Episodische Fiebersyndrome – autoinflammatorische Syndrome

Das autosomal-rezessiv vererbte FMF kommt insbesondere bei Patienten aus dem Mittelmeerraum vor. In der Mehrzahl der Fälle entwickeln die betroffenen Kinder bereits in den ersten Lebensjahren periodisch auftretende, selbstlimitierende Fieberattacken mit einer Dauer von 1–3 Tagen und variabler Frequenz (Tages- bis Monatsabstände). Fast immer bestehen Bauchschmerzen, häufig auch Mon-/Oligoarthritiden und Thoraxschmerzen. Weitere Symptome sind erysipelartige Erytheme, Myalgie, Perikarditis, Hodenschmerzen, gehäufte Phasen einer Purpura Schoenlein-Henoch und auch eine Panarteriitis nodosa. Die Patienten sind z. T. durch die febrilen Schmerzattacken stark beeinträchtigt, zwischen den Attacken aber beschwerdefrei. Als Auslöser lassen sich in Einzelfällen u. a. Minimaltraumen, Kälteexposition oder Menstruation eruieren. Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt. Diagnosekriterien (Tab. 2) sind dabei hilfreich. Durch den Mutationsnachweis im MEFV-Gen (Protein Pyrin oder Marenostrin) wird die Diagnose bestätigt. Auch das Ansprechen auf eine Colchizintherapie ist diagnostisch hilfreich. Im MEFV-Gen wurden bereits über 300 verschiedene Mutationen detektiert. Bei vielen dieser genetischen Varianten ist unklar, ob sie FMF auslösend sind. Sicher pathogen sind die homozygoten oder gemischt heterozygoten MEFV-Mutationen p.M680I, p.M684V, p.M694I und p.V726A.

Während der Attacken sind Akutphase-Parameter im Serum erhöht, im beschwerdefreien Intervall aber deutlich niedriger oder normal. Häufig besteht eine mikrozytäre, hypochrome Anämie. Das spätere Auftreten einer Amyloidose (Urinanalysen!) ist bei unbehandelten Patienten eine häufige und gefürchtete Komplikation, die unzureichend behandelt zur terminalen Niereninsuffizienz führt. Zur Risikoabschätzung trägt möglicherweise das Serumamyloid A bei.

Das autosomal-rezessiv vererbte Hyper-IgD-/periodisches Fiebersyndrom (HIDS) und die Mevalonazidurie sind durch Mutation im Mevalonatkinase-Gen bedingt. Beim HIDS besteht im Gegensatz zur Mevalonazidurie (schweres neurologisch progredientes Krankheitsbild mit febrilen Krisen) eine Restaktivität der Mevalonatkinase. Bei schwer betroffenen Patienten mit kontinuierlich massiv erhöhter Urinausscheidung von Mevalonsäure (Mevalonazidurie) besteht eine schwere, oft tödlich verlaufende Multisystemerkrankung mit Fehlbildungen, schwerer Dystrophie, Hepatopathie, Myopathie, psychomotorischer Retardierung, Ataxie, Katarakte und Retinitis pigmentosa. Besonders beeinträchtigend sind rezidivierende fieberhafte Krisen, welche bei „leichterem“ Krankheitsverlauf die einzige Manifestation sein können (Hyper-IgD-Syndrom). Hier treten Fieberschübe mit einer Dauer von 4–6 Tagen etwa alle 2 Wochen auf, beginnend zu 90 % im 1. Lebensjahr. Die Schübe werden von einer abdominellen Symptomatik mit Erbrechen, Diarrhöen, Lymphknotenschwellungen und makulopapulösen Exanthemen begleitet. Traumen, Stress oder auch Impfungen können Auslöser sein. Arthralgien/Arthritiden, Konjunktivitis, periorbitale Ödeme und Aphthen wurden beschrieben. Gelenk- und Hautmanifestationen können nach Entfieberung persistieren, ansonsten sind die Patienten im Intervall beschwerdefrei. Schwer betroffene Patienten zeigen eine ausgeprägte psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Dysmorphien, Ataxien, muskuläre Hypotonien, Wachstumsverzögerung und Katarakt. Teilweise nimmt die klinische Ausprägung mit zunehmendem Alter ab.

