Dermatomyositis und andere Autoimmunerkrankungen

Die Dermatomyositis wird zusammen mit der Polymyositis und der Einschlusskörpermyositis in die Gruppe der idiopathischen entzündlichen Myositiden eingeordnet. Entzündliche Hautläsionen treten lediglich bei der Dermatomyositis auf. In Abhängigkeit von der kutanen und muskulären Manifestation werden verschiedene Formen der Dermatomyositis unterschieden.

Die Dermatomyositis ist eine seltene Erkrankung, die Inzidenz wird für Erwachsene mit 6–10/1 Mio. angegeben, während epidemiologische Untersuchungen für die juvenile Form von 2,5–4/1 Mio. jährlichen Neuerkrankungen ausgehen. Bei Erwachsenen zeigt sich für die idiopathische Form eine Häufung in der 3.–6. Dekade, wobei Frauen etwa 2- bis 3-mal häufiger betroffen sind. Auch bei der juvenilen Form, die einen Altersgipfel im 7. Lebensjahr zeigt, sind ebenfalls mehr Mädchen als Jungen betroffen. Die paraneoplastische Dermatomyositis weist keine Geschlechtsprävalenz auf. Während die Polymyositis in allen Altersgruppen die seltenste Form der entzündlichen Myositiden ist, tritt die Einschlusskörpermyositis jenseits des 50. Lebensjahrs auf.

Verschiedene Studien zeigen eine Häufung maligner Erkrankungen bei Patienten mit Dermatomyositis im Vergleich zur Gesamtbevölkerung, wobei die Manifestation der malignen Erkrankung dem Auftreten der Dermatomyositis sowohl vorausgehen als auch bis zu einige Jahre später folgen kann. Die Häufigkeit der assoziierten Malignome entspricht der allgemeinen Verteilung in der jeweiligen Gesamtbevölkerung.

Bei etwa 60 % der Dermatomyositis-Patienten treten kutane Läsionen und muskuläre Symptome etwa zeitgleich auf. In ungefähr 30 % der Fälle werden charakteristische Hautveränderungen manifest, ohne dass die Patienten eine Muskelschwäche angeben. Bei einem geringen Anteil von 10 % tritt die Muskelschwäche initial isoliert auf, gefolgt von Hautsymptomen. Erkrankungsformen, bei denen länger als 6 Monate nach dem Auftreten von Hauterscheinungen keine klinischen Anzeichen einer Muskelentzündung auftreten, werden als klinisch amyopathische Dermatomyositis oder Dermatomyositis sine Myositis bezeichnet (Tab. 1).

Die charakteristischen Manifestationen der Dermatomyositis sind in den lichtexponierten Hautarealen sowie an den Streckseiten der Extremitäten einschließlich der Handrücken lokalisiert. Fliederfarbene Erytheme der oberen Augenlider und periorbital (heliotrope Erytheme) sind pathognomonisch für die Dermatomyositis und können zusammen mit einem meist symmetrisch angeordneten Gesichtsödem auftreten (Abb. 1). An Hals und Nacken können vergleichbare Erytheme V-förmig oder schalartig angeordnet sein. Als Gottron-Papeln (1954) werden erythematöse violette, flache Papeln und Plaques an den Dorsalseiten der Metakarpophalangeal- und Interphalangealgelenke bezeichnet (Abb. 2). Im Bereich der Fingernägel können periunguale Splitterhämorrhagien, Kapillarektasien und eine Hyperkeratose des Eponychiums auftreten, die schmerzhaft beim Zurückschieben ist (Keining-Zeichen) (1939) (Abb. 3). Beim Multisynthetase-Syndrom, das zusätzlich eine Lungenfibrose und den positiven Nachweis von Anti-Jo-1-Autoantikörpern beinhaltet, werden hyperkeratotisch-rhagadiforme, hyperpigmentierte Hautveränderungen der Hände als mechanic’s hands bezeichnet. Kutane Kalzifikationen (Calcinosis cutis) treten als subkutane Knoten auf, die sekundär ulzerieren und im Rahmen der juvenilen Dermatomyositis vorkommen. Unspezifische Hautläsionen als Poikilodermatomyositis zusammengefasst, beschreiben atrophe, hypo- und hyperpigmentierte Hautareale mit Teleangiektasien, bevorzugt im Nacken- und Schulterbereich sowie gluteal. Selten werden lichenoide Papeln, psoriasiforme Läsionen, bullöse oder nekrotisierende Substanzdefekte beschrieben.

Die Prodromalphase der Dermatomyositis ist durch unspezifische Symptome, wie Fieber, Tagesmüdigkeit, Leistungsabfall und eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes, gekennzeichnet. Die muskuläre Symptomatik wird durch zunehmende Kraftabnahme der proximalen Extremitätenmuskulatur sowie im Schultergürtel- und Hüftbereich charakterisiert und zeigt eine sehr variable Ausprägung. Die Patienten berichten über Schwierigkeiten beim Hochheben der Arme über die Horizontale, Treppensteigen beziehungsweise Aufstehen aus sitzender Position oder Schwäche der Nackenmuskulatur (unfreiwilliges Kopfnicken). Eine Beeinträchtigung der Feinmotorik, die wesentlich durch die distale Extremitätenmuskulatur bedingt ist, wird im Gegensatz zur Einschlusskörpermyositis, nicht oder erst in sehr späten, fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung beobachtet. Die Entwicklung der Muskelschwäche kann langsam progredient über Wochen bis Monate verlaufen oder seltener in akuten Fällen fulminante Verläufe zeigen. Bei einer Beteiligung der Pharynx- und Ösophagusmuskulatur kommt es zu Dysphagie mit der Gefahr von Aspiration. Eine Dysfonie weist auf eine Beeinträchtigung des Zwerchfells hin und wird als klinisches Anzeichen für einen rapid progressiven Verlauf gewertet. Bei 15–30 % der Patienten mit Dermatomyositis wird eine pulmonale Beteiligung meist in Form einer interstitiellen Pneumonie oder Fibrose gesehen, die bedingt durch eine Funktionseinschränkung der Interkostalmuskulatur zu einer Hypoventilation führt. Es wird angenommen, dass Kardiomyopathien in Form von Reizleitungs- und Rhythmusstörungen bei bis zu 40–50 % der Patienten vorliegen, diese aber zu einem weit geringeren Anteil symptomatisch werden. Weiterhin wird eine Beteiligung der Gelenke in 25 % der Fälle angenommen, die sich als generalisierte Arthralgien oder als symmetrisch einsetzende, nicht deformierende Arthritiden der Finger-, Hand- und Sprunggelenke mit Morgensteifigkeit äußern. Im Vergleich zur adulten Form entwickeln Patienten mit einer juvenilen Dermatomyositis häufiger eine Vaskulopathie mehrerer Organe, Fasziitis und Kalzinosis, während paraneoplastische Verläufe beziehungsweise das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung seltener bei der juvenilen Dermatomyositis auftreten.

