Zytokin-Inhibitoren in der pädiatrischen Rheumatologie

TNF-α ist eines der wesentlichen proinflammatorischen Zytokine, das von aktivierten Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten sezerniert wird. In der Synovialflüssigkeit (SF) von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis finden sich etwas erhöhte Konzentrationen von TNF-α neben anderen proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen wie IL6, IL18, CCL5 und CXCL10 und IL17A produzierende Zellen, die stärker als TNF-α in der SF exprimiert bzw. expandiert sind (de Jager et al. 2007; Nistala et al. 2008). Transgene Mäuse, die humanes TNF-α überexprimieren, entwickeln eine Arthritis. Tierversuche haben gezeigt, dass die Antagonisierung von TNF-α in diesen Mäusen eine erfolgreiche therapeutische Strategie darstellen kann.

Als Folge der TNF-Blockade werden andere proinflammatorische Zytokine wie z. B. IL-1β, IL-6 und IL8 herabreguliert, ebenso die Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin und die Matrix-Metalloproteinasen (MMP1, MMP3). Im Unterschied zu Etanercept binden Infliximab, Golimumab und Adalimumab nicht nur an lösliches TNF-α, sondern in vitro auch an den membrangebundenen TNF-α und töten Zellen ab, die den TNF-α-Rezeptor auf ihrer Oberfläche tragen, z. B. Makrophagen. Der Beitrag der Depletion TNF-α-Rezeptor-tragender Zellen zu Wirksamkeit oder Nebenwirkungen durch die Anti-TNF-Antikörper ist nicht geklärt.

Etanercept wird subkutan 1- oder 2-mal pro Woche verabreicht. Nach subkutaner Gabe wird Etanercept langsam absorbiert, und die Serumkonzentration erreicht einen Gipfel nach 50 h. Die Halbwertzeit liegt bei ca. 4 Tagen.

Für Infliximab gibt es erhebliche individuelle Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik, die sich um den Faktor 100 zwischen einzelnen Individuen unterscheiden kann. Die Halbwertzeit beträgt ca. 10–30 Tage und kann durch humane antichimäre AK (HACAs) deutlich verkürzt werden, womit die Wirkung entsprechend nachlässt. Der Einfluss der Glykosylierung auf die Pharmakokinetik ist bisher unzureichend untersucht, zudem trägt die Glykosylierung möglicherweise wesentlich zu einer verkürzten Halbwertzeit bei.

Adalimumab wird nach subkutaner Gabe langsam absorbiert mit einem Spitzenspiegel nach ca. 5 Tagen. Auch hier besteht eine erhebliche individuelle Variabilität. Nach subkutaner Injektion erreicht Golimumab nach 2–5 Tagen die maximale Serumkonzentration, die Halbwertzeit beträgt 12 Tage, für Certolizumab beträgt die Halbwertzeit 14 Tage.

Mit den TNF-blockierenden Substanzen steht seit vielen Jahren eine Alternative zur Verfügung, wenn NSAR, DMARDs (insbesondere MTX bei JIA) und intraartikuläre Steroidinjektionen nicht wirken. TNF-α-Inhibitoren sind bei der JIA erst nach Versagen von MTX zugelassen. In der klinischen Praxis kennt jeder Kinder- und Jugendrheumatologe die Patienten, die gut auf TNF-blockierende Substanzen angesprochen haben. Allerdings wurden mit zwei Ausnahmen (hier wurden die klinischen Endpunkte nicht erreicht) alle klinischen Studien im sogenannten Withdrawal-Design durchgeführt, d. h., Patienten bekommen zuerst das Studienmedikament, danach erst wird randomisiert: Placebo oder Weiterführung des Studienmedikaments (s. auch Kap. „Studiendesign/Protokolle und Therapiesteuerung in der pädiatrischen Rheumatologie“). Dieses Design ist wenig geeignet zur Beurteilung der Wirksamkeit, wird aber von den Herstellern bevorzugt gewählt (Lehman 2008; Niehues und Ozgur 2019). Bei Kindern und Jugendlichen ist eine Überlegenheit der TNF-blockierenden Substanzen gegenüber DMARDS (z. B. MTX) in Head-to-head-Studien bisher nicht gezeigt. Daher sind sie gemäß Leitlinien bei der JIA nicht erste Wahl (Dueckers et al. 2012; Oommen 2020). Bei der Psoriasis-Arthritis und den Spondylarthropathien zeigen sich unter Behandlung mit Etanercept bei Erwachsenen gute Erfolge (Song et al. 2011). Registerdaten und klinische Studien zeigen bei der Enthesitis-assoziierten JIA zum Teil eine Wirksamkeit für TNF-Inhibitoren (Otten et al. 2011a; Burgos-Vargas et al. 2015; Horneff et al. 2012, 2015).

