Die Anästhesiologie
Autoren
Michael Irlbeck, Marlis Irlbeck und Bernhard Zwißler

Herz-Kreislauf-wirksame Medikamente in der Anästhesiologie

Die medikamentöse Steuerung der Herz-Kreislauf-Funktionen stellt eine der zentralen Aufgaben für den Anästhesisten und Intensivmediziner dar. Die genaue Kenntnis von Pharmakologie und klinischer Indikation der zur Verfügung stehenden Substanzen ist daher essenziell. Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die in der klinischen Praxis gängigen Medikamente zur Beeinflussung von Vasotonus, myokardialer Kontraktilität und des intrakardialen Erregungsleitungssystems. Neben Wirkmechanismus, Dosierung und wichtigen Nebenwirkungen wird insbesondere der klinische Stellenwert der einzelnen Pharmaka dargestellt.
Einleitung
Die medikamentöse Steuerung der Herz-Kreislauf-Funktionen stellt eine der zentralen Aufgaben für den Anästhesisten und Intensivmediziner dar. Die genaue Kenntnis von Pharmakologie und klinischer Indikation der zur Verfügung stehenden Substanzen ist daher essenziell. Dieses Kapitel gibt einen Überblick über die in der klinischen Praxis gängigen Medikamente zur Beeinflussung von Vasotonus, myokardialer Kontraktilität und des intrakardialen Erregungsleitungssystems. Neben Wirkmechanismus, Dosierung und wichtigen Nebenwirkungen wird insbesondere der klinische Stellenwert der einzelnen Pharmaka dargestellt.

Adrenerge und antiadrenerge Substanzen

Adrenozeptoren

Adrenerge und antiadrenerge Substanzen wirken direkt oder indirekt auf Rezeptoren des sympathischen Nervensystems (Adrenozeptoren) und dessen Zielorgane.
Adrenozeptoren werden in 2 Hauptklassen unterteilt: α- und β-Rezeptoren. Neben α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren wurden weitere Subtypen identifiziert, die in diesem Zusammenhang nicht relevant sind, bzw. deren klinische Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist. Daneben existieren 5 nachgewiesene Dopaminrezeptoren.
Zum Verständnis der komplexen physiologischen Effekte adrenerger und antiadrenerger Substanzen sind die Kenntnis von Funktion und Verteilung der Adrenozeptoren sowie der Rezeptorselektivität gebräuchlicher Pharmaka von entscheidender Bedeutung (Tab. 1 und 2).
Tab. 1
Wichtige Lokalisationen und Funktionen von Adrenozeptoren
 
Rezeptortyp α
Rezeptortyp β
 
α1
α2
β1
β2
G-Protein
Gq
Gi
Gs
Gs
Wirkung
Stimuliert Phospholipase C
Hemmt Adenylatzyklase, hemmt spannungsabhängige Ca2+-Kanäle, öffnet spannungsabhängige K+-Kanäle
Stimuliert Adenylatzyklase
Wie β1
Second Messenger
IP3 (Ca2+-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum), Diacylglycerin (Aktivierung der Proteinkinase C)
 
cAMP (→ aktiviert Proteinkinase A)
cAMP
Organ
Herz
• Sinusknoten
  
β1 und β2: positiv chronotrop
 
• AV-Knoten
  
Positiv dromotrop und Automatie ↑
 
• Purkinje-Fasern
  
Automatie ↑
 
• Ventrikelmyokard
Positiv inotrop
 
β1 und β2: positiv inotrop und lusitrop
 
• Blutgefäße
Vasokonstriktion
  
Vasodilatation
Bronchialsystem
• Glatte Muskulatur
Kontraktion
  
Dilatation
• Sekretdrüsen
  
Sekretion ↑
 
• Flimmerepithel
   
Beschleunigung des Zilienschlags
• Mastzellen
   
Histaminfreisetzung ↓
Magen-Darm-Trakt
Kontraktion der Sphinkteren
Relaxation (durch Hemmung cholinerger Neurone)
Relaxation
 
Uterus
Kontraktion
  
Relaxation
Auge
Kontraktion des M. dilatator pupillae
   
Skelettmuskulatur
   
Glykogenolyse ↑, Proteinsynthese ↑
Niere
  
Reninfreisetzung ↑
 
Pankreas
 
Insulinfreisetzung ↓
 
Insulin- und Glucagonfreisetzung ↑
Leber
Glykogenolyse ↑
  
Glykogenolyse ↑
Fettgewebe
 
Lipolyse ↓
Lipolyse ↑
 
Thrombozyten
 
Aggregation ↑
 
Aggregation ↓
Tab. 2
Lokalisation und Wirkung verschiedener Dopaminrezeptoren
 
Dopaminrezeptoren
 
DA1, DA5
DA2–4
G-Protein
Gs
Gi
Wirkung
Stimuliert Adenylatzyklase
Hemmt Adenylatzyklase, öffnet K+-Kanäle
Organwirkung
Dilatiert Gefäße im mesenterialen und renalen Stromgebiet
Hemmt die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen, die Prolactinfreisetzung im Corpus striatum und im Hypophysenvorderlappen, löst Erbrechen über DA2-Rezeptoren in der Area postrema aus, vermittelt die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika über Blockade von DA2- (DA4-)Rezeptoren
Die Bindung eines Liganden an den Adrenozeptor führt zur Interaktion des Rezeptors mit einem intrazellulären G-Protein. Die hierdurch induzierte Konfigurationsänderung des Rezeptor-G-Protein-Komplexes aktiviert oder hemmt intrazelluläre Enzyme (z. B. Phospholipase C, Adenylatzyklase) und beeinflusst so die Bildung eines „second messenger“. Dieser kann dann unterschiedliche Effekte auslösen, z. B. die Phosphorylierung von Proteinen oder eine vermehrte Freisetzung von Ca2+(Abb. 1).

Synthese von Katecholaminen

Körpereigene Katecholamine werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Der erste Syntheseschritt zum Dopa findet ausschließlich in Neuronen und im Nebennierenmark statt. Die folgenden Schritte über Dopamin und Noradrenalin zu Adrenalin sind auch in Leber und Niere möglich (Abb. 2). Die offiziellen pharmakologischen Wirkstoffbezeichnungen für Adrenalin und Noradrenalin lauten Epinephrin und Norepinephrin. International sind diese Bezeichnungen auch für die beiden Hormone gebräuchlich.

Direkte und indirekte Sympathomimetika

Die physiologischen Neurotransmitter Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin sowie synthetische Adrenozeptoragonisten wie Dobutamin, Isoproterenol oder Clonidin sind direkt wirkende Sympathomimetika, d. h. sie wirken direkt auf den Adrenozeptor.
Indirekte Sympathomimetika hingegen vermitteln ihre Wirkung über eine vermehrte Ausschüttung oder einen verminderten Abbau von Katecholaminen (Tab. 3).
Tab. 3
Angriffspunkte und Wirkungen indirekter Sympathomimetika
Angriffspunkt
Pharmakologische Beeinflussung
Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase
Blockade durch Carbidopa, Benserazid; Substrathemmung durch α-Methyldopa
Katecholamintransporter der Speichervesikel
Blockade durch Reserpin
Exozytotische Freisetzung der Katecholamine
Hemmung durch Ca2+-Mangel, Mg2+-Überschuss, Lokalanästhetika, Guanethidin
Katecholamintransporter im Axolemm
Blockade durch Kokain, Desipramin; Pharmaka als Substrat: Tryramin, Amezinium, Ephedrin, Amphetamin (setzen Katecholamine frei); Guanethidin (blockiert die Exozytose)
Monoaminooxidase
Blockade durch MAO Hemmer, Amezinium

Adrenozeptoragonisten

Die meisten Adrenozeptoragonisten (z. B. Adrenalin) sind Derivate des β-Phenylethylamins. Viele selektive α-Adrenozeptoragonisten sind Derivate des Imidazolins (z. B. Clonidin, Naphazolin, Oxymetazolin).
Die von β-Phenylethylamin abgeleiteten direkten Adrenozeptoragonisten weisen mindestens 2 OH-Gruppen auf. Die Untergruppe der β-Adrenozeptoragonisten, v. a. β2-selektive Agonisten, ist durch die zunehmende Größe des Substituenten am Stickstoffatom gekennzeichnet.
Mutterkornalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergotamin oder Dihydroergotoxin sind z. T. partielle oder reine α-Rezeptoragonisten, z. T. α-Rezeptorantagonisten.

Pharmakokinetik

Lipophobe Katecholamine mit 3 oder mehr OH-Gruppen wie Adrenalin oder Noradrenalin werden schlecht enteral resorbiert und zudem durch Monoaminooxidase (MAO) und Katechol-O-Methyltransferase (COMT) in Darmwand oder Leber abgebaut. Keine Substrate der MAO sind z. B. Etilefrin und die β2-selektiven Agonisten mit ihren großen Substituenten am Stickstoffatom. Ihre enterale Bioverfügbarkeit ist deshalb besser. Norfenefrin, Phenylephrin und Etilefrin werden aufgrund ihrer niedrigeren Polarität besser enteral resorbiert, unterliegen jedoch bis auf Etilefrin einem hohen First-pass-Abbau.
Die Wirkung von Noradrenalin und Adreanlin wird hauptsächlich durch eine aktive Wiederaufnahme (Uptake) in freisetzende Axone und benachbarte Zellen beendet. Zur Plasmahalbwertszeit: Tab. 5. Ihr Abbau erfolgt in erster Linie durch die MAO und die COMT. Renal eliminierte Metabolite sind 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MOPEG) und Vanillinmandelsäure (VMS).

Pharmakodynamik

Die Selektivität und Affinität adrenerger Substanzen für die verschiedenen Rezeptoren sowie die Verteilung der Rezeptoren im Gewebe bestimmen deren klinische Wirkung (Tab. 4). Hinsichtlich der Rezeptoraffinitäten adrenerger Substanzen gibt es weit verbreitet Diskrepanzen zwischen klinischer Wahrnehmung und pharmakologischen Daten.
Tab. 4
Rezeptorselektivität verschiedener Adrenozeptoragonisten
 
α1
α2
β1
β2
DA1
Norfenefrin, Phenylephrin
+++
+
+
0
0
Noradrenalin
+++
+++
++
+
0
Dopamin
0–3 μg/kgKG/min
0
+
0
0
+++
2–10 μg/kgKG/min
+
+
++
+
++
>5 μg/kgKG/min
++
++
++
+
+
Adrenalin
+++
+++
++
++
0
Dobutamin
++
0
+++
++
0
Akrinor
+
0
++
++
0
Etilefrin
++
++
++
++
0
Isoproterenol
0
0
+++
+++
0
Orciprenalin
0
0
++
+++
0
Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin
0
0
++
+++
0
Clonidin
+
+++
0
0
0
Am α 1 -Rezeptor beträgt die relative Affinität Adrenalin ≥ Noradrenalin > > Dobutamin >> > Isoproterenol. Noradrenalin ist also im Vergleich zu Adrenalin keineswegs der stärker wirksame α1-Agonist. So waren an humanen A.-mammaria-Präparationen die ermittelten Bindungskonstanten Ki (erforderliche Konzentration zur Verdrängung von 50 % an α1-Rezeptor gebundem Prazosin) 0,6 μM für Adrenalin, 1,05 μM für Noradrenalin und 150 μM für Isoproterenol [1]. Vergleichbare Ergebnisse brachten Untersuchungen an Pulmonalarterien von Kaninchen [2].
Am β 1 -Rezeptor beträgt die Affinität Isoproterenol >> Adrenalin = Noradrenalin >> Dobutamin [39], am β 2 -Rezeptor Isoproterenol >> Adrenalin >> Noradrenalin [10] mit Bindungskonstanten Kd von 1,2 μM, 11 μM und 100 μM (bestimmt mit Alprenolol).