Symptome einer Dermatomyositis können auch beim Sharp-Syndrom (mixed connective tissue disease) auftreten. Dabei treten in unterschiedlicher Ausprägung zusätzlich klinische Manifestationen des systemischen Lupus erythematodes, der systemischen Sklerodermie oder rheumatoiden Arthritis auf. Generell kann initial die Abgrenzung gegenüber anderen Kollagenosen erschwert sein, speziell bei der juvenilen Dermatomyositis gegenüber der systemischen Sklerodermie, die allerdings wesentlich seltener im Kindesalter auftritt. Während Dermatomyositis und Polymyositis durch eine symmetrisch auftretende progressive proximale Muskelschwäche gekennzeichnet sind, weist die Einschlusskörpermyositis ein asymmetrisches Muster mit Betonung distaler Muskelgruppen auf. Weiterhin sollten andere Ursachen einer Myositis oder einer progredienten Muskelschwäche ausgeschlossen werden. Neben anderen autoimmun entzündlichen Muskelerkrankungen, wie Polymyalgia rheumatica oder Myasthenia gravis, treten bei der Trichinosis klinisch vergleichbare Symptome auf, mit subungualen Splitterblutungen, periorbitalen Ödemen und Myopathien. Die Trichinosis weist allerdings meist eine ausgeprägte Eosinophilie auf, die bei der Dermatomyositis nicht auftritt. Andere infektiöse Ursachen, die zu Myopathien führen können, sind Toxoplasmose, HIV-assoziierte Myositiden oder Borreliose. Zur Abgrenzung sind in diesen Fällen die kutanen und serologischen Befunde entscheidend.

Das klinische Bild der klassischen Dermatomyositis mit den kutanen und muskulären Symptomen ist wegweisend für die weitergehende histopathologische, laborchemische und elektromyografische Diagnostik (Tab. 2). Die Elektromyografie weist ein relativ charakteristisches Bild mit erhöhter Spontanaktivität in Form von Fibrillationen, positiven, scharfen Wellen und komplexen repetitiven Entladungen auf. Bei Willküraktivität zeigen sich myopathische Potenziale mit polyphasischen, niedrigamplitudigen Einheiten. Die Magnetresonanztomografie (T2-Gewichtung, Unterdrückung von Fettgewebesequenzen) wird nicht als Routineuntersuchung zur Diagnose einer Dermatomyositis empfohlen, ist jedoch richtungsweisend für die Auswahl des zu biopsierenden Muskels und kann auch zur Objektivierung des Krankheitsverlaufs eingesetzt werden.

Für die Diagnose und zum Ausschluss anderer nichtentzündlicher Myositiden ist die histopathologische Beurteilung einer Muskelbiopsie die entscheidende Untersuchung (Tab. 2). Die Kreatinkinase eignet sich nur bedingt als serologischer Verlaufsparameter, da es auch Patienten mit klinisch ausgeprägter muskulärer Symptomatik und normwertigen Muskelenzymen gibt; 10–20 % der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine normwertige Kreatinkinase auf. Die Kapillarmikroskopie zeigt in 20–30 % der Fälle dilatierte und torquierte Kapillaren. Zur Beurteilung einer kardiopulmonalen Beteiligung werden initial orientierende Untersuchungen mit konventioneller Röntgen-Thoraxaufnahme und Elektrokardiomyogramm empfohlen, die bei entsprechender Befundkonstellation durch weitergehende Untersuchungsmethoden ergänzt werden sollten.

Patienten mit einer adulten Dermatomyositis weisen in 20 % der Fälle innerhalb von 2 Jahren vor bis zu 2 Jahren nach der Diagnose ein Malignom auf. Aufgrund der altersbedingten Häufung wird bei Patienten jenseits des 50. Lebensjahrs eine gründliche und engmaschige Diagnostik während der ersten 3 Jahre nach Beginn der Erkrankung empfohlen. Die Art der assoziierten Malignome entspricht dabei der allgemeinen geschlechts- und altersspezifischen Verteilung.

Die histopathologischen Veränderungen betroffener Hautareale weisen eine Interface-Dermatitis mit vakuoliger Degeneration der Basalzellen auf. Die Epidermis kann entweder atroph erscheinen oder eine Akanthose zeigen. Im Korium zeigen sich Muzinablagerungen, Ödem und teleangiektatische Gefäße. Insgesamt ergeben sich keine spezifischen histopathologischen Veränderungen bei der Dermatomyositis. Für die Beurteilung von histopathologischen Veränderungen der Muskulatur und die damit verbundene diagnostische Aussagekraft, ist es von entscheidender Bedeutung, die Probeentnahme aus einer klinisch symptomatischen Region zu entnehmen, die zusätzlich pathologische Veränderungen in der Kernspintomografie aufweist. Zur Vermeidung von Artefakten sollte keine Biopsie aus dem Muskel entnommen werden, der für eine Elektromyografie eingesetzt wurde.

Histologisch weist die Dermatomyositis distinkte Veränderungen der Muskulatur im Vergleich zur Polymyositis auf. Dazu zählen perimysiale und perivaskuläre entzündliche Infiltrate, die sich hauptsächlich aus B-Lymphozyten, vermehrt CD4⁺-T-Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen und dendritischen Zellen, zusammensetzen. Nach initialer ödematöser Schwellung zeigen die Muskelfasern zu späteren Zeitpunkten Vakuolen und eine strukturelle Homogenisierung. Atrophe Muskelfasern in peripheren Bereichen des Faserbündels (perifaszikuläre Atrophie) sind pathognomonisch für die Dermatomyositis.