TNF-Antagonisten werden meist gut vertragen. In einem herstellergesponserten Register lag die Rate an unerwünschten Wirkungen bei ca. 6–7 % (Swart et al. 2018). Fallberichte und kleinere Fallserien deuten auf ein breites Spektrum an Nebenwirkungen der TNF-Antagonisten hin (Niehues 2018). Typische und häufige Nebenwirkungen sind Lokalreaktionen, z. B. eine leichte Rötung und Reizung an der Injektionsstelle, die einige Tage andauern kann. Anaphylaktische Reaktionen sind selten.

Allgemein häufen sich bei Erwachsenen unter Therapie mit TNF-Antagonisten Infektionen, wie Hepatitis-B- und -C-Reaktivierung und opportunistische Infektionen bei Einsatz mehrerer Immunsuppressiva, atypische Mykobakteriosen, Aspergillose, Histoplasmose, Kokzidiomykose, Listeriose, Pneumocystis-jirovecii- und Kryptokokkeninfektionen (Niehues 2018). Zudem können schwere bakterielle Infektionen und Virusinfektionen auftreten. Opportunistische Infektionen kommen bei JIA-Patienten nur sehr selten vor. Da bei rheumatischen Erkrankungen ohnehin eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht, ist es oft schwierig zu klären, ob diese Infektionen direkt im Zusammenhang mit einem der verabreichten Medikamente stehen.

Eine besondere Assoziation besteht mit der Reaktivierung von Tuberkulose. Dieses betrifft mehr den chimären und den humanisierten MAK als den löslichen TNF-Rezeptor Etanercept. Die Tuberkulose bei Kindern und Jugendlichen tritt meist innerhalb der ersten 7–20 Monate nach Behandlungsbeginn mit TNF-Antagonisten auf (Noguera-Julian et al. 2019). Dabei sind dann extrapulmonale und disseminierte Verläufe häufig.

Auf weitere unerwünschte Wirkungen ist zu achten: psychiatrische und neurologische Veränderungen, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP), Psoriasis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Dermatomyositis, Polymyositis, Uveitis-Schub, zum Teil nekrotisierende kutane Vaskulitis und ggf. starke Gewichtszunahme. Demyelinisierende Erkrankungen und Reaktivierungen von multipler Sklerose sind beschrieben. Die Behandlung mit TNF-Antagonisten ist mit dem Auftreten von antinukleären AK assoziiert. Bei Behandlung mit Infliximab und Methotrexat traten bei ca. 60 % der Patienten antinukleäre AK auf, während bei Methotrexat-Behandlung allein nur bei 26 % der Patienten antinukleäre AK beobachtet wurden. Infliximab ist bei der rheumatoiden Arthritis im Erwachsenenalter nur zusammen mit MTX zur Therapie zugelassen. Bei Behandlung mit Etanercept traten bei 4 % der Patienten AK gegen doppelsträngige DNA auf. Ein medikamenteninduzierter systemischer Lupus erythematodes tritt selten auf.

Bei TNF-Antagonisten ist das Auftreten von Neoplasien wie Lymphomen, Melanomen und anderem Hautkrebs wiederholt beschrieben (Niehues 2018). Der kausale Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und Neoplasien wird kontrovers diskutiert. Es ist zu bedenken, dass bei Patienten mit schwerer Autoimmunerkrankung auch ohne TNF-Antagonisten ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Neoplasien besteht. Die Kombination von TNF-α-Inhibitoren und Immunsuppressiva begünstigt Lymphome (Übersicht in Niehues 2018). Charakteristisch für Lymphome bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung ist das γδ-T-Zell-Lymphom, das Leber und Milz befällt und eine extrem schlechte Prognose hat (Parakkal et al. 2011).