Einzelne adrenerge Substanzen und Vasopressoren

Dosierungen in Tab. 5.
Tab. 5
Dosierung der Adrenozeptoragonisten
 
Dosierung: Infusion
Dosierung: Bolus
Plasmahalbwertszeit [t1/2N]
Noradrenalin
0,01–2(–5) μg/kgKG/min
0,1–1,5 μg/kgKG
1–3 min
Dopamin
1–15 μg/kgKG/min
10–30 μg/kgKG
1–3 min
Adrenalin
0,01–2(–5) μg/kgKG/min
0,1–15 μg/kgKG
1–3 min
Dobutamin
1–30 μg/kgKG/min
Nicht sinnvoll
2–3 min
Phenylephrina
0,1–1 μg/KG/min
50–200 μg
2,5–3 h
Ephedrina
1–3 μg/kgKG/min
70–350 μg/kgKG
3–6 h
Etilefrin
2–8 μg/kgKG/min
10–150 μg/kgKG
3 h
Orciprenalin
0,07–0,5 μg/kgKG/min
3–7 μg/kgKG
1–3 min
Akrinor
Wenig sinnvoll
0,5–3 μg/kgKG
1 h
Ameziniuma
Wenig sinnvoll
70–240 μg/kgKG
9–17 h
Clonidin
0,2–4 μg/kgKG/h
1–4 μg/kgKG über 15–30 min
6–12 h
ai.v.-Präparat in Deutschland nicht im Handel bzw. nicht zugelassen

Adrenalin

Adrenalin wird überwiegend im Nebennierenmark synthetisiert. Es stimuliert β1- und β2-Rezeptoren gleich stark und hat eine hohe Affinität zu α1-Rezeptoren.
20–30 % der β-Rezeptoren im humanen Ventrikel und 30–40 % in den Atria sind vom β2-Typ. Dies ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie von besonderer Bedeutung, da bei diesen die Dichte der β1-Rezeptoren deutlich abnimmt, die der β2-Rezeptoren aber erhalten bleibt. [11].
In niedriger Dosierung stimuliert Adrenalin kardiale β1- und β2-Rezeptoren und wirkt über beide Rezeptortypen positiv inotrop, positiv chronotrop, positiv lusitrop sowie über periphere β2-Rezeptoren vaso- und bronchodilatierend. Bereits in einer Dosierung ab 0,03 μg/kgKG/min kommt es aber zu einer renalen und mesenterialen Vasokonstriktion. Der Anstieg des Perfusionsdrucks und des Herzzeitvolumens verhindern jedoch im niedrigen Dosisbereich eine Minderperfusion.
In höherer Dosierung (>0,5 μg/kgKG/min) überwiegt die α-mimetische Wirkung mit dosisabhängiger Vasokonstriktion.
Neben seinen kreislaufstabilisierenden Effekten hemmt es bei Anaphylaxie die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen.
Adrenalin wird vereinzelt auch zur Therapie im septischen Schock empfohlen, induziert wegen der mit Sepsis assoziierten relativen Hypovolämie aber häufig eine ausgeprägte Tachykardie. In diesem Fall ist Noradrenalin das Mittel der Wahl. Ob der unter Adrenalin häufig zu beobachtende Anstieg des Serumlaktats Ausdruck einer Minderperfusion oder ein direkter metabolischer Effekt ist, kann in der klinischen Praxis nicht einfach unterschieden werden.
Adrenalin ist das Mittel der Wahl im anaphylaktischen Schock, bei der Reanimation sowie bei hypotonem kardiogenen Schock.

Noradrenalin

Noradrenalin ist der physiologische Neurotransmitter an sympathischen Nervenendigungen. Seine Affinität zu β1-Rezeptoren entspricht der von Adrenalin [6, 12, 13]. Die Affinität zu β2-Rezeptoren ist aber um den Faktor 10 geringer [3, 6, 10], an peripheren und pulmonalen Gefäßen resultiert deshalb eine α1-vermittelte, dosisabhängige Vasokonstriktion. Am Myokard kann der positiv inotrope Effekt von Adrenalin auch mit Noradrenalin erzielt werden, die deutlich schwächere Wirkung auf kardiale β2-Rezeptoren spielt möglicherweise v. a. im niedrigen Dosisbereich und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine Rolle [46, 11].
Der β1-mimetische Effekt von Noradrenalin wird häufig unterschätzt. So kommt es trotz peripherer Vasokonstriktion meist nicht zu einem Abfall des Herzzeitvolumens.
Ein zusätzlicher, positiv inotroper Effekt von Noradrenalin wird über kardiale α1-Rezeptoren vermittelt [1417]. Aufgrund des erhöhten arteriellen Mitteldrucks nimmt die Herzfrequenz reflektorisch ab, wodurch die positiv chronotrope β1-Wirkung von Noradrenalin verdeckt wird.
Bei hypotonen Patienten im SIRS oder septischen Schock steigert Noradrenalin den Perfusionsdruck und verbessert so die Nierenfunktion und den koronaren Blutfluss. Für letzteren Effekt wird auch eine schwache Wirkung an koronaren β2-Rezeptoren verantwortlich gemacht. Keinesfalls sollte deshalb bei hypotonen Patienten aus Bedenken vor negativen Effekten der Vasokonstriktion auf Noradrenalin verzichtet werden. Volumendefizite sind zuvor auszugleichen.
Noradrenalin ist das Mittel der Wahl zur Steigerung des arteriellen Perfusionsdrucks bei stark erniedrigtem peripheren Gefäßwiderstand und/oder akutem Rechtsherzversagen.

Dopamin

Dopamin wirkt dosisabhängig unterschiedlich stark auf verschiedene Adrenozeptoren (Tab. 5). Zusätzlich zur agonistischen Wirkung an α-, β- und Dopaminrezeptoren hemmt Dopamin über DA2-Rezeptoren die Freisetzung von Noradrenalin aus präsynaptischen Vesikeln und supprimiert die Sekretion von Wachstumshormon, Prolaktin und Thyreotropin.

Niedrige Dosierung

Dopamin steigert in niedriger Dosierung den renalen, mesenterialen, koronaren und zerebralen Blutfluss über Bindung an DA 1 - Rezeptoren. Eine Erhöhung des renalen Blutflusses und des Herzzeitvolumens verbessert die glomeruläre Filtrationsrate und steigert – über Stimulation von DA1-Rezeptoren im proximalen Tubulus – die Exkretion von Wasser und Natrium.
Dopamin wurde daher lange in „Nierendosis“ bei drohendem Nierenversagen eingesetzt. Die Wirksamkeit dieses Konzepts ist jedoch bislang nicht belegt.
Trotz Zunahme der Splanchnikusperfusion kann Dopamin aufgrund einer lokalen Umverteilung zu einer Verschlechterung des mukosalen kapillären Blutflusses und zu Ischämie der Darmmukosa führen [18]. Ähnlich wie Noradrenalin erhöht Dopamin bei septischen Patienten in hoher Dosis den arteriellen Druck; während es jedoch hierbei unter Noradrenalin zu einem Anstieg des gastralen, intramucosalen pH (pHi) kam, fiel dieser unter Dopamin ab [19].

Mittlere Dosierung

Im mittleren Dosibereich ist Dopamin ein β 1 - und β 2 -Agonist mit positiv inotropem und chronotropem Effekt. Die Chronotropie ist partiell durch eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme bedingt und daher bei myokardialer Noradrenalindepletion vermindert.

Hohe Dosierung

In höherer Dosierung bedingt die zunehmende α-Wirkung eine Vasokonstriktion und eine Steigerung des pulmonalarteriellen Drucks. Häufig führen hohe Dosen außerdem zu Tachyarrhythmien und bei wachen Patienten zu Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen.

Dobutamin

Der synthetische Adrenozeptoragonist Dobutamin wirkt auf β1-, β2- und über sein (–)-Isomer α1-Rezeptoren, nicht jedoch auf Dopaminrezeptoren. Die Substanz steigert das Herzzeitvolumen über eine Erhöhung von Schlagvolumen und Herzfrequenz. Wegen der ausgewogenen Wirkung auf β2- und α1-Rezeptoren fällt jedoch der periphere Widerstand nicht oder nur wenig ab.
Die Zunahme der Organperfusion unter Dobutamin ist daher in erster Linie auf die Steigerung des Herzzeitvolumens zurückzuführen.
Der direkte Effekt von Dobutamin auf den pulmonalen Gefäßwiderstand ist gering. Änderungen des pulmonalarteriellen Drucks unter Dobutamin beruhen somit überwiegend auf Änderungen des Herzzeitvolumens. Je nach klinischer Situation findet sich eine Zu- oder Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks.
Dobutamin erhöht den myokardialen O2-Verbrauch. Die Zunahme scheint unter Dobutamin geringer ausgeprägt zu sein als bei anderen Katecholaminen. Dobutamin antagonisiert in vitro den adrenalininduzierten cAMP-Anstieg und steigert unter gleichzeitiger Gabe von Adrenalin das Herzzeitvolumen nicht zusätzlich. Die Kombination von Dobutamin mit Adrenalin ist daher nicht sinnvoll [20].
Wie alle β-Agonisten besitzt Dobutamin einen positiv lusitropen Effekt, d. h. es verbessert die Relaxation des Myokards.
Dobutamin ist das Medikament der Wahl zur Steigerung des Herzzeitvolumens bei nichthypovolämen Patienten. In Kombination mit Noradrenalin wird es im hypodynamen septischen Schock eingesetzt. Eine häufige Nebenwirkung ist die Tachykardie.

Akrinor

Akrinor ist ein Mischpräparat aus Cafedrinhydrochlorid (Norephedrin-Theophyllin) und Theodrenalinhydrochlorid (Noradrenalin-Theophyllin; NET-NAT) im Verhältnis 20:1. Die Einzelsubstanzen wirken sowohl direkt als auch indirekt sympathomimetisch.
Der Anstieg des arteriellen Blutdrucks, des Herzzeitvolumens und der Herzfrequenz beruht in erster Linie auf den positiv inotropen und chronotropen Wirkungen der Substanz sowie auf einer Konstriktion venöser Kapazitätsgefäße. Eine arterielle Vasokonstriktion fehlt oder ist nur sehr gering ausgeprägt.
Das 2-gipflige Wirkungsmaximum von Akrinor wird mit einer verzögerten venösen Vasokonstriktion erklärt.
Die Hemmung der Phosphodiesterase ist gering und spielt klinisch keine Rolle.
Im Gegensatz zu Ephedrin oder Phenylephrin gibt es für Akrinor bisher nur wenige Daten zur Anwendung bei Schwangeren und zum Einfluss auf die Uterusperfusion [21]. Trotzdem wird die Substanz in einer Empfehlung der DGAI zur Therapie der Hypotonie bei neuroaxialen Blockaden im Kreißsaal neben Phenylephrin als sehr gut geeignet eingestuft (Tab. 5; [22]).

Etilefrin

Etilefrin ist ein enteral und parenteral verfügbares, direktes Sympathomimetikum mit Wirkung auf α1-, α2-, β1- und β2-Rezeptoren.
Der resultierende adrenerge Mischeffekt rechtfertigt die Anwendung bei Hypotonie oder orthostatischer Dysregulation (Tab. 5). Gleichzeitig begründet er Kontraindikationen wie Klappenstenosen, tachykarde Herzrhythmusstörungen, Phäochromozytom und hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie.
Cave
Während der Schwangerschaft, insbesondere im 1. Trimenon, ist die Gabe von Etilefrin kontraindiziert.

Amezinium

Amezinium (Ameziniummetilsulfat) ist ein indirektes Sympathomimetikum. Es gelangt über den Noradrenalintransporter ins Axolemm von postganglionär-sympathischen Neuronen und hemmt so kompetitiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Zusätzlich hemmt es die Monoaminooxidase (MAO-A) und steigert die Freisetzung von Noradrenalin aus Speichervesikeln.
Eine Besonderheit ist seine lange Halbwertszeit von bis zu 17 h (Tab. 5). Der blutdrucksteigernde Effekt hält daher über mehr als 90 min an.
Amezinium ist in Deutschland auch zur Therapie der Hypotension infolge von Peridural- und Spinalanästhesie zugelassen. In der geburtshilflichen Anästhesie ist nach individueller Risikoabwägung ein Einsatz möglich. Klinische Studien in diesem Umfeld fehlen. Amezinium ist in Deutschland derzeit nur in oraler Applikationsform erhältlich.
Cave
Amezinium ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert.

Ephedrin

Ephedrin ist ein indirektes Sympathomimetikum und besitzt zudem geringe direkt agonistische Wirkungen auf α- und β-Rezeptoren.
International war Ephedrin über lange Zeit die Standardsubstanz zur Behandlung der Hypotonie in der geburtshilflichen Anästhesie. Inzwischen wird das in Deutschland nur als Import erhältliche Phenylephrin (Tab. 5) favorisiert. Ephedrin verschlechtert die Uterusdurchblutung selbst in Dosen nicht, die den mütterlichen mittleren arteriellen Blutdruck um 50 % steigern. Jedoch führt Ephedrin im Vergleich zu Phenylephrin (möglicherweise aufgrund der besseren Plazentagängigkeit) zu einer stärkeren fetalen Azidose [2326].