Eine Erhöhung der allgemeinen Entzündungsparameter (C-reaktives Protein, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, Leukozytose) ist in akuten Krankheitsphasen zu finden. Die Bestimmung von Muskelenzymen zeigt bei dem weitaus größten Anteil der Patienten eine deutliche Erhöhung der Kreatinkinase, speziell des für die Skelettmuskulatur relevanten Isoenzyms CK-MM. Aldolase ist ein weiterer Laborparameter, der auch bei normwertiger Kreatinkinase erhöht sein kann. Transaminasen (GOT, GPT) und Lactatdehydrogenase können im Krankheitsverlauf erhöht sein, sind allerdings unspezifisch. Eine Bestimmung der Kreatininausscheidung im 24-h-Sammelurin kann zu einem frühen Zeitpunkt bereits erhöhte Werte zeigen.

Der Nachweis von antinukleären Autoantikörpern (ANA) ist bei bis zu 90 % der Patienten mit Dermatomyositis positiv. Die ANA-Titer sind meist niedrigtitrig und eher im Rahmen von Überlappungssyndromen höhertitrig. Generell wird zwischen myositisassoziierten Autoantikörpern, die bei Patienten mit Bindegewebeerkrankungen und begleitenden Myositiden auftreten, und myositisspezifischen Antikörpern differenziert, die bei den entzündlichen Myositiden auftreten (Tab. 3). Prognostische Aussagen lassen sich aus der Autoantikörperkonstellation nicht ableiten und Therapieverläufe korrelieren nicht mit dem Titer. Zahlreiche aktuelle immunserologische Studien zeigen, dass basierend auf der Autoantikörperdiagnostik eine genauere Klassifizierung der häufig klinisch heterogenen Erkrankung möglich ist und dass organübergreifende Komplikationen (Malignome, Lungenerkrankungen) mit dem Nachweis von myositisspezifischen Autoantikörpern assoziiert sind.

Aufgrund sensitiverer Nachweisverfahren lassen sich myositisspezifische Autoantikörper bei etwa 70 % der Patienten nachweisen. Anti-Mi-2-Antikörper finden sich bei 20–30 % der Dermatomyositis-Patienten und werden auch bei Patienten mit Polymyositis und Einschlusskörpermyositis nachgewiesen. Die Expression des Autoantigens Mi-2 ist in Muskelbiopsien der Dermatomyositis 10-fach höher im Vergleich zur Polymyositis.

In der Gruppe von Autoantikörpern gegen Aminoacyl-transfer-RNA-Synthetasen zeigen 20–30 % der Patienten Reaktivitäten gegen Jo-1, die Histidyl-transfer-RNA-Synthetase. Anti-Jo-1-Antikörper sind häufig nachweisbar im Zusammenhang mit dem Anti-Synthetase-Syndrom, bei dem die Patienten Fieber, Raynaud-Symptomatik, Polyarthritis, interstitielle Lungenbeteiligung und mechanic’s hands (Stahl et al. 1979) aufweisen. Weitere Anti-Synthetase-Antikörper können mit jeweils charakteristischen klinischen Symptomen assoziiert sein. Anti-Ro52(-SSA)Antikörper lassen sich bei bis zu 35 % der Dermatomyositis aufweisen und korrelieren mit dem Nachweis von Anti-Jo-1-Antikörpern. Patienten, die Anti-TIF-1γ-Antikörper aufweisen, zeigen häufig eine paraneoplastische Form der Dermatomyositis. Dies trifft auch auf Patienten zu, die Anti-NXP2 (nuclear matrix protein 2) reaktive Autoantikörper aufweisen.

Die klinisch amyopathische Variante der Erkrankung ist immunserologisch gekennzeichnet durch den Nachweis von Anti-MDA5-Antikörpern und weist atypische kutane Manifestationen, digitale Ulzerationen/Nekrosen und palmare Papeln auf; sie zeigt im Krankheitsverlauf ein höheres Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen. Eine weitere Gruppe von Autoantikörpern bei der Dermatomyositis sind gegen signal recognition particles (SRP) gerichtet und werden mit schweren Krankheitsverläufen und kardialer Beteiligung in Zusammenhang gebracht.

Die Prognose quoad vitam wurde durch den hoch dosierten Einsatz von Glukokortikoiden und adjuvanten Immunsuppressiva deutlich gebessert und wird in kleineren Untersuchungen mit einer 5- und 10-Jahresüberlebensrate von 60–70 % beziehungsweise 50–55 % angegeben. Ein höheres Erkrankungsalter und die paraneoplastische Form sind mit einer schlechteren Prognose verbunden, wobei diese von der assoziierten malignen Erkrankung bestimmt wird.

Die topische Behandlung der entzündlichen kutanen Läsionen der Dermatomyositis besitzt supportiven Charakter. Mittel bis stark wirksame Glukokortikoide oder alternativ topische Calcineurin-Inhibitoren werden zur antiinflammatorischen Lokaltherapie erfolgreich eingesetzt. Der konsequente Einsatz eines UVA-/UVB-wirksamen Lichtschutzpräparats sowie textiler Lichtschutz werden empfohlen.