Kontraindikationen für die Behandlung mit TNF- Antagonisten sind Schwangerschaft oder Stillperiode sowie das Vorliegen oder Auftreten ernster Infektionen oder bösartiger Erkrankungen. Als weitere unerwünschte Wirkungen sind bei Etanercept und Infliximab Einzelfälle von aplastischer Anämie aufgetreten, zum Teil mit tödlichem Ausgang (Boyman et al. 2014; Kuruvilla et al. 2003).

Der Einsatz des löslichen IL-1RI ist ebenfalls eine Möglichkeit der IL-1-Blockade (Rilonacept). Indem die Fc-Re-gion von IgG1 mit zwei signaltransduzierenden, extrazellulären Domänen des IL-1-Rezeptor-Komplexes verbunden wird, entsteht ein Fusionsprotein mit starker Avidität zu IL-1 und einer Halbwertzeit von deutlich >100 h. Dadurch ergibt sich der Vorteil der deutlich verlängerten Injektionsintervalle (etwa einmal/Woche).

Für IL-1RA (Anakinra) in Kombination mit MTX haben im Erwachsenenalter mehrere kontrollierte Studien eine gewisse Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen; es ist wirksam in Bezug auf schmerzhafte und geschwollene Gelenke, zeigt aber keinen Nutzen hinsichtlich Schmerz, Morgensteifigkeit, struktureller Veränderungen (IQWIG Abschlussbericht 2012).

Bei der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis zeigen Fallserien sowie eine kontrollierte Studie mit nur 12 Patienten und einer sehr kurzen Beobachtungsdauer von 4 Wochen ein relativ gutes Ansprechen auf Anakinra (Quartier et al. 2011; Nigrovic et al. 2011). Colchizin-resistentes Familiäres Mittelmeerfieber lässt sich erfolgreich mit Anakinra behandeln (Ben-Zvi et al. 2017).

Canakinumab ist wirksam bei der Behandlung der JIA mit systemischem Beginn (Ruperto et al. 2012). Die Daten sind limitiert durch eine sehr kurze Beobachtungsdauer (4 Wochen) und den fehlenden Vergleich mit Steroiden.

Canakinumab ist zudem bei Autoinflammationssyndromen wie Familiäres Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom und Tumornekrose-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS) wirksam (de Benedetti 2012). Insbesondere bei Kindern mit Cryopyrin-assoziiertem Syndrom (CAPS) und dessen schweren Formen Muckle Wells/CINCA wurden unter Canakinumab dramatische Effekte in Bezug auf Verhinderung von Taub- und Blindheit beobachtet (Sibley et al. 2012; Iida et al. 2019). Bei Erwachsenen wird Canakinumab bei Gicht, adultem Morbus Still, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz (einzelne Studien) eingesetzt.

Nach Injektion von Anakinra können lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, zumeist handelt es sich um ein Erythem ohne nennenswerte Beschwerden. Es ist nicht erforderlich, das Medikament wegen dieser meist moderaten unerwünschten Wirkung abzusetzen. Seitens der Hämatopoese ist die Neutropenie herauszustellen, sie ist meist mild. Bei IL-1-Antagonisten tritt selten ein ausgeprägte Neutropenie auf. Infektionen sind gefürchtet, ernste Infektionen wie Sepsis, Pneumonie, Osteomyelitis und septische Arthritis traten häufiger auf, zum Teil mit tödlichem Ausgang (Niehues 2018). Als Folge der Immundysregulation durch Blockade des IL-1 können folgende Erkrankungen auftreten: Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis, Dermatitis, Enzephalitis, Psoriasis, Vitiligo (Übersicht in Niehues 2018).

IL-6 bindet an den löslichen oder membranständigen IL-6-Rezeptor (IL-6R), der selbst keine signaltransduzierenden intrazellulären Domänen aufweist. Der Komplex aus IL-6/IL-6R bindet an gp130, wodurch ein Heterotrimer entsteht, das die Signaltransduktion über das Janus-Kinasen-STAT3-System vermittelt. Auch löslicher IL-6R kann IL-6 binden und mit membranständigen gp130 interagieren. Durch die Bindung monoklonaler Antikörper an den IL-6-Rezeptor (Tocilizumab) wird die Interaktion mit gp130 verhindert und so die Il-6-Wirkung neutralisiert.

