etwa 3 % für das Auftreten von Fehlbildungen ohne Medikamentenexposition in der Schwangerschaft (Hafeli und Forger 2021; Dathe und Schaefer 2019). Zudem kann eine Exposition mit diesen genannten Antirheumatika im 1. Trimester zu einem erhöhten Abortrisiko führen, dies liegt im Fall von MTX bei etwa 43 % und im Fall von MMF bei etwa 45 % (Weber-Schoendorfer et al. 2014; Hoeltzenbein et al. 2012). Für MTX und Thalidomid wird ein Absetzen 1–3 Monate vor der Konzeption empfohlen, für MMF bzw. Mycophenolsäure >6 Wochen vor der Konzeption und für Cyclophosphamid 3 Monate vor der Konzeption (Tab. 2).
Auch das Basistherapeutikum Leflunomid muss aufgrund der unzureichenden Datenlage und seiner schwach teratogenen Wirkung vor der Schwangerschaft abgesetzt (Hafeli und Forger 2021). Der aktive Metabolit von Leflunomid, das Teriflunomid, besitzt eine lange Halbwertszeit, deshalb sollte Leflunomid mindestens 5 Halbwertszeiten vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden oder bei nachweisbarem Spiegel mit Cholestyramin (3-mal täglich 8 g Cholestyramin während 11 Tage) ausgewaschen werden (Tab. 2) (Gotestam Skorpen et al. 2016; Forger und Villiger 2016). Für die Sicherheit von Cyclophosphamid gibt es für die Behandlung von Schwangeren jenseits des 1. Trimesters gewisse Erfahrungen, welche die Ausgangslage geben für eine mögliche Behandlung mit Cyclophosphamid im 2. und 3. Trimester im Fall von lebensbedrohlichen Erkrankungsstadien (Sammaritano et al. 2020b; Gotestam Skorpen et al. 2017).
Für die Janus-Kinase-Hemmer Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib sowie für den Phosphodiesterase-4-Hemmer Apremilast zeigen präklinische Tierstudien mit Einsatz von höheren humantherapeutischen Dosen teratogene oder embryotoxische Auswirkungen (Hafeli und Forger 2021). Die Pharmakovigilanzdatenlage bei menschlichen Schwangerschaften ist unzureichend, deshalb wird ein Absetzen dieser Substanzen vor einer geplanten Konzeption empfohlen (Hafeli und Forger 2021).
Stillzeit
Innerhalb der ersten 6 Monate nach der Geburt kommt es mehrheitlich zu einer Krankheitsverschlechterung, deshalb ist eine Behandlung in der Stillzeit in der Regel nicht zu umgehen. Es gibt eine Auswahl von stillkompatiblen Antirheumatika, die eingesetzt werden dürfen: Alle schwangerschaftskompatiblen Antirheumatika sind auch stillkompatibel (Tab. 2). Bezüglich der Sicherheit von Biologika in der Stillzeit gibt es am meisten Daten zu den TNF-Hemmern, die insgesamt als stillkompatibel gelten (Sammaritano et al. 2020a; Gotestam Skorpen et al. 2016; Hafeli und Forger 2021). Hintergrund hierzu ist die Tatsache, dass der Transfer von Biologika in die Muttermilch aufgrund der IgG-Molekülgröße minimal ist. Zudem besteht im Falle einer oralen Aufnahme keine relevante Bioverfügbarkeit von Biologika aufgrund der gastrointestinalen Proteolyseprozesse (Hafeli und Forger 2021). In Analogie zu den Daten von TNF-Hemmern, können auch andere Biologika (z. B. Rituximab) in der Stillzeit eingesetzt werden (Sammaritano et al. 2020a).
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EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults.
Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, Cuadrado MJ, Dörner T, Ferrer-Oliveras R, Hambly K, Khamashta MA, King J, Marchiori F, Meroni PL, Mosca M, Pengo V, Raio L, Ruiz-Irastorza G, Shoenfeld Y, Stojanovich L, Svenungsson E, Wahl D, Tincani A, Ward MM. Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1296–1304. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215213. Epub 2019 May 15.PMID: 31092409
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