Phosphodiesterasehemmer

Phosphodiesterasehemmer erhöhen über eine selektive Hemmung der Phosphodiesterase III (PDE-III; bekannt sind 5 Isoformen des Enzyms; PDE5-Antagonisten Kap. Lokalanästhetika) die cAMP-Konzentration und verbessern den Kalziumrückstrom in das sarkoplasmatische Retikulum. Sie erhöhen damit unabhängig von Adrenozeptoren die myokardiale Inotropie und induzieren gleichzeitig eine pulmonale und arterielle Vasodilatation. Die Substanzen werden daher auch als Inodilatatoren bezeichnet. Zusätzlich wird die diastolische Relaxation verbessert und die ventrikuläre Compliance gesteigert.
Aus dem positiv inotropen und vasodilatierenden Effekt resultiert eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eine Senkung der rechts- und linksventrikulären Nachlast.
Anders als β-Mimetika steigern PDE-III-Inhibitoren den myokardialen O2-Verbrauch nicht.
Bei hypovolämen oder septischen Patienten kann – insbesondere nach Bolusapplikation – eine ausgeprägte Hypotension auftreten und den Einsatz von Vasopressoren bzw. eine Dosisreduktion erforderlich machen. Weitere Nebenwirkungen sind tachykarde Herzrhythmusstörungen und Thrombozytopenie (Tab. 6).
Tab. 6
Phosphodiesterasehemmer
 
Dosierung: Infusion
Dosierung: Bolus
Plasmahalbwertszeit [t1/2N (terminale t1/2)]
Zugelassen für maximal
Enoximona
2,5–10 μg/kgKG/min
0,25–0,5 mg/kgKG
1,2 h (20 h)
2 Tage
Milrinon
0,2–0,75 μg/kgKG/min
25–50 μg/kgKG
1 h
2 Tage (in Ausnahmefällen 5 Tage)
aNicht kompatibel mit anderen Infusionslösungen
Cave
PDE-III-Inhibitoren erhöhen bei chronischer Applikation die Letalität der schweren Herzinsuffizienz und sind daher nur zur Kurzzeittherapie zugelassen.

Levosimendan

Levosimendan ist eine Substanz aus der Klasse der Kalziumsensitizer mit positiv inotroper und vasodilatierender Wirkung. Es bindet nur in der Systole an kardiales Troponin C und steigert so die Kontraktionskraft durch eine verstärkte Interaktion von Kalziumionen mit Troponin C, ohne die diastolische Relaxation zu beeinflussen oder den myokardialen O2-Verbrauch zu erhöhen [27]. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle der Gefäßmuskulatur und führt so zu systemischer, pulmonaler, koronararterieller und venöser Vasodilatation.
In vitro hemmt Levosimendan außerdem die Phosphodiesterase III und weist antiinflammatorische Eigenschaften auf. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist jedoch noch unklar.
Levosimendan kommt bei Patienten mit schwerer akut dekompensierter Herzinsuffizienz zum Einsatz.
Eine klinische Symptomverbesserung und ein verbessertes Outcome konnte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit Low-output-Herzversagen im Vergleich zu Dobutamin nachgewiesen werden [28]. Gegenstand weiterer Untersuchungen ist die Gabe von Levosimendan im Rahmen des erschwerten Weanings vom kardiopulmonalen Bypass in der Koronarchirurgie [29], der septischen Kardiomyopathie [30] und des akuten Rechtsherzversagens [31, 32]. Eine aktuelle Metaananalyse konnte keinen eindeutigen positven Effekt von Levosimendan auf das Überleben von Intensivpatienten belegen [33].
Die Substanz wird üblicherweise als kontinuierliche Infusion in einer Dosierung von 0,05–0,1 μg/kgKG/min ohne den in der Fachinformation angegebenen Initialbolus verabreicht. Der dosisabhängige hämodynamische Effekt hält nach 24-stündiger Infusion für >48 h an. [34, 35].
Cave
Die Applikation von Levosimendan als Bolus führt bei vielen Patienten zu einer ausgeprägten Vasodilatation mit Hypotonie.

Vasopressin (ADH)

Vasopressin (8-Arginin-Vasopressin, ADH) besteht aus 9 Aminosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und spielt bei der Regelung des Wasserhaushalts eine zentrale Rolle. Vasopressin wirkt über V 2 -Rezeptoren am renalen Sammelrohr antidiuretisch und in höherer Konzentration ausgeprägt vasokonstringierend. Der Pressoreffekt wird Phosphatidylinositol-vermittelt nach Bindung an V 1 -Rezeptoren ausgelöst.

Desmopressin

Desaminierung von Vasopressin in Position 1 verstärkt die Selektivität für den V2-Rezeptor. Das so abgeleitete 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (Desmopressin) besitzt praktisch keine vasopressorische Aktivität.

Argipressin

Das beim Menschen physiologische 8-Arginin-Vasopressin (AVP) wurde in der Vergangenheit mehrfach erfolgreich zur Therapie der katecholaminrefraktären Vasodilatation bei Sepsis oder in der Kardiochirurgie eingesetzt. Die Dosierung für Erwachsene beträgt 0,01–0,04 U/min als kontinuierliche intravenöse Infusion [36, 37]. Die systemisch-arterielle Vasokonstriktion ist dosisabhängig und führt zu einem Abfall des Herzzeitvolumens. Der pulmonal-vaskuläre Widerstand scheint in Relation weniger stark beeinflusst zu werden, Messungen hierzu sind zum Teil widersprüchlich. In niedriger Konzentration hat Vasopressin in vitro vasodilatierende Wirkungen in der pulmonalen, zerebralen und koronaren Strombahn. Klinisch sind diese Effekte jedoch nicht ausreichend untersucht und nicht vorhersagbar. In hoher Dosierung können als unerwünschte Nebenwirkungen eine überschießende systemische Vasokonstriktion sowie Koronarischämien auftreten. Es gibt zudem Hinweise auf einen negativ inotropen Effekt von Vasopressin [38, 39].
Nach eigenen Erfahrungen ist der im Vergleich zum systemischen arteriellen Druck fehlende oder geringere Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks unter Vasopressin auf einen Abfall des Herzzeitvolumens zurückzuführen.
In einer prospektiven randomisierten Studie an 778 Patienten im katecholaminpflichtigen septischen Schock (Vasopressin and Septic Shock Trial; VASST, [40]) konnte durch die zusätzliche Infusion von niedrig dosiertem AVP (0,01–0,03 U/min) im Vergleich zur Noradrenalintherapie die Letalität nicht gesenkt werden.
In der Praxis sollte Vasopressin beim vasoplegen Schock nur in Kombination mit Katecholaminen eingesetzt werden. Auf Dosierungen >4 U/h sollte ebenso verzichtet werden wie auf Bolusinjektionen [41, 42]. Argipressin ist seit 2015 zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahre auch in Deutschland zugelassen.

Terlipressin

Das synthetische Terlipressin zeichnet sich im Vergleich zu AVP durch eine relativ stärkere Wirkung am V1-Rezeptor und durch eine deutlich längere effektive Halbwertszeit von 4–6 h aus (AVP 5–20 min). Terlipressin ist ein Prodrug, welches durch Endopeptidasen langsam in das wirksame Lysin-Vasopressin umgewandelt wird. Terlipressin wird daher üblicherweise als Bolus von bis zu 1 mg i.v. verabreicht, der alle 4–6 h wiederholt werden kann. Die maximalen Plasmaspiegel von Lysin-Vasopressin können zwischen 60 und 120 min nach Terlipressin Bolusgabe gemessen werden. Für Terlipressin konnte ein positiver Effekt bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatorenalem Syndrom gezeigt werden, insbesondere im Kontext von Ösophagusvarizenblutungen [43]. Die Rolle von Terlipressin im septischen Schock ist Gegenstand aktueller Untersuchungen [42]. Zur Vermeidung exzessiver vasokonstriktorischer Effekte empfiehlt sich im intensivmedizinischen Setting bei dieser Indikation möglicherweise die kontinuierliche Infusion (z. B. 0,1–0,3 mg/h).

Reanimation

Die alte Empfehlung zur Reanimation der American Heart Association, welche Vasopressin i.v. und Adrenalin i.v. als gleich effektiv für die Behandlung von Erwachsenen mit Herzstillstand unabhängig vom EKG-Rhythmus beurteilte, wurde 2015 aus Gründen der Vereinfachung zurückgenommen. Eine Empfehlung des European Resuscitation Council zum Einsatz von Vasopressin bei pulslosen Patienten mit Kammerflimmern existiert ebenfalls nicht mehr [44, 45].

Methylenblau

Methylenblau ist ein Phenothiazinderivat. Es hemmt die endotheliale NO-Synthetase sowie die Guanylatzyklase der glatten Gefäßmuskulatur und der kardialen Myozyten. Aktiviert durch NO und weitere proinflammatorische Mediatoren (Interleukin 1, ANP, Bradykinin) verursacht cGMP in der glatten Gefäßmuskulatur eine Vasodilatation und in kardialen Myozyten möglicherweise eine verminderte Kontraktilität. Beide Enzyme scheinen eine Schlüsselrolle bei der SIRS-assoziierten endothelialen Dysfunktion im Sinne einer schweren Vasoplegie zu spielen.
Methylenblau wirkt insbesondere der durch die Herz-Lungen-Maschine getriggerten Vasoplegie entgegen und kommt daher in einer Dosierung von 1,5–2 mg/kgKG über 20–30 min zunehmend bei kardiochirurgischen Patienten mit schwerer, gegenüber „konventionellen“ Katecholaminen refraktärer, Hypotension zum Einsatz. In höherer Dosierung sind kardiale Arrhythmien, eine Abnahme des Herzzeitvolumens und der Nieren- und Mesenterialperfusion sowie ein Anstieg pulmonalarterieller Drücke beschrieben. Aufgrund der unzureichenden Studienlage kann Methylenblau jedoch nicht als Medikament der ersten Wahl im vasoplegischen Schock empfohlen werden. Eine Zulassung in Deutschland ist bisher nicht erfolgt [46].

Clonidin

Clonidin aktiviert zentrale und periphere α2-Rezeptoren und hemmt dadurch prä- und postganglionäre, sympathische Neurone. Die Frequenz von prä- und postganglionären Aktionspotenzialen vagaler Neurone wird dagegen gesteigert. Clonidin inhibiert zudem die präsynaptische Freisetzung von Noradrenalin in der Peripherie; diese Wirkung ist aber für den antisympathotonen Effekt alleine nicht ausreichend. Clonidin senkt Blutdruck und Herzfrequenz.
Die Wirkung von exogen zugeführten Katecholaminen ist dagegen nicht vermindert; der Effekt von Vasopressoren kann sogar gesteigert sein [47].
Nach Bolusinjektion ruft Clonidin einen initialen Blutdruckanstieg hervor, der auf einer Aktivierung postsynaptischer α-Adrenozeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur beruht.
Ebenfalls α2-vermittelt sind die analgetische, die sedierende und die speichelsekretionshemmende Wirkung von Clonidin.
Als Antihypertensivum ist Clonidin ein Medikament der zweiten Wahl. Im Alkohol- und Medikamentenentzug dagegen wird es erfolgreich zur vegetativen Abschirmung und Reduktion der Sympathikusaktivität eingesetzt. Hierzu ist in der Regel die hochdosierte, kontinuierliche i.v.-Anwendung (bis 4 μg/kgKG/h) erforderlich.
Ein analgetischer Effekt lässt sich sowohl durch intravenöse als auch durch rückenmarknahe Gabe erzielen (hierfür nicht zugelassen).
Die perioperative Gabe von Clonidin scheint einen kardioprotektiven Effekt zu besitzen. Mehrfach wurde die Substanz bereits zur Prämedikation bei Risikopatienten eingesetzt (Dosis: 2–6 μg/kgKG p.o. oder 1–3 μg/kgKG i.v. über 15–30 min; [48]).

Antiadrenerge Substanzen

Antiadrenerge Substanzen hemmen die Wirkungen von endogen freigesetzten oder exogen zugeführten Sympathomimietika. Sofern sie keine intrinsische Aktivität besitzen, sind sie in Abwesenheit von Adrenozeptoragonisten (z. B. am isoliert perfundierten Herz) wirkunglos.
Dosierungen in Tab. 7.
Tab. 7
Antiadrenerge Substanzen
 
Dosierung: Infusion
Dosierung: Bolus/oral
Plasmahalbwertszeit [t1/2N]
Rezeptorselektivität
Prazosin
 
3 mal tgl. 1–7 mg p.o.
3 h
α1 > α2
Urapidil
5–25 μg/kgKG/min
0,2–0,75 mg/kgKG i.v.
3 h
α1 > α2
Doxazosin
 
1–16 mg/Tag p.o.
20 h
α1 > α2
Phenoxybenzamin
 
10–100 mg/Tag p.o.
s. Text
α1 (>)α2
Propranolol
 
10–140 μg/kgKG i.v.
4 h
β1 = β2
Esmolol
2–25 μg/kgKG/min
0,15–0,75 mg/kgKG i.v.
0,15 h
β1 = β2
Sotalol
 
0,2–1,5 mg/kgKG i.v.
10 h
β1 = β2
Metoprolol
 
50–200 μg/kgKG i.v.
4 h
β1 > β2
Atenolol
 
35–150 μg/kgKG i.v.; 50–100 mg/Tag p.o.
6 h
β1 > β2
Bisoprolol
 
2,5–10 mg/Tag p.o.
10 h
β1 > β2
Carvedilol
 
12,5–25 mg/Tag p.o.
12
β1 = β2; α1

α-Blocker

Urapidil, Prazosin, Doxazosin und Terazosin sind selektive α1-Blocker. Dagegen blockieren Phenoxybenzamin, Phentolamin (in Deutschland nicht zugelassen) und Tolazolin (seit Oktober 2000 nicht mehr im Handel) unselektiv sowohl α1- als auch α2-Rezeptoren. Urapidil aktiviert darüber hinaus auch noch Serotonin (5-HT1A)-Rezeptoren.
Phenoxybenzamin führt zu einer irreversiblen Blockade von α-Rezeptoren, seine Wirkung tritt langsam ein (maximale Wirkung 1 h nach i.v.-Gabe) und ist noch eine Woche nach Absetzen nachweisbar.
α-Blocker kommen in erster Linie zur Blutdrucksenkung zum Einsatz.
Die Indikation für Phentolamin oder Phenoxybenzamin ist die perioperative antihypertensive Therapie bei Phäochromozytom bzw. die konservative Therapie des inoperablen Phäochromozytoms.