Bislang erlangten zwei Inhibitoren von IL-6 Marktreife: Tocilizumab und Sarilumab. Tocilizumab, ein humanisierter Anti-IL-6-Antikörper, wird entweder als intravenöse Infusion oder subkutan mit einer Fertigspritze appliziert. Die Plasmahalbwertzeit bei i.v.-Gabe beträgt zwischen 136 h und 158 h. Bei der systemischen JIA ist die Dosis höher als bei der polyartikulären JIA und Infusionen erfolgen häufiger.

Sarilumab, ein humaner Anti-IL-6-Antikörper, wird ausschließlich subkutan appliziert. Studien im Kindesalter sind bislang nicht verfügbar.

Erste therapeutische Erfahrungen mit der Hemmung der Il-6-Wirkung durch Antikörper gegen das Zytokin selbst stammen aus der Pionierzeit der Biologikatherapie. 5 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden mit einem murinen Anti-IL-6-Antikörper über 10 Tage behandelt. Während des Behandlungszeitraums trat eine vorübergehende klinische Verbesserung und eine Minderung des CRP ein (Wendling et al. 1993). Weitere Versuche mit Antikörpern gegen das Zytokin selbst erfolgten nach Einführung humanisierter Antikörper.

Eine erste Zulassung für Tocilizumab, einen Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, erfolgte zunächst in Japan zur Behandlung der Castleman-Krankheit (Nishimoto et al. 2005). Weitere Zulassungen folgten für die systemische JIA (Morbus Still) und die polyartikuläre JIA, für die rheumatoide Arthritis des Erwachsenen (Choy et al. 2002), für die Behandlung der Riesenzellarteriitis der Erwachsenen in der Europäischen Union (EU) und den Vereinigten Staaten (USA) zugelassen (Stone et al. 2017), der Takayasu-Arteriitis (TAK) in Japan (Nakaoka et al. 2018) und die Behandlung des schweren chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-induzierten Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den USA (Le et al. 2018). Weitere Studien untersuchen die Wirksamkeit von Tocilizumab bei anderen akuten und chronischen Entzündungskrankheiten, einschließlich Diabetes und systemischem Lupus erythematodes. Dabei scheint die Beeinflussung der IL-6-Signalachse bei verschiedenen Krankheiten, wie z. B. bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), weniger Auswirkungen zu haben (Ito et al. 2004).

Nach Registerdaten besteht ein vergleichbares Sicherheitsprofil bei Tocilizumab gegenüber TNF-Inhibitoren (Horneff et al. 2016, 2017). Bei i.v.-Applikation sind Infusionsreaktionen zu beachten. Schwere bakterielle Infektionen und opportunistische Infektionen sind beschrieben. In der TENDER- Studie wurden 6 Todesfälle erfasst, 3 unter Tocilizumab-Behandlungen (Pneumothorax, Streptokokken-Sepsis, Autounfall). 3 weitere starben zum Teil bis zu einem Jahr, nachdem sie die Studie beendet hatten (Pulmonaler Hypertonus: 2 Kinder, Makrophagenaktivierungssyndrom: 1 Kind). Neben einer höheren Infektionsrate insbesondere bei höherer Dosierung bzw. kürzere Applikationsintervallen der sJIA zählen zum Nebenwirkungsprofil Laborveränderungen wie die Erhöhung der Lipide, der Transaminasen und eine Neutropenie. Dies kann möglicherweise IL-6-unabhängig über Zytokine wie G-CSF und auch GM-CSF kompensiert werden.

Ob eine Neutropenie mit einem erhöhten Infektionsrisiko bei Patienten mit systemischer sJIA und polyartikulärer JIA assoziiert ist, wurde anhand Daten aus 2 Phase-3-Studien (TENDER und CHERISH) mit intravenösem TCZ wurden post-hoc analysiert. In beiden Studien wurde keine Assoziation schwerer oder nicht schwerer Infektionen mit Neutropenie-Perioden beobachtet (Pardeo et al. 2019).

