Primärprävention und Sekundärprävention des Hirninfarkts

Diese fünf Merkmale zählen zu den nicht beeinflussbaren, schicksalhaften Risikofaktoren. Liegen sie in der belastenden Variante vor (Alter >65, männliches Geschlecht, niedrige soziale Schicht, positive Familienanamnese), so sollte der Arzt besonders aufmerksam und aktiv nach den weiter unten genannten, modifizierbaren Risikofaktoren fahnden und entsprechend dem heutigen Wissensstand intervenieren.

Der Hirninfarkt ist eine polyätiologische Erkrankung überwiegend des höheren Lebensalters (Abb. 1), er kommt aber auch schon bei Kleinkindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor. Frauen sind relativ länger als Männer geschützt und weisen insofern eine niedrigere Gesamtinzidenz auf. Die Ursache dafür wird v. a. in den weiblichen Hormonen bis zur Menopause gesehen. Weil Frauen aber durchschnittlich ca. 8–10 Jahre länger leben, liegt die absolute Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bei Frauen in der Bundesrepublik insgesamt um etwa ein Drittel höher als die der Männer (Häussler 1996). Wie für viele andere kardiovaskuläre Erkrankungen ist die Zugehörigkeit zur niedrigen sozialen Schicht auch ein Risikofaktor für den Schlaganfall. Darin spiegelt sich z. T. der größere Anteil an Rauchern und Hypertonikern wider (Helmert et al. 1993). Eine familiäre Belastung mit Schlaganfällen kann als unspezifischer, aber markanter Hinweis auf ein erhöhtes Schlaganfallrisiko betrachtet werden und ist durch Zwillingsstudien gut untermauert (Bak et al. 2002). Hier sind z. T. monogenetische Zusammenhänge für die Hypertonie und die Hyperlipidämie wirksam (Assmann und Cullen 1996), überwiegend aber andere, bisher erst in Ansätzen identifizierte, polygenetische Faktoren und Gen-Gen-Interaktionen (Gretarsdottir et al. 2008; Gudbjartsson et al. 2009).

Die 10 modifizierbaren Risikofaktoren, die 90 % des Schlaganfallrisikos modifizieren, sind Buthochdruck, Rauchen, Taillenumfang (Waist-Hip-Ratio), gesunde Ernährung, Diabetes, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, psychosozialer Status, Lipidstoffwechsel und bestimmte Herzkrankheiten (O’Donnell et al. 2010).

Die Hypertonie ist zweifellos der stärkste Risikofaktor für Schlaganfälle. Dies gilt sowohl für Hirnblutungen als auch für ischämische Infarkte jedweder Genese. In der Allgemeinbevölkerung wie auch in Teilen der Ärzteschaft besteht ein mangelndes Bewusstsein für die Gefährlichkeit dieser Erkrankung (Ringelstein und Knecht 2006). So ist die Prävalenz der Hypertonie nach WHO-Kriterien (s. unten) in Deutschland im internationalen Vergleich am höchsten (Wolf-Maier et al. 2003), die Prävalenz der ausgeprägten Hypertonie mit Blutdruckwerten von ≥160/95 mmHg ist in der deutschen Normalbevölkerung mit 22,1 % bei Männern mittleren Alters (45–54 Jahre) und mit 20,6 % bei Frauen der gleichen Altersgruppe sehr hoch (MONICA-Projekt Augsburg, Hense et al. 1993). Noch höhere Prävalenzzahlen dieser ausgeprägten Hypertonie finden sich in einer anderen deutschen Bevölkerungsstudie (PROCAM, Assmann und Schulte 1988) mit 31 % der Männer und 34 % der Frauen. Diese Zahlen erhöhen sich erheblich, wenn die heute empfohlene obere zulässige Blutdruckgrenze von nur 135/85 mmHg herangezogen wird (Tab. 2). Dann kann als Faustregel gelten, dass ca. 50 % der Bevölkerung ab dem 50. Lebensjahr an Hypertonie leidet.

Der Zielblutdruck sollte in allen (!) Altersstufen den Wert von 135/85 mmHg nicht übersteigen (wenn in 5-mm-Intervallen gemessen wird). Die amerikanische Liga gegen Bluthochdruck (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, JNC) empfiehlt seit Jahren bereits einen oberen Grenzwert von 139/89 mmHg (Abb. 2b; JNC 6, 1997). Eine Hypertonie in der veralteten Definition von ≥160/95 mmHg erhöht das Hirninfarktrisiko um das 3- bis 6-Fache (MacMahon und Rodgers 1994a). In der PROCAM-Studie (Berger et al. 1998) ging bereits ein systolischer Blutdruck zwischen 120 und 140 mmHg mit einem durchschnittlich 3-fach erhöhten Insultrisiko einher, dieses stieg auf das 5,6-Fache an, wenn der systolische Blutdruck über 141 mmHg betrug. Die isolierte systolische Blutdruckerhöhung auf Werte zwischen 140 und 159 mmHg („borderline isolated systolic hypertension“, BISH) bedeutet immerhin noch eine 40 %ige Risikoerhöhung (relatives Risiko: 1,42) (O’Donnell et al. 1997). Eine Senkung des diastolischen Blutdrucks um nur 5 mmHg reduziert das durchschnittliche Schlaganfallrisiko bereits um 42 % (Collins et al. 1990). Der annähernd 50 %ige Rückgang der Inzidenz von Schlaganfällen in westlichen Ländern in den Jahren 1960–1990 wird überwiegend auf die Behandlung der Hypertoniker zurückgeführt. Es besteht eine direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung, d. h. mit steigendem Blutdruck nimmt das Insultrisiko exponentiell zu. Umgekehrt gibt es keinen eindeutigen Schwellenwert (O’Donnell et al. 1997), d. h. der noch tolerierbare, niedrigste Blutdruck ist also der prognostisch günstigste (Abb. 2a). Das ist durch Prospektivstudien klar bewiesen. In einer neuen großen Metaanalyse wurde der therapeutische Zielblutdruck mit dem geringsten Schlaganfallrisiko als 110/70 mmHg berechnet (Law et al. 2009). Der Blutdruck mit der geringsten zerebrokardiovaskulären Ereignisrate definiert sich folgerichtig in den modernen Leitlinien als ≤119/≤80 mmHg (JNC 2007; Abb. 2b). In einer großen Populationsstudie von MacMahon und Rodgers (1994b) traten 70 % aller Schlaganfälle bei den nach damaliger Definiton „normotensiven“ Patienten auf. Deren Insultrisiko war jedoch direkt von der absoluten Blutdruckhöhe abhängig (Abb. 2a, b). Stark erhöhter und unbehandelter Blutdruck reduziert die Lebenserwartung vergleichbar einem Tumorleiden, gleichzeitig ist die Hypertonie aber heute eine der am besten behandelbaren Krankheiten überhaupt. Diese enorme Vorsorgechance sollte unbedingt genutzt werden.

Da sich bereits das Merkmal „Hypertonie in der Vorgeschichte“ als ein erheblicher Risikofaktor des Schlaganfalls herausstellte (2,4-faches Risiko), ergibt sich der Verdacht, dass die heute üblicherweise praktizierte Behandlung der Patienten inkonsequent ist und zur Primärprophylaxe von Hirninfarkten nicht ausreicht. Dafür sprechen auch neuere Erhebungen von Sharma et al. (2004), wonach 60–75 % der Hypertoniker zwar therapiert, aber nur 15–25 % „kontrolliert“, d. h. ausreichend behandelt sind.

Das Rauchen gehört neben der arteriellen Hypertonie zu den am besten dokumentierten Risikofaktoren des Schlaganfalls. Es ist zudem durch Verhaltensänderung modifizierbar und sollte sowohl in der bevölkerungsorientierten als auch in der individuellen Primär- (und Sekundär-!) Prävention einen hohen Stellenwert einnehmen. Das mit dem Rauchen assoziierte Risiko für atherothrombotische Hirninfarkte ist beträchtlich. In einer großen Studie an amerikanischen Ärzten fand sich für das Rauchen von bis zu 20 Zigaretten/Tag ein relatives Hirninfarktrisiko von 2,0. Auch eine Metaanalyse der bis Ende der 1980er-Jahre vorliegenden Studien bestätigte, dass sich das Hirninfarktrisiko der Zigarettenraucher gegenüber Nichtrauchern verdoppelt (Shinton und Beevers 1989). Dieses Risiko stieg bei größerem Tabakkonsum sogar auf 2,52 an (Robbins et al. 1994).

Aus der PROCAM-Studie liegen auch für Deutschland Zahlen vor (Berger et al. 1998). Über eine Beobachtungszeit von mehr als 7 Jahren war das Rauchen von weniger als 20 Zigaretten/Tag mit einem 1,7-fach erhöhten Gehirninfarktrisiko verknüpft. Dieses Risiko stieg auf das über 3,5-Fache an, wenn mehr als 20 Zigaretten/Tag konsumiert wurden. Demnach besteht auch hier eine eindeutige Dosis-Wirkung-Beziehung: Das Insultrisiko steigt mit zunehmendem Tabakkonsum an. Auch Passivrauchen erhöht das Schlaganfallrisiko der nicht aktiv rauchenden Lebenspartner (Qureshi et al. 2005). Zudem steigert Rauchen den Blutdruck, den wichtigsten Risikofaktor des Schlaganfalls. Nach dem Rauchverbot in Deutschland konnte bereits nachgewiesen werden, dass die Inzidenz akuter kardialer Ereignisse signifikant sank (Sargent et al. 2012).

Erhöhter Blutzucker und Hyperinsulinämie wirken atherogen und gleichzeitig wachstumsfördernd auf glatte Muskelzellen, die einen großen Teil des Volumens der stenosierenden Atherome in den Arterien ausmachen. Diabetes mellitus ist ein unabhängiger Risikofaktor für den Hirninfarkt und erhöht das Risiko um das 2- bis 3-Fache (Burchfiel et al. 1994). Bei Frauen ist das Risiko gegenüber Männern etwas erhöht. Vor allem führt der Hyperinsulinismus zur Hyalinose der dünnen, penetrierenden Hirnarterien und begünstigt deren Verschlüsse (Zunker et al. 1996). Das hängt damit zusammen, dass das Endothel der kleinen Arterien eine im Vergleich zu den großen Arterien biologisch unterschiedliche Sensitivität gegenüber Insulin zeigt. In der PROCAM-Studie (Berger et al. 1998) war das Risiko eines Schlaganfalls bei Diabetikern durchschnittlich 2,2-fach erhöht – eine Zahl, die sich mit der relativen Risikosteigerung von 2,0 durch Diabetes in der Honolulu-Heart-Studie (Abbott et al. 1987) sehr gut deckt. Das Risiko für einen Gehirninfarkt ist bereits bei asymptomatischer Glukosurie in dieser Größenordnung erhöht, jedoch nicht für Gehirnblutungen.

Demgegenüber konnte eine starke Senkung des erhöhten Blutdrucks der Diabetiker auf <130/<80 mmHg und eine Behandlung mit Statinen eindeutig das Risiko vaskulärer Folgekrankheiten und Todesfälle reduzieren und damit auch das Schlaganfallrisiko (Turner et al. 1999; Cholesterol Treatment Trialists’ [CTT] Collaborators 2008).

Seit den Ergebnissen der Framingham-Studie (Wolf et al. 1991a, 1996) wissen wir, dass Vorhofflimmern einen erheblichen und unabhängigen Risikofaktor für den Hirninfarkt darstellt. Selbst wenn die Risikofaktoren Alter und Blutdruck rechnerisch kontrolliert werden, ist das Risiko eines Schlaganfalls durch das nichtrheumatische Vorhofflimmern gegenüber normorhythmischen Menschen immer noch durchschnittlich 5- bis 6-fach erhöht (Wolf et al. 1991a). Die Risikosteigerung bei gleichzeitigem Vorliegen von rheumatischer Herzkrankheit und Vorhofflimmern (insbesondere wenn eine Mitralstenose vorliegt) erreicht sogar das 17- bis 20-Fache. Erschwerend kommt beim Vorhofflimmern hinzu, dass vorausgehende Warnsymptome durch flüchtige Ischämien nur selten auftreten, d. h. der initiale Schlaganfall ist meist schon sehr schwer. Ohne Antikoagulation ist danach die Rate besonders schwerer Rezidive ebenfalls hoch.