β-Blocker

Im Gegensatz zu α-Blockern besteht bei β-Blockern eine chemische Strukturverwandtschaft zu β-Agonisten. β-Blocker unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmokokinetik und Rezeptorselektivität (Tab. 7). Unterschiede in der intrinsischen Aktivität sind dagegen klinisch kaum relevant. Im Gegensatz zu β-Agonisten wirken β-Antagonisten negativ chronotrop, dromotrop, inotrop sowie lusitrop und hemmen die Automatie von Schrittmacherzellen.
β-Blocker sind Standardtherapeutika bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt [4951] und zunehmend auch bei chronischer Herzinsuffizienz [52].
So senkte Carvedilol, ein nichtselektiver β-Antagonist mit gering α1-blockierender Wirkung, bei 2289 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unter 25 % über einen Zeitraum von 10 Monaten die Letalität um 35 % [53, 54]. Die perioperative Gabe von β-Antagonisten reduzierte die kardiale Morbidität bei kardialen Hochrisikopatienten [55].
Cave
Umgekehrt kann ein akutes Absetzen von β-Blockern eine hypertensive Krise mit Myokardischämie auslösen („Rebound“).
Die präoperative Gabe von β-Blockern gilt heute bei koronaren Hochrisikopatienten in Verbindung mit Hochrisikoeingriffen und fehlenden Kontraindikationen als indiziert. Als Dosis wurden z. B. Metoprolol 2 mal 25 mg p.o., Atenolol 50–100 mg p.o oder Bisoprolol 5–10 mg p.o vorgeschlagen, wobei die Gabe mindestens einige Tage präoperativ begonnen und die Dosis nach Herzfrequenz und Blutdruck titriert werden sollte [56]. Bei Kontraindikationen stellt Clonidin eine Alternative dar [48]. Ein Überlebensvorteil durch den perioperativen Einsatz von β-Blockern bei nichtkardiochirurgischen Operationen ist bislang allerdings nicht belegt. Einige Studien deuten sogar darauf hin, dass die perioperative β-Blockade Patienten mit niedrigem oder fehlendem kardialen Risiko zusätzlich gefährdet [57, 58]. So senkte eine präoperativ begonnene Therapie mit Metoprolol bei 8351 nichtkardiochirurgischen Patienten zwar die Inzidenz perioperativer Myokardinfarkte, erhöhte jedoch gleichzeitig die Zahl der Todesfälle und Schlaganfälle [59].

Cholinerge und anticholinerge Substanzen

Cholinerge und anticholinerge Substanzen entfalten ihre Wirkung über N-(nikotinartige; Kap. Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten) und M-(muskarinartige) Acetylcholinrezeptoren .
An dieser Stelle soll ausschließlich auf die kardiovaskulären Wirkungen von Muskarinrezeptorantagonisten eingegangen werden. Die 3 Subtypen von M-Rezeptoren (M1, M2, M3) sind im Gegensatz zu N-Rezeptoren an G-Proteine gekoppelt (Tab. 8).
Tab. 8
Muskarinrezeptoren
 
M1, M3
M2
G-Protein
Gq
Gi
Wirkung
Stimuliert Phospholipase C
Hemmt Adenylatzyklase, hemmt spannungsabhängige Ca2+-Kanäle, öffnet spannungsabhängige K+-Kanäle
Stimulation von M3-Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur führt über eine endothelvermittelte Freisetzung von NO zu Vasodilatation. M2-Rezeptoren an postganglionären sympathischen Nerven hemmen die Freisetzung von Noradrenalin und vermindern so die sympathische Vasokonstriktion. Am Herzen überwiegen ebenfalls M2-Rezeptoren.
M-Rezeptorantagonisten sind ohne intrinsische Aktivität und lediglich kompetitive Antagonisten des Acetylcholins. Die pharmakologischen Effekte (Tab. 9) entstehen deshalb nur durch Antagonisierung von freigesetztem Acetylcholin. In dessen Abwesenheit zeigt z. B. Atropin keine Wirkung.
Tab. 9
Muskarinrezeptorvermittelte cholinerge Wirkungen
Organ
Wirkung
Herz
• Sinusknoten
Negativ chronotrop
• Vorhofmyokard
Negativ inotrop
• AV-Knoten
Hemmung der Überleitungsgeschwindigkeit
• Purkinje-Fasern
Hemmung der Leitungsgeschwindigkeit
• Ventrikelmyokard
Gering negativ inotrop
Blutgefäße
Vasodilatation
Bronchialsystem
• Glatte Muskulatur
Kontraktion
• Sekretdrüsen
Sekretion
• Flimmerepithel
Beschleunigung des Zilienschlags
M. sphincter pupillae
Kontraktion → Miosis
Magen-Darm-Trakt
Motilitätssteigerung
Gallenblase, Oddi-Sphinkter
Kontraktion
Harnblase
Kontraktion des M. detrusor → Verminderung des Auslasswiderstands
Postganglionärsympathische Axone
Hemmung der Transmitter-(Noradrenalin-)Freisetzung
Postganglionär-parasympathische Axone
Hemmung der Transmitter-(Acetylcholin-)Freisetzung

Atropin

Atropin ist wie Scopolamin ein natürlich vorkommendes Alkaloid und als solches Bestandteil von Nachtschattengewächsen wie Tollkirsche, Bilsenkraut und Stechapfel.
Die Plasmahalbwertszeit von Atropin beträgt 2–4 h, die enterale und mukosale Resorption ist gut. Die Einzeldosis von 10–20 μg/kgKG kann bis zu einer Gesamtsdosis von 2 mg (Kinder 0,5 mg) wiederholt werden. Bei Intoxikation mit Alkylphosphat sind erheblich höhere Dosierungen erforderlich.
Tödliche Intoxikationen bei Erwachsenen treten nach ca. 100 mg, bei Kindern schon unter 10 mg Atropin auf. Antidot der Wahl ist der Cholinesteraseinhibitor Physostigmin wegen dessen guter Penetration der Blut-Hirn-Schranke.
Atropin antagonisiert die muskarinartigen Wirkungen von Acetylcholin (Tab. 9). In Abwesenheit von Acetylcholin ist Atropin unwirksam. So finden sich zwar M-Rezeptoren an vielen Blutgefäßen; dennoch induziert Atropin wegen der hier fehlenden parasympathischen Innervation keine Vasokonstriktion.
Cave
In niedriger Dosierung (z. B. 0,25 mg i.v.) kann Atropin paradoxe Wirkungen auslösen, z. B. eine Bradykardie. Ursache hierfür ist eine Blockade von bestimmten M-Rezeptoren an postganglionären parasympathischen Neuronen, welche normalerweise die Acetylcholinfreisetzung hemmen. Die paradoxe Wirkung verschwindet bei Erhöhung der Dosis.

Andere Anticholinergika

Glycopyrronium, Ipratropium und Butylscopolamin sind dem Atropin chemisch verwandte quartäre Ammoniumverbindungen, die inhalativ zur Bronchodilatation (Ipratropium) oder bei Spasmen glatter intestinaler Muskulatur (Butylscopolamin) eingesetzt werden. Die Selektivität für diese Zielorgane ist jedoch nicht besonders ausgeprägt. Im Gegensatz zu Atropin passiert das polarere Glycopyrronium die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Glycopyrronium ist daher eine Alternative zu Atropin, ohne dessen zentralnervösen Nebenwirkungen aufzuweisen. Die Wirkdauer einer Bolusinjektion von 0,1–0,2 mg beträgt bis zu 8 h.

Weitere Antihypertensiva und Vasodilatatoren

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer reduzieren über eine Inhibition des Angiotensin-Converting-Enzyms die Bildung von Angiotensin II und hemmen den Abbau von Kinin (Abb. 3). Die Effekte auf das kardiovaskuläre System sind vielfältig (nach [6062]):
1.
Vasodilatation mit Vor- und Nachlastsenkung,
 
2.
Kollagensynthese und Myokardhypertrophie ↓,
 
3.
Linksventrikuläre diastolische Funktion ↑,
 
4.
Natriurese ↑,
 
5.
Noradrenalinfreisetzung an sympathischen Nervenendigungen ↓,
 
6.
Ischämie-Reperfusionsschaden ↓.
 
ACE-Hemmer sind indiziert zur Therapie der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz sowie zur Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt. Als i.v.-Präparat ist in Deutschland nur Enalaprilat verfügbar (Tab. 10). Bei der Akuttherapie der arteriellen Hypertonie spielen sie jedoch wegen der schlechten Steuerbarkeit eine untergeordnete Rolle.
Tab. 10
ACE-Hemmer
 
Bolusdosierung
Plasmahalbwertszeit [t1/2N]
Enalaprilat
1- bis 4 mal 0,624–5 mg i.v./Tag
35 h (aktive Metaboliten)
1- bis 2 mal 2,5–20 mg p.o.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

Anders als ACE-Hemmer blockieren Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten direkt die Wirkung von Angiotensin-I am AT1-Rezeptor und beeinflussen den Metabolismus der Kinine nicht (Abb. 3). Gegenüber ACE-Hemmern scheinen AT1-Antagonisten ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum zu besitzen (weniger Hustenreiz oder Angioödem). AT1-Antagonisten sind bisher nur in oraler Darreichung verfügbar.
Die perioperative Fortführung einer Dauertherapie mit ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten reduziert die Inzidenz von Hypertensionen, geht jedoch gehäuft mit schweren, z. T. therapierefraktären Hypotensionen einher.
Eine wissenschaftlich fundierte Nutzen-Risiko-Analyse zur perioperativen Dauertherapie existiert bislang nicht. Unter klinischen Gesichtspunkten erscheint ein Absetzen der Pharmaka vor Operationen mit zu erwartendem großem Blutverlust oder Kreislaufinstabilität sinnvoll.
Cave
ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten sind bei Nierenarterienstenose und in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Dihydralazin und Hydralazin

Hydralazin und Dihydralazin dilatieren Arteriolen und kleine Arterien. Der Wirkmechanismus auf molekularer Ebene ist noch nicht vollständig geklärt.
Bei Monotherapie kommt es durch Barorezeptoren vermittelt häufig zu einer ausgeprägten Gegenregulation mit gesteigertem Sympathikotonus und Tachykardie. Hydralazin ist daher in Deutschland nur als Kombinationspräparat mit β-Blockern und/oder Diuretika erhältlich.
Dihydralazin gehört zu den in der Schwangerschaft am häufigsten verwendeten Antihypertensiva. Bei Gestose ist es das Medikament der Wahl (Tab. 11).
Tab. 11
Dihydralazin
 
Dosierung: Infusion
Dosierung: Bolus/oral
Plasmahalbwertszeit [t1/2N]
Wirkdauer
Dihydralazin
1–4 mg/h
2–10 mg i.v.
4 h
6–8 h
 
2 mal 12,5–50 mg p.o.
Eine relativ häufige Nebenwirkung sind migräneartige Kopfschmerzen. Selten entwickelt sich ein reversibles, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom mit Fieber, Gelenk- und Muskelschmerzen, Lymphdrüsenschwellung, Gelenkentzündungen, Konjunktivitis und Glomerulonephritis.

Diazoxid

Diazoxid aktiviert ATP-abhängige K+-Kanäle und senkt dosisabhängig den peripheren Gefäßwiderstand und den Blutdruck. Diazoxid kann intravenös zur Behandlung akuter hypertensiver Krisen eingesetzt werden (wiederholte Bolusinjektion von 2 mg/kgKG), ist jedoch wegen seiner langen Wirkdauer von 12–24 h nur schlecht steuerbar.

