Neurokutane Syndrome bei Kindern und Jugendlichen

Die tuberöse Hirnsklerose (TS) ist ein autosomal-dominantes Erbleiden mit vollständiger Penetranz, wechselnder klinischer Expressivität und großer intrafamiliärer Variabilität. Mit einer Prävalenz von 1:5800 ist sie die zweithäufigste neurokutane Erkrankung.

Nach der klassischen Beschreibung durch Bourneville (1880) und Pringle (1890) wird die tuberöse Sklerose, die ihren Namen durch den Nachweis knollenförmiger verhärteter Hirnareale bekam, auch Bourneville-Pringle-Syndrom genannt. Die Bezeichnung „tuberous sclerosis complex“ (TSC) im angloamerikanischen Schrifttum trägt der Multiorganbeteiligung Rechnung.

Bei einer hohen Spontanmutationsrate (60 %) sind 2 Genloki bei der TSC beschrieben: 9q34 (TSC1-Genprodukt Hamartin) und 16p13 (TSC2-Genprodukt Tuberin). Beide Loki halten sich bei den familiären Formen der TSC die Waage, während TSC2 bei den sporadischen Fällen in über 70 % der Fälle mutiert ist. Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex, der das GTPase aktivierende Protein Rheb aktiviert, um den Signalweg des „mammalian target of rapamycin“ (mTOR), wichtig für Regulationsabläufe beim Zellwachstum, zu hemmen. So lassen sich identische klinische Symptome verursacht durch Defekte in unterschiedlichen Genen erklären. In 5 % der Fälle ist neben dem TSC2-Gen zusätzlich das benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierendegeneration (ADPKD) betroffen, im Sinne eines Contiguous-gene-Syndroms.

Die Hautveränderungen bei der TSC sind wie bei allen neurokutanen Syndromen richtungsweisend für die Diagnose (Tab. 2). Sie bestehen aus hypomelanotischen Flecken („white spots“), fazialen Angiofibromen, Chagrin-Flecken und fibrotischen Plaques.

Dabei handelt es sich um blattförmige oder längsovale Hautbezirke unterschiedlicher Zahl und Größe, die dem Eschenblatt ähneln (Ash leaf spots). Sie sind diffus über den Körper verteilt, finden sich hauptsächlich am Stamm und den Extremitäten, selten auch im Gesicht (Abb. 9). Handinnenfläche und Fußsohle sind – wie bei NF1 – immer frei.

Eine Lokalisation im Bereich des behaarten Kopfes, der Augenbrauen und Wimpern führt zur Poliosis, selten finden sich depigmentierte Flecken in der Iris. Gelegentlich folgt die Verteilung auch Dermatomen. Elektronenoptisch weisen diese Areale eine normale Zahl an Melanozyten, aber eine reduzierte Anzahl und Größe der Melanosomen innerhalb der Melanozyten auf. Sie sind angeboren und somit schon bei der Geburt nachweisbar und dann lebenslang vorhanden, sodass sie dem aufmerksamen Auge des Untersuchers nicht entgehen sollten. Häufig werden sie aber erst bei entsprechenden Zusatzsymptomen als richtungsweisender Befund interpretiert. Da dieses Hautmerkmal (>90 % der Kinder) so charakteristisch für die Diagnose der TSC ist, muss jedes retardierte Kind, bei dem die Hautuntersuchung im normalen Licht unergiebig ist, zusätzlich im Wood-Licht (360 nm Wellenlänge) im abgedunkelten Raum untersucht werden (Abb. 9b)!

Gelegentlich präsentieren sich die weißen Flecken als Anhäufung vieler kleiner hypopigmentierter Makulae, Konfetti ähnelnd – häufiges Merkmal (30 %) des Erwachsenenalters. Ohne Manifestation einer TSC werden einzelne weiße Flecken bei 0,5 % aller gesunden Neugeborenen beobachtet. Die Ash leaf spots bei der TSC sind aufgrund des Musters klar von der Vitiligo zu unterscheiden.

Faziale Angiofibrome sind rötliche, anfangs hirsekorngroße Knötchen mit weicher, glänzender Oberfläche, die in der Kleinkindzeit auftreten und im weiteren Verlauf an Größe und Ausdehnung zunehmen. Mit Beginn der Pubertät sind sie schmetterlingsförmig im Wangenbereich, in der Nasolabialfalte und auf der Nase bei 90 % aller an TSC-Erkrankten voll ausgeprägt. Die Lippen sind immer frei von Angiofibromen (Abb. 10). Histologisch handelt es sich um Angiofibrome und nicht um Talgdrüsentumoren, wie die frühere Bezeichnung Adenoma sebaceum fälschlicherweise suggeriert; bei mechanischer Alteration bluten sie leicht. Aufgrund des Verteilungsmusters werden die Angiofibrome gerade in ihrem Initialstadium immer wieder mit einer Acne vulgaris verwechselt und führen zur Fehldiagnose, wenngleich Komedonen histologisch nicht vorhanden sind.