Die aktuelle Prävalenz des Vorhofflimmerns bei den über 65-jährigen Menschen westlicher Wohlstandsgesellschaften beträgt 6 % mit steigender Tendenz. Knapp die Hälfte der kardioembolischen Gehirninfarkte und 15–25 % aller ischämischen Schlaganfälle beruhen auf Vorhofflimmern (Wolf et al. 1996), Tendenz steigend. Bei einem Menschen mit Vorhofflimmern ist das Schlaganfallrisiko per se ca. 5-fach erhöht und variiert in Absolutzahlen von 1,5 % pro Jahr der 50- bis 60-Jährigen bis zu 23,5 % pro Jahr der 80- bis 90-Jährigen (Wolf et al. 1991a).

Unabhängig vom rasanten Risikoanstieg mit höherem Alter nimmt das Schlaganfallrisiko des Vorhofflimmerns auch dann exponentiell zu, wenn zusätzliche kardio- oder zerebrovaskuläre Begleitkrankheiten hinzukommen, etwa Bluthochdruck, vorausgehende zerebrale Ischämien, bereits erlittene Embolie in eine Körperarterie, myokardiale Insuffizienz, Diabetes mellitus oder ein in der transösophagealen Echokardiografie (TEE) nachgewiesener Vorhofthrombus (Risk factors for stroke pooled data analysis 1994). Das resultierende individuelle, jährliche Schlaganfallrisiko kann anhand des CHA2DS2-VASc-Scores (Tab. 3 und 4) individuell bestimmt werden (Lip et al. 2015).

Das relativ niedrigste Schlaganfallrisiko haben Patienten mit Vorhofflimmern, denen all diese Begleitmerkmale fehlen und die unter 65 Jahre alt sind. Dann beträgt das absolute jährliche Hirninfarktrisiko des nichtrheumatischen Vorhofflimmerns nur noch etwa 0–1 % pro Jahr (sog. idiopathisches Vorhofflimmern, „lone atrial fibrillation“) (Tab. 3). Diese extrem unterschiedlichen Risiken haben naturgemäß starken Einfluss auf die Indikation zur präventiven Antikoagulation (s. unten).

Asymptomatische Stenosen der hirnversorgenden Halsarterien, aber auch intrakranielle Stenosen der großen subarachnoidalen Hirnarterien gehen mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko einher. Dieser Aspekt wurde ganz überwiegend für die Stenosen der A. carotis interna systematisch und prospektiv untersucht. Da es hier um Primärprävention geht, sind zunächst nur die asymptomatischen atherothrombotischen Gefäßläsionen zu betrachten.

Das natürliche Risiko eines Hirninfarktes bei asymptomatischen Karotisstenosen ist insgesamt gering im Vergleich zu den symptomatischen Stenosen (s. unten) und beträgt durchschnittlich 2,2 % pro Jahr (ACAS-Studie 1995; MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial [ACST] Collaborative Group 2004). Mehrere Beobachtungen belegen, dass dieses Risiko in den letzten 20 Jahren kontinuierlich gesunken ist, u. a. durch Rückgang der Hormonersatztherapie der Frauen, striktere Behandlung vaskulärer Begleitkrankheiten (z. B. Diabetes mellitus) und Einführung einer breiten, hoch dosierten Statintherapie (z. B. gegen KHK) (Abbott 2008). In der SMART-Studie betrug das jährliche Insultrisiko der asymptomatischen Karotisstenosen nur noch weniger als 1 % (Goessens et al. 2007), war aber ein Risikoindikator für drohenden vaskulären Tod (das ist i. d. R. ein Herzinfarkt). Ein operativer Eingriff kommt daher nur ausnahmsweise in Betracht, da dessen Eigenrisiko tendenziell höher liegt. Das gilt v. a. für Frauen. Auch sind die Kosten der operativen Präventivtherapie exzessiv hoch. 85 Operationen müssen unter optimalen Bedingungen (Operationsrisiko ≤3 %) durchgeführt werden, um einen Schlaganfall im Jahr zu verhindern (ESO Guidelines 2008), was >500.000 US-Dollar Operationskosten erzeugt (Abbott 2008). Eine solche Idealsituation ist im klinischen Alltag kaum zu realisieren (Kresowik et al. 2004) und stellt damit den Nutzen der operativen Therapie asymptomatischer Karotisstenosen generell in Frage. Das gilt um so mehr, als inzwischen die konservative Therapie verbessert werden konnte und gleich gute oder bessere Ergebnisse zeigt (Naylor 2016). Im Gegensatz zu symptomatischen Karotisstenosen ist das Risiko hier nicht vom Stenosegrad abhängig. Daher ist eine Risikostratifizierung schwierig. Hochgradige Stenosen (>60 % nach NASCET-Kriterien) und v. a. solche, die sich bei wiederholten Ultraschalluntersuchungen als progredient herausstellen oder die im Ultraschall der Gehirnarterien erkennbare Mikroembolien (HITS = „high intensity transient signals“) streuen, sind mit einem höheren Insultrisiko ischämischer Ereignisse pro Jahr behaftet (Markus et al. 2005; Spence et al. 2005). Zum Beispiel beträgt das Insultrisiko für über 70 %ige asymptomatische Karotisstenosen ohne MES 2 %/Jahr, mit MES aber 17 % (Ritter et al. 2008).

Zahlreiche Studien der vergangenen Jahre haben gezeigt, dass eine „J-förmige“ Beziehung zwischen dem Ausmaß des Alkoholkonsums und dem Risiko eines Gehirninfarktes existiert (Camargo 1989). Dabei bewirkt eine Alkoholtagesdosis von 20–40 g bei Männern und von 10–20 g bei Frauen eine geringe Risikoreduktion für zerebrovaskuläre Ereignisse. Das ist wahrscheinlich nur für den unteren Bereich der genannten Dosen richtig und entspricht dem linken unteren Bogen des „J“. Die Mehrzahl der positiven Studien wurde zudem in Europa und Nordamerika durchgeführt, während Studien in Asien, v. a. in Japan, keinen protektiven Effekt oder nur in wesentlich geringerem Ausmaß zeigten, der zudem in allen bisherigen Studien auf zerebrale Ischämien beschränkt blieb. Ein Alkoholkonsum von 60 g oder mehr pro Tag (entspricht weniger als 1 Flasche Wein) erhöht bereits das Risiko eines ischämischen Insultes um 70 % (Reynolds et al. 2003). Neben der Menge des getrunkenen Alkohols spielt auch die Häufigkeit des Konsums eine Rolle. Der genannte positive Effekt gegen Hirninfarkte wird v. a. bei regelmäßigem Genuss geringer Alkoholmengen (12–24 g/Tag) beobachtet, während Alkoholexzesse („binge drinking“), z. B. am Wochenende, mit einem stark erhöhten Risiko sowohl für Gehirninfarkte als auch für Gehirnblutungen, v. a. bei jüngeren Erwachsenen, einhergehen (Juvela et al. 1993, 1995).

Das Risiko für Gehirnblutungen steigt bereits bei geringen bis moderaten Alkoholmengen an. Als Pathomechanismen werden die volumeninduzierte Hypertonie, vermehrtes Rauchen der Trinker, alkoholtoxische Kardiomyopathie mit Rhythmusstörungen und kardioembolischen Infarkten, aber auch akute lebertoxische Gerinnungsstörungen mit erhöhter Blutungsneigung diskutiert (Gorelick 1995).

Bewegungsmangel gehört ebenfalls zu den verhaltensabhängigen Risikofaktoren und modifiziert seinerseits den Einfluss anderer Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Übergewicht, Hyperlipidämie oder Diabetes mellitus. Inzwischen lässt sich eine ca. 20 %ige Senkung des Schlaganfallrisikos durch regelmäßige körperliche Aktivität aus mehreren Studien belegen (Li und Siegrist 2012). Dieser Effekt wird dabei nicht nur durch eine positive Beeinflussung der genannten Gefäßrisikofaktoren erzielt, sondern ist in Interventionsstudien auch unabhängig davon nachweisbar (Howard und McDonnell 2015). Ohne sportliche Betätigung ist das Gehirninfarktrisiko 1,5- bis 2-fach erhöht, wie indirekt aus Interventionsstudien geschlossen werden kann. Die Freisetzung trophischer Faktoren und eine Verbesserung der kognitiven Leistungen konnte im Gehirn unter körperlicher Anstrengung nachgewiesen werden (Colombe und Kramer 2003).

Einen weiteren modifizierbaren Risikofaktor stellt das Übergewicht dar, v. a. vom Schweregrad der Adipositas, d. h. einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥30 kg/m². Der BMI errechnet sich aus dem Gewicht in kg geteilt durch das Quadrat der Körpergröße in m (kg/m²). Hier spielen die Interdependenzen mit anderen für den Schlaganfall bedeutsamen Risikofaktoren eine große Rolle. „Übergewicht“ wird in der Regel als ein BMI von 25–29,9 kg/m² definiert, „Adipositas“ ist definiert als ein BMI von ≥30 kg/m² (Hauner 2009). Übergewichtig gemäß der ersten Definition sind in Deutschland etwa 35 % der 25- bis 64-jährigen Männer und 29 % der Frauen. Die zweite Definition von starkem Übergewicht (= Adipositas) trifft immerhin noch für 17 % der Männer und 15 % der Frauen zu (Döring et al. 1992). Übergewicht erhöht den Blutdruck, verschlechtert den Lipidstoffwechsel, führt zu einer höheren Diabetesrate und zu häufigerer kardialer Komorbidität. Übergewicht ist aber auch ein von den zuvor genannten Faktoren unabhängiger Risikofaktor für den Schlaganfall. So ist etwa das Insultrisiko bei einem BMI von 28 auf das 1,5-Fache erhöht (Goldberg et al. 1995) und steigt mit höherem BMI weiter an (Kurth et al. 2002, 2005). Somit muss auch das Normalgewicht, wenigstens aber ein BMI von <26, zu den vorrangigen Zielen der Primärprävention gerechnet werden.

Erhöhte Lipide im Serum wirken nicht direkt, sondern nur indirekt hirninfarkterzeugend. Die Inzidenz atherosklerotischer Gefäßläsionen an den hirnversorgenden Halsarterien, insbesondere der A. carotis interna (ICA) oder im aszendierenden Aortenbogen und an den großen intrakraniellen Hirnarterien ist erhöht. Viele dieser Läsionen sind und bleiben asymptomatisch, selbst ein großer Teil der atherothrombotischen Verschlüsse der ICA kann asymptomatisch bleiben. Andererseits beruht etwa die Hälfte aller embolischen Hirninfarkte auf arterioarteriellen Embolien aus den genannten Gefäßabschnitten. Erst über die ulzerativ-thrombotischen Komplikationen der atheromatösen Plaques (sog. instabile Plaque) mit Ruptur bewirkt die Hyperlipidämie Hirninfarkte (Lindenstrom et al. 1994). Die Pathogenese der atherothrombotischen Hirninfarkte ist dabei grundsätzlich anders als die der Herzinfarkte. Myokardinfarkte entstehen nämlich primär atherothrombotisch als In-situ-Thrombose an den Atheromen der Koronararterien selbst, im Gegensatz zu den überwiegend embolischen Gehirninfarkten, für die Atherothrombosen in der Regel nur mittelbar, d. h. als Emboliequelle in den vorgeschalteten großen Arterien, wirken. Lediglich bei Asiaten beruhen die meisten ischämischen Insulte auf einer direkten Thrombose der großen basalen Hirnaterien infolge instabiler, stenosierender Atherome, überwiegend der A. cerebri media und der A. basilaris (Hansberg et al. 2002). Es ist daher nicht verwunderlich, dass es schwierig war, den pathogenetischen Zusammenhang zwischen Hyperlipidämie und Hirninfarkt epidemiologisch und durch Interventionsstudien (z. B. der SPARCL-Studie; Amarenco et al. 2007) klar nachzuweisen (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators 2006).

Mit der Alterung der Bevölkerung und deren starkem durchschnittlichem Gewichtsanstieg ist eine zusätzliche Plage entstanden, das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS). Es handelt sich um eine in den tieferen Schlafstadien auftretende Verlegung des oberen Respirationstraktes durch Ansaugen der durch Fettanlagerung schweren, im Alter zunehmend erschlafften Weichteile des Zungengrundes und Halses beim Einatmen. Diese Blockade führt zu frustranen Inspirationsbewegungen der Bauch- und Thoraxmuskulatur, ohne dass ein Luftstrom stattfindet. Nach 1–2 Minuten wird der Körper durch Hypoxie und Hyperkapnie alarmiert. Dadurch erwacht der Patient kurz, die Weichteile werden wieder tonisiert, der Pharynx öffnet sich und der Patient schnarcht dann „explosionsartig“ wegen der heftigen und vertieften Inspiration, um das angehäufte CO₂ abzuatmen. Solche Attacken können mehr als 100-mal/Stunde auftreten (Normwert <10/h) und den Schlaf des Patienten fragmentieren. Die Diagnose kann durch Polysomnografie eindeutig gestellt werden. Diese nächtliche Atemstörung stellt einen schwerwiegenden Risikofaktor für Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Meist geht er mit einer fehlenden Blutdruckabsenkung während der Nacht einher („Non-Dipper“). Das Verhältnis von OSAS und Schlaganfall ist reziprok: OSAS begünstigt den Schlaganfall und umgekehrt, ein Schlaganfall begünstigt die Manifestation des OSAS (Dziewas et al. 2005). Über 50 % der Schlaganfallpatienten haben, zumindest vorübergehend, eine nächtliche Atemstörung (Bassetti 2005; Dziewas et al. 2008). Ohne nichtinvasive nächtliche Maskenbeatmung mit intelligenten Geräten, z. T. über kleine Nasenmasken (nCPAP = „nasal continuous positive airway pressure-ventilation“), kann die Störung in der Regel nicht beseitigt werden. Auch der Hypertonus lässt sich dann medikamentös nicht ausreichend senken, und die Lebensqualität der Patienten wird wegen der Tagesmüdigkeit zunehmend schlechter. Die Unfallgefahr durch Sekundenschlaf im Verkehr steigt drastisch an.

Unter den Klappenerkrankungen spielt v. a. die Mitralstenose eine herausragende Rolle. Die aktuelle Prävalenz beträgt etwa 1 %, die rheumatischen Herzerkrankungen sind heute erheblich seltener als früher. Eine Mitralklappenstenose mäßigen bis starken Ausmaßes gilt auch heute noch als absolute Indikation für eine orale Antikoagulation (Peverill et al. 1996). In Verbindung mit Vorhofflimmern beträgt das Schlaganfallrisiko über 20 % pro Jahr.

Ein Mitralklappenprolaps ist nach modernen, strengen echokardiografischen Kriterien selten. Solange die Klappen als solche intakt und nicht myxomatös verändert sind, ist das Risiko eines Schlaganfalls so gering, dass keine Präventionsmaßnahmen sinnvoll sind (Gilon et al. 1999). Sind die Klappen myxomatös verändert, so besteht ein erhöhtes Endokarditis- und damit auch Infarktrisiko, das auf jährlich ca. 1 % geschätzt wird. Damit liegt dieses Risiko in der gleichen Größenordnung wie die potenziellen Blutungsrisiken einer Antikoagulation. Eine Endokarditisprophylaxe wird in Gefährdungssituationen (z. B. Zahnextraktion) empfohlen. Studien mit Thrombozytenaggregationshemmern fehlen.

Die Mitralringverkalkung ist eine häufige Mitralklappenveränderung des alten Menschen (Prävalenz: 10–16 %; Benjamin et al. 1992). Das geschätzte Hirninfarktrisiko der Mitralringverkalkung alleine beträgt pro Jahr etwa 1 %, was wenig Raum für primärpräventive Strategien lässt. Dieses Risiko verstärkt sich exponentiell, wenn zusätzlich Vorhofflimmern vorliegt.

Das Vorhofseptumaneurysma ist eine angeborene Missbildung des Vorhofseptums. Wegen seiner ausgesackten Form und Übergröße wölbt es sich bei jeder Herzaktion halbkugelig alternierend in den linken oder rechten Vorhof vor, per definitionem um >10 mm. Insgesamt liegt das absolute Hirninfarktrisiko wahrscheinlich in der Größenordnung von 1 % pro Jahr. Eine genauere Festlegung ist schwierig, weil das Vorhofseptumaneurysma überzufällig häufig mit einem offenen Foramen ovale assoziiert ist. Die tatsächliche Emboliequelle kann in solchen Fällen nicht exakt bestimmt werden. Nur in seltenen Fällen konnte ein Thrombus direkt im Vorhofseptumaneurysma echokardiografisch nachgewiesen werden.

Vor allem bei Schlaganfallpatienten unter 46 Jahren (sog. juveniler Schlaganfall) mit im Übrigen unauffälligen Hirnarterien und/oder fehlenden vaskulären Risikofaktoren, also fehlender offenkundiger Insultursache (= kryptogener Schlaganfall) kommt das offene Foramen ovale (OFO) als kardiogene Emboliequelle in Betracht. Die prognostische Bedeutung einer zusätzlichen Thrombophilie bei Patienten mit offenem Foramen ovale ist immer noch nicht geklärt. Aktuell geht nur die Kombination aus offenem Foramen ovale und Vorhofseptumaneurysma mit einem so großen Insultrisiko einher (4 % pro Jahr), dass eine therapeutische Prävention gerechtfertigt ist (z. B. mit Thombozytenaggregationshemmern) (Mas und Zuber 1995), nur im Falle eines Schlaganfallrezidivs wird für solche Patienten dann die orale Antikoagulation empfohlen (Laufs et al. 2010), oder der interventionelle verschluß des OFO mit einem „Schirmchen“.

Die Hyperhomocysteinämie ist wahrscheinlich ein unabhängiger Risikofaktor für den Schlaganfall (Perry et al. 1995). Die Prävalenz der Hyperhomocysteinämie in Schlaganfallkohorten liegt zwischen 20 und 40 % (Evers et al. 1997). Ursächlich handelt es sich in der Regel um einen hereditären Mangel entweder des Enzyms Cystationin-β-Synthase, das das Methioninabbauprodukt Homocystein verstoffwechselt, oder einiger anderer in dieser Stoffwechselkette oder dem Folsäuremetabolismus lokalisierter Enzyme. Im oberen Quartil der Homocysteinwerte einer Population englischer Männer mittleren Alters war das Hirninfarktrisiko etwa 5-fach erhöht. Hohe Homocysteinspiegel wirken sowohl atherogen als auch thrombogen. Interventionsstudien mit Folsäuresubstituion waren nicht insultpräventiv erfolgreich, und nur ein schwach präventiver Effekt wurde metananalytisch errechnet, wenn Folsäure mit Vitamin B₆ und B₁₂ kombiniert gegeben wurde (Lee et al. 2010).

Die Faktor-V-Leiden-Mutation führt zu einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C, zur sog. APC-Resistenz (Bertina et al. 1994). Die Prävalenz dieser meist subklinischen Thrombophilie in der Allgemeinbevölkerung beträgt etwa 3 % (0–7 %) (Rees et al. 1995). Die APC-Resistenz ist ein Risikofaktor für Sinus- und Hirnvenenthrombosen (Lüdemann et al. 1998), indirekt ist sie aber auch ein Risikofaktor für Hirninfarkte. Wegen der Thromboseneigung der tiefen Bein- und Beckenvenen ist nämlich das Risiko einer paradoxen Hirnembolie bei Patienten mit offenem Foramen ovale erhöht, wenn auch bisher noch keine kontrollierten Prospektivstudien vorliegen. Eine wirksame Interventionsstrategie durch Low-dose-Antikoagulation ist bekannt, bezüglich ihres Nutzens bisher aber noch nicht ausreichend untersucht.

Kontrazeptiva mit einem Östrogengehalt von über 50 μg stellen ein unabhängiges Risiko für Gehirninfarkte dar (Petitti et al. 1996; Shufelt et al. 2014). In Verbindung mit Rauchen oder in Verknüpfung mit einem kardialen Rechts-links-Shunt und der Möglichkeit paradoxer Hirnembolien ist das Insultrisiko erhöht. Im Klimakterium hat sich die Östrogensubstitution als Risikofaktor für neurokardiovaskuläre Ereignisse herausgestellt (Gabriel-Sanchez et al. 2005; Rossouw et al. 2007; Shufelt et al. 2014), ganz abgesehen von dem erhöhten Mammakarzinomrisiko. Nur in der frühen Menopause ist die Gabe von transdermalem Östradiol vertretbar, mit den Jahren steigt das Insultrisiko in der Menopause stark an.

Diese sind für den ischämischen Infarkt zwar bekannt, werden hier aber nicht näher besprochen, weil derzeit keine vertretbaren Interventionsmöglichkeiten bestehen. Zu nennen sind die Hyperfibrinogenämie (Ernst und Resch 1993; Del Zoppo et al. 2009), rheologische Auffälligkeiten wie erhöhte Werte von Hämatokrit, Plasma- und Serumviskosität (Gagnon et al. 1994; Lowe et al. 1997) und eine Steigerung des Plasmaspiegels des Plasminogenaktivatorinhibitors (PAI-1) infolge des 4G/4G-Promotor-Polymorphismus des PAI-1-Gens (Ridker et al. 1994; Wiklund et al. 2005).

In Beobachtungsstudien war eine früchte- und gemüsereiche Ernährung (v. a. mit sog. „legumes“, d. h. grünem Gemüse) mit einer Risikoreduktion des Schlaganfalls assoziiert (Joshipura et al. 1999). Einen beachtlichen Präventionseffekt zeigte der regelmäßige Fischkonsum (Metaanalyse der Beobachtungsstudien von He et al. 2004), der zu einer relativen Risikoreduktion des Schlaganfalls um 30 % führte. Eine sehr gute Prävention kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich Schlaganfall wurde in der langjährigen dreiarmigen Studie zur mediterranen Diät mit Nüssen oder Olivenöl gegenüber Standardkost nachgewiesen (Estruch et al. 2013). Wegen des starken positiven Einflusses eines gesundheitsorientierten Lebensstils auf die neurokardiovaskulären Risikofaktoren werden daher der konsequente Verzicht auf Rauchen, Kontrolle des Körpergewichts mit mediterraner Ernährung und regelmäßige körperliche Aktivitäten mehrfach wöchentlich dringend empfohlen (Lee et al. 2003). Werden diese Faktoren einschließlich einer ausreichenden Hochdruckbehandlung berücksichtigt, können ca. 50 % aller Insulte verhindert werden (Gorelick et al. 2015).