NO-Donatoren

NO

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiges, von Endothelzellen, Neuronen und Immunzellen synthetisiertes, bioaktives Molekül. NO entsteht bei der Konversion der Aminosäure L-Arginin zu L-Citrullin durch das Enzym NO-Synthase (Abb. 4). Neben seiner ausgeprägten, cGMP vermittelten vasodilatierenden Wirkung hemmt es die Thrombozytenaggregation, fungiert als Neurotransmitter und wirkt in hoher Konzentration cytotoxisch. NO ist als freies Radikal hochreaktiv und geht rasch eine Verbindung mit Häm-Gruppen ein. Nach Bindung an Hämoglobin oder Oxidation zu Nitrit (NO2 )und Nitrat (NO3 ) verliert es innerhalb von wenigen Sekunden seine biologische Wirksamkeit.
Einige Pharmaka entfalten ihre vasodilatierende und damit blutdrucksenkende Wirkung dadurch, dass sie enzymatisch (Nitratester wie Glyceroltrinitrat, Isosorbitdinitrat oder 5ґ-Isosorbitmononitrat) oder nichtenzymatisch (Nitroprussidnatrium, Molsidomin) in der Gefäßmuskulatur NO abgeben. Die vorwiegend venöse Vasodilatation von Nitratestern beruht wahrscheinlich auf der ausgeprägteren Metabolisierungsrate venöser Gefäße. Glyceroltrinitrat und Nitroprussidnatrium sind aufgrund der kurzen Halbwertszeit gut steuerbare Antihypertensiva zur intravenösen Anwendung (Tab. 12).
Tab. 12
NO-Donatoren
 
Dosierung
Plasmahalbwertszeit [t1/2N]
Wirkdauer
Glyceroltrinitrat (Nitroglyzerin)
0,05–1 g/kgKG/min i.v.
30 min
5–10 min
Nitroprussidnatrium
0,25–8 μg/kgKG/min i.v.
5 min
3–5 min
Molsidomin
2–3 mal 1–8 mg p.o.; 2–4 mg i.v.; maximal 40 mg/Tag
1–2 h
3 h

Glyceroltrinitrat

Glyceroltrinitrat senkt die Vorlast und vermindert so das enddiastolische Volumen des linken Ventrikels. Bei linksventrikulärer Ischämie und Insuffizienz kann damit der myokardiale O2-Verbrauch gesenkt und die Myokardperfusion gesteigert werden. Dieser Mechanismus erklärt die gute Wirksamkeit von Nitratestern bei Koronarischämie. Eine direkte koronardilatierende Wirkung ist dagegen von untergeordneter Bedeutung. Die Anwendung von Glyceroltrinitrat wird durch Toleranzentwicklung und Nebenwirkungen wie Tachykardie, Kopfschmerzen und Zunahme des intrapulmonalen Shunts begrenzt.
Molsidomin weist gegenüber den Nitratestern eine geringere Toleranzentwicklung auf.

Nitroprussidnatrium

Nitroprussidnatrium ist im Vergleich zu Glyceroltrinitrat durch die erheblich stärkere arterielle Vasodilatation gekennzeichnet. Indikationen sind die Therapie hypertensiver Krisen (z. B. auch beim „Clamping“ der Aorta) und die kontrollierte Hypotension. Die fertige Infusionslösung ist wenige Stunden stabil und muss vor Licht geschützt werden. Wegen der Freisetzung von Cyanidionen ist die maximale Infusionsdauer auf 48 h beschränkt.
Cave
Überschreitet die Dosierung von Nitroprussidnatrium 2 μg/kgKG/min, sollte parallel Natriumthiosulfat in der 4-fachen Dosis infundiert werden.

Medikamente zur Therapie des pulmonalen Hypertonus

Die momentan zur Therapie des pulmonalarteriellen Hypertonus (PAH) zugelassenen Medikamente agieren über Signalwege der folgenden drei Substanzen: Prostazyklin (PGI2), Endothelin (ET-1) und NO [63]. Off-label kommen auch Kalziumantagonisten zur Anwendung.
Die 2009 verfassten Europäischen Leitlinien zu Diagnostik und Therapie des PAH wurden zuletzt 2011 an die deutschen Gegebenheiten angepasst [64].

Prostazyklinanaloga

Bisher wurden 9 verschiedene G-Protein gekoppelte Prostanoidrezeptoren identifiziert. Die derzeit bekannten Prostaglandinanaloga weisen unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu den Prostanoidrezeptoren auf, woraus sich das klinische Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum ergibt. Viele Effekte beruhen auf der Stimulierung der Adenylatzyklase, dadurch erhöhten intrazellulären cAMP-Konzentrationen und einer sequenziellen Aktivierung der Phosphodiesterase. Prostazyklin (PGI2) bindet an den IP-Rezeptor; die zur Therpie des pulmonalen Hypertonus zugelassenen Pharmaka sind Analoga des PGI2.
Folgende pharmakologischen Effekte wurden beschrieben: Hemmung der Aggregation, Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten, Dilatation von Arteriolen und Venolen, Erhöhung der Kapillardichte, Verminderung der von Mediatoren wie Serotonin oder Histaminen in der Mikrozirkulation verursachten gesteigerten Gefäßpermeabilität, Stimulierung des endogenen fibrinolytischen Potenzials, antiinflammatorische Wirkungen wie Hemmung der Leukozytenadhäsion nach Endothelläsion und Leukozytenakkumulation in geschädigtem Gewebe und verminderte Freisetzung von Tumornekrosefaktor.
Es existieren Präparate zur intravenösen, subkutanen, oralen und inhalativen Applikation (Tab. 13).
Tab. 13
Prostazyklinanaloga
 
Zugelassene Applikationsform bei PHT
Dosierung
Halbwertszeit
Besonderheiten/Cave
Epoprostenol
i.v.
Individuelle Titrierung; s. Fachinformation. Bei Kurzzeitdosierung Beginn mit 2 ng/kg/min. Ein- bzw. ausschleichende Dosierung
<6 min
pH 10,3–10,8 (Gewebeschäden bei Extravasation)
Hämorrhagische Komplikationen, v. a. in Kombination mit weiteren antikoagulativ wirksamen Substanzen
Erhöhte Digoxinspiegel bei gleichzeitiger Gabe
Schwere Hypotonie, insbesondere bei Überdosierung
Absetzen bei Entstehung eines Lungenödems
Iloprost
p.i.
2,5–5 μg am Mundstück des spontan atmenden Patienten in 6–9 Einzeldosen über 24 h
5–20 μg beim beatmenten Patienten
5–25 min
Elimination bei Leberfunktionseinschränkung herabgesetzt
Hämorrhagie
Hypotonie/Synkope
Bislang keine Untersuchungen zu Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen
Cave: Patienten mit pulmonal venookklusiver Erkrankung
Treprostinil
s.c., i.v.
Individuelle Titration; s. Fachinformation. Empfohlene initiale Infusionsrate 1,25 ng/kg/min; bei Leberfunktionsstörungen 0,625 ng/kg/min
1,3–2,9 h
Ausscheidung über Harnwege. Bislang keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Hämorrhagie
Hypotonie
Ödem
Beraprost
p.o. („orphan drug designation“)
4 × 20 μg bis 4 × 40 μg/Tag
0,5–0,9 h (nüchtern); bis zu 3,5 h mit Nahrungsaufnahme
Studienlage aktuell noch kontrovers in Bezug auf die Effektivität in der Langzeittherapie
Kopfschmerzen, Flushing Übelkeit, Diarrhö, Kieferschmerzen
Klinisch zeigt sich je nach Applikationsform v. a. eine direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen und systemischen Strombahn mit Anstieg von Schlagvolumen, Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser O2-Sättigung. Alle Prostaglandinanaloga sind potente Thrombozytenaggregationshemmer [65, 66].

Epoprostenol

Epoprostenol entspricht dem natürlich vorkommenden PGI2, das in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Es bewirkt mit sehr kurzer Halbwertszeit von wenigen Minuten eine ausgeprägte Vasodilatation und ist der stärkste bekannte Hemmer der Thrombozytenaggregation.
Unter intravenöser Infusion von Epoprostenol zeigte sich ein dosisabhängiger Anstieg des Herzindex und Schlagvolumens sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen vaskulären Widerstands, des systemischen Widerstands und des mittleren systemischen arteriellen Blutdrucks. Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck bei Patienten mit PAH sind variabel und geringfügig.

Iloprost

Iloprost ist in einer intravenösen und einer inhalativen Darreichungsform auf dem Markt. Zur Therapie der pulmonalen Hypertonie ist nur der inhalative Applikationsweg zugelassen. Neben der Senkung des pulmonalarteriellen Drucks kommt die Substanz auch off-label zur Verbesserung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses und damit der Oxygenierung zur Anwendung [6769].

Treprostinil und Beraprost

Eine Zulassung besteht in Deutschland für die subkutane und intravenöse Applikation. Daneben existieren inhalative und orale Darreichungsformen. Beraprost hat als orales PGI2-Analogon den Status eines orphan drug.
Mit Selexipag befindet sich ein erster selektiver und oral zu verabreichender Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in der Zulassung, der bei 1156 PAH-Patienten geprüft wurde. Nach vorläufigen Datenanalysen verminderte Selexipag Morbidität bzw. Letalität im Vergleich zu Placebo um 39 %. Neben der Vasodilatation vermindert die Substanz die Proliferation glatter Muskelzellen.

PDE5-Antagonisten

Sildenafil und Tadalafil sind für die Therapie der pulmonalen Hypertonie zugelassene Phosphodiesterasehemmer.
Sie sind selektive Hemmstoffe der für zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), dem Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Beide können bei Patienten mit PAH zu einer selektiven Vasodilatation im pulmonalen Gefäßsystem und – in geringerem Ausmaß – zu einer Vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.
Klinisch konnte die Wirksamkeit von Sildenafil in einer Verlängerung der 6-Minuten-Gehstrecke gezeigt werden [70]. Hilfreich ist es evtl. auch beim Höhenlungenödem [71].

Endothelinrezeptorantagonisten

Bosentan (auch Sitaxentan, Ambrisentan, Macitentan)

Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptorantagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ETA- als auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem höheren Herzzeitvolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt. Es ist in Deutschland als orphan drug bei PAH zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und bei Symptomen in der funktionellen WHO-Klasse III der pulmonalarteriellen Hypertonie zugelassen.
Cave
Auf Grund der potenziellen Lebertoxizität sind die Lebertransaminasenwerte vor Behandlungsbeginn und danach monatlich zu messen. Außerdem müssen zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung die Lebertransaminasenwerte bestimmt werden.
Bosentan ist ein Induktor der Zytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro-Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen, wie z. B. Ciclosporin A, bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan erniedrigt werden.
Cave
Im Tierversuch erwies sich Bosentan als teratogen, sodass eine Einnahme während der Schwangerschaft kontraindiziert ist.

NO (Kap. Lokalanästhetika​)

Die inhalative Beimischung von NO führt aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit zu einer hochselektiven pulmonalen Vasodilatation in den belüfteten Lungenarealen. Neben der pulmonalarteriellen Drucksenkung kommt es zu einer Verbesserung der Oxygenierung aufgrund der Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses zugunsten gut belüfteter Lungenanteile. In höheren Konzentrationen nimmt die pulmonale Vasodilatation weiter zu, NO diffundiert dann jedoch auch in schlecht ventilierte Lungenabschnitte und kann so die pulmonale Shuntfraktion wieder erhöhen. Stickstoffmonoxid kommt zur Anwendung bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit für eine extrakorporale Membranoxygenierung.
Weiterhin ist es zugelassen als Teil der Behandlung einer perioperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen und Kindern in Verbindung mit einer Herzoperation, um selektiv den pulmonalarteriellen Druck zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

Riociguat

Riociguat ist zugelassen zur Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) [72, 73].
Riociguat stimuliert die lösliche Guanylatzyklase (sGC). Die im Zytosol vorliegende sGC kommt insbesondere auch in glatten Muskelzellen vor und wird aktiviert über Stickstoffmonoxid (NO). Die durch die sGC ausgelöste cGMP-Produktion führt neben zahlreichen anderen Wirkungen (z. B. anithypertensiv, antiinflammatorisch) zu einer Vasodilatation.
Cave
Das Risiko einer schwerwiegenden und tödlich verlaufenden Blutung der Atemwege kann durch die Behandlung mit Riociguat möglicherweise erhöht werden, insbesondere bei bestehenden Risikofaktoren wie kürzlich aufgetretenen Episoden schwerwiegender Hämoptoe einschließlich solcher, die durch Bronchialarterienembolisation behandelt wurden.
Während der Schwangerschaft ist die Substanz kontraindiziert.

Milrinon p.i.

Die (off-label) inhalative Applikation von Milrinon zeichnet sich im Vergleich zur intravenösen Gabe durch eine pulmonale Selektivität der Drucksenkung aus. Klinische Erfahrungen existieren hier zum momentanen Zeitpunkt v. a. im Bereich der Kardiochirurgie [7476].