Das autosomal-dominant vererbte TRAPS (Familienanamnese!) manifestiert sich mit bis mehrere Wochen andauernden Fieberattacken. Ursächlich ist eine Mutation im Gen für den p55 TNF-Rezeptor, die die intrazelluläre Prozessierung des Rezeptors oder das sog. Shedding beeinträchtigt. In der Folge bleibt der Rezeptor aktivierbar und die antiinflammatorischen löslichen Rezeptoren sind vermindert. Bei einem Teil der beschriebenen Mutationen bleibt das mutierte, fehlgefaltete Protein im endoplasmatischen Retikulum (ER) und induziert auf diese Weise ER-Stress. ER Stress kann dann zur Aktivierung der proinflammatorischen IL-1-Achse führen. Klinisch werden die Fieberschübe begleitet von Myalgien, Erythemen, Arthritiden, Bauchschmerzen, Erbrechen, Obstipation, periorbitalen Ödemen und Konjunktivitis. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter manifest werden. Zwischen den Attacken sind die Patienten beschwerdefrei. Bei Erwachsenen kann Fieber auch fehlen. Etwa 25 % der Patienten entwickelt eine Amyloidose.

Während der Attacken sind die Akutphaseproteine deutlich erhöht. Erniedrigte Spiegel des löslichen TNF-Rezeptors (sTNFRSF1A) sind hinweisend, die Diagnose wird molekulargenetisch (Mutation im TNFRSF1A-Gen) gesichert. Die genetische Variante R92Q geht mit einem milderen Verlauf oder einer verminderten Penetranz einher. Die symptomatische Therapie mit Glukokortikoiden und/oder NSAR lindert die Attacken, nicht die Anfallsfrequenz.

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) sind eine Gruppe von genetischen, entzündlichen Erkrankungen bestehend aus dem

Diese autosomal-dominant vererbten Krankheiten (Familienanamnese!) sind mit heterozygoten Mutationen im NLRP3-Gen (vormals CIAS1) assoziiert, das das Protein NLRP3 (vormals NALP3 oder Cryopyrin) kodiert. NLRP3 wird in Granulozyten und Monozyten exprimiert, heteropolymerisiert mit anderen Proteinen zum Inflammason, das letztlich die Caspase 1, das Interleukin-1 converting enzyme (ICE) aktiviert. Die übermäßige Produktion von IL vermittelt die Entzündung.

Mutationen in IL1RN, dem für den Interleukin-1-Rezeptorantagonisten kodierenden Gen, führen zu DIRA. Klinisch bestehen seit dem Neugeborenenalter eine sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose. Die chronische Osteitis führt zur massiven Ballonierungen und Deformierungen von Röhrenknochen. Fieber besteht nicht, aber deutlich erhöhte laborchemische Entzündungszeichen. Todesfälle infolge von pulmonaler Hämosiderose und Fibrose mit Multiorganversagen sind beschrieben. Heterozygote Genträger sind üblicherweise asymptomatisch.

Gain-of-function-Mutationen in der zytoplasmatischen NOD-like-Rezeptoren(NLR)-Familie, wie caspase-recruitment domain containg-1 (NLRC4) bewirken eine erhöhte Aktivität des NLRC4-Inflammasoms mit erhöhter Expression von Zytokinen der Interleukin-1-Familie. Klinisch bestehen rezidivierendes Fieber ab Säuglingsalter, Gelenkschmerzen, Arthritis, Kälte-assoziierte Urtikaria und frühe und schwere Enterokolitis mit Erbrechen, Durchfall, Duodenitis, entzündliche Infiltrate im Darmgewebe sind Kennzeichen. Bedrohlich ist das Auftreten eines Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS).

CAMPS wird durch Gain-of-Function-Mutationen in CARD14 verursacht, das für ein NF-κB-aktivierendes Protein kodiert. Die Expression von CARD14 erfolgt fast ausschließlich in Keratinozyten. CAMPS-Mutationen führen zu IL-8-, CCL20- und IL-36-Sekretion. CAMPS zeigt sich mit früh einsetzender, generalisierter pustulöser und Plaque-Psoriasis, Pityriasis rubra pilaris mit rezidivierenden Fieberschüben.