Das Einstellen des Rauchens und die Restriktion von Kochsalz in der täglichen Nahrung sind die ersten therapeutischen Schritte, um den Blutdruck aktiv zu senken. Durch die gezielte Verwendung salzarmer Nahrungsmittel (insbesondere Verzicht auf Geräuchertes, Pökelfleisch, rohen Schinken, Wurstwaren, Fertiggerichte, besonders salzhaltige Käsesorten, z. B. Parmesan, und jede Form von gesalzenem Gebäck, gesalzene Butter etc.) und den Einsatz alternativer Geschmacksverstärker wie Pfeffer, Kräuter und Knoblauch lässt sich dies ohne Einbuße an geschmacklichem Genuss erreichen. Nachsalzen sollte grundsätzlich unterbleiben (kein Salzstreuer auf den Tisch!). Ein noch ungelöstes Problem ist, dass es offensichtlich konstitutionell vorbestimmte, salzsensible und salzunsensible Menschen gibt. Immerhin konnte in einer kürzlich durchgeführten doppelblinden randomisierten Studie mit einem Cross-over-Design nachgewiesen werden, dass durch diese einfache diätetische Maßnahme der Blutdruck in einer Größenordnung gesenkt werden kann, wie dies sonst nur durch Medikamente möglich ist (signifikante Senkung um 22 mmHg systolisch und 9 mmHg diastolisch; Cappuccio et al. 1997). Gerade im Hinblick auf die gute antihypertensive Wirksamkeit auch niedriger Dosen von ACE-Hemmern oder Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten ist die Kochsalzrestriktion in der Nahrung besonders wichtig, da hohe NaCl-Spiegel die Wirkung dieser Medikamente dosisabhängig vermindern.

Für keinen Risikofaktor des Schlaganfalls ist die heilsame Wirkung der therapeutischen Normalisierung so eindeutig belegt und so ausgeprägt wie für die Hypertonie. In allen Altersklassen, also auch bei jungen, labilen Hypertonikern und im Senium sowie bei beiden Geschlechtern, führt die Normalisierung des Blutdrucks zu einer mindestens 40 %igen Risikominderung bezüglich jeglichen Schlaganfalltyps und zu einer etwa gleich hohen Risikominderung bezüglich eines tödlichen Herzinfarktes und anderer schwerer kardiovaskulärer Ereignisse. Eine kontinuierliche Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6 mmHg senkt die Schlaganfallrate bereits um mehr als ein Drittel (Collins et al. 1990), die Senkung des Blutdrucks um nur 14/8 mmHg halbiert bereits nach 2–3 Jahren dauerhaft die Inzidenz des Hirninfarktes (MacMahon und Rodgers 1994b). Besonders eindrücklich sind hier die Ergebnisse der SHEP-Studie (1991), in der nur ältere Menschen mit ausschließlich systolisch erhöhtem Blutdruck therapiert wurden. Hirninfarkt, Tod durch Hirninfarkt, sonstiger vaskulärer Tod und kardiovaskuläre Krankheiten konnten um 36 % gesenkt werden, selbst wenn die Patienten bereits über 80 Jahre alt waren. Ganz ähnliche Effekte mit 42 % weniger Schlaganfällen konnten in der vorzeitig beendeten SYST-EUR-Studie (Staessen et al. 1997) gezeigt und auch metaanalytisch erneut bestätigt werden (Garcia-Palmieri und Torrado 2003). Hier konnten auch erstmals modernere Antihypertensiva wie ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten in ihrer Wirksamkeit unter Beweis gestellt werden. Zu ganz ähnlichen eindrucksvollen Ergebnissen kam die HYVET-Studie an ausschließlich alten Patienten (>80 Jahre), die mit einem ACE-Hemmer plus Diuretikum behandelt wurden. Die Schlaganfallrate lag in der Verumgruppe 30 % tiefer (Beckett et al. 2008). Als Faustregel aus der bisher größten Metaanalyse gilt die 10-5-40-Regel: Senkung des Blutdrucks um 10/5 mmHg bewirkt eine 40 %ige Senkung des relativen Schlaganfallrisikos (Law et al. 2009). In einer jüngsten, riesigen Beobachtungsstudie (Rapsomaniki et al. 2014) konnte für etliche Endpunkte (einschl. verschiedener Schlagafallvarianten) klar und einheitlich gezeigt werden: „the lower, the better“ (tiefster systolischer Bezugswert 115 mmHg). Das gilt nicht mehr für gebrechliche senioren ab 85 Jahren oder für Demenzkranke (Conroy et al. 2018).

Weitere fundamental bedeutsame diätetische Maßnahmen zur Hochdruckbekämpfung sind eine Gewichtsnormalisierung und der Verzicht auf Alkohol oberhalb der genannten maximal zulässigen Tagesdosen. Eine Gewichtsreduktion um 10 kg bewirkt eine Blutdrucksenkung um mindestens 6 mmHg. Resistenz gegenüber den medikamentösen Therapiemaßnahmen kann z. B. allein schon dadurch eintreten, dass der Patient sein Körpergewicht durch ungezügelte Nahrungsaufnahme steigert oder weiter raucht. Solchen Patienten, die hinsichtlich diätetischer Maßnahmen und eines gesundheitsbewussten Lebensstils undiszipliniert und nachlässig sind, sollten die bestmöglichen medikamentösen Therapiemöglichkeiten aber nicht vorenthalten werden.

Als Mittel der ersten Wahl für die Hypertoniebehandlung empfehlen wir die Gabe eines Langzeit-ACE-Hemmers (z. B. 5–20 mg Lisinopril/Tag) oder die Gabe eines Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten (z. B. 8–32 mg Candesartan/Tag), auch wegen der sonstigen günstigen Effekte der Renin-Angiotensin-System(RAS)-Hemmer auf das Gefäßendothel. Heute kommen aus Gründen der Compliance nur noch Präparate mit täglicher Einmalgabe in Betracht. Als zweiter therapeutischer Schritt, wenn die genannten Medikamente nicht ausreichen, ist ein Thiazid hinzuzufügen (z. B. 12,5 mg Hydrochlorothiazid); viele Hersteller sehen diese Kombination bereits als Fertigpräparat vor. Es ist offenbar wirksamer, Kombinationen mehrerer Antihypertensiva in mittlerer Dosierung zu geben, als die Dosis der Monosubstanzen zunächst auszureizen (Law et al. 2009). Drittens sollten bei Bedarf langwirksame Kalziumantagonisten (z. B. 5–20 mg Amlodipin/Tag) hinzugefügt werden. Dagegen sind klassische Betablocker für die Hochdrucktherapie wegen oft ungenügender Wirksamkeit als Monotherapeutikum und häufiger Nebenwirkungen eher problematisch, v. a. besteht langfristig eine erhöhte Gefahr der Induktion eines Diabetes mellitus Typ 2 (Elliott und Meyer 2007). Moderne selektive Betablocker in möglichst geringer Dosis sind deshalb als Add-on-Therapie vorzuziehen (z. B. Carvedilol). Kardiologische Indikationen für eine Betablockertherapie sind davon getrennt zu betrachten.

Inzwischen gibt es eindeutige Belege, dass der Verzicht auf Rauchen das Hirninfarktrisiko rasch senkt (Kawachi et al. 1993; Keil et al. 2006). Das Insultrisiko ist bereits 1 Jahr nach dem Einstellen des Rauchens auf 50 % reduziert und nach ca. 5 Jahren fast vollständig verschwunden (Wilson et al. 1997; Keil et al. 2006). Das gilt gleichermaßen für Raucher aller Schweregrade und für alle Altersstufen und lohnt sich auch noch im Rentenalter („quitting is always beneficial“; Lam et al. 2007). Das Einstellen des Rauchens ist somit die kostengünstigste Art, das Risiko eines Schlaganfalls zu halbieren. Umfragen haben ergeben, dass etwa 70 % aller Raucher gerne abstinent werden würden und über 40 % mindestens schon einen Abstinenzversuch unternommen haben. Davon waren aber wegen der Entzugserscheinungen nur 10 % der Raucher, d. h. absolute 3–4 %, aus alleiniger Willensanstrengung erfolgreich. Deshalb wurde durch verschiedene pharmazeutische Nikotinzubereitungen in Form von Kaugummi, Nikotinpflaster, Nasenspray, Inhalationsaerosol und Hustenpastillen versucht, die Entzugserscheinungen zu lindern (Anti-Craving-Therapie). Über eine Beobachtungszeit von 6 und mehr Monaten ergab sich mit diesen Therapien eine etwa verdoppelte Abstinenzrate (Metaanalyse von Hughes et al. 2007). Gegenüber Nikotinpflaster ist das Antidepressivum Bupropion besser wirksam und führt zu einer signifikant höheren Abstinenzrate (Hughes et al. 2007). Der nikotinische partielle Acetylcholinrezeptorantagonist Vareniclin unterdrückt Entzugserscheinungen, er war im Vergleich zu Bupropion noch wirksamer. Die Abstinenzrate nach einem Jahr betrug mit Vareniclin 23 %, mit Bupropion 15 % und mit Placebo 10 % (Gonzales et al. 2006). Vareniclin kann zu Übelkeit und Schlafstörungen führen. Auch professionelle Beratung und psychotherapeutsche Unterstützung erhöhen nachweislich die Erfolgsaussicht auf Nikotinabstinenz.

Hier scheint es zunächst naheliegend, die Hyperlipidämie vorrangig diätetisch zu korrigieren, z. B. durch fettarme Kost, v. a. Vermeidung gesättigter Fettsäuren, d. h. überwiegend tierischer Fette, und durch Betonung des vegetarischen Anteils in der Nahrung sowie Reduktion der täglichen Alkoholmenge und damit auch eine Kontrolle der Gesamtkalorien. Eine Normalisierung der Hyperlipidämie gelingt mit den genannten Maßnahmen in der Regel gut in Fällen mit Hypertriglyzeridämie, aber nur in beschränktem Maße in den Fällen einer Hypercholesterinämie. Bei familiärer Hypercholesterinämie, die einen beträchtlichen Anteil der hyperlipidämischen Patienten ausmacht, kann auch durch drastische diätetische Maßnahmen der Cholesterinwert von z. B. über 300 mg % nur um ca. 10 bis maximal 15 % gesenkt werden. Auch die motiviertesten Patienten werden nach kurzer Zeit aufgeben und die strenge Diät wieder lockern. Hier hilft nur eine medikamentöse Cholesterinsenkung mit Statinen weiter, d. h. mit HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmern. Eine vernünftige Lebensführung und Ernährung ist aber sehr nützlich, um die erforderliche Medikamentendosis niedrig zu halten. Die präventive Modifikation der Lebensführung und der Ernährung durch den ärztlichen Rat sollte nicht als Einschränkung und Knute, sondern als Bereicherung und zusätzliche Quelle von Lebensgenuss konzipiert und gestaltet werden. Dies ist bei der Qualität und Vielfalt unserer Nahrungsmittel heute möglich.

Der erste Beleg für einen günstigen therapeutischen Effekt einer Hypercholesterinämiesenkung ergab sich aus der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study 1994). Die Risikoreduktion bezüglich Schlaganfall schwankte zwischen 25 und 50 %, je nach Konstellation. Eine Metaanalyse mit HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmern aus 13 randomisierten placebokontrollierten und doppelblinden Studien und andere große prospektive Studien bestätigten diesen Effekt (Blauw et al. 1997; Waters et al. 2002; Sever et al. 2003; Paciaroni et al. 2007). Diabetiker profitieren von der Statintherapie in der Schlaganfallprävention weit überproportional (48 % relative Risikoreduktion in der CADS-Studie; Colhoun et al. 2004). Inzwischen konnten mehrere Interventionsstudien mittels Statintherapie zeigen, dass eine therapeutische Korrektur der Hyperlipidämie zu einer Senkung des Hirninfarktrisikos um etwa 30 % führt. Therapieziel ist die Senkung des LDL-Cholesterins auf <100 mg/dl (Umrechnung: mg/dl × 0,02586 = mmol/l). Hochrisikopatienten profitieren von einer aggressiven Statintherapie, die auf LDL-Cholesterinwerte von <70 mg/dl abzielt, was oft nur durch höhere Statindosen oder durch die Kombination der Statine mit Ezetimide erreichbar ist. Das Risiko einer ernsten, aber reversiblen Myopathie als Nebenwirkung der Statine beträgt 1:10.000/Jahr. In den Fällen einer Hypertriglyzeridämie von über 200 mg/dl, die durch Statine nicht normalisiert werden kann, empfiehlt sich die zusätzliche Gabe von 1–3 Fischölkapseln mit je 1000 mg Omega-3-Fettsäurenethylester (Maki et al. 2016).

Gezielte Interventionsstudien liegen bisher nicht vor. Man wird seinen Patienten aber die Freude machen können, eine tägliche Alkoholmenge von ca. 10–12 g Ethylalkohol zu gestatten, insbesondere das abendliche 0,1- bis 0,2-l-Glas Rotwein (Männer: maximal 40 g, Frauen: maximal 20 g, höhere Mengen sind definitiv schädlich). Mehr als eine halbe Flasche Wein oder 0,8 l Bier/Tag erhöhen das Insultrisiko, vorwiegend durch vermehrte Hirnblutungen (Gorelick 1995).

Primärpräventive Interventionsstudien gegen den Schlaganfall bei Diabetikern führten zu enttäuschenden Ergebnissen (Turner et al. 1999). Allerdings kann strikte Kontrolle des Blutzuckers die Rate mikrovaskulärer Schäden an Netzhaut, Nieren und peripheren Nerven senken (Stratton et al. 2000; Lüscher et al. 2003). Bei Diabetikern sind wegen des sehr hohen Vaskulopathierisikos alle anderen zugänglichen Risikofaktoren besonders konsequent zu bekämpfen. Deshalb gelten bei Diabetikern strengere Therapieziele, die i. d. R. nur mittels konsequenter, hoch dosierter medikamentöser Therapie erreicht werden können. Gegen den Hochdruck sind RAS-Hemmer zu bevorzugen (s. oben unter Abschn. 2.3.2, „Arterielle Hypertonie“). Die Statintherapie senkt das Schlaganfallrisiko der Diabetiker um 21 % (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators 2008). Zusätzliche konsequente Diabetestherapie mit Metformin und Pioglitazon wirkt wahrscheinlich ebenfalls insultpräventiv (Sander und Kearney 2009).

Die Einnahme von 1 mg Vitamin B₁₂ (Cobalamin) und 400 μg Folsäure/Tag oder die Anreicherung der Folsäure in der Nahrung senken den Homocysteinspiegel im Blut (Boushey et al. 1995). Ein kritischer Grenzwert des Serumspiegels ist bisher nicht nachgewiesen. Der durchschnittliche Homocysteinspiegel gesunder Normalpersonen beträgt 11,15 ± 2,15 μmol/l (Evers et al. 1997). Die Hyperhomocysteinämie mit Homocysteinspiegeln von über 18 μmol/l stellt einen schwachen Risikofaktor für den ischämischen Schlaganfall dar (Odds-Ratio 1,2; The Homocysteine Studies Collaboration 2002). Direkte Interventionsstudien an Patienten mit der Gabe von Folsäure und Vitamin B₁₂ konnten jedoch bisher keinen signifikanten protektiven Effekt nachweisen, so dass diese Therapie zurzeit nicht empfohlen werden kann. Erst eine Metaanalyse zeigte kürzlich einen schwachen Präventiveffekt (Wang et al. 2007). In der HOPE-2-Studie (Lonn et al. 2006) an mehreren Tausend älterer Patienten über 5 Jahre mit täglich 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B₆ und 1 mg Vitamin B₁₂ konnte der kombinierte Endpunkt aus vaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall nicht signifikant um relative 5 % gesenkt werden, aber immerhin war die Schlaganfallrate allein um relative 25 % signifikant erniedrigt. Die „Number needed to treat“, um einen Schlaganfall zu verhindern, beträgt dann allerdings 800. In den Leitlinien der AHA/ASA wird die Messung des Homozyteins Seit 2014 nicht mehr empfohlen (Kernan et al. 2014).

Die orale Antikoagulation mit Phenprocumon oder Coumadin mit INR(International Normalized Ratio)-Werten im Zielbereich zwischen 2,0 und 3,0 brachte den Durchbruch sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention. Diese relativ risikoarme Antikoagulation vermindert das Schlaganfallrisiko um ca. 70 % von durchschnittlich jährlich 4,5 % absolutem Risiko auf durchschnittlich jährlich 1,4 % (Risk factors for stroke 1994). In Deutschland wird mit Marcumar (= Phenprocoumon), seltener mit Coumadin (= Warfarin), in den USA und England nur mit Warfarin antikoaguliert. Der Schutzeffekt ist offenbar altersunabhängig und betrifft alle Schlaganfälle kardiogen-embolischer Ätiologie (Miller et al. 1996). Das Blutungsrisiko beträgt etwa 1–1,3 % pro Jahr. Damit sind alle Blutungen gemeint, die so schwer sind, dass sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen. Dieses Risiko kann durch die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) nochmals um ca. 50 % gesenkt werden

Patienten mit idiopathischem Vorhofflimmern („lone atrial fibrillation“) sollten von der routinemäßigen Antikoagulation ausgenommen werden. Allerdings konnten systematische TEE-Untersuchungen bei diesen Patienten zeigen, dass immerhin jeder zwanzigste einen Thrombus im linken Vorhof oder im linken Herzohr aufweist. Mit diesem Befund gehört ein solcher Patient dann automatisch zur Hochrisikogruppe mit eindeutiger Antikoagulationsindikation.

Acetylsalicylsäure (ASS) 100–300 mg/Tag ist in wesentlich geringerem Ausmaß insultpräventiv wirksam (ca. 20–25 % Risikoreduktion; SPAF II 1994). Ab einem CHADS2-Score von 2 (Tab. 3) besteht grundsätzlich eine Indikation zur oralen Antikoagulation.

Inzwischen gibt es sichere Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität durch Ausdauersportarten, sofern sie nicht exzessiv betrieben werden, das Hirninfarktrisiko senken (Fletcher et al. 1992). Es besteht sogar eine Dosis-Wirkungs-Beziehung, d. h. mit zunehmender Regelmäßigkeit der sportlichen Aktivität sinkt das Schlaganfallrisiko progressiv ab. Die Risikoreduktion ist beträchtlich. In einer britischen Studie war das relative Risiko für Hirninfarkte auf 0,6–0,3, d. h. um 40–70 % reduziert (Wannamethee und Shaper 1992). Andere Studien fanden ähnliche Risikoreduktionen von 40–50 % sowohl bei Frauen als auch bei Männern (Kiely et al. 1994; Abbott und Rodriguez 1994; Gillum et al. 1996). In einer Studie an amerikanischen Ärzten (Lee et al. 1999) wurde eine Risikoreduktion des Schlaganfalls um 20–25 % nachgewiesen. Der positive Effekt setzte dabei bereits mit einer regelmäßigen körperlichen Belastung von einmal pro Woche ein. Aufgrund der einfachen Realisierbarkeit und der verlässlichen Wirkung sollte die regelmäßige körperliche Aktivität zu den vorrangigen Zielen der Primärprävention zählen. Untrainierte Menschen sollten sich über ein fachkundig erarbeitetes Programm langsam auftrainieren. Regelmäßiges Wandern und Schwimmen oder Cycling auf dem Crosstrainer sind ideal, auch Radfahren und Langlauf schonen die Gelenke.

Schädliches Übergewicht liegt mindestens ab dem Stadium der Adipositas, d. h. ab einem BMI von 30 und höher, vor. Bisher gibt es keine sicher erfolgreichen Konzepte, die großflächig eingesetzt werden könnten, um Übergewicht in der Bevölkerung abzubauen. Erst langsam beginnt man zu verstehen, dass sich in den Jahren der Entstehung des Übergewichtes suchtartige Pathomechanismen im Gehirn verfestigen, die es dem Individuum äußerst schwer machen, durch Willensanstrengungen und Vorsätze der Kalorienzufuhr entgegenzusteuern. Man hat hierzu u. a. das Konzept des „selfish brain“ entwickelt (Fehm et al. 2006), das sind pathologische zentralnervöse Regulationsmechanismen, die im Sinne eines Circulus vitiosus die Adipositas verstärken und verfestigen. Da hier so wenig therapeutischer Spielraum besteht, muss alles darangesetzt werden, schon bei den Kindern durch reichlich Bewegung und vernünftige Ernährung Adipositas zu verhindern. Es gibt konvergierende Hinweise, dass Adipositas nicht nur die körperliche, sondern auch die kognitive Leistungsfähigkeit bereits in jungen Jahren beeinträchtigt. In einer Studie an Erwachsenen mit 3 Monate dauernder kalorischer Restriktion von 30 % der üblichen Kalorienzufuhr konnte beeindruckend dargelegt werden, dass sich durch diese Intervention die verbale Gedächtnisleistung hochsignifikant verbessert (Witte et al. 2009). Eine clevere Studie zur Variabilität der Bevölkerungsmortalität in wirtschaftlich „fetten“ und „mageren“ Jahren hat mit verblüffender Eindeutigkeit zeigen können, dass in wirtschaftlichen Krisenzeiten die Mortalität sinkt und umgekehrt in den „fetten“ Jahren steigt (Tapia Granados und Diez Roux 2009). Bei adipösen Diabetikern konnten durch bariatrische Magen-Darm-Operationen (das sind magenvolumenverkleinernde oder die Dünndarmpassage partiell umgehende Eingriffe) ein anhaltender Gewichtsverlust mit drastischer Besserung des Typ-2-Diabetes und des metabolischen Syndroms erreicht werden (Chen et al. 2015).

Durch die ACAS-Studie (1995) und das europäische Pendant, die ACST-Studie (MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial [ACST] Collaborative Group 2004), konnte zwar übereinstimmend nachgewiesen werden, dass das relative (!) Schlaganfallrisiko mittel- bis hochgradiger, asymptomatischer Stenosen ab 60 %iger Lumeneinengung mittels Karotisdesobliteration um ca. 50 % gesenkt werden konnte – diese Aussage bedarf aber einer kritischen Bewertung und Relativierung. Die absolute Senkung des Insultrisikos betrug nämlich nur ca. 1 %, d. h. durch die gefäßchirurgische Intervention konnte das Risiko eines behindernden oder tödlichen Schlaganfalls von etwa 2 % auf ca. 1 % pro Jahr halbiert werden. Dieser geringe therapeutische Effekt war nach 5 Jahren aber nur zu erbringen, wenn (1) Patienten mit hohem Operationsrisiko ausgeschlossen wurden und (2) die besten chirurgischen Teams mit sehr geringen Komplikationsraten von unter 3 % am Werk waren. Einer neueren Qualitätsprüfung der Karotisoperateure in den USA zufolge liegt die reale Komplikationsrate von 3,8 % mit schwerem Schlaganfall oder Tod jedoch höher (Kresowik et al. 2004) und schwankt je nach Komorbidität der einzelnen Patienten zwischen 2,7 und 7,1 % (Halm et al. 2007). Insofern muss davon ausgegangen werden, dass derzeit die Operation asymptomatischer Karotisstenosen dem Patienten durchschnittlich keinen Gewinn bringt, jedoch gewaltige Kosten für das Gesundheitssystem erzeugt. Um im Verlauf von 1 Jahr einen einzigen schweren Schlaganfall zu verhindern, müssten ca. 85 Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen operiert werden, ein enormer Kostenaufwand. Etwas stärker profitieren Männer von dem Eingriff. Der Stenosegrad spielt hier, im Gegensatz zu den symptomatischen Karotisstenosen, keine Rolle (Naylor et al. 2009), sodass über dieses Merkmal keine Patientenselektion möglich ist.

Eine Ausnahme bilden wahrscheinlich asymptomatische Stenosen mit Nachweis stummer Gehirninfarkte im Computertomogramm (Kakkos et al. 2009) oder rascher Progredienz oder mit sonografisch nachweisbarer Streuung von Mikroembolien (MES) (Markus et al. 2005; Ritter et al. 2005; The ACES Investigators 2009; Abschn. 2.1, „Asymptomatische Verschlusskankheit der großen Hirnarterien“). Die ACES-Studie (Asymptomatic Carotid Emboli Study) konnte beweisen, dass asymptomatische Karotisstenosen, die während einstündiger transkranieller Dopplersonografie der ipsilateralen A. cerebri media mindestens ein Mikroemboliesignal aufwiesen, ein signifikant höheres Insultrisiko implizieren (Markus et al. 2010) und damit für die Karotischirurgie ausgewählt werden könnten. Karotisstenting konntes eine Überlegenheit gegenüber der konventionellen Karotisendarterektomie für keine Patientengruppe belegen (Schnaudigrel et al. 2008). Zur prognostischen Bewertung der Stenoseprogredienz fehlen prospektive Studien, sodass mit diesem Kriterium eine Einzelfallentscheidung schwierig ist.

Ein großer Schwachpunkt der damaligen Studien zur Karotisdesobliteration ist die Tatsache, dass die nichtoperativ behandelten Patientengruppen nicht die heute optimale medikamentöse Primärprävention erhalten haben (Naylor et al. 2009). Unter moderner konservativer Therapie verstehen wir heute die Gabe von ASS oder sogar die duale Plättchenhemmung und ein hoch dosiertes Statin, die aggressive Hochdrucktherapie und Diabetesbekämpfung, Verzicht auf Hormonersatztherapie im Klimakterium und die verstärkte Einsicht in die Korrektur der „Lifestyle-Sünden“. Dann liegt das jährliche Insultrisiko <1 %, sodass hier kein Platz mehr für die Karotischirurgie bleibt.

Die Angioplastie der Karotisstenosen mittels Ballondilatation und Stenteinlage ist zurzeit keine Alternative zur Operation, da sie ungünstigere Akutresultate und ungünstigere Langzeitergebnisse zeigt (Kern et al. 2007), gerade auch bei älteren Patienten, bei denen man auf einen Vorteil hoffte.

Bisher gibt es keine prospektiven, randomisierten und kontrollierten Interventionsstudien zur Primärprävention des Schlaganfalls, wohl aber etliche Studien der letzten Jahre zur Sekundärprävention mittels Verschluss Schirmchen (CLOSURE I, RESPECT, MIST u. a.), die jedoch auch in Metaanalysen keine überzeugenden Vorteile gegenüber medikamentöser Therapie ergaben (Shah et al. 2018). Die präventivtherapeutischen Empfehlungen schwanken von keiner Therapie über 100–300 mg ASS oder orale Antikoagulation bis hin zur katheterbasierten Intervention (transfemoraler Verschluss mittels Schirm-Device) oder sogar kardiochirurgischen Korrektur (Homma et al. 2002). Da bis zu 30 % der Menschen ein (wenn auch überwiegend kleines) offenes Foramen ovale aufweisen, kommt außer der Thrombozytenaggregationshemmung keines der oben genannten Verfahren für eine breit angelegte Primärpräventionsstrategie in Frage, zumal der Spontanverlauf meist gutartig ist (Almekhlafi et al. 2009). Menschen mit OFO haben unabhängig vom Lebensalter ein leicht erhöhtes Risiko für kryptogene Schlaganfälle (Handke et al. 2007), das aber den mechanischen Verschluss des OFO wegen der intrinsischen Risiken der Prozedur nur unter kritischer Abwägung von Vorteil und Risiko rechtfertigt (vier qualitativ hochstehende Studien mit knapp 3000 Patienten wurden berücksichtigt): das Insultrezidivrisiko wird um 3,2 % gesenkt, gleichzeitig das Risiko der Auslösung von Vorhofflimmern erhöht. Erst nach einem zweiten, kryptogenen Insult wird eindeutig zur oralen Antikoagulation oder Intervention mittels Katheter geraten. Eine Indikation zum katheterbasierten Verschluss des OFO besteht auch bei Hochrisikopatienten wie Tauchern oder Patienten mit erhöhtem Druck im rechten Herzen.

Wegen des oben genannten erhöhten Risikos zerebraler Embolien durch parietale Thromben aus der betroffenen Herzkammer ist die Antikoagulation des akuten Herzinfarktpatienten in den ersten 6–10 Wochen nicht nur aus kardiologischen Gründen eine heute etablierte Routinetherapie (Smith et al. 1990), sondern gleichzeitig auch eine wirksame Primärprophylaxe eines Hirninfarktes. Herzinfarktpatienten mit myokardialer Herzinsuffizienz, höherem Alter, Hypertonie oder Schlaganfall in der Vorgeschichte und Vorhofflimmern sind besonders insultgefährdet. Das absolute Schlaganfallrisiko in den ersten 6 Wochen nach Myokardinfarkt beträgt mindestens 1 %. Die Primärprävention eines Schlaganfalls in dieser Klientel ist v. a. auch deshalb so bedeutsam, weil sich die Krankenhausmortalität der Patienten mit akutem Myokardinfarkt durch einen Schlaganfall um das 5-Fache erhöht (Sampson et al. 2007).

Die in der gealterten Bevölkerung häufiger zu beobachtende zerebrale Amyloidangiopathie, eine durch pathologische Eiweißablagerung (Amyloid-β-Protein) in den Wänden der Arteriolen und Venolen verursachte erhöhte Rupturbereitschaft der Gefäße, führt vorzugsweise zu rezidivierenden Lobärblutungen. Die Krankheit kann heute bereits intravital durch eine gradientenechogewichtete MRT-Aufnahme anhand punkt- und fleckförmiger Mikroblutungen („microbleeds“) erkannt, aber noch nicht kausal behandelt werden. Es gibt gute Hinweise, dass die Normalisierung des arteriellen Blutdrucks das Blutungsrisiko der CAA stark senkt (Ritter et al. 2005). Wenn der Blutdruck eines Menschen mit CAA 140–159/90–99 mmHg beträgt, ist das Risiko einer Hirnblutung gegenüber Normotonikern 5-fach erhöht. Wenn der Blutdruck 180/110 mmHg oder mehr beträgt, ist das Blutungsrisiko 30-fach erhöht. Durch konsequente Hochdrucktherapie könnten mindestens 25 % aller durch CAA verursachten Hirnblutungen verhindert werden.

Nasensprays, die Sympathikomimetika enthalten, können wahrscheinlich durch akute Blutdrucksteigerung ebenfalls zur Hirnblutung beitragen. Das gilt auch für illegale Drogen mit Stimulanzienwirkung („Speed“), wie Kokain, Ecstasy oder Amphetamine (Meth).

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos durch Antithrombotika und Antikoagulanzien ist bei Patienten mit dieser Therapie der Blutdruck besonders sorgfältig zu senken und zu kontrollieren (z. B. bei Patienten mit Vorhofflimmern und oraler Antikoagulation). Rauchen und übermäßiger Alkoholkonsum müssen beendet werden.

Möglichkeiten zur Primärprävention der Subarachnoidalblutung ergeben sich auch, wenn zufällig im Zuge einer aus anderen Gründen durchgeführten zerebralen Angiografie (zunehmend häufiger auch bei CT- oder MRT-Angiografien) ein bis dato asymptomatisches Aneurysma entdeckt wird. Das stumme Aneurysma der Hirnbasisarterien gilt heute als Indikation zu operativer oder interventioneller Ausschaltung durch Coiling, wenn sein Durchmesser 10 mm, nach neuerer Auffassung 7 mm, erreicht, wenn es eine rupturverdächtige Form angenommen hat (längsoval oder gelappt) oder wenn es vertebrobasilär lokalisiert ist (Raabe et al. 2002). Weitere Gründe zur Ausschaltung des Aneurysmas sind vorausgegangene Blutung aus einem anderen Aneurysma, neurologisches Fokalsymptom durch Druck des Aneurysmas auf Nachbarstrukturen, jugendliches Alter des Patienten, Subarachnoidalblutung in der Familie oder durch in Verlaufsuntersuchungen nachgewiesenes Aneurysmawachstum. Dann ist das Risiko einer Blutung ohne Therapie jedenfalls größer als das Interventions- oder Operationsrisiko. Hinzu kommt noch die mindestens 40 %ige Letalität im Falle einer akuten Subarachnoidalblutung. Die Rupturrate beträgt 0,5–1,5 % pro Jahr. Patienten mit Zystennieren, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom und mit fibromuskulärer Dysplasie haben ein erhöhtes Risiko, an Forbus-Aneurysmen zu erkranken. Die Frage, ob für diese Patienten eine prophylaktische Angiografie mit Aneurysma-Coiling oder -Clipping indiziert sind, ist noch ungeklärt.

Alle oben genannten Maßnahmen der Primärprävention sind auch sekundärprophylaktisch wirksam, i. d. R. ist der Wirkungsgrad dann sogar noch größer (Tab. 8). In der Sekundärprävention sind hinsichtlich der Therapieziele strengere Maßstäbe an den einzelnen Patienten anzulegen als in der Primärprävention. Präventivmaßnahmen sind nach einem Insult noch dringlicher und verschärft durchzuführen, nämlich Einstellen des Rauchens, Behandlung des Bluthochdrucks, orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern, Reduzierung des Alkoholverbrauchs, Senkung der Blutfette, Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage, Verstärkung sportlicher Aktivitäten, Zurückdrängen des Übergewichts mit Ernährungsberatung und ggf. Absetzen hormoneller Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie in der Menopause. Die konsequente Blutdrucknormalisierung ist nach Schlaganfall absolut vorrangig, auch im höheren Alter. Ausgenommen davon ist nur die Akutphase des Hirninfarktes in den ersten 3–6 Tagen. Wissenschaftlich gut begründete Empfehlungen stehen heute auch für die Statinbehandlung des Schlaganfallpatienten zur Verfügung (Amarenco und Labreuche 2009). Die relative Risikoreduktion in den Metaanalysen beträgt 21 %. Auch hier sollte ein LDL-Cholesterin-Zielwert von unter 100 mg/dl durch Statintherapie angestrebt werden (unabhängig vom Ausgangswert des Patienten; Amarenco et al. 2007). Liegt eine multilokuläre Verschlusskrankheit der großen Arterien vor, gilt sogar ein Zielwert von <70 mg/dl (Grundy et al. 2004; Derdeyn et al. 2014). Plötzliches Absetzen von Statinen sollte vermieden werden, da das zu einem prompten Reboundeffekt führen kann mit höherer Rate neuro- und kardiovaskulärer Ereignisse (Endres und Laufs 2006). Im Bedarfsfall ist entweder zunächst die Dosis zu reduzieren oder das Statin langsam auszuschleichen.

Für den Diabetes mellitus gelten in der Sekundärprävention des Schlaganfalls die gleichen Regeln wie oben in der Primärprävention. Mehrere große Interventionsstudien, die direkt die Blutzuckernormalisierung zum Ziel hatten, zeigten für relevante Endpunkte (wie z. B. Überlebensrate) überraschenderweise nur geringe Effekte oder sogar ein negatives Ergebnis, vermutlich wegen der damit vermehrt auftretenden Hypoglykämien. Viel effektiver waren dagegen die noch strengere Senkung des Blutdrucks und verstärkte Statintherapie zur Unterdrückung von Schlaganfallrezidiven und tödlichem Ausgang (s. oben). Im Sinne einer holistischen Betrachtungsweise des gefäßkranken Patienten empfiehlt es sich, dem Kranken diese Zusammenhänge zu erläutern, ebenso den zu erwartenden Gewinn an Lebensqualität und Lebensjahren.

Nicht nur primär-, sondern auch sekundärprophylaktisch ist die orale Antikoagulation der Hirninfarktpatienten mit paroxysmalem oder chronischem Vorhofflimmern im INR-Zielbereich von 2,0–3,0 hocheffektiv. Die Indikation zur Antikoagulation nach Insult ist grundsätzlich zu bejahen (Begründung und Ausnahmen s. unten). In der European Atrial Fibrillation Study (1995) zeigten 12 % der Patienten unter Placebo, 10 % unter Aspirin, aber nur 4 % der Patienten unter oraler Antikoagulation einen zerebralen Reinfarkt (ca. 68 %ige Risikoreduktion; 49 % Risikoreduktion im Vergleich zu ASS (Saxena und Koudstaal 2004). Hier gilt ebenso wie in der Primärprävention, dass die neuen oralen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban heute vorrangig zur Prävention des ischämischen Schlaganfalls bei intermittierenden oder chronischem Vorhofflimmern einzusetzen sind, da sie mit einem wesentlich geringeren Risiko für Hirnblutungen einhergehen und eine etwa 10 % niedrigere Moraltität sowie eine tendenziell bessere antithrombotische Wirkung zeigen (19 % weniger Schlaganfälle oder Thromboenbolien), bei gleichzeitig besserer Steuerbarkeit der Therapie (Kirchhof et al. 2016 ESC-Guidelines) (Abschn. 2.3, Übersicht „Therapie bei Vorhofflimmern“).

Für Patienten mit intermittierendem (= paroxysmalem) Vorhofflimmern gelten in der Sekundärprävention die gleichen Regeln wie für Kranke mit chronischem Vorhofflimmern (Nieuwlaat et al. 2005). Diese Patienten stellen ein besonderes Problem dar, weil das intermittierende Vorhofflimmern häufig unbemerkt abläuft und auch mit wiederholten 24-Stunden-EKG-Ableitungen nur schwer zu fassen ist (Kirchhof et al. 2009).

Per definitonem ging im Falle der Sekundärprophylaxe bereits ein Insultereignis voraus. Damit erhält der Patient automatisch einen CHA2DS2-VASc-Score von mindestens 2, und die orale Antikoagulation ist grundsätzlich indiziert, es sei denn, es liegen Kontraindikationen vor wie Blutungsneigung, unkontrollierbarer exzessiver Bluthochdruck, Gefäßmissbildungen, Morbus Osler, mangelnde Kooperationsfähigkeit wegen Demenz etc. Nur in solchen Fällen werden 100–300 mg ASS als weit weniger wirksame, aber immer noch mit etwa 20–25 % Risikoreduktion einhergehende Therapiealternative empfohlen. Die kombinierte Gabe verschiedener Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. ASS plus Clopidogrel) erhöht die Rate der Blutungskomplikationen, verbessert aber nicht den antithrombotischen Effekt, während die Kombination aus 25 mg ASS plus 200 mg Dipyridamol retard 2-mal täglich besser wirkt als ASS allein (Halkes et al. 2008).

Akuter Myokardinfarkt, Mitralklappenstenose, mechanischer Herzklappenersatz, nachgewiesener Thrombus in einem der Herzhohlräume oder an den Klappen, dilatative Kardiomyopathie und flottierender Thrombus in der aszendierenden Aorta gelten bereits ohne Infarktereignis als absolute Indikation für eine Antikoagulation. Umso dringlicher ist die Indikation zu stellen, wenn bereits ein ischämischer Insult aufgetreten ist. In Abstimmung mit den kardiologischen Kollegen kann dann vorübergehend eine therapeutische Heparinbehandlung mit PTT-Werten in der Höhe von 2-bis 3-mal dem normalen Ausgangsbefund folgen unter Abwägen der Risiken einer stärkeren Blutung. Ein thrombosiertes Herzwandaneurysma hat ein relativ geringes Insultrezidivrisiko, sodass eine orale Antikoagulation nur vorübergehend erforderlich ist.

Hinsichtlich der Schärfe und Dauer der Antikoagulation besteht dahingehend Konsens, dass für Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz ein INR-Wert von 2,0–3,5 als Dauertherapie angestrebt wird (Bonow et al. 2008). Patienten mit Bioklappen in Mitralposition werden für die Dauer von 3 Monaten antikoaguiert, danach erhalten sie ASS. Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) werden gemäß Beipackzettel unterschiedlich dosiert, z. T. als Einmalgabe, meist als Zweimalgabe, die jeweilige Dosis wird an die Nierenfunktion im Einzelfall angepasst (Kirchhof et al. 2016 ESC-Guidelines S: Tab. 5). Diese Patienten bedürfen regelmäßiger ärztlicher Kontrollen, wenn auch weniger engmaschig als bei Marcumar oder Warfarin.

Die bereits unter „Primärprävention“ genannten Herzkrankheiten wie offenes Foramen ovale (PFO), Sehnenfadenabriss, segmentale Wandbewegungsstörung und Mitralringverkalkung oder Mitralklappenprolaps mit myxomatös verändertem Segel können aufgrund eines Analogieschlusses mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden. Das setzt voraus, dass eine umfassende Insultdiagnostik keine andere Infarktursache zutage fördern konnte, für die eine andere Behandlungsstrategie als vorteilhafter belegt ist. Eine Antikoagulation kommt in Betracht, wenn bereits ein Rezidivinsult unter ASS-Therapie eingetreten ist oder wenn zusätzlich eine Thrombophilie vorliegt. Durch AT-III-Mangel, Protein-S-Mangel, 4G/4G-Polymorphismus des PAI-1-Gens, Protein-C-Mangel, Einnahme von Kontrazeptiva, stark erhöhtem Antikardiolipinantikörpertiter oder eine APC-Resistenz wird das thromboembolische Risiko auch relativ harmloser kardialer Anomalien verstärkt (z. B. offenes Foramen ovale mit paradoxen Hirnembolien wegen vermehrter venöser Thromben). Dazu liegen aber keine Interventionsstudien vor.

Das Risiko für einen Rezidivinsult ist für Patienten kritisch erhöht, die ein PFO und zusätzlich ein Vorhofseptumaneurysma haben. Das Risiko eines Reinsultes beträgt in solchen Fällen ca. 4 %/Jahr im Vergleich zu Patienten, die nur ein PFO hatten, mit 0,6 pro Jahr (Mas et al. 2001; Serena et al. 2008). Patienten mit PFO, aber ohne Vorhofseptumaneurysma und ohne Nachweis einer Thrombophilie sind mit ASS 100–300 mg/Tag ausreichend behandelt. Nur Patienten mit PFO und Vorhofseptumaneurysma sind mögliche Kandidaten für eine orale Antikoagulation. Als Eskalationstherapie kommt für Patienten mit Insultrezidiv unter oraler Antikoagulation oder mit einer Kontraindikation gegen Antikoagulation ein interventioneller Verschluss des PFO durch ein „Schirmchen“ in Frage (Cifarelli et al. 2009; s. neue Zusammenfassung von Naylor und Maron 2014). Überraschend zeigten sich trotz PFO-Verschluss Insultrezidivraten zwischen 1,7 und 4,9 % pro Jahr, was darauf hindeutet, dass die Insultursache nicht allein der Durchtritt paradoxer Embolien durch das Foramen ovale sein kann (Cifarelli et al. 2009). In einer großen spanischen Beobachtungsstudie nach erstem Schlaganfall variierte die Insultrezidivrate ohne PFO-Verschluss von nur 2,3 bis 4,5 % in zwei Jahren, lag also in der gleichen Grössenordnung wie nach dieser keineswegs risikolosen Intervention (Serena et al. 2008).

Falls eine Atheromatose der aszendierenden Aorta mit einer Plaquedicke von ≥4 mm (ohne flottierende thrombotische Plaqueauflagerungen) die wahrscheinliche Hirninfarktursache darstellt (Amarenco et al. 2006), ist eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern plus Statinen effektiver als die Antikoagulation (Tunick et al. 2002).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Karotisdesobliteration (d. h. der gefäßchirurgischen Beseitigung einer atheromatösen Stenose der ACI) ist besonders günstig, wenn die Karotisstenose bereits symptomatisch geworden ist, sei es durch einen flüchtigen Insult (TIA) oder einen Hirninfarkt mit nur leichten („minor stroke“) oder mäßiggradigen Ausfällen. Um einen weiteren Schlaganfall für die Dauer von 2 Jahren zu verhindern, sind sechs Karotisdesobliterationen symptomatisch gewordener Patienten erforderlich. In zwei großen, internationalen Studien (NASCET 1991, ECST 1991) konnte eindeutig belegt werden, dass die Karotisdesobliteration von ≥70 %igen, symptomatischen Stenosen sekundärpräventiv günstiger ist als die damals übliche konservative Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern. Mit 50–325 mg ASS/Tag können nämlich nur ca. 15–20 % der zu erwartenden Rezidivinsulte verhindert werden. Die hohe Risikoreduktion von relativen 80–90 % ist allerdings operativ nur erzielbar, wenn Hochrisikopatienten, v. a. solche mit schwerer koronarer Herzkrankheit und polymorbide Patienten, von der Operation ausgeschlossen werden. Andernfalls sinkt die Effizienz. Eine weitere Voraussetzung ist ein sehr risikoarm arbeitendes, erfahrenes Operationsteam. Als maximal zulässige Obergrenze der Inzidenz schwerwiegender Operationskomplikationen durch Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod werden heute 5 % gefordert. Diese Anforderung ist im klinischen Alltag kaum zu realisieren. In der europäischen Karotischirurgiestudie (ECST 1991) betrug das perioperative Gesamtrisiko der Patienten bis zum 30. postoperativen Tag über 7 %, obwohl nur ausgesuchte Gefäßchirurgen Europas die Desobliterationen durchgeführt hatten. Grundsätzlich sollten nur Patienten operativ desobliteriert werden, deren Stenosegrad mindestens 70 % (nach NASCET-, d. h. amerikanischen angiografischen Kriterien) oder 80 % (nach europäischen angiografischen Kriterien der ECST-Studie) beträgt. Gemeinsame Metaanalysen der NASCET- und ECST-Studien ergaben im Vergleich zur konservativen Therapie eine absolute Risikoreduktion für Schlaganfall und Tod von 13,5 % über 5 Jahre durch die Operation (Rothwell et al. 2004). Der Präventiveffekt der Karotisoperation betrug bei hochgradigen Stenosen bereits nach 3 Jahren 32,6 % (die perioperativen Komplikationen sind dabei bereits berücksichtigt). Das ist nur erreichbar, wenn die Operation möglichst innerhalb von 2 Wochen nach dem Ereignis durchgeführt wird, danach sinkt die Effektivität der Therapie nämlich ab und ist ab der 12. Woche nach dem Indexereignis unter Berücksichtigung der Operationsrisiken nur noch marginal (Abb. 4). 6–12 Monate nach der Operation ist das Insultrisiko auf das Niveau asymptomatischer Stenosen (ca. 2 %/Jahr) abgefallen und liegt damit weit unter dem perioperativen Risiko von 5–7 %. In der klinischen Praxis wird der Stenosegrad nach Ultraschallkriterien festgelegt, meist eine zusätzliche, nichtinvasive Gefäßdarstellung (Perfusionsangiografie mittels mehrzeiligem CT oder MRT-basiert) gefordert, ansonsten aber heute ganz auf die invasive transfemorale Katheterangiografie verzichtet, auf die immerhin 1 % des perioperativen Risikos entfallen.

Eine prospektive direkte Vergleichsstudie zwischen einer modernen, aggressiven konservativen Therapie unter Einschluss der Statine und der gefäßchirurgischen Behandlung liegt bisher nicht vor, würde voraussichtlich aber die Indikation zur Karotisoperation einengen. Das erhöhte Insultrezidivrisiko einer symptomatisch gewordenen Karotisstenose, die nicht operiert wurde, ist noch bis zu 2 Jahre nach dem Indexereignis nachweisbar. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es vorteilhaft wäre, kontralaterale, asymptomatische Stenosen ebenfalls zu operieren (ECST 1995).

Heute besteht Konsens dahingehend, dass unter 70 %ige Stenosen der ICA eher nicht oder nur unter bestimmten Randbedingungen chirurgisch behandelt werden sollen (Barnett et al. 1998), z. B. Progredienz des Stenosegrades, echoarme Plaque, Nachweis von Mikroembolien im transkraniellen Ultraschall u. a. Alternativ zur Operation ist die Hemmung der Thrombozytenaggregation kombiniert mit der Statingabe die Therapie der Wahl, einschließlich Blutdrucksenkung, Rauchverbot und den übrigen Maßnahmen der Sekundärprävention (s. oben).