Eine Sonderform des Angiofibroms ist eine symmetrische, flächige Rötung im Wangenbereich, die bei guter Beobachtung dem Vollbild der Angiofibrome gelegentlich vorausgehen kann. Beim Schreien der Kinder ist dieser „Vorläufer“ der Angiofibrome deutlicher zu sehen. Angiofibrome haben den gleichen hohen Stellenwert wie der Nachweis weißer Flecken für die Diagnose der TSC. Sie erlauben aufgrund des späteren Auftretens jedoch keine Frühdiagnose. Bei starker kosmetischer Beeinträchtigung kann eine mechanische Dermabrasio oder eine Entfernung mittels Laser (CO₂-Laser oder Argonlaser) versucht werden, bleibt sehr häufig jedoch ohne langfristigen Erfolg.

An der Stirn oder am behaarten Kopf finden sich häufig klein- oder großflächige fibromatöse Plaques, ebenfalls von roter Farbe, weicher oder auch härterer Konsistenz, mit einer Wachstumstendenz, die selten einmal eine kosmetische Intervention erfordert. Auch diese Hautmerkmale sind angeboren.

Bei ungefähr 50 % der Kinder mit TSC entwickeln sich etwa ab dem 6. Lebensjahr Chagrin-Flecken (Plastersteinnävus). Dabei handelt es sich um lederartige oder orangenhautähnliche Veränderungen von unterschiedlicher Größe mit histologisch nachweisbarer Bindegewebevermehrung. Hauptlokalisation ist die Lumbosakralregion (Abb. 11).

Pendelfibrome (Molluscum fibrosum pendulum) treten bei 30 % der Patienten, überwiegend im höheren Alter auf – typischerweise im Schulter- und Nackenbereich.

Subunguale Fibrome oder auch Koenen-Tumoren, im Zehenbereich häufiger als im Fingerbereich, entwickeln sich bevorzugt erst im Erwachsenenalter; sie sind bei Kindern äußerst selten. Histologisch entsprechen diese den Angiofibromen. Enge Schuhe sollen förderlich für die Entwicklung dieser Fibrome sein. Das weibliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen. Selten können sie einziges kutanes Merkmal des TSC sein und müssen gezielt gesucht werden (Abb. 12). Jeder Patient mit Verdacht auf TSC muss unbekleidet untersucht werden!

Daneben weisen viele Kinder mit TSC auch immer wieder einzelne Café-au-Lait-Flecken auf.

Das Zahnfleisch kann durch fibromatöse Hyperplasien betroffen sein. Mit zunehmendem Alter weisen die Zähne kleine Zahnschmelzgrübchen (Pits) auf, die nach der Pubertät bei 100 % der Kinder vorhanden sind.

Ein Teil der kutanen Merkmale entwickelt sich altersabhängig und ist bei der Geburt noch nicht vorhanden (Tab. 3).

Eine Beteiligung der Augen, des Herzens, des Abdomens, der Lungen und des Skelett ist möglich:

Zahlreiche ophthalmologische Veränderungen werden in der Literatur in Zusammenhang mit TSC beschrieben. Am häufigsten treten oft schon während der ersten Lebensjahre flache, lachsfarben bis graue rundlich-ovale, semitransparent erscheinende Hamartome vorzugsweise am hinteren Augenpol oder leicht erhabene maulbeerartige Hamartome überwiegend nahe der Papille auf. Diese Art der Hamartome neigt zur Verkalkung. Bei Lokalisation in der Makula können sie selten zu Sehbeeinträchtigung führen. In der Regel weisen die retinalen Veränderungen keine Progredienz auf

Kardiale Rhabdomyome sind der häufigste intrakardiale Tumor im Kindesalter, sie weisen eine große Assoziation zur TSC auf und finden sich bei 50 % der Kinder mit TSC. Sie sind ein sehr frühes Manifestationsmerkmal der TSC und lassen sich bereits pränatal durch Ultraschall beim Feten nachweisen. Diese Tumoren des Herzmuskels können solitär, multipel oder diffus infiltrierend auftreten, nur selten führen sie zu Obstruktionen des Ausflusstrakts des Herzens, die ein kardiochirurgisches Eingreifen erforderlich machen. Einmal nachgewiesen, vergrößern sie sich nicht, sondern werden in der Regel im Verlauf der Kindheit kleiner und lassen sich im Erwachsenenalter oft nicht mehr nachweisen. Kardiale Rhabdomyome können Ursache von Herzrhythmusstörungen bevorzugt im Erwachsenenalter sein.

Eine Nierenbeteiligung in Form von Zysten oder Angiomyolipomen haben 80 % der betroffenen Kinder mit TSC, die sich in unterschiedlichen Altersphasen manifestiert. Während die Nierenzysten früh im Verlauf der Erkrankung auftreten, zeigen sich Angiomyolipome in der Regel erst nach dem 10. Lebensjahr. Allein der Nachweis von Nierenzysten und Angiomyolipomen muss den Verdacht auf eine TSC lenken. Sie treten typischerweise multipel und bilateral auf. Beide Veränderungen können durch Nierenvergrößerung und durch ihre Komplikationen klinisch symptomatisch werden, in der Regel sind sie im Kindesalter aber harmlos und klinisch inapparent. Das Angiomyolipom ist ein gutartiger Tumor der Niere, der bei Ruptur ins Nierenbeckenkelchsystem zur Hämaturie führt, bei Blutung unter die Nierenkapsel zu heftigen Flankenschmerzen bis hin zum akuten Abdomen. Eine ausgeprägte renale Zystenbildung kann einen renalen Hochdruck, selten auch mal ein Nierenversagen bedingen (Abb. 13). Eine solitäre Nierenzyste oder ein Angiomyolipom ist nur selten Teil einer TSC. Bei Contiguous-gene-Syndrom (TSC2 und PKD1) kann durch die Kombination beider Mutationen eine Nierenbeteiligung früher und in der klinischen Ausprägung stärker verlaufen. Eine Indikation zur Nephrektomie stellen die renalen Veränderungen bei TSC nicht mehr dar, da sie nur selten zu einem Nierenkarzinom entarten. Die Sonografie ermöglicht eine regelmäßige nichtinvasive Verlaufskontrolle der Nieren, bei Größenveränderungen ist ein Durchbruch der Nierenkapsel als Hinweis auf Malignität zu werten. In Kenntnis der Diagnose TSC kann bei einer Nierenbeteiligung im Bedarfsfall (blutiger Urin und akutes Abdomen) eine selektive radiologische Intervention erfolgen. Im Erwachsenenalter besteht bei fast allen Patienten mit TSC eine Nierenbeteiligung.

Sonografisch finden sich benigne zystische Veränderungen auch in anderen intraabdominalen Organen wie Pankreas und Leber. Wie die Nierenveränderungen sollten auch diese regelmäßig sonografisch verlaufskontrolliert werden.

Lungenveränderungen in Form der Lymphangioleiomyomatose treten fast ausschließlich bei Frauen im Alter von 30–35 Jahren auf, bei bis zu 6 % der Frauen mit TSC. Das nahezu ausschließliche Auftreten beim weiblichen Geschlecht im gebärfähigen Alter lässt an eine kausale Bedeutung weiblicher Hormone für die Ausbildung dieser Organmanifestation denken. Mittel der Wahl zur Diagnostik ist die Spiral-CT der Lunge.

Knöcherne Veränderungen in Form von Knochenzysten der Phalangen, Metakarpalia und Metatarsalia sowie sklerosierende Veränderungen der langen Röhrenknochen sind seltene, eher unspezifische Veränderungen bei TSC.

Epilepsie und intrazerebrale Veränderungen können auftreten:

Die wichtigsten klinischen Symptome der TSC sind zweifelsohne Symptome von Seiten des ZNS, im Vordergrund stehen zerebrale Krampfanfälle und eine psychomentale Retardierung unterschiedlichen Ausmaßes. Zerebrale Anfälle bzw. eine manifeste Epilepsie können sich bereits intrauterin oder im frühen Säuglingsalter manifestieren, können aber auch in jeder anderen Altersphase auftreten. Besonders häufig ist das altersgebundene West-Syndrom (Blitz-Nick-Salaam-Anfälle), welches in der Phase der Kortikalisation (5.–7. Lebensmonat) manifest wird. Im eigenen Krankengut waren zerebrale Krampfanfälle in 95 % der Fälle Erstsymptom der TSC, 50 % als West-Syndrom.

Pathologisch-anatomisch lassen sich bei Kindern mit TSC charakteristische angeborene intrazerebrale Veränderungen nachweisen. Bei den bildgebenden Verfahren dominiert die cMRT, die cCT ist zum Nachweis intrakranieller Verkalkungen sinnvoll. Die Veränderungen variieren in ihrer Lokalisation und Größe. An der Hirnoberfläche bzw. in der grauen Substanz präsentieren sie sich als kortikale oberflächennahe Tubera (Abb. 14), die in der Erstbeschreibung durch Bourneville und Pringle der Krankheit den Namen tuberöse Sklerose verliehen, in der Tiefe des Hirns periventrikulär als subependymale Knoten.

Bei Neugeborenen zeigen sie sich als Gyri, die im Vergleich zur angrenzenden (unmyelinisierten) weißen Substanz hyperintens auf T1-gewichteten und hypointens auf T2-gewichteten MRT-Aufnahmen sind. Mit zunehmender Hirnreifung ändert sich das Erscheinungsbild: Bei älteren Kindern ist das Zentrum der Tubera hypointens auf T1-gewichteten Aufnahmen und hