Tumoren des Dünndarms

Neuroendokrine Tumoren (NET) treten im Jejunum und Ileum als funktionelle (30 %) oder nicht funktionelle (70 %) Tumoren auf. Daneben finden sich im Duodenum lokalisierte Gastrinome.

Nach der Klassifikation der WHO wird in niedrigmaligne (G1, Proliferationsindex Ki-67 ≤ 2 %; in einigen Leitlinien im engeren Sinne noch als Karzinoide bezeichnet), intermediär maligne (G2, Ki-67-Index >2–20 %) und hochmaligne (Ki-67-Index >20 %) NET unterschieden. Die letzteren Tumoren sind mitosereich, gering differenziert und werden auch als neuroendokrine Karzinome (NEC) bezeichnet (Edge et al. 2010; Modlin et al. 2008; Rindi et al. 2007).

NET gehen von den Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems, den enterochromaffinen Zellen, aus (histologische Beispiele in Abb. 4).

Bei sporadischen NET finden sich verschiedene chromosomale Mutationen (Chetty 2008, Terris et al. 1998, Tonnies et al. 2001). Es bestehen Assoziationen mit der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1 und der Neurofibromatose Typ 1 (Karatzas et al. 2000). Das mittlere Erkrankungsalter der Dünndarm-NET, die eine steigende Inzidenz aufweisen, liegt bei 66 Jahren. Männer sind mit 60 % häufiger betroffen. Bei Diagnosestellung liegt in 29 % der Fälle ein lokales, in 41 % ein lokoregionales und in 30 % ein metastasiertes Tumorstadium vor (Strosberg 2012). Die Metastasierungsrate ist stark abhängig von der Tumorgröße (Tumorgröße <1 cm = 2 % Metastasen, 1–2 cm = 50 %, >2 cm = 80 %) (Modlin et al. 2008).

Dünndarm-NET sind oft Zufallsbefunde, weil sie meist nur mit uncharakteristischen Beschwerden einhergehen (Tab. 12). Das klassische Karzinoidsyndrom mit der Trias Diarrhoe, Flush und Bronchospasmus tritt erst bei Vorliegen einer Lebermetastasierung auf, da erst dann diverse Mediatoren (u. a. Serotonin) ins Blut ausgeschüttet werden (Modlin et al. 2005). 75 % aller Karzinoide sind primär im Dünndarm lokalisiert (Kulke und Mayer 1999).

Das endoskopische Bild von NET in der Duodeno- oder Jejunoskopie kann submukosalen Knötchen oder polypoiden Läsionen entsprechen. Weiterhin haben Endosonographie, Enteroskopie und Kapselendoskopie einen hohen diagnostischen Stellenwert. Im Rahmen des Stagings kommen je nach Größe des Tumors und seiner Funktionalität Abdomensonographie, CT-Abdomen, Skelettszintigraphie, Octreotidrezeptordszintigraphie und PET-CT, das nach kürzlich publizierten Daten eine besonders gute diagnostische Sicherheit bei gleichzeitig Kosteneffizienz aufweist, zum Einsatz (Cronin et al. 2012; Oberg 2006). Viele Primärtumoren sind klein (<2 cm) und treten multiple auf. Insbesondere bei funktonellen NET sollte initial und im Verlauf jährlich eine Echokardiographie zur Frage einer karzinoidbedingten Endokardfibrose durchgeführt werden, da es bei Karzinoidsyndrom in bis zu 70 % der Fälle zu einer solchen Erkrankung kommt und diese für die Hälfte der Mortalität verantwortlich ist (Modlin et al. 2004). Im Serum sollte Chromogranin A (hat von allen Markern die beste Sensitivität, jedoch eine schlechte Spezifität; „Cut-off“-Werte sind unbedingt zu beachten) und im Sammelurin 5-Hydroxy-Indolessigsäure bestimmt werden. Optional können Serotonin und die neuronenspezifische Enolase (NSE, hilfreich bei NEC) bestimmt werden (Gustafsson et al. 2008).

Bei lokalisierten Stadien ist die R0-Resektion als Goldstandard anzustreben. In Einzelfällen kommt eine endoskopische Abtragung infrage. Perioperativ sollte in der Regel eine Gabe von Octreotid, das meist als Depotpräparat verwendet wird, oder von Lanreotid erfolgen (Tab. 13). In metastasierten Stadien sollten Patienten neben symptomatischen Maßnahmen (z. B. Meidung von Alkohol und Sport bei Flush, Gabe von Loperamid oder Cholestyramin bei Diarrhoe, Gabe von inhalativen Beta-2-Sympathomimetika bei Asthma) primär eine Octreotidtherapie erhalten, die meist langfristig gut vertragen wird. Inzwischen liegen zur Stützung dieses Konzeptes, insbesondere bei pankreatischen NET, zwei größere Studien vor (PROMID- und CLARINET-Studie) (Rinke et al. 2009; Caplin et al. 2014). Bei Progress kann als medikamentöser Ansatz Interferon-α, Sunitinib oder Everolimus plus Octreotid erwogen werden (Pavel et al. 2011). Operative Eingriffe können auch im filialisierten Stadium sinnvoll sein (z. B. zum Tumordebulking oder bei drohenden Stenosen). Metastasen können weiterhin differenziert mittels Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) oder lokal therapiert werden. Da auch in metastasierten Stadien langjährige Verläufe beobachtet werden und G1- bzw. G2-NET oft chemotherapieresistent sind, sollte die nebenwirkungsträchtige Chemotherapie, die nach neueren Daten auch metronomisch durchgeführt werden kann, in der Regel nur bei NEC, bei Progress und bei klinischer Symptomatik eingesetzt werden (Tab. 13 und 14). Die 5-Jahres-Überlebensrate für Dünndarm-NET liegt über alle Stadien verteilt bei ca. 60 % (Tab. 15). Die Vorstellung von Patienten in Zentren ist empfehlenswert. Weiterführende Informationen, insbesondere zur Therapie, finden sich in den aktuellen europäischen Leitlinien der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) (Yao et al. 2008; Bodeil et al. 2013, Various authors ENETS 2009–2012).

Die primären intestinalen Lymphome stellen eine seltene (Inzidenz 0,5/100.000 Einwohner) und inhomogene Tumorentität dar (d'Amore et al. 1994). Sie gehen vom Mukosa-assoziierten lymphatischen System (MALT) aus und lassen sich nach ihrer Verlaufsform in niedrigmaligne (früher: indolente, ca. 30 %) und hochmaligne (aggressive, ca. 70 %) sowie in B-Zell- und T-Zell-Lymphome einteilen. Unter den B-Zell-Lymphomen stellt das diffus großzellige B-Zell-Lymphom den größten Anteil dar (Übersicht in Tab. 16). Die selteneren T-Zell-Lymphome werden unterschieden in das Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphom (EATL), das besonders bei bekannter Zöliakie mit therapierefraktärem Verlauf frühzeitig differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden muss, und das periphere T-Zell-Lymphom. Als Risikoerkrankungen für intestinale Lymphome gelten unter anderem die Zöliakie, der Morbus Crohn, Zustand nach Organtransplantation oder Radio-/Chemotherapie sowie Immunmangelsyndrome (HIV, Hypogammaglobulinämie, selektiver IgA-Mangel) (Daum et al. 2001; Daum und Zeitz 2007).

Intestinale Lymphome werden häufig erst bei Auftreten einer Perforation, einer relevanten Stenose oder Blutung klinisch manifest (Beaton et al. 2012; Daum et al. 2003). Tabelle 17 bietet einen Überblick über die Häufigkeit unterschiedlicher Symptome bei Diagnosestellung. Endoskopisch können sich Lymphome plaqueartig mit mukosaler Verdickung, als Wandschwellung, als polypoide Läsionen oder als Ulzerationen präsentieren. Im Rahmen der Diagnostik spielen neben der Duodenoskopie die Endosonographie, die Enteroskopie sowie die Kapselendoskopie eine Rolle. Eine bioptische Sicherung sollte stets erfolgen. Das Staging sollte analog zu anderen Lymphomen erfolgen (Abdomensonographie, CT-Abdomen und CT-Thorax, Knochenmarkspunktion, Laborparameter wie Laktatdehydrogenase und β2-Mikroglobulin) (Fischbach 2013; Fischbach und Daum 2003). Die Stadieneinteilung ist in Tab. 18 aufgeführt.

Aufgrund der Seltenheit der intestinalen Lymphome existieren nur wenige Studien, daher sollte frühzeitig die Anbindung von Patienten an ein Studienzentrum erwogen werden. Die Therapie ist entscheidend vom Subtyp abhängig und richtet sich im Allgemeinen nach der Therapie der nodalen Non-Hodgkin-Lymphome (Tab. 16, 18 und 19). Prinzipiell besteht bei B-Zell-Lymphomen eine hohe Zytostatika- und Strahlentherapiesensitivität. Eine Strahlentherapie kann in Kombination mit der Chemotherapie oder – bei niedrigmalignen Lymphomen und begrenzten Stadien – auch alleinig kurativ eingesetzt werden. Unter den T-Zell-Lymphomen dominiert das EATL, welches das häufigste T-Zell-Lymphom des Gastrointestinaltraktes darstellt. Innerhalb der variablen EATL lassen sich aus immunhistochemischer, genetischer und pathogenetischer Sicht zwei Subtypen abgrenzen. 80 % der EATL zeigen eine enge Assoziation mit der Zöliakie, eine pleomorphe Zytomorphologie, meist keine Expression von CD8 oder CD56 und häufig chromosomale Zugewinne von 9q33/q34 (Zettl et al. 2007). Der Rest der EATL zeigt nur eine seltene Assoziation mit der Zöliakie. Therapieversuche bei EATL können mittels Budesonid, Ernährungstherapie, chirurgischer Resektion, Chemotherapie oder Stammzelltransplantation unternommen werden, die Prognose ist aber mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20 % sehr schlecht (Malamut et al. 2013; Daum et al. 2003; Delabie et al. 2012; Ferreri et al. 2011).

GIST wurden bis zum Jahre 2000 fälschlich als Leiomyosarkome klassifiziert. GIST sind mit einer jährlichen Inzidenz von 2–7/100.000 Einwohner zwar selten, aber sie stellen die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Dünndarms dar (mit einem Anteil von <10 % an allen Dünndarmtumoren). Die meisten GIST treten sporadisch auf, hereditäre GIST (z. B. sog. Carneys Triade) sind sehr selten.

GIST finden sich am häufigsten im Magen (rund 50 %) und im Dünndarm (etwa 30 %). Die in 50 % bei Erstdiagnose bereits nachweisbare Metastasierung erfolgt bevorzugt in die Leber (65 %) und diffus in das Peritoneum (20 %). Eine lymphogene Metastasierung ist nur sehr selten zu beobachten und tritt dann öfter bei Patienten unter 40 Jahren auf. Das mittlere Alter bei Diagnose beträgt ca. 60 Jahre, und Männer sind etwas häufiger betroffen (Agaimy und Wunsch 2009; Miettinen et al. 2002; Yang et al. 2013).

Die Histologie der GIST ist spindelzellig (zwei Drittel der Fälle) oder epitheloidzellig (ein Drittel der Fälle) (histologische Beispiele in Abb. 5).

Die biologisch homogene Tumorentität der GIST geht von mesenchymalen Zellen, den interstitiellen Cajal-Zellen, entweder durch aktivierende Mutationen („gain of function“) des KIT-Protoonkogens (80 %) oder des PDGFR-Gens (10 %) aus. Dies resultiert in einer vermehrten Expression von CD117 (KIT-Protein) mit Proliferationssteigerung über verschiedene Signalwege (Candelaria et al. 2005; Wardelmann et al. 2010). Die Mutationstypen sind vielfältig, wobei die Mutationen von Exon 11 und 9 (KIT) sowie von Exon 18 (PDGFR; allerdings im Dünndarm selten) überwiegen. Daneben kommt auch der KIT- und PDGFR-negative „Wildtyp“ vor, bei dem eine weitere Genotypisierung Aufschluss über etwaige Mutationsmuster geben kann. Als neuere Mutationen wurden z. B. Defekte im Succinatdehydrogenase(SDH)-Komplex sowie für BRAF beschrieben. Im Dünndarm sind überwiegend Mutationen von KIT-Exon 11 (54 %) und 9 (23 %) zu beobachten. Wegen der therapeutischen und prognostischen prädiktiven Bedeutung der Mutationstypen ist eine molekulare Charakterisierung der GIST unbedingt notwendig.

Die klinischen Symptome sind in der Tab. 20 dargestellt. Die Diagnose des submukösen Tumors erfolgt oft durch eine Endoskopie, bei der sich gelbliche Läsionen, Ulzerationen oder Blutungen zeigen können. Auf eine bioptische Sicherung kann bei primärer Operabilität unter Umständen wegen möglicher Tumorruptur verzichtet werden. Eine Abdomensonographie, Endosonographie, CT und ggf. PET-Untersuchungen werden zum Staging durchgeführt. Im CT kann das Therapieansprechen mittels der Choi-Kriterien beurteilt werden. Das MRT hat wegen der schlechteren Darstellung eines Primärtumors nur einen Stellenwert in der Nachsorge. Die Risikoklassifikation wird mittels Tumorgröße, Mitoserate, und Tumorlokalisation vorgenommen (Tab. 21), wobei z. B. kleine mitosearme GIST mit sehr niedrigem Risiko einhergehen und GIST >5 cm oder einer Mitoserate >5 pro 50 „high power fields“ (HPF) als Hochrisikokonstellation gelten (Joensuu et al. 2013; Miettinnen und Lasota 2006). Daneben gehen z. B. die Exon-11-Mutationen mit einem höheren Rezidivrisiko einher. Die Prognose wird auch durch die spontane oder durch Resektion bedingte (histologisch nachweisbare) Tumorruptur bestimmt.

Da kleine (<2 cm) GIST des Magens mit sehr geringem Risiko verbunden sind, kann insbesondere bei Vorliegen von Komorbiditäten eine reine Verlaufsbeobachtung z. B. mittels Endoskopie diskutiert werden. Die Therapie aller sonstigen lokalisierten (nicht metastasierten) Stadien erfolgt durch primäre Operation mit dem Ziel einer R0-Resektion z. B. mittels Keil- oder Segmentresektion ohne Lymphadenektomie. Von einer endoskopischen Resektion wird wegen der oft fragilen Pseudokapsel der GIST und möglicher Komplikationen in der Regel abgeraten (Lamba et al. 2013).

Da nur 60 % aller als primär operabel eingeschätzten Tumoren durch eine Resektion geheilt werden, aber 40 % aller Patienten Mikrometastasen aufweisen und damit im Spontanverlauf rezidivieren, ist eine adjuvante Therapie Standard. Eine adjuvante Imatinibtherapie für mindestens drei Jahre führt bei mittlerem bis hohem Risiko zu einer höheren Rate an rezidivfreiem Überleben; ob eine längere Therapiedauer sinnvoll ist, wird derzeit in Studien geprüft. Molekulargenetische Marker bestimmen bei GIST den Therapieansatz und die Prognose. So liegen z. B. der Wildtyp (KIT-negativ), eine BRAF-Mutation oder eine Mutation im Exon 9 bei insgesamt ca. 10 % aller Patienten vor und sind mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert, sodass entweder höhere Imatinibdosen (800 mg, insbesondere bei Exon-9-Mutation) oder die Erwägung neuerer Therapien unter Studienbedingungen sinnvoll sind. Eine günstigere Prognose hingegen hat eine Mutation im Exon 11 des KIT-Proteins mit gutem Ansprechen auf den Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib.

Bei Notwendigkeit einer ausgedehnten Operation ist bei Imatinib-sensiblen Tumoren eine bis zu zwölf Monate dauernde neoadjuvante Therapie (präoperatives „Downstaging“) zu erwägen. Auch dieses Konzept wird noch in Studien untersucht. Bei chemosensiblen, metastasierten Tumoren gilt die langfristige Imatinibtherapie als „first line“ (Joensuu et al. 2013; Lai et al. 2012; Serrano und George 2014; Singeltary et al. 2014). In manchen Konstellationen (z. B. Tumorkompression) kommt auch eine Resektion von Metastasen in Betracht.

Bei primärer oder sekundärer Resistenz gegen Imatinib kann ein Therapieversuch mit Multikinaseinhibitoren wie Sunitinib erfolgen, als Drittlinientherapie ist seit kurzem auch Regorafenib möglich (Demetri et al. 2013 Joensuu et al. 2012, 2013). Eine Anbindung von Patienten an Zentren sollte unbedingt erwogen werden.

Die Nachsorge sollte insbesondere bei adjuvanten Situationen engmaschig und leitliniengerecht mittels bildgebender Diagnostik (CT oder MR alle 3–6 Monate) erfolgen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt für alle Patienten bei knapp 80 % und im metastasierten Stadien beträgt das mittlere Überleben etwa 4,5 Jahre (Joensuu et al. 2012; Lai et al. 2012; Le Cesne et al. 2013; Yang et al. 2013).