Beim CANDLE-Syndrom besteht eine Funktionsstörung der Immunproteasomen durch Mutationen im PSMB8-Gen. Auch in anderen Genen, die für Proteasomkomponenten kodieren, wurden Mutationen nachgewiesen (PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP). Es ähnelt dem in Japan beschriebenen japanischen autoinflammatorischen Syndrom mit Lipodystrophie (JASL) und dem Nakajo-Nishimura-Syndrom (NNS). In der Dermis zeigt sich ein atypisches neutrophiles Infiltrat und eine deutliche Erhöhung des IFN-induzierten Proteins (IP-10) mit einer prominenten IFN-induzierten Gen-Signatur. Knock-out Tiermodelle weisen auf die Bedeutung des Proteasoms und der Aufrechterhaltung der Zellhomöostase mit defekter Ausschleusung akkumulierter Proteine hin, was schließlich eine erhöhte Apoptosebereitschaft bewirkt.

Das CANDLE Syndrom beginnt früh, im 1. Lebensjahr: Fieberschübe, Hautläsionen (Pannikulitis), Lipatrophie, Schwellungen an Fingern und Zehen, generalisierte Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung und labormedizinische Entzündungszeichen.

Klinisch findet sich eine Nähe zu anderen IFN-vermittelten Erkrankungen, dem Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS, Abschn. 3.4), dem Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 3 (PRAAS3) mit Dermatomyositis und Lipodystrophie und der Spondyloenchondrodysplasie (SPENCD, Abschn. 3.3), einer Erkrankung, die durch Mangel an einer Tartrat-resistenten Form der sauren Phosphatase (TRAP) zu einer Akkumulation von phosphoryliertem Osteopontin führt. Differenzialdiagnostisch sind vor allem das early-onset immune dysregulatory syndrome of neutrophilic panniculitis, interstitial lung disease and cytopenias (Abschn. 4.4) durch SAMD9L-Mutationen und die Otulinopathie (Abschn. 2.3) zu bedenken.

Die genetischen Ursachen von AGS verursachen verschiedene enzymatische Aktivitäten im intrazellulären DNA- und RNA-Metabolismus. Die resultierende Anhäufung von zytosolischen Nukleotiden führt zu Zellstress und löst eine Typ I-Interferon-Produktion aus. Die Heraufregulierung des Interferon-Signalwegs in verschiedenen Organen ordnet die Erkrankung in die Interferonopathien ein. Klinisch zeigt sich in der Regel ein frühes Auftreten neurologischer Symptome mit Liquorpleozytose im Sinne einer sterilen lymphozytären Meningitis. Im Verlauf treten Basalganglienverkalkung, Spastizität, Parästhesien und langfristige neurologische und kognitive Defekte auf. Nicht-ZNS-Manifestationen sind ein Chilblain-ähnlicher Hautausschlag oder Livedo reticularis, zudem Zytopenien, insbesondere variable Thrombozytopenie. Ursächlich sind Mutationen in 7 verschiedenen Genen: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, IFIH1, ADAR.

Das sporadisch auftretende PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis) ist weitaus häufiger als die insgesamt seltenen hereditären episodischen/periodischen Fiebersyndrome. Es wurde 1987 zuerst von Marshall et al. beschrieben. Teilweise werden auch eine (low penetrance) TNFRSF1A-Genmutation wie bei TRAPS, eine Loss-of-function-Mutation im TNFAIP3-Gen wie bei HA20 oder heterozygote MEFV-Mutationen nachgewiesen. Die Fieberschübe dauern 3–6 Tage und treten in sehr regelmäßigen Intervallen von 3–8 Wochen auf. Die Patienten sind zwischen den Fieberschüben erscheinungsfrei. Organschäden oder andere Komplikationen sind bisher nicht bekannt.

Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien, die das Vorhandensein eines Krankheitsbeginns vor dem Alter von 5 Jahren und mindestens einer der 3 konstitutiven verbundenen Symptome (Aphthosis, zervikale Lymphadenitis, Pharyngitis) in Abwesenheit von Infektionen der oberen Atemwege oder zyklischer Neutropenie erfordern. Akute-Phase-Proteine und Neutrophile sind während der Anfälle erhöht und normalisieren sich vollständig zwischen den Perioden. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen für Fieber bei Kindern, wie Infektionen, Malignome, zyklische Neutropenie, Autoimmunerkrankungen und die Berücksichtigung von genetischen Fiebersyndromen. Die Prognose ist generell günstig, Spontanheilungen (z. T. erst nach Jahren) sind häufig. Neben den namensgebenden Manifestationen bestehen z. T. Splenomegalie, Brustschmerzen oder muskuloskeletale Manifestationen.