Hochdosierte systemische Glukokortikoide werden als Therapie der ersten Wahl angesehen. Bis zum Einsetzen einer klinischen Besserung wird entweder hoch dosiert (1–2 mg/kg Prednisolonäquivalent per os) täglich gegeben oder bei perakuten Verläufen eine hoch dosierte Intervalltherapie mit 1 g/Tag Methylprednisolon intravenös über 3–5 Tage durchgeführt. Die frühzeitige Kombination mit glukokortikoidsparenden, adjuvanten Immunsuppressiva zur Verminderung der glukokortikoidbedingten Komorbiditäten wird empfohlen. Vergleichende klinische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der verfügbaren Immunsuppressiva fehlen. Die bislang besten Erfahrungen bestehen im Einsatz von Azathioprin (2–3 mg/kg KG per os tgl., nach Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase-Aktivität) oder Methotrexat (7,5–25 mg/Woche per os oder subkutan). Verschiedene Kasuistiken und Kohortenstudien belegen den erfolgreichen Einsatz von Cyclophosphamid, entweder 2–4 mg/kg KG per os tgl. oder als hoch dosierte Intervalltherapie (0,5–1,0 g/m² Körperoberfläche, intravenös monatlich), speziell bei pulmonaler Beteiligung und bei der juvenilen Form. Weiterhin sind Kombinationstherapien mit Ciclosporin (2,5–5 mg/kg KG per os tgl.) oder Mycophenolat-Mofetil (2 g per os tgl.) beschrieben. Aufgrund der hoch dosierten Glukokortikoidmedikation sind eine Begleitmedikation mit Antazida und eine Osteoporoseprophylaxe erforderlich.

Bei therapierefraktären Patienten konnte die Wirksamkeit von hoch dosierten intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg pro Zyklus) in Kombination mit systemischen Glukokortikoiden gezeigt werden. Bei unzureichendem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie wird die Entfernung zirkulierender Autoantikörper mittels Plasmapherese oder Immunapherese, der Einsatz der extrakorporalen Photopherese, der B-Zell-depletierende, monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab sowie TNF-α-Inhibitoren kasuistisch oder in kleineren Fallstudien beschrieben. Der Einsatz von Chloroquin beziehungsweise Hydroxychloroquin wird bei leichteren Formen mit ausgeprägten kutanen Manifestationen als wirksam beschrieben. Alle therapeutischen Maßnahmen sollten von unterstützenden physikalischen und physiotherapeutischen Therapien begleitet werden.

Sharp-Syndrom, mixed connective tissue disease (MCTD)

Die Erkrankung tritt im Erwachsenen- und Kindesalter auf. Frauen sind deutlich häufiger betroffen.

Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist unbekannt. Genetische Assoziationen zwischen HLA-DR4-Allelen und dem Nachweis von Anti-U1-RNP-Autoantikörpern werden beschrieben. Obwohl diese Autoantikörper ein wichtiges Diagnosekriterium darstellen, ist die pathogenetische Relevanz von U1-RNP-spezifischem IgG bei der gemischten Bindegewebserkrankung nicht geklärt.

Das Sharp-Syndrom umfasst Multiorganerkrankungen, die übergreifend klinische Symptome eines systemischen Lupus erythematodes, einer systemischen Sklerodermie, einer Dermatomyositis/Polymyositis und einer rheumatoiden Arthritis aufweisen. Die Ausprägung der jeweiligen Symptome ist variabel.

Das initiale Auftreten eines Raynaud-Phänomens und ödematös geschwollener Finger und Hände, die im weiteren Krankheitsverlauf eine Sklerodaktylie aufweisen können, wird häufig bei der gemischten Bindegewebserkrankung beobachtet. Weitere kutane Manifestationen umfassen Erytheme im Gesicht, die einen Lupus-ähnlichen Charakter aufweisen können, und bei mehr als 50 % der Patienten zeigen sich Veränderungen der Nagelfalzkapillaren, die der systemischen Sklerodermie entsprechen. Erosive oder ulzerierende Substanzdefekte der orogenitalen Mukosa treten selten auf.

Im Bereich des Bewegungsapparats zeigen sich eine Polyarthritis, die erosiv-deformierend sein kann, sowie Myalgien und peritendinöse subkutane Nodi, betont im Bereich der distalen Extremitätenabschnitte. Die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie wird bei etwa 5–18 % der Patienten mit Sharp-Syndrom beobachtet und kann in progredienten Verläufen letal enden. Eine pulmonale Fibrose mit verringerter Diffusionskapazität tritt dagegen bei bis zu 50 % der Patienten auf. Obwohl dilatative Veränderungen und Hypomotilität des Ösophagus bei einem Viertel der Patienten auftreten, zeigen sich vergleichsweise nur leichte klinische Beschwerden. Die Prävalenz einer kardialen Beteiligung variiert zwischen 13 und 65 %; eine Perikarditis ist in dieser Gruppe die häufigste Diagnose. Erkrankungen der Niere in Form von membranöser, mesangialer oder proliferativer Glomerulonephritis werden bei 5–30 % der Patienten angegeben.

Von der gemischten Bindegewebserkrankung sind die definierten Bindegewebserkrankungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen.

Vier publizierte Klassifizierungskriterien existieren für die gemischte Bindegewebserkrankung. In einer klinischen Studie wurden drei Klassifizierungsalgorithmen miteinander verglichen; die von Alarcón-Segovia und Villareal (1987) propagierten Kriterien zeigten eine hohe Spezifität (>98 %) und Sensitivität (>90 %) sowie eine gute klinische Anwendbarkeit (Tab. 4).

Die histopathologischen Veränderungen sind unspezifisch und weisen häufig Charakteristika des subakut kutanen Lupus erythematodes auf.

Das entscheidende serologische Kriterium für die Diagnose einer gemischten Bindegewebserkrankung ist der Nachweis von Anti-U1-RNP-IgG-Antikörpern, die in der indirekten Immunfluoreszenz mit Hep-2-Zellen ein charakteristisches grob gesprenkeltes Muster zeigen. U1-RNP-reaktive Autoantikörper sind nicht spezifisch für die gemischte Bindegewebserkrankung, da diese auch bei der systemischen Sklerose (10 %) und beim systemischen Lupus erythematodes (12–23 %), allerdings meist in einem niedrigeren Titer, vorkommen können. Darüber hinaus sind Autoantikörper mit Reaktivitäten gegen andere Ribonukleinproteinkomplexe und Anti-Kardiolipin-Antikörper, die β-2-Glykoprotein-unabhängig sind, beim Sharp-Syndrom nachweisbar.