Antiarrhythmika

Elektrophysiologie und Antiarrhythmika

Aktionspotenzial des kardialen Erregungsleitungssystems

Neben dem Sinusknoten sind alle Zellen des intrakardialen Erregungsleitungssystems zur spontanen diastolischen Depolarisation und damit zur Erregungsbildung in der Lage. Das Ausmaß eines Aktionspotenzials ist abhängig vom Konzentrationsgradienten der beteiligten Ionen beidseits der zellulären Membran sowie von der Ionenleitfähigkeit dieser Membran.
5 Phasen des Aktionspotenzials
  • Phase 0: Während dieser Phase muss ein elektrischer Reiz einen Kationeneinwärtsstrom hervorrufen, der den Kaliumauswärtsstrom übertrifft und das Schwellenpotenzial erreicht. Dann folgt die schnelle Depolarisation. Dominierender Ionenstrom im Sinus- und AV-Knoten ist ein Kalziumeinwärtsstrom mit geringer Geschwindigkeit („Slow-response-Potenzial“), distal des AV-Knoten jedoch ein rascher Natriumeinwärtsstrom („Fast-response-Potenzial“).
  • Phase 1: Diese Phase ist gekennzeichnet durch eine transiente, unvollständige Repolarisation. Der Natriumkanal schließt sich noch vor Erreichen des Äquilibriumpotenzials, es kommt zu einem Kalziumeinwärtsstrom und einem kurz anhaltenden Kaliumauswärtsstrom.
  • Phase 2: Kalziumeinwärtsstrom und Kaliumauswärtsstrom halten sich die Waage, sodass ein Plateau entsteht. Der Natriumkanal ist inaktiv. In dieser Phase wird das Kalzium für die elektromechanische Kopplung bereitgestellt. Die Dauer dieser Plateauphase nimmt entlang des Reizleitungssystems zu. Im Sinus- und AV-Knoten-Bereich existiert keine Plateauphase.
  • Phase 3: Der Kaliumauswärtsstrom überwiegt, sodass es zur Repolarisation kommt. Der Kalziumeinwärtsstrom nimmt ab. Der Natriumkanal ist bis ca. −50 mV inaktiv, darunter kommt es zum progredienten Übergang in den Ruhezustand, bis sich bei ca. −90 mV sämtliche Natriumkanäle im Ruhezustand befinden. Somit dauert die absolute Refraktärzeit bis −50 mV, die relative Refraktärzeit beginnt danach und endet bei −90 mV.
  • Phase 4: In dieser Phase ist das Ruhemembranpotenzial zwischen −80 und −90 mV erreicht. In Zellen mit der Fähigkeit zur Automatie nimmt das Membranpotenzial während der Diastole spontan ab. Ursächlich dafür sind eine Abnahme von Kaliumströmen, eine Zunahme des Kalziumeinwärtsstroms und unspezifische Einwärtsströme (wahrscheinlich in erster Linie ein langsamer Natriumeinwärtsstrom). Die Durchlässigkeit der Kalziumkanäle und somit die Steigung des diastolischen Ruhemembranpotenzialanstiegs nimmt entlang des Reizleitungssystems vom Sinusknoten über AV-Knoten, His-Bündel, Tawara-Schenkel zu den Purkinje-Fasern hin ab. Dadurch hat der Sinusknoten die höchste Bereitschaft zur spontanen diastolischen Depolarisation. Bei Ausfall des übergeordneten Schrittmachers treten subsidiäre Schrittmacher, wie der AV-Knoten oder die Purkinje-Fasern, in Erscheinung. Muskelzellen des Arbeitsmyokards sind zur diastolischen Depolarisation nicht in der Lage.
Im EKG entspricht die Depolarisation des Sinusknotens und der Vorhofmuskulatur der P-Welle. Der QRS-Komplex stellt die ventrikuläre Depolarisation dar. Die Repolarisation findet während der QT-Zeit statt.

Natriumkanal

Der Natriumkanal ist spannungsabhängig und besteht aus 4 identischen Proteinuntereinheiten. Positiv geladene Aminosäuren (Lysin, Arginin) der 4. Untereinheit bilden den Spannungssensor. Der Kanal existiert in 3 Zuständen: im Ruhezustand, im offenen und im inaktivierten Zustand. Depolarisation führt bei Erreichen des Schwellenpotenzials zur Öffnung. Nach 2 ms verlegt eine ins Zytosol ragende Polypeptidschleife von der Innenseite her die Kanalöffnung. Somit befindet sich der Kanal im inaktivierten Zustand und ist refraktär. Durch fortschreitende Repolarisation löst sich die zytosolische Schleife wieder und gibt die Kanalöffnung frei. Der Kanal befindet sich nun im Ruhezustand und kann durch erneute Depolarisation wieder aktiviert werden.

Kalziumkanal

Der Kalziumkanal existiert in einer spannungsabhängigen und in einer ligandengesteuerten Form. Von den bekannten Subtypen des spannungsabhängigen Kalziumkanals sind im Rahmen der antihypertensiven und antiarrhythmogenen Therapie v. a. die Kalziumkanäle vom L-Typ und vom T-Typ von Bedeutung. Die Kalziumkanäle vom L-Typ („long lasting“) sind in der glatten Muskulatur von Herz und Gefäßen lokalisiert, die Kalziumkanäle vom T-Typ („transient“) sind beteiligt an der Schrittmacherfunktion des Sinus- und AV-Knotens.
In den Schrittmacherzellen ist der Kalziumeinstrom verantwortlich für die diastolische Depolarisation (Phase 4). In den Myozyten führt der Kalziumeinstrom zur Entstehung der Plateauphase (Phase 2). Neben dem spannungsabhängigen Kalziumkanal gibt es ligandengesteuerte Kanäle, welche durch Glutamat, Aspartat und andere Transmitter aktiviert werden.

Antiarrhythmika

Weitere Antiarrhythmika, die sich keiner Klasse nach Singh-Vaughan-Williams zuordnen lassen, sind Herzglykoside (Abschn. 8.6), Adenosin (Abschn. 8.7), Magnesium (Abschn. 8.8), sowie das im europäischen Raum seit 2005 zugelassene Ivabradin (Abschn. 8.9).

Klasse-I-Antiarrhythmika

Die Blockierung der schnellen Natriumkanäle verlängert die Phase 0 und verzögert die Erregungsausbreitung in Geweben mit Fast-response-Potenzialen, d. h. den ventrikulären Abschnitten der Erregungsleitung.
Die Hemmung des Natriumkanals erhöht die relative Refraktärzeit. Im EKG ist der QRS-Komplex verbreitert.
Klasse-I-Antiarrhythmika bewirken einen „use dependent block“, d. h. die Wirkung nimmt mit steigender Herzfrequenz zu, da die Bindung an den Natriumkanal im offenen und im inaktiven Zustand größer ist als im Ruhezustand. Wegen der Hemmung des Natriumkanals wird der Natrium-Kalzium-Austauscher aktiviert. Folge ist ein intrazellulärer Kalziummangel mit negativ inotroper Wirkung sowie eine Vasodilatation.
Aufgrund ihrer Wirkung an den ventrikulären Abschnitten des Erregungsleitungssystems sind Klasse-I-Antiarrhythmika bei ventrikulären Tachykardien indiziert (Tab. 14).
Tab. 14
Nach Singh-Vaughan-Williams werden die Antiarrhythmika in 4 Gruppen eingeteilt. Die Unterteilung dient sowohl als Systematik als auch als therapeutische Richtlinie
Klasse
Wirkung
Hauptindikation
Substanz
I: Natriumkanalblocker
Leitungsverzögerung durch Hemmung der schnellen Natriumkanäle
  
Ia
Verzögerung der Phase 0 und der Repolarisation, Aktionspotenzialdauer verlängert; QRS- und QTIntervall-Verbreiterung
Supraventrikuläre Arrhythmien (SVES, SVT, VHF); ventrikuläre Arrhythmien (VES, VT), Präexzitationssyndrome
Chinidin,Disopyramid, Ajmalin, Prajmalin
Ib
Geringe Verzögerung der Phase 0 und beschleunigte Repolarisation; Aktionspotenzialdauer verkürzt; PR-, QRS-, QT-Intervall-Verkürzung möglich
Ventrikuläre Arrhythmien
Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Aprindin, Tocainid
Ic
Starke Verzögerung der Phase 0 ohne Einfluss auf die Repolarisation; Aktionspotenzialdauer unbeeinflusst; PR-, QRS-Verbreiterung
Supraventrikuläre Arrhythmien (SVES, SVT, VHF); ventrikuläre Arrhythmien (VES, VT), Präexzitationssyndrome
Flecainid, Propafenon
II: β-Blocker
Abflachung der Phase 4 und Verzögerung der Phase 0 an „Slow-response“-Potenzialen, PR-Dauer verlängert
Supraventrikuläre Arrhythmien
Propranolol, Metoprolol, Esmolol (Abschn. 4.2)
III: Kaliumkanalblocker
Verlängerung der Repolarisation und der Refraktärperiode; deutliche Verlängerung der Aktionspotenzialdauer; PR-, QT-Dauer verlängert
Supraventrikuläre Arrhythmien (SVES, SVT, VHF); ventrikuläre Arrhythmien (VES, VT), Präexzitationssyndrome
Sotalol, Amiodaron
IV: Kalziumkanalblocker
Abschwächung der Phase von „Slow-response-Potenzialen“, PR-Dauer verlängert
Supraventrikuläre Arrhythmien
Verapamil, Diltiazem, Gallopamil
Cave
Klasse-I-Antiarrhythmika wirken proarrhythmogen. Die Leitungsverzögerung kann kreisende Erregungen bis hin zu therapierefraktärem Kammerflimmern auslösen. Sie sind daher keine Medikamente der ersten Wahl.
Nach ihrer spezifischen Wirkung auf Natrium- bzw. Kaliumkanäle werden Klasse-I-Antiarrhythmika in 3 Subklassen unterteilt.

Klasse Ia

Klasse-Ia-Antiarrhythmika haben einen mäßigen Effekt auf den Natriumkanal und verzögern somit die Phase 0. Substanzen dieser Gruppe hemmen auch den Kaliumausstrom, verzögern damit die Repolarisation und verlängern so die absolute Refraktärperiode. Hieraus resultiert eine Verlängerung der QT-Dauer mit der Gefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien.
Cave
Der Einsatz dieser Substanzen ist bei Patienten mit Sinusknotendysfunktion oder AV-Blockierung relativ kontraindiziert.
Zusätzlich besteht ein anticholinerger Effekt, der ebenfalls die Refraktärzeit verlängert, aber auch die Sinusfrequenz steigern und die AV-Überleitung verkürzen kann.
Cave
Bei Vorhofflimmern oder -flattern besteht daher die Gefahr der schnellen Überleitung mit Kammertachykardie.
Ajmalin und Prajmalin
Ajmalin eignet sich zur Akuttherapie von ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien. Da die Refraktärzeit akzessorischer Leitungsbahnen verlängert wird, ist es auch bei WPW-Syndrom indiziert.
Ajmalin wirkt kaum negativ inotrop, verbessert die Koronarperfusion und ist daher auch nach akutem Myokardinfarkt anwendbar. Ein weiterer Vorteil liegt in der kurzen Halbwertszeit von etwa 5 min.
Prajmalin hat die gleichen pharmakodynamischen Eigenschaften wie Ajmalin. Die verbesserte Bioverfügbarkeit ermöglicht eine orale Gabe.

Klasse Ib

Substanzen der Klasse Ib blockieren die Natriumkanäle schnell und kurz.
Die Erregungsleitung ist daher nur geringfügig und weniger als bei den anderen Antiarryhthmika der Klasse I verzögert. Durch den Anstieg des Kaliumausstroms verkürzen sich die Repolarisation, die Dauer des Aktionspotenzials und die Refraktärzeit. Die Affinität zum Natriumkanal und somit ihre Wirkung steigt mit zunehmender Herzfrequenz und in partiell depolarisiertem Gewebe (u. a. bei Ischämie), weil hier der inaktive Zustand der Natriumkanäle verlängert ist. Da die Leitungsgeschwindigkeit in geschädigten Arealen stärker abnimmt als in gesunden Gebieten, können ein unidirektionaler Block in einen bidirektionalen Block überführt und kreisende Erregungen unterdrückt werden.
Klasse-Ib-Antiarrhythmika sind indiziert bei ventrikulären Tachyarrhythmien, bei Vorhofflimmern jedoch kaum wirksam. Innerhalb der Gruppe I haben sie die geringsten proarrhythmischen und negativ inotropen Eigenschaften.
Lidocain
Lidocain vermindert die Amplitude des Aktionspotenzials der Purkinje-Fasern, die Leitungsgeschwindigkeit und wirkt membranstabilisierend. Die Repolarisationsphase und damit auch die QT-Zeit nehmen ab. Lidocain unterbindet ventrikuläre Reentrytachykardien und eignet sich zur Therapie ischämiebedingter ventrikulärer Arrhythmien.
Cave
Auf Vorhofebene ist die Substanz wirkunslos. Bei Vorhofflattern, Vorhofflimmern, aber auch bei WPW-Syndrom kann Lidocain die atrioventrikuläre Überleitungsrate erhöhen.
Dosisabhängig treten Hypotension, reversible zentralnervöse Störungen bis hin zu Krampfanfällen oder Bewusstlosigkeit auf. Die Bioverfügbarkeit von Lidocain nach oraler Aufnahme ist aufgrund einer schlechten enteralen Resorption und eines ausgeprägten First-pass Metabolismus gering. Mexiletin und Tocainid sind enteral gut resorbierbare Analoga des Lidocains.