Das Blau-Syndrom wird durch aktivierende (Gain-of-Function)-Mutationen in dem Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomäne-2(NOD2)-Gen, zuvor als CARD15-Gen bezeichnet, verursacht. Die Symptome scheinen gut auf eine Steroidtherapie anzusprechen, refraktäre Fälle können mit Anakinra oder TNF-Inhibitoren behandelt werden.

Das Blau-Syndrom und die frühkindliche Sarkoidose werden heute als identische Erkrankung aufgefasst. Eine isolierte Augenbeteiligung ist selten das führende Symptom, aber eine schwere Sehbehinderung erleidet nahezu die Hälfte der Patienten. Die Hautbiopsie ist wegen der geringen Invasivität die beste Diagnosesicherung. Patienten mit Blau-Syndrom weisen nicht die typischen Befunde der bilateralen hilären Adenopathie und/oder interstitiellen Fibrose der adulten Sarkoidose auf.

Die CRMO ist durch wiederkehrende Episoden multifokaler steriler Osteomyelitis mit und ohne Fieber gekennzeichnet. Das Ausmaß der Knochenbeteiligung lässt sich durch Skelettszintigrafie oder Ganzkörper-MRT erfassen. Das Achsenskelett und die Klavikulae sind besonders häufig betroffen. Es besteht eine starke Assoziation mit entzündlichen Hautveränderungen, typischerweise einer palmoplantaren Pustulosis, einer Psoriasis und einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung. Der Begriff Majeed-Syndrom beschreibt die Verbindung der CRMO mit einer dyserythropoetischen, hypochromen, mikrozytären Anämie. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden, beim Majeed-Syndrom auf dem molekulargenetischen Nachweis einer homozygoten LPIN2-Mutation. Therapeutisch werden NSAR, Kortikosteroide als intravenöse Stoßtherapie, in refraktären Fällen Bisphosphonate oder TNF-Antagonisten eingesetzt.

Spezifische Frameshift-Mutationen in SAMD9L verursachen eine neuartige systemische autoinflammatorische Erkrankung mit neutrophiler Pannikulitis, fazialer Lipodystrophie, interstitieller Lungenerkrankung, (Pan)Zytopenie und variabler Veränderung der weißen Substanz in der zerebralen MRT. SAMD9L kodiert ein Protein mit Bedeutung bei der Endosomenfusion. Die Deletionen (Haploinsuffizienz) von SAMD9L, auch der Verlust des Chromosoms 7, auf dem sich SAMD9L befindet (Monosomie 7), sind assoziiert mit Myelodysplasie. Missense-Mutationen sind beim Ataxie-Panzytopenie-Syndrom beschrieben.

Klinisch bestehen ab der 1. Lebenswoche generalisierte noduläre Hautausschläge, Fieber und erhöhte Entzündungsmarker (BSG und CRP). Im Verlauf entwickelt sich eine schwere interstitielle Lungenerkrankung und durch den Mangel an Lymphozyten mit Hypogammaglobulinämie ein Immundefekt mit Infektionsgefährdung. Basalganglienverkalkungen und/oder demyelinisierende Veränderungen können in der MRT entdeckt werden. Therapeutisch ist in Abhängigkeit von der Panzytopenie und der Immundefizienz eine Stammzelltransplantation zu erwägen. Anti-TNF- und Anti-IFN-Behandlung (experimentell) führen zu einer partiellen Suppression von entzündlichen Krankheitserscheinungen.

Klinisch treten bei den meisten Fällen im frühen Kindesalter intermittierendes Fieber (69 %), neurovaskuläre Manifestationen bei ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall (66 %), Livido reticularis (84 %), Hepatosplenomegalie (60–70 %), arterielle Hypertonie (26 %), Hypogammaglobulinämie (71 %) und hämatologische Anomalien bis zur aplastischen Anämie (66 %), peripheren Neuropathien und weitere vaskuläre Symptome auf. Histologisch zeigt sich an der Haut eine Vaskulitis. Das Auftreten von hämorrhagischen und ischämischen Insulten lässt sich offenbar effektiv mit TNF-Inhibitoren verhindern.