Der Krankheitsverlauf der gemischten Bindegewebserkrankung ist allgemein benigne und letale Verläufe treten selten auf. Die pulmonale Hypertonie, respiratorische oder kardiale Insuffizienz sowie Infektionen sind die häufigsten Todesursachen. Assoziiert mit bestimmten HLA-Klasse-II-Allelen zeigt sich im Krankheitsverlauf ein Übergang in einen systemischen Lupus erythematodes (in etwa 25 % der Fälle) und in eine systemische Sklerodermie.

Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass 8–10 Jahre nach der Erstdiagnose eines Sharp-Syndroms mehr als 40 % der Patienten die initialen Diagnosekriterien nicht mehr erfüllten und etwa 17 % der Untersuchten eine systemische Sklerose und jeweils 10 % einen Lupus erythematodes entwickelt hatten oder die Erkrankung als undifferenzierte Kollagenose eingeordnet wurde. Beobachtungen, dass der Krankheitsverlauf bei Kindern schwerer ist, konnten durch aktuelle Studien nicht bestätigt werden.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung fehlen kontrollierte, prospektive Therapiestudien zur Behandlung der gemischten Bindegewebserkrankung. Prinzipiell wird ein gutes Ansprechen auf systemische Glukokortikoide gegebenenfalls in Kombination mit glukokortikoidsparenden, adjuvanten Immunsuppressiva (Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil) berichtet. Die individuelle Therapie richtet sich nach der führenden klinischen Symptomatik entsprechend der für die betreffenden Kollagenosen eingesetzten Therapieoptionen.

Die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis wird mit 0,3–2,1 % der Bevölkerung angegeben. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr und Frauen sind etwa 3-mal häufiger betroffen als Männer.

Die Genese der rheumatoiden Arthritis ist unbekannt. Vergleichbar mit anderen Autoimmunerkrankungen werden genetische Prädispositionen im Kontext mit einem infektiösen Agens diskutiert, das zu einer Kreuzreaktivität mit körpereigenen Strukturen führt (molecular mimicry). Der genaue Pathomechanismus ist ungeklärt. Eine starke genetische Assoziation mit dem Auftreten der rheumatoiden Arthritis ist für bestimmte HLA-Klasse-II-Allele (HLA-DRB1*0401/-DRB1*0404) beschrieben. Genomweite Assoziationsstudien haben darüber hinaus weitere Suszeptibilitätsgene identifiziert, die an der Aktivierung oder Regulation von Lymphozyten beteiligt sind. Die pathogenetischen Mechanismen, die letztlich zur Gelenkdestruktion führen, erscheinen äußerst komplex, und obwohl die initialen Ereignisse noch unbekannt sind, scheint das Fortschreiten des Krankheitsprozesses immunologisch bedingt zu sein. Eine polyklonale Aktivierung von T- und B-Lymphozyten, die Produktion von Autoantikörpern mit nachfolgender Bildung von Immunkomplexen sowie die Stimulation von Osteoklasten durch proinflammatorische Zytokine sind nur einige der bislang identifizierten pathophysiologischen Mechanismen.

Neben einer chronisch verlaufenden, meist symmetrischen Polyarthritis weisen bis zu 40 % der Patienten extraartikuläre Manifestationen auf, wobei das Hautorgan am häufigsten betroffen ist.

Die rheumatoide Arthritis kann mit unterschiedlichen kutanen Symptomen assoziiert sein.

(Meynet 1875) Rheumaknoten treten bei 25 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis auf und werden als häufigste extraartikuläre Manifestation beobachtet (Abb. 4). Das Auftreten ist deutlich häufiger bei Patienten mit Felty-Syndrom und es zeigt sich eine positive Korrelation zwischen dem Erscheinen von Rheumaknoten und dem Titer des Rheumafaktors. Die klinische Symptomatik ist sehr variabel, und Knoten können sowohl solitär als auch multipel betont an Streckseiten der Extremitäten, Fingergelenken, lumbosakral und gluteal auftreten. Die hautfarbenen, meist druckindolenten Knoten variieren von wenigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern in der Größe, sind tief subkutan lokalisiert und können an benachbarten anatomischen Strukturen adhärieren. Das Auftreten von Rheumaknoten wird häufig mit schweren systemischen extraartikulären Manifestationen und daher auch einer schlechteren Prognose verbunden. Aufgrund der meist geringen Beschwerdesymptomatik ist eine generelle Entfernung der Knoten nicht erforderlich. Die Exzision ist bei sekundären Komplikationen, so bei Ulzerationen oder Fisteln, und mechanischer Behinderung angeraten. Histopathologisch zeigt sich in der tiefen Dermis oder der angrenzenden Subkutis eine homogene eosinophile Degeneration des kollagenen Bindegewebes (fibrinoide Nekrose), die palisadenförmig von Histiozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Neutrophilen umgeben ist. Vergleichbar mit anderen kutanen Granulomen, unter anderem im Rahmen der kutanen Sarkoidose, werden Entzündungszellen mit einem spezifischen Zytokinprofil, wie IL-17-produzierende Th17-Zellen und IL-23-sezernierende dendritische Zellen, in Rheumaknoten nachgewiesen.

(Bywaters 1949; Ginsberg et al. 1963) Die Bezeichnung rheumatoide Nodulose wird für die Konstellation aus subkutanen Knoten, zystischen Knochenläsionen (betont an den Hand- und Fußknochen) und einer intermittierenden Arthritis gewählt. Zu über 80 % sind männliche Patienten im Alter zwischen 30 und 60 Jahren betroffen. Die rheumatoide Nodulose ist selbstlimitierend und spricht in der Regel gut auf nichtsteroidale Antiphlogistika an. Zahlreiche Kasuistiken beschreiben ein rasches Auftreten multipler, im Vergleich zu klassischen Rheumaknoten kleinerer, subkutaner Knoten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit Methotrexat, die als Methotrexat-induzierte, beschleunigte rheumatoide Nodulose bezeichnet wird. Die Nodi zeigen eine Verteilung an Händen, Füßen und Ohren und können auch an Herz, Lunge und Meningen auftreten. Die Bezeichnung weist darauf hin, dass dieser Hautbefund unter einer Therapie mit Methotrexat erst einmalig beschrieben worden ist.