Für Abgangsstenosen der A. carotis communis und Stenosen des Truncus brachiocephalicus, deren Operation einen intrathorakalen Eingriff erforderlich machen würde, gibt es generell keine Operationsindikation. Die Spontanprognose dieser Gefäßläsionen ist sehr günstig, mit nur 1–2 % Hirninfarktrisiko/Jahr ohne medikamentöse Therapie. Die medikamentöse Prophylaxe entspricht den Karotisstenosen.

Als Standardmedikation zur sekundären Insultprävention werden 100 (50–325) mg Acetylsalicylsäure/Tag verordnet. Die relative Risikoreduktion beträgt damit 13–16 %/Jahr für den kombinierten Endpunkt Schlaganfall, vaskulärer Tod oder Herzinfarkt (Antithrombotic Trialists’ Collaboration 2002). Ab 150 mg ASS/Tag aufwärts steigt das Risiko von Blutungskomplikationen und von gastrointestinalen Nebenwirkungen. In Deutschland hat sich eine Dosis von 100 mg täglich durchgesetzt und stellt einen brauchbaren Kompromiss im klinischen Alltag dar. Auch nach jeder operativen Karotisdesobliteration ist ASS für mindestens 2 Jahre indiziert.

Clopidogrel zeigte bezüglich des kombinierten Endpunktes aus Insult, Herzinfarkt und vaskulärem Tod eine günstigere Präventivwirkung als ASS (8,7 % zusätzliche relative Risikoreduktion und 0,51 % zusätzliche absolute Risikoreduktion; CAPRIE-Studie 1996). Dieser Vorteil ist nur für Clopidogrel-Hydrogensulfat nachgewiesen. In der European Stroke Prevention Study II (Diener et al. 1996) erwies sich die Kombination aus ASS und Dipyridamol (Aggrenox) gegenüber ASS als überlegen (18 % relative Risikoreduktion für Schlaganfall, 3 % absolut; 22 % relative Risikoreduktion für gemeinsamen Endpunkt Herzinfarkt oder Schlaganfall; ESPS-2-Studie, Diener et al. 1996; ESPRIT-Studie 2006; Halkes et al. 2008). Dipyridamol verursacht in der genannten Dosierung als Nebenwirkung anfangs Kopfschmerzen und dadurch eine relativ hohe Abbruchrate von >30 %. Die MATCH-Studie, die Clopidogrel alleine mit der Kombination aus ASS und Clopidogrel verglich, zeigte keinen Vorteil der dualen Plättchenhemmung, aber einen signifikanten Anstieg gefährlicher Blutungen (Diener et al. 2004). In der CHARISMA-Studie wurde Clopidogrel + ASS mit ASS alleine bei Hochrisikopatienten verglichen. Diese Kombination zeigte keinen generellen Benefit bezüglich der vaskulären Endpunkte. Auch hier war ein klarer Trend zu mehr Blutungen erkennbar (Bhatt et al. 2007). In der kürzlich durchgeführten PRoFESS-Studie zeigte der direkte Vergleich von Clopidogrel und der Kombination aus ASS + Dipyridamol keinen Vorteil eines der beiden Behandlungsregime (Diener et al. 2007).

Durch die Karotisdesobliterationen beträgt die absolute Risikoreduktion nach einem ipsilateralen Schlaganfall für die 50- bis 69 %igen Stenosen 4,6 % (mit einer Number needed to treat von 22) und für die 70- bis 95 %igen Stenosen 16 % absolute Risikoreduktion mit einer Number needed to treat von 6. Das entspricht einer relativen Risikoreduktion von 50–70 % im Vergleich zur damaligen konservativen Therapie. Wegen des wesentlich geringeren Vorteils der Operation im Falle einer nur 50- bis 69 %igen Stenose sollte dieser Eingriff bestimmten Risikokonstellationen vorbehalten bleiben (männliches Geschlecht, Nachweis von Mikroembolien in der transkraniellen Dopplersonografie, instabile Plaquemorphologie und insgesamt niedriges Operationsrisiko, d. h. keine KHK; Barnett et al. 1998). Die subtotalen Karotisstenosen (sog. Pseudookklusionen) sollten möglichst nicht operativ behandelt werden, da das Operationsrisiko stark erhöht, das Insultrisiko aber wieder abgefallen ist.

Zu dieser praktisch relevanten Frage gibt es keine spezifischen prospektiven Studien. Sofern keine kardiale Emboliequelle nachweisbar ist, die für eine Low-dose-Antikoagulation mit Marcumar (INR 2–3) spräche, empfiehlt es sich, vorzugsweise mit Thrombozytenaggregationshemmern zu therapieren, weil die Infarktgenese dann als atherothrombotisch vermutet wird (Dosierungen und Präparate wie oben unter Abschn. 3.1.6, „Symptomatische Karotisstenosen niedrigeren Stenosegrades“). Diese Empfehlungen leiten sich aus mehreren prospektiven Studien ab, in die Schlaganfallpatienten mit und ohne identifizierbare Insultursache einbezogen worden waren. Diese Patienten hatten sich durch das Insultereignis als solches für die Studien qualifiziert.

Für Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern zeigte sich in der SPAF-II-Studie die orale Antikoagulation der Therapie mit ASS prophylaktisch überlegen (Miller et al. 1996). Das ist insofern wichtig, als aufgrund klinischer und genetischer Indizien die Wahrscheinlichkeit steigt, dass vielen kryptogenen Insulten ein unerkanntes paroxysmales Vorhofflimmern zugrunde liegt (Gretarsdottir et al. 2008; Gudbjartsson et al. 2009). Deshalb wurde innerhalb der Patienten mit kryptogenem Schlaganfall, die immerhin ca. 20 % ausmachen, eine Untergruppe ESUS („embolic stroke of undetermined source“) definiert, deren Insult vermutlich auf schwer oder nicht zu erkennenden Emboliequellen beruht, z. B. unerkanntem asymptomatischem Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, stummer Herzinfarkt, embolisierende Aortenplaques oder OFO) (Hart et al. 2014). Diese Patienten sollen nicht einfach nur mit Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) minimaltherapiert, sondern in randomisierte Studien eingeschleust werden, wo TAH oder NOAK (s. oben) vergleichend erprobt werden.

Nur 14 % aller Hirninfarkte mit bleibenden Ausfällen kündigen sich durch eine flüchtige Ischämie (TIA) an. Eine gesonderte Betrachtung der Therapieempfehlungen für Patienten nach vollendetem Schlaganfall mit schwerem Defizit ist gerechtfertigt, weil fast alle bisherigen Studien mit Thrombozytenaggregationshemmern lediglich an Patienten mit transitorischen ischämischen Attacken oder geringgradigen ischämischen Insulten („minor strokes“) durchgeführt worden sind, sodass eine Übertragung dieser Studienergebnisse auf schwere vollendete Schlaganfälle wissenschaftlich unzulässig ist.

Beruht der vollendete Hirninfarkt mit bleibenden Defiziten auf einer embolisch aktiven Karotisstenose, so stellt sich die Frage der gefäßchirurgischen Desobliteration. Auch hierzu gibt es keine spezifischen Interventionsstudien. Oft sind die Karotisarterien in den Fällen mit schwerem bleibendem Defizit bereits komplett verschlossen, sodass sich die Frage der operativen Desobliteration erübrigt. Die Indikation zur Desobliteration einer Karotisstenose nach großem Gehirninfarkt wird nur nach sorgfältiger Prüfung im Einzelfall zu entscheiden sein, abhängig von der potenziellen Verschlussgefahr weiterer Gehirnarterien durch arterioarterielle Embolie. Das hängt u. a. von der individuellen Konfiguration des Circulus arteriosus Willisii ab. Versorgt z. B. die hochgradig stenosierte ACI ausschließlich die ipsilaterale A. cerebri media und ist deren Versorgungsgebiet nahezu vollständig infarziert, so ist eine Desobliteration therapeutisch nutzlos. Ganz anders stellt sich die Situation dar, wenn die stenosierte A. carotis interna sowohl die A. cerebri media als auch die A. cerebri anterior oder sogar noch die A. cerebri posterior versorgt und das bereits infarzierte Areal z. B. nur einen Ast der A. cerebri media betrifft. In einer solchen Situation stellt die Karotisstenose auch weiterhin noch eine erhebliche Gefährdung für den Patienten dar und sollte nach den oben genannten Regeln operativ beseitigt werden. In schwierig zu entscheidenden Einzelfällen kann die Mikroembolusdetektion mittels transkranieller Dopplersonografie eine Hilfestellung in der Therapieentscheidung leisten. Stenosen mit weiterhin nachweisbaren (klinisch stummen) Mikroembolien sind mit einem wesentlich höheren Rezidivrisiko behaftet als Stenosen ohne Mikroembolien (Ringelstein et al. 1998; Markus et al. 2005) und sollten deshalb möglichst entfernt werden.

Alternativ zur operativen Desobliteration ist eine katheterbasierte Ballondilatation (= Angioplastie) der Karotisstenose mit Stenteinlage (CAS, „carotid angioplasty with stenting“) möglich. An diesen Eingriff sind die gleichen strengen Indikationsmaßstäbe anzulegen wie an die Karotischirurgie. Wegen der häufig zu beobachtenden reaktiven Intima- und Mediahyperplasie und der Neigung zu akuten thrombotischen Verschlüssen durch Lefzenbildung wird die Ballondilatation heute mit der Einlage eines Stents verbunden (Eckert et al. 1996). Ein Stent ist ein röhrenförmiges Metallgitter, das von innen an die Gefäßwand gepresst wird (sog. Gefäßstütze). Dadurch verteuert sich der Eingriff erheblich. Die CAS stellt eine semiinvasive Rekanalisationstechnik dar. Mithilfe eines transfemoralen Katheters wird die Karotisstenose dilatiert, das Plaquematerial in die Gefäßwand gepresst, das Lumen erweitert und durch einen über den Katheter eingebrachten Stent stabilisiert. Der Stent wird mit der Zeit vom Endothel überwuchert. In mehreren randomisierten Studien, insbesondere der großen deutschen SPACE-Studie, konnte kein Vorteil dieser Methode gegenüber der klassischen operativen Karotisdesobliteration festgestellt werden, längerfristig kam es zu gehäuften Stenoserezidiven durch die CAS (Kern et al. 2007). Neuere Metaanalysen sprechen klar für einen Vorteil der operativen Karotisobliteration gegenüber der CAS.

Die perkutane transluminlae Angioplastie (PTA) einer Abgangsstenose der A. carotis communis oder des Truncus brachiocephalicus ist grundsätzlich mit dem Risiko zerebraler Embolien und der Möglichkeit einer Dissektion oder gar einer Gefäßruptur mit intrathorakaler Blutung behaftet. Nur in extrem seltenen Fällen wird sich eine Indikation für diesen Eingriff ableiten lassen.

Quälende Claudicatio brachialis kann als Indikation für eine PTA hochgradiger Stenosen der proximalen A. subclavia angesehen werden. Der Eingriff, der heute i. d. R. auch mit Stent durchgeführt wird, ist in der Hand geübter Neuroradiologen risikoarm und meistens von bleibender Wirkung. Nur extrem selten wird sich die Indikation zu diesem Eingriff wegen rezidivierender vertebrobasilärer Symptome, wie sie durch einen ausgeprägten Subklaviaanzapfmechanismus hervorgerufen werden können, rechtfertigen lassen (Ringelstein et al. 1986). Man muss zudem berücksichtigen, dass sich die Claudicatio in den meisten Fällen über Monate hinweg spontan bessert, da zunehmend Kollateralkreisläufe zur A. brachialis rekrutiert werden.