Klasse Ic

Medikamente der Klasse Ic beeinflussen überwiegend die Phase 0 des Aktionspotenzials. Die Zeit, die der Natriumkanal für seine Erholung von der Inaktivierung benötigt, wird durch die Pharmaka dieser Gruppe am stärksten verlängert (1,5–10 s). Entsprechend verringert sich die Leitungsgeschwindigkeit deutlich. Der Kaliumausstrom und damit die Repolarisationsdauer werden dagegen kaum beeinflusst. Eine verzögerte Erregungsausbreitung bei unveränderter Refraktðrzeit begünstigt kreisende Erregungen.
Cave
Substanzen der Gruppe Ic besitzen deshalb die ausgeprägtesten proarrhythmogenen Eigenschaften aller Antiarrhythmika.
Bei Patienten mit organischen Herzerkrankungen wurde über eine erhöhte Letalität unter Therapie mit Klasse-Ic-Antiarrhytmika berichtet [77].
Propafenon
Propafenon ist in höheren Dosierungen zusätzlich ein schwacher Kalziumkanalblocker und hat geringe β-blockierende Eigenschaften. Es unterdrückt die Entstehung eines Aktionspotenzials auf Vorhof- und Ventrikelebene. Die Leitungsgeschwindigkeit wird auch in akzessorischen Leitungsbahnen deutlich verzögert. Auf die Aktionspotenzialdauer und Refraktärperiode hat Propafenon keinen Einfluss.
Es wird zur Therapie lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien, bei paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien mit und ohne Wolff-Parkinson-White- Syndrom bei Patienten ohne wesentliche strukturelle Herzerkrankung eingesetzt.
Cave
Propafenon wirkt negativ inotrop und proarrhythmogen.
Flecainid
Flecainid ist wirksam bei atrialen und ventrikulären Arrhythmien . Es sollte allerdings nur verabreicht werden, wenn eine strukturelle Herzerkrankung ausgeschlossen ist.
Cave
Flecainid wirkt proarrhythmogen und negativ inotrop.

Klasse-II-Antiarrhythmika (β-Blocker)

Die Blockade des β-Rezeptors inhibiert Kalziumkanäle, reduziert so die Steilheit der diastolischen Depolarisation und unterdrückt damit die Erregungsbildung auf Vorhofebene.
In Sinus- und AV-Knoten wird die Überleitung verzögert. Ferner wird durch eine verkürzte Plateauphase der Kalziumeinstrom verringert und die myokardiale Kontraktilität reduziert. β-Blocker eignen sich zur Therapie tachykarder supraventrikulärer Rhythmusstörungen , die mit erhöhten Katecholaminspiegeln einhergehen, bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern sowie zur Prophylaxe ventrikulärer Arrhythmien bei koronarer Herzerkankung (Abschn. 4.2 und Tab. 7).
Kardiale Nebenwirkungen bestehen in der myokardialen Depression und AV-Blockierung. Relative Kontraindikationen sind u. a. Asthma bronchiale, COPD, Claudicatio intermittens und Morbus Raynaud.

Klasse-III-Antiarrhythmika

Klasse-III-Antiarrhythmika verzögern den repolarisierenden Kaliumausstrom und verlängern so Aktionspotenzial und absolute Refraktärzeit, ohne die Leitungsgeschwindigkeit zu beeinflussen.
Sie sind bei niedrigen Frequenzen besonders wirksam („reverse use-dependence“) und können hier durch Verlängerung des Aktionspotenzials Torsades-de-pointes-Arrhythmien auslösen.
Klasse-III-Antiarrhythmika sind indiziert bei Vorhofflattern und -flimmern, supraventrikulären und ventrikulären Tachykardien und bei Kammerflimmern (Tab. 14). Da sie die Leitungsgeschwindigkeit kaum beeinflussen, die Refraktärzeit aber verlängern, eignen sich die Substanzen auch zur Therapie von Reentrytachykardien. Sie lösen selbst keine kreisenden Erregungen aus.
Amiodaron
Amiodaron besitzt antiarrhythmische Eigenschaften aller 4 Klassen. Es ist indiziert zur Therapie von supraventrikulären und ventrikulären Rhythmusstörungen. Besonders geeignet ist die Substanz bei Reentrytachykardien und therapierefraktären Kammerarrhythmien. Die prophylaktische Gabe nach Myokardinfarkt und bei Herzinsuffizienz senkte die arrhythmiebedingte Letalität [78].
Bei defibrillationsrefraktärem Kammerflimmern und pulsloser Kammertachykardie hat Amiodaron das Lidocain als Mittel der ersten Wahl abgelöst.
Der Einsatz von Amiodaron wird hier als alternative Intervention mit gut belegtem Vorteil (Evidenz Klasse 2B) klassifiziert. Auch bei der Tachykardie mit breitem QRS-Komplex und stabilem Kreislauf wird Amiodaron empfohlen (Klasse 2B). Bei Patienten mit mono- und polymorpher ventrikulärer Tachykardie und stabilem Kreislauf sind sowohl Amiodaron als auch Sotalol als Klasse-2A-Empfehlung eingestuft und stellen somit die Therapie der Wahl dar [79, 80].
Cave
Wegen seiner ausgeprägt vasodilatierenden Wirkung muss die Bolusgabe von Amiodaron unbedingt vermieden werden (Ausnahme: Reanimation). Applikationsform der Wahl ist die Kurzinfusion.
Strukturelle Ähnlichkeiten zu Thyroxin können eine Hypo- oder Hyperthyreose verursachen. Ablagerungen in verschiedenen Geweben, z. B. Lunge, Leber, Kornea und Haut sind verantwortlich für die signifikante Organtoxizität. Die Halbwertszeit beträgt bis zu 100 Tage.
Dronedaron
Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen von Amiodaron wurde das Alternativpräparat Dronedaron entwickelt und 2009 in den USA und den Ländern der EU zur Rezidivprophylaxe oder Senkung der ventrikulären Herzfrequenz bei intermittierendem Vorhofflimmern zugelassen. Es handelt sich wie bei Amiodaron um ein Benzofuranderivat, enthält jedoch keine Iodkomponente, die für Störungen der Schilddrüsenfunktion verantwortlich gemacht wird. Dronedaron ist verträglicher ist als Amiodaron, gleichzeitig aber etwas weniger wirksam. Im Januar 2011 machten die FDA und die EMA auf mögliche Leberschädigungen in Zusammenhang mit Dronedaron aufmerksam.
Sotalol
Sotalol liegt als racemisches Gemisch vor. Beide Enantiomere weisen eine antiarrhythmische Wirkung der Klasse III auf. Ein Enantiomer besitzt zusätzlich die antiarrhythmische Charakteristik der Klasse II (β-Blocker).
Sotalol besitzt antiarrhythmische Wirkungen und Nebenwirkungen der Klasse II und III.
Im niedrigeren Dosisbereich sind überwiegend die β-blockierenden Eigenschaften wirksam. Hauptindikation ist die orale Therapie ventrikulärer Arrhythmien.

Klasse IV: Kalziumkanalblocker

Das Grundprinzip der Kalziumantagonisten beruht auf einer Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle vom L-Typ (long lasting) und vom T-Typ (transient). Klinisch bedeutsam ist dabei v. a. die Blockade des spannungsabhängigen (L-Subtyp) langsamen Kalziumeinstroms an den Zellen des Sinus- und AV-Knotens mit Slow-response-Potenzialen“ im Myokard und an der glatten Gefäßmuskulatur. Die quergestreifte Muskulatur ist aufgrund intrazellulärer Kalziumreservoire nicht betroffen.
Die Fähigkeit der kardialen Schrittmacherzellen zur spontanen Erregungsbildung und die AV-Überleitung nehmen aufgrund der Verzögerung der Depolarisation (Phase 0) ab. Durch Hemmung des Kalziumeinstroms in der Plateauphase (Phase 2) wirken Kalziumantagonisten zudem negativ inotrop. Die Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle der glatten Gefäßmuskulatur führt zur arteriellen Vasodilatation, die venösen Kapazitätsgefäße werden nur wenig beeinflusst.
Die Affinität von Kalziumkanalblockern zum Kanal ist im offenen und inaktivierten Zustand größer als im Ruhezustand. Sie verursachen daher – ähnlich wie Natriumkanalblocker – einen „use dependent block“ , d. h. die Wirkung ist bei hoher Herzfrequenz stärker als bei niedriger Herzfrequenz.
Indiziert sind Klasse-IV-Antiarrhythmika zur Therapie von supraventrikulären Arrhythmien, d. h. bei Vorhofflattern, Vorhofflimmern und paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien.
Cave
Kontraindiziert ist die Gabe bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms (z. B. WPW-Syndrom), da das Risiko einer Kammertachykardie hier erhöht ist (Tab. 14).
Kalziumkanalblocker werden, je nach Bindungsstelle an der Untereinheit des Kalziumkanals, in verschiedene Gruppen eingeteilt.
Gruppen der Kalziumkanalblocker
1.
Phenylalkylamin-Typ (z. B. Verapamil)
 
2.
Benzothiazepin-Typ (z. B. Diltiazem)
 
3.
Dihydropiridin-Typ (z. B. Nifedipin, Nimodipin)
 
Substanzen vom Dihydropiridin-Typ binden nicht am kardialen Kalziumkanal und haben somit keinen Einfluss auf die Erregungsleitung.
Kalziumkanalblocker vom Phenylalkylamin- und Benzothiazepin-Typ unterdrücken die automatische Erregungsbildung der supraventrikulären Schrittmacher und verzögern die AV-Überleitung.
Verapamil
Verapamil hemmt die Depolarisation im Sinus- und AV-Knoten, verlangsamt die Erregungsfortleitung und wirkt peripher vasodilatierend. Verapamil reduziert die Überleitungsrate bei Vorhofflattern und -flimmern in Ruhe und unter Belastung. Hauptindikation sind daher tachykarde supraventrikuläre Rhythmusstörungen. Daneben wird es zur Therapie der Hypertonie und bei Angina pectoris eingesetzt.
Cave
Kontraindiziert ist die Gabe bei Präexzitationssyndromen, da akzessorische Leitungsbahnen nicht blockiert werden und daher die Gefahr einer schnellen Überleitung besteht.
Diltiazem
Diltiazem verzögert ebenfalls die AV-Überleitung. Der vasodilatierende Effekt ist stärker als bei Verapamil. Indiziert ist die Gabe bei paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie und auch bei Präexzitationssyndromen. Die Haupteinsatzgebiete sind jedoch Hypertonie und Angina pectoris. Als Antihypertensiva haben die Kalziumantagonisten in letzter Zeit an Stellenwert verloren.
Nifedipin und Nimodipin
Als Beispielsubstanzen der für diese Indikation am häufigsten eingesetzten Ca2+-Antagonisten vom Dihydropiridin-Typ seien hier das Nifedipin und das Nimodopin genannt. Nifedipin dilatiert in therapeutisch üblicher Dosierung (10 mg s.l., 10–30 mg p.o., 5–20 μg/kgKG/h i.v.) Arterien, Arteriolen und Koronargefäße. Die myokardiale Kontraktilität und elektrische Aktivität bleiben nahezu unbeeinflusst. Als Folge der arteriellen Blutdrucksenkung steigt meistens kompensatorisch die Herzfrequenz.
Cave
Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zeigte eine Metaanalyse [81] eine erhöhte Sterblichkeit unter der kurz wirksamen Form von Nifedipin (s.l.). Bei kardialen Risikopatienten ist daher Vorsicht geboten.
Nimodipin wird zur Therapie und Phophylaxe zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung eingesetzt. Durch seine kurze Halbwertszeit von ca. 1 h ist die intravenöse Dauerinfusion (5–30 μg/kgKG/h) ausreichend gut steuerbar.

Digitalisglykoside

Chemische Struktur

Digitalisglykoside bestehen aus einem Aglycon (Genin mit Steroidstruktur und 3 Desoxyzuckern in glykosidischer Verbindung).
Digitoxin ist im Vergleich zum Digoxin aufgrund des Fehlens einer OH-Gruppe weniger hydrophil und deshalb besser bioverfügbar. Auch die halbsynthetischen Digoxine (α-Acetyl-Digoxin, β-Acetyl-Digoxin und β-Methyl-Digoxin) werden wegen ihrer verminderten Polarität gut enteral resorbiert.

Pharmakokinetik

Unterschiede zwischen den verschiedenen Herzglykosiden bestehen ausschließlich in der Pharmakokinetik und sind durch die Anzahl der lipophilen Molekülstrukturen bedingt.

Pharmakodynamik

Digitalisglykoside hemmen die Na+-K+-ATPase und erhöhen so die intrazelluläre Na+-Konzentration. Dies aktiviert den von schnellen Na+-Kanälen unabhängigen Na+-Ca2+-Austauschmechanismus und vermindert den Auswärtstransport von Ca2+ (Tab. 15).
Tab. 15
Digitalisglykoside
 
Digitoxin
Digoxin
Bioverfügbarkeit [%]
>90
70–80
Plasmaproteinbindung [%]
>90
20–40
Metabolisierter Anteil [%]
>70
<30
Plasmahalbwertszeit [h]
144–216
33–36
Elimination
Metabolisch, enterohepatischer Kreislauf
Größtenteils unveränderte renale Exkretion
Mittlere Sättigungsdosis [mg]
0,75–1,5
0,8–1,2
Tägliche orale Erhaltungsdosis [mg]
0,15–0,4
0,07–0,1
Therapeutische Plasmakonzentration [ng/ml]
10–35
0,5–2,0
Der Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration ist für den positiv inotropen Effekt von Digitalis verantwortlich.
Digitalis verkürzt das Aktionspotenzial.
Cave
In höheren Dosen kann der Verlust von intrazellulärem K+ und der Anstieg von Na+ zusammen mit einer Ca2+-Überladung Arrhythmien auslösen (ektope Automatie oder Reentryphänomene).
Indirekt kommt es zu einer Vagusaktivierung mit vermehrtem Ausstrom von Kalium, Hyperpolarisation und Abflachung der spontanen diastolischen Depolarisation. Es resultiert eine verminderte Sinusfrequenz. An Zellen mit Slow-response-Potenzialen verzögert der verstärkte Kaliumausstrom die Depolarisation (Phase 0) und verlängert die Überleitungszeit am AV-Knoten. Die Repolarisation (Phase 3) ist verkürzt mit Abnahme der Refraktärzeit und erhöhter Bereitschaft zu vorwiegend supraventrikulärer ektoper Automatie.
Cave
Die therapeutische Breite der Digitalisglykoside ist gering.
Übelkeit und Erbrechen, Desorientiertheit, Halluzinationen, Störungen des Farbsehens und Diarrhöen sind häufige Nebenwirkungen und machen eine regelmäßige Kontrolle der Plasmaspiegel erforderlich.
Hauptindikation für Digitalisglykoside sind: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Reentrytachykardien sowie paroxysmale Vorhof- oder AV-Knoten Tachykardien. Durch die Verlängerung der AV-Überleitung begrenzt Digitalis die Ventrikelfrequenz.
Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) ist der Nutzen von Digitalis ebenfalls dokumentiert (Tab. 16).
Tab. 16
Eigenschaften wichtiger intravenöser Antiarrhythmika
Klasse
Substanz
Dosierung
Halbwertszeit/Metabolismus
Wichtige Nebenwirkungen
Klasse I
Ajmalin (z. B. Gilurytmal)
Bis zu 50 mg i.v. (10 mg/min); Wiederholungsdosis nach 30 min.; Maximaldosis: 2000 mg/Tag; Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberfunktion oder dekompensierter Herzinsuffizienz
Nach 50 mg: 6 min (Verteilungsphase); 95 min (Eliminationsphase); hepatischer Metabolismus; ca. 5 % renale Elimination; aktive Metabolite
Herzinsuffizienz, Hypotonie, proarrhythmische Effekte, Bradykardie, AV-Blockierung, Hemmung der intraventrikulären Reizausbreitung
Klasse Ia
Chinidin (z. B. Chinidin-Duriles)
Bolus: 6–10 mg über 2–3 h
6–8 h; hepatischer Metabolismus, ca. 20 % renale Elimination; aktive Metabolite
Hypotonie, AV-Überleitungsstörungen, Verlängerung des QT-Intervalls, gastrointestinale und zentralnervöse Störungen, allergische Reaktionen mit Blutbildveränderungen
Disopyramid (z. B. Rythmodul; außer Handel)
Bolus 0,5–2 mg/kgKG langsam i.v., danach 0,4 mg/kgKG/h i.v.; Umstellung auf p.o.-Gabe so bald wie möglich; Fachinformation unbedingt beachten; Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
4–10 h; ca. 25 % hepatischer Metabolismus, überwiegend renale Elimination; aktive Metabolite
Herzinsuffizienz, Hypotonie, AV-Blockierungen, erhöhte Überleitungsrate bei VHF, anticholinerge Eigenschaften (z. B. Harnretention, Akkomodationsstörungen)
Klasse Ib
Lidocain (z. B. Xylocain)
Bolus: 1–2 mg/kgKG; Dauerinfusion: 60–240 mg/h; Dosisreduktion bei Leber-, Herz- und Niereninsuffizenz
100 min; ca. 90 % hepatischer Metabolismus; aktive Metabolite
Zentralnervöse Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Tinnitus, Parästhesien), geringe periphere Vasodilatation
Klasse Ic
Propafenon (z. B. Rytmonorm)
Bolus: 0,5–1–(2) mg/kgKG über 3–5 min; Wiederholungsdosis nach 1,5–2 h; Dauerinfusion: ca. 20 mg/h
5–9–(17) h; ca. 99 % hepatischer Metabolismus; aktive Metabolite
Herzinsuffizienz, negativ inotrop, AV-Blockierungen, proarrhythmische Effekte, zentralnervöse und gastrointestinale Störungen
Flecainid(z. B.Tambocor)
Bolus: 1 mg/kgKG über 5 min und 2. Wiederholungsdosis nach je 15–20 min: 0,5 mg/kgKG; Dauerinfusion: bis zu 17 mg/h; Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
18 h; hepatischer Metabolismus, ca. 25 % renale Elimination; aktive Metabolite
Ausgeprägte proarrhythmische Effekte mit erhöhter Letalität nach MI, negativ inotrop, zentralnervöse und gastrointestinale Störungen
Klasse II (Abschn. 4.2)
Klasse III
Amiodaron (z. B. Cordarex)
Bolus: 5 mg/kgKG als Kurzinfusion; Dauerinfusion: 10–20 mg/kgKG/24 h bis zur Gesamtdosis von 12–15 g
20–100 Tage; ca. 99 % hepatischer Metabolismus; aktive Metabolite
Verlängerung des QT-Intervalls mit der Gefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien, atropinresistente Bradyarrhythmien, Vasodilatation mit Hypotonien, Hyper-, Hypothyreose, Lungentoxizität, Leberfunktionstörungen
Sotalol (z. B. Sotalex)
Bolus: 20 mg über 5 min; Wiederholungsdosis: 20 mg über 20 min nach 20 min; Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
7–18 h; ca. 90 % renale Elimination; keine aktiven Metabolite
Bradykardie, Obstruktive Ventilationsstörungen, QT-Intervall Verlängerungen mit Gefahr von Torsades-de-pointes-Arrhythmien
Klasse IV
Verapamil (z. B. Isoptin)
Bolus: 0,075–0,15 mg/kgKG oder 5–10 mg über 3 min; Wiederholungsbolus nach 5–10 min; Dauerinfusion: 5 mg/h
4–5 h; ca. 70 % hepatischer Metabolismus; aktive Metabolite
Hypotonie, Herzinsuffizienz, Bradykardie, AV-Blockierungen, gastrointestinale und zentralnervöse Störungen
Diltiazem (z. B. Dilzem)
Bolus: 0,25 mg/kgKG oder 20 mg über 2 min; Wiederholungsdosis nach 15 min: 0,35 mg/kgKG oder 25 mg; Dauerinfusion: 5–15 mg/h
2–5 h; ca. 90 % hepatischer Metabolismus; aktive Metabolite
Hypotonie, AV-Blockierungen, gastrointestinale Störungen
Andere Substanzen
Digoxin (Abschn. 8.6)
Adenosin (z. B.Adrekar)
Initialer Bolus: 3 mg über 2 s; 2. Bolus: 6 mg; 3. Bolus: 9 mg; 4. Bolus: 12 mg
<10 s; intrazellulärerMetabolismus
Nebenwirkungen dauern in der Regel weniger als 1 min an; Bronchospasmus, Dyspnoe, Brustdruck, Flush, Benommenheit, Bradykardie, Asystolie, Hypotonie
Magnesium
Notfall: 8–12 mmol über 1–2 min, dann 40 mmol über 5 h
Renale Elimination
Hypotonie, Hypothermie,Bewusstseinsstörungen
Asymptomatische Hypomagnesiämie: 40 mmol an Tag 1, 16–24 mmol an Tag 2–5
Herzglykoside verzögern die Depolarisation im Sinusknoten und verzögern die AV-Überleitung durch direkte zelluläre und indirekte cholinerge Effekte.

Adenosin

Adenosin ist ein Purinnukleosid, das in allen Körperzellen vorhanden ist.
Es wirkt über 2 Purinrezeptoren. A 1 -Adenosinrezeptoren befinden sich hauptsächlich am Sinus- und AV-Knoten, A 2 -Adenosinrezeptoren vorwiegend in der Gefäßwand. Die Bindung an A1-Rezeptoren erhöht den Kaliumausstrom mit Hyperpolarisation, vermindert die Erregungsbildung im Sinusknoten und verzögert die AV-Überleitung. Im Gegensatz dazu hemmt eine Aktivierung der A2-Rezeptoren den langsamen Kalziumeinstrom, vermindert die Kalziumaufnahme und aktiviert die Adenylatcyclase. Eine arterielle Vasodilatation, insbesondere im Bereich von Koronargefäßen, ist die Folge.
Am Ventrikel hat Adenosin keine direkten Wirkungen. Adenosin wird in Erythrozyten und Endothelzellen metabolisiert. Die Halbwertszeit beträgt weniger als 5 s.
Es ist Mittel der Wahl zur Therapie paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien auch bei AV-Knoten-Reentrytachykardien.
Bei Reentrytachykardien mit breitem QRS-Komplex kann der Einsatz von Adenosin die Differenzierung in supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien erleichtern.
Ist die Tachykardie mit verbreitertem QRS-Komplex supraventrikulären Ursprungs, reduziert Adenosin – anders als bei Tachykardien ventrikulären Ursprungs – die Herzfrequenz. Bei Tachykardien infolge von Vorhofflimmern oder -flattern ist Adenosin unwirksam.

Magnesium

Magnesium ist ein intra- und extrazelluläres Kation. Es fungiert als Kofaktor enzymatischer Reaktionen, wirkt an vielen Orten kalziumantagonistisch und wird daher auch als physiologischer Kalziumantagonist bezeichnet.
Magnesium verlängert die Überleitung im AV-Knoten, die Leitungsgeschwindigkeit in akzessorischen Bündeln und die ventrikuläre Refraktärperiode über eine Hemmung des langsamen Kalziumeinstroms.
Es wird zur Prophylaxe und Therapie supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien eingesetzt.
Bei Torsades-de-pointes-Arrhythmien ist es das Mittel der Wahl. Zudem ist Magnesium als essenzieller Kofaktor der Natrium-Kalium-ATPase auch bei digitalisinduzierten Tachyarrhythmien wirksam.
An renalen, zerebralen und koronaren Arterien sowie an Arterien des graviden Uterus kommt es zur Vasodilatation.
Cave
Bei zu rascher Gabe sind ausgeprägte Hypotonien möglich.
Magnesium wird renal eliminiert und erfordert eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.

Ivabradin („Funny channel“-Blocker)

Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stroms bewirkt, welcher als Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder ventrikuläre Repolarisation.
Das Anwendungsspektrum von Ivabradin umfasst die symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für β-Blocker oder bei denen β-Blocker kontraindiziert sind oder in Kombination mit β-Blockern bei Patienten, die mit einer optimalen β-Blocker-Dosis unzureichend eingestellt sind.
Des Weiteren ist Ivabradin indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich β-Blocker oder wenn β-Blocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt.
Für unterschiedliche Dosierungen stehen Ivabradin Filmtabletten mit 5 mg und 7,5 mg zur Verfügung.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Ivabradin, lichtbedingte visuelle Symptome und Bradykardie, sind dosisabhängig.
Cave
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-ProteaseHemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert.
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