Weitere unerwünschte Wirkungen als Folge der Tocilizumab-induzierten Immundysregulation sind Herzinsuffizienz, gastrointestinale Blutung, Divertikulitis und Darmperforation.

Die von TH-17-Zellen gebildeten IL-17-Zytokine IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL17E/IL-25, IL-17F binden an korrespondierenden IL-17-Rezeptoren (IL-17RA/IL-17-RB usw.) und sind für die Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-8 und GM-CSF verantwortlich, welche direkten Einfluss auf lokale Inflammation haben. Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis wird IL-17A für Knochenerosionen, Zerstörung von Knorpel und Neoangionese verantwortlich gemacht (Robert und Miossec 2019), bei der JIA findet sich eine Anreicherung von Th17-Zellen in der Gelenkflüssigkeit und vermehrt IL-17A (Nistala et al. 2008; Rosser et al. 2019).

Klinische Erfahrungen für die therapeutische IL-17A-Blockade bestehen v. a. beim Einsatz bei Erwachsenen mit (Plaque)-Psoriasis und der axialen Spondylarthritis. IL-17 ist in betroffenen Hautarealen, in synovialem Gewebe von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im subchondralen Knochenmark der Facettengelenke von Patienten mit ankylosierender Spondylitis signifikant erhöht.

Derzeit stehen drei Substanzen kommerziell zur Verfügung, die den IL-17-Signalweg, zum Teil an unterschiedlichen Stellen, mit unterschiedlicher Affinität, blockieren:

Secukinumab und Ixekizumab sind in Europa zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, mit aktiver Psoriasis-Arthritis, Patienten mit ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), sowie Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondylarthritis (nr-axSpA), die unzureichend auf Standardtherapien angesprochen haben. Brodalumab ist seit 2017 lediglich für die Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis bei Erwachsenen zugelassen und hat derzeit keine rheumatologischen Zulassungen.

Die zur rheumatologischen Zulassung führende Studie für Secukinumab konnte bei 397 Patienten im Zuge einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Studie einen signifikant höheren ACR20 zu Woche 24 für die 300 mg Dosis im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigen. Hauptnebenwirkungen umfassten Candida-Infektionen, da Interleukin 17 für die mukokutane Abwehr gegen diesen Erreger eine wichtige Rolle spielt. Todesfälle wurden nicht berichtet (McInnes et al. 2015).

In Hinblick auf die JIA-Subtypen juvenile Psoriasis-Arthritis und Enthesitis-assoziierte Arthritis liegt eine derzeit noch laufende multizentrische Effizienz- und Safety-Studie der Firma Novartis vor, die voraussichtlich Ende 2020 abgeschlossen wird (ClinicalTrials.gov: NCT03031782). Anekdotisch, aber erfolgreich, war der Einsatz von Secukinumab bei einem 4-jährigen Jungen mit IL-36-Rezepter-Defizienz (DITRA) und ausgeprägtem generalisiertem pustulärem Exanthem und Fieber (Kostner et al. 2018).

Ixekizumab hat im Frühjahr 2020 eine FDA-Zulassung für mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis für Kinder und Jugendliche von 6–17 Jahren erhalten. Die zugrunde liegende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie konnte für Ixekizumab im Vergleich zu Placebo sowohl für die primären Endpunkte PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75 und sPGA (static Physician’s Global Assessment Score) als auch für die sekundären Endpunkte, die Verbesserung von Juckreiz und globale Hautverbesserung umfassten, signifikante Besserungen aufweisen. In Hinblick auf Sicherheit wurden keine Todesfälle gemeldet; allerdings hat die Studie eine kurze Beobachtungsdauer (12 Wochen) und es wurden schwere Nebenwirkungen wie Infektionen, Zytopenien, hepatische Nebenwirkungen sowie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen berichtet (Paller et al. 2020).

Zur erfolgreichen Anwendung von Ixekizumab bei aktiver adulter Psoriasis-Arthritis liegen verschiedene Phase-III-Studien vor, die eine Zulassungserweiterung von vormals rein dermatologischen Indikationen hin zu rheumatologischen Indikationen für Erwachsene zur Folge hatten. Es konnte sowohl für 2- als auch für ein 4-Wochen-Intervall eine Überlegenheit zu Placebo und bei TNF-Inhibitor-refraktären Patienten gezeigt werden (Mease et al. 2017; Nash et al. 2017).

Brodalumab konnte in einer Phase-III-Studie mit 661 Patienten einen PASI 75 von 83 % (210 mg Dosierung) im Vergleich zu 3 % in der Placebo-Gruppe zeigen. In Hinblick auf Sicherheit werden in der Verum-Gruppe zwischen 2 und 8 % schwere Nebenwirkungen berichtet. Grundsätzlich werden für den IL-17-Signalweg blockierende Substanzen neben Candida- und bakteriellen Infektionen und insbesondere unter Brodalumab Depressionen, Suizidneigung, Exazerbation bei Morbus Crohn und Malignome berichtet, zudem vermehrt Schlaganfälle und Myokardinfarkte (Dinarello und Joosten 2016). Für die Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen liegen Daten aus einer Phase-2-Studie vor, die bei 168 Patienten Brodalumab in zwei Dosierungen mit Placebo verglich. Hier zeigte sich zu Woche 12 eine ACR20-Response bei 37 % im Gegensatz zu 18 % in der Placebo-Gruppe. Neben Infekten der oberen Atemwege traten Diarrhoe, Kopfschmerzen und insgesamt 3 Todesfälle in der Verum-Gruppe auf.

Für Brodalumab liegen keine Zulassungen für Kinder und Jugendliche vor.

Das adaptive oder erworbene Immunsystem löst Entzündung unter anderem. über den gemeinsamen Signalweg aus, der von den Interleukinen 12 und 23 (IL-12/IL-23) vermittelt wird. IL-23 triggert die Entstehung sogenannter Th17-Zellen aus naiven Helferzellen, unterstützt von inflammatorischen Botenstoffen wie IL-17 und IL-22. Hingegen fördert IL-12 die Th1-Antwort mit Produktion von Zytokinen wie γ-Interferon und Tumornekrosefaktor (Aggeletopoulou et al. 2018). Ustekinumab hemmt diesen inflammatorischen Signalweg.

Ustekinumab (CNTO 1275) ist als Zweitlinientherapie für folgende Indikationen zugelassen: Psoriasis-Arthritis, Plaque-Psoriasis (ab dem 6. Lebensjahr), Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (nur für Erwachsene).

Bei Ustekinumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1 Antikörper, der sich gegen die p40- Untereinheit von IL-12 and IL-23 richtet. Dadurch wird die Bindung an den IL-12-Rezeptor (IL12Rβ1) auf NK, T und antigenpräsentierenden Zellen verhindert. Ustekinumab hemmt außer IL-12 und IL-23 auch die IL-12-vermittelte Entzündung (STAT4, STAT3 Phosphorylierung, IL17A und F sowie IL22-Produktion) (Benson et al. 2011).

Ustekinumab kann intravenös oder subkutan verabreicht werden. Meist erfolgt die erste Gabe intravenös, dann subkutan entweder 45 mg (oder 90 mg), bei Kindern gewichtsadaptiert. Die Spritzabstände unterscheiden sich je nach Indikation: 8–12 Wochen (Morbus Crohn bzw. Psoriasis). Die maximale Serum-Konzentration wird nach 13,5 Tagen (7 Tagen) erreicht. Bis ein Therapieeffekt eintritt, können 3–6 Monate vergehen.

Zwei pädiatrische Wirksamkeits-Studien, davon eine placebokontrollierte existieren zur Plaque-Psoriasis: in einer herstellergesponserten Studie hatten ca. 70 % der Kinder in der Verum-Gruppe nach 12 Wochen noch „minimale Symptome“ verglichen mit 5 % in der Placebo-Gruppe (Landells et al. 2015). Zur Psoriasis-Arthritis gibt es aktuell nur Daten zu Erwachsenen, die zeigen, dass etwa doppelt so viele Betroffene auf Ustekinumab (Zweitlinientherapie) ansprachen als auf Placebo (Ritchlin et al. 2014).