(Finan und Winkelmann 1983) Es handelt sich um eine seltene, klinisch und histologisch nicht klar definierte Dermatose, die gehäuft bei der rheumatoiden Arthritis auftritt, aber auch bei anderen systemischen Bindegewebserkrankungen oder Immunkomplexvaskulitiden (Synonyme: Churg-Strauss-Granulom, nekrobiotische Granulome). Klinische Manifestationen sind heterogen und zeigen sich in Form erythematöser, violetter Papeln und Plaques, initial gelegentlich auch anulär und urtikariell. Im weiteren Verlauf können indurierte lineare Streifen oder dolente, subkutane Nodi auftreten. Histologisch zeigen sich in frühen Läsionen häufig Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis mit assoziiertem, dichtem, neutrophilem Infiltrat und eosinophilen, degenerierten Kollagenfasern. Spätere Veränderungen zeigen histologisch Palisadengranulome und Kernstaub.

Dieses seltene Krankheitsbild ist durch lineare, symmetrisch angeordnete, erythematöse violette kutane Indurationen (rope sign) im Bereich von Axillen, Stamm und Hüfte gekennzeichnet (Abb. 5). Weiterhin wurden auch subkutane Nodi, erythematöse Plaques und randbetonte erythematöse anuläre Plaques beschrieben. Eine Assoziation mit einer Rheumafaktor-negativen Polyarthritis ist häufig, wobei auch andere Erkrankungen mit zirkulierenden Immunkomplexen beschrieben wurden, wie eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (früher Churg-Strauss-Vaskulitis), mikroskopische Polyangiitis, systemischer Lupus erythematodes oder lymphoproliferative Erkrankungen. Die histopathologischen Veränderungen sind unspezifisch und weisen ein dichtes histiozytäres Infiltrat, mit eosinophilen und vereinzelt neutrophilen Granulozyten in der retikulären und papillären Dermis auf. Histiozyten gruppieren sich meist rosettenartig, palisadenförmig um degenerierte Kollagenfasern (floating sign).

Die rheumatoide Vaskulitis stellt eine extraartikuläre Manifestation der rheumatoiden Arthritis dar, die zu erheblichen systemischen und kutanen Komplikationen führen kann. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass trotz einer niedrigen Inzidenz von <1 % in der Gesamtbevölkerung die systemische rheumatoide Vaskulitis häufiger vorkommt als die Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegener-Granulomatose) oder die Polyarteriitis nodosa. Allerdings zeigen aktuelle epidemiologische Untersuchungen eine Abnahme der Vaskulitis bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis, gegebenenfalls aufgrund einer früher einsetzenden intensiven Systemtherapie der Grunderkrankung. Kutane Manifestationen der rheumatoiden Vaskulitis sind häufig, und Schätzungen geben eine Inzidenz von 0,7–5,4 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis an. Die Hautmanifestationen sind vielfältig und entsprechen häufig dem klinischen Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis in Form von Petechien, palpabler Purpura und Substanzdefekten. Häufig treten Infarkte digitaler Gefäße mit nachfolgenden Nekrosen und Ulzerationen an den Fingerendgliedern und im Nagelbereich auf. Es zeigen sich erythematös-bräunliche Maculae im Nagelrandbereich und Nagelbett, sowie meist asymptomatische kleinste Ulzerationen, die eine gute Prognose aufweisen. Systemische Manifestationen der rheumatoiden Vaskulitis beinhalten Mononeuritis multiplex, Polyneuropathien, kardiopulmonale und renale Beteiligungen. Etwa 16 % der Patienten mit einer rheumatoiden Vaskulitis weisen eine ophthalmologische Beteiligung in Form einer Skleritis auf; eine gefürchtete Komplikation ist die Entwicklung einer peripher ulzerierenden Keratitis.

(Ackerman 1978) Die rheumatoide neutrophile Dermatitis ist eine sehr seltene, in Assoziation mit der rheumatoiden Arthritis beschriebene Dermatose. Die Patienten weisen meist eine schwere, akut progressiv verlaufende, Rheumafaktor-positive Form der rheumatoiden Arthritis auf. Betont am Körperstamm und den Streckseiten der Extremitäten zeigen sich 3–10 mm große erythematöse oder krustös belegte, meist asymptomatische Papeln und subkutane Nodi. Die Diagnose wird durch charakteristische histopathologische Veränderungen gesichert, die ein dichtes dermales Infiltrat von neutrophilen Granulozyten in der Dermis aufweisen.

(O’Grady et al. 1994) Die Pathogenese dieser seltenen Erkrankung, bei der histologisch in dilatierten Lymphgefäßen der retikulären Dermis Aggregate von mononukleären Histiozyten erkennbar sind, ist unklar. Die histopathologischen Veränderungen treten gehäuft bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf und werden klinisch als unregelmäßig konturierte und unscharf abgrenzbare erythematöse Plaques in Verbindung mit Livedo reticularis ähnlicher Zeichnung beschrieben, die in unmittelbarer Nähe zu den betroffenen Gelenken auftreten.

Hinsichtlich der Gelenksymptomatik stellen reaktive Arthritiden, Gelenkinfektionen, Kristallarthropathien, Arthrose, symptomatische Arthropathien bei Stoffwechselerkrankungen und pallindromer Rheumatismus wichtige Differenzialdiagnosen dar. Bei den kutanen Manifestationen sind Heberden-Knoten, Gichttophi, kutane Kalzifikationen, Xanthoma tendinosum et articulare sowie granulomatös entzündliche Prozesse klinisch und histologisch abzugrenzen.

Zur diagnostischen Klassifikation einer rheumatoiden Arthritis werden die Kriterien des American College of Rheumatology eingesetzt, die klinische, serologische und radiologische Parameter enthalten.

Der Nachweis von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine/Peptide (Anti-CCP) ist bei mehr als 70 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis positiv. Hinsichtlich des klinischen Verlaufs, Schweregrads der Gelenkerosionen und Ansprechen auf systemische Therapien zeigen sich Unterschiede zwischen Anti-CCP-positiven oder -negativen Patienten. Der positive Nachweis dieser Autoantikörper korreliert mit ausgeprägteren Knochendestruktionen und einem insgesamt schlechteren Verlauf. Bereits in frühen Krankheitsphasen sind Anti-CCP-Antikörper nachweisbar und haben einen hohen Stellenwert in der Frühdiagnostik. Der IgM-Rheumafaktor kann zu Krankheitsbeginn bei lediglich 40 % der Patienten, im weiteren Krankheitsverlauf dann aber bei über 80 % der Patienten nachgewiesen werden. Zunehmende Bedeutung gewinnt der Nachweis des IgA-Rheumafaktors bei Frühmanifestationen aufgrund der hohen Sensitivität. Für die Diagnose einer Rheumafaktor-negativen Arthritis sind drei negative Tests innerhalb von 3 Jahren erforderlich.

Der Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis ist sehr variabel und zeigt ein Spektrum von episodischen Aktivitätsphasen mit bleibenden Gelenkschäden, langsam progredienten Verläufen und in selteneren Fällen schwere, akut einsetzende, mutilierende Krankheitsverläufe.

Die stadiengerechte Therapie der rheumatoiden Arthritis umfasst Krankheits-modifizierende, immunmodulatorische und immunsuppressive Therapieansätze. Die Wahl der Basistherapie richtet sich nach dem individuellen Krankheitsbild und den führenden klinischen Symptomen. Allgemein werden Glukokortikoide, Methotrexat und andere Immunsuppressiva, Sulfasalazin oder Antimalariamedikamente eingesetzt. TNF-α-Antagonisten und der B-Zell-depletierende monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab sind wirksame, für die Behandlung der refraktären Fälle zugelassene Biologika. Bei einem unzureichenden Ansprechen auf die systemische Basistherapie können mechanisch störende oder sekundär ulzerierende Knoten exzidiert werden.

Sicca-Syndrom

Es werden primäre Formen von sekundären unterschieden, die in Verbindung mit anderen Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, systemischer Sklerodermie, Poly-/Dermatomyositis oder primär biliärer Zirrhose, auftreten.

Das primäre Sjögren-Syndrom weist eine Prävalenz von etwa 0,5 % in der Gesamtbevölkerung auf mit einem deutlichen Überwiegen des weiblichen Geschlechts von 9:1. Zwei Erkrankungsgipfel zeigen sich zwischen der 2. und 3. sowie nach der 5. Dekade.

Die Genese des Sjögren-Syndroms ist unklar. Es wird ein multifaktorielles, autoimmun bedingtes Geschehen angenommen, bei dem Dysregulationen sowohl des angeborenen als auch des erworbenen Immunsystems zu einer entzündlichen Destruktion der Speichel- und Tränendrüsen führen. Eine polygenetische Prädisposition mit sowohl HLA-Klasse I und II als auch nicht HLA-assoziierten Genpolymorphismen wird beschrieben. Infektionen mit glandotropen Viren werden als auslösende Faktoren diskutiert.

Das Sjögren-Syndrom ist durch eine autoimmune, lymphozytäre Entzündung der Speichel- und Tränendrüsen mit nachfolgender Organdestruktion, exokriner Insuffizienz und daraus resultierender klinischer Mundtrockenheit und Augentrockenheit gekennzeichnet. Es werden glanduläre und extraglanduläre Manifestationen unterschieden. Zusätzlich zu den glandulären Leitsymptomen der Xerostomie und Keratoconjunctivitis sicca können verschiedene Allgemeinsymptome auftreten. Die Symptomatik der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung bestimmt bei Patienten, die ein sekundäres Sjögren-Syndrom aufweisen, das klinische Bild.

Etwa die Hälfte der Patienten weist eine Xerosis cutis auf, die möglicherweise auf eine lymphozytäre Infiltration der ekkrinen Schweißdrüsen und der Talgdrüsen zurückzuführen ist. Klinische Anzeichen einer kutanen Vaskulitis in Form von Petechien, palpabler Purpura, urtikariellen und makulopapulösen Läsionen betont im Bereich der Beine treten bei etwa 9 % der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom auf. Bei den Vaskulitiden treten leukozytoklastische Formen, kryoglobulinämische Vaskulitiden und Urtikariavaskulitis auf. Weiterhin werden pernioartige oder multiforme Hautveränderungen und, meist beim sekundären Sjögren-Syndrom, eine Raynaud-Symptomatik beschrieben. Anuläre, erythematös-bräunliche, unregelmäßig konfigurierte Plaques, die großflächig konfluieren, werden gehäuft bei asiatischen Patienten mit einem Sjögren-Syndrom beschrieben. Hier ist eine Abgrenzung zur anulären Form des subakut kutanen Lupus erythematodes bedeutsam.

Uncharakteristische Allgemeinsymptome, wie Arthralgien, Myalgien, Leistungsminderung und Tagesmüdigkeit, sind häufig initiale Symptome. Schmerzhafte Parotisschwellungen und die Sicca-Symptomatik, die auch den Pharynx, Larynx, das Bronchialsystem (Tracheobronchitis sicca) und die genitale Mukosa betreffen kann, sind weitere charakteristische Beschwerden. Zusätzliche Organmanifestationen beinhalten interstitielle Infiltrationen der Lunge, der Nieren und des Nervensystems.

Andere Ursachen einer Sicca-Symptomatik sind vielfältig und sollten differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Dazu zählen Sarkoidose, Virusinfektionen (HIV), GVHD, Radiatio der Hals- und Kopfregion sowie Einnahme von anticholinergen Substanzen. Im Rahmen eines sekundären Sjögren-Syndroms ist die Klassifizierung der Grunderkrankung entscheidend. Hinsichtlich der kutanen Symptomatik in Kombination mit dem Nachweis von Ro/La-spezifischen Autoantikörpern ist die Abgrenzung zum subakut kutanen Lupus erythematodes wichtig.

Die Diagnose des Sjögren-Syndroms basiert auf europäisch-amerikanischen Konsensuskriterien (Tab. 5). Diese beinhalten länger als 3 Monate bestehende charakteristische okuläre und orale Sicca-Symptome, den histopathologischen Befund, die Objektivierung der exokrinen Insuffizienz und den serologischen Nachweis von Ro/La-spezifischen Autoantikörpern. Ein primäres Sjögren-Syndrom liegt vor, wenn vier der sechs Kriterien erfüllt sind, darunter auch der positive Autoantikörper-Nachweis oder der histopathologische Befund. Die Kriterien gelten weiterhin als erfüllt, wenn drei der vier objektiven Kriterien (okuläre Zeichen: Schirmer-Test (1903), Histopathologie, Speicheldrüsendarstellung oder Autoantikörper-Nachweis) zutreffen. Bei der Anwendung dieser Diagnosekriterien müssen mehrere Ausschlusskriterien berücksichtigt werden.

Die Biopsie von Mundschleimhaut oder Speicheldrüsengewebe weist eine fokale lymphozytäre Sialadenitis auf, die mittels eines Fokus-Score quantifiziert werden kann (Tab. 5). Biopsien von kutanen Läsionen zeigen unspezifische Veränderungen in Form einer Leukozytoklasie oder perivaskulärer Infiltrate.

Der Nachweis von Autoantikörpern ist ein diagnostisches Kriterium des Sjögren-Syndroms. Autoantikörper gegen Ro/SS-A und La/SS-B lassen sich meist bereits zu Krankheitsbeginn nachweisen und sind häufig mit einem ausgeprägten Krankheitsverlauf und extraglandulären Manifestationen verbunden. Weiterhin sind andere antinukleäre Antikörper, Kryoglobuline und Rheumafaktor (80–90 %) nachweisbar. Bei etwa 80 % der Patienten ist eine Hypergammaglobulinämie nachweisbar.

Das erhöhte Risiko für Patienten, mit einem primären Sjögren-Syndrom an einem Malignom zu erkranken, speziell an einem Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zellreihe, ist durch unterschiedliche Studien gut belegt. Gehäuft treten Marginalzonenlymphome auf. Als Risikofaktoren werden erniedrigte C3/C4-Komplementfaktoren, frühe Organmanifestationen, Vaskulitis (palpable Purpura), Splenomegalie, gemischte monoklonale Kryoglobulinämie und T-Zell-Lymphopenie gewertet. Patientinnen mit Ro/La-reaktiven Autoantikörpern im gebärfähigen Alter sollten über das Risiko eines neonatalen Lupus erythematodes mit kongenitalem AV-Block informiert und während der Schwangerschaft entsprechend überwacht werden.

Die Therapie des Sjögren-Syndroms erfordert einen interdisziplinären Ansatz unter Beteiligung von Rheumatologen, Augenärzten und Zahnärzten. Dabei richten sich die Therapieansätze nach der erhaltenen Drüsenfunktion. Topische Therapien der belastenden Sicca-Symptomatik basieren auf einer Substitutionsbehandlung oder Stimulation der glandulären Restfunktion. Einige Studien belegen einen Therapieeffekt für 0,05 %ige Ciclosporin-Augentropfen bei Patienten mit leichter bis schwerer Xerophthalmie (in Deutschland nicht zugelassen). Bei ausgeprägter Xerostomie kann der Einsatz von muskarinergen Rezeptoragonisten (Pilocarpinhydrochlorid, Cevimeline) zu einer Besserung führen.

Krankheitsmodifizierende Therapien umfassen Antimalariamittel, besonders bei Arthralgien, und in entzündlichen Phasen hoch dosierte Glukokortikoide. Bei extraglandulären Organmanifestationen werden immunsuppressive Basistherapeutika, vergleichbar mit der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes, eingesetzt. Gegen B-Zellen gerichtete Therapien, unter anderem mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab, werden derzeit evaluiert und scheinen besonders für Patienten mit extraglandulären Manifestationen und B-Zell Lymphomen geeignet zu sein. Weitere gegen B-Zellen gerichtete Therapieansätze mit dem Anti-CD22-Antikörper Epratuzumab oder Antikörpern, die mit der B-Zell-Homöostase interferieren (Anti-BAFF), stellen potenzielle Therapieansätze dar.

Diese seltene Erkrankung ist klinisch durch das chronisch rezidivierende Auftreten von Erosionen und Ulzerationen der oralen Mukosa gekennzeichnet. Bei etwa 5 % der Betroffenen sind auch kutane Manifestationen und eine Beteiligung der Konjunktiven und genitalen Mukosa beschrieben worden. Ganz überwiegend sind Frauen im 50.–60. Lebensjahr betroffen. Häufigste Lokalisationen sind Zunge, bukkale Mukosa und Gingiva unter dem Bild einer desquamativen Gingivitis (Abb. 6).

Das histopathologische Bild ist unspezifisch und ähnelt einem oralen Lichen ruber erosivus mucosae. Die direkte Immunfluoreszenz ist diagnostisch wegweisend und zeigt gewebegebundene IgG-Autoantikörper mit einem nukleären Muster der basalen und suprabasalen Keratinozyten des Epithels und unterscheidet sich somit von antinukleären Fluoreszenzmustern bei anderen Kollagenosen, die betont im Stratum spinosum lokalisiert sind. Die indirekte Immunfluoreszenz unter Verwendung von Affenösophagus zeigt ein vergleichbares Fluoreszenzmuster, während die ANA-Diagnostik auf Hep-2-Zellen meist negativ ausfällt. Immunserologische Untersuchungen konnten zirkulierende IgG-Autoantikörper gegen den 70 kDa-Transkriptionsfaktor ΔNp63α, der von basalen und suprabasalen Epithelzellen in mehrschichtigem Plattenepithel exprimiert wird, im Serum von Patienten mit der Erkrankung nachweisen. DeltaNp63α ist ein Regulator der epithelialen Stammzellen, besitzt antiapoptotische Funktionen und reguliert die Zelladhäsion basaler und suprabasaler Keratinozyten, sodass dieses Protein als ein pathogenetisch relevantes Autoantigen bei der chronisch ulzerierenden Stomatitis bewertet wird.

Während Glukokortikoide und Dapson eher geringe therapeutische Erfolge aufweisen, wird ein gutes Ansprechen auf Hydroxychloroquin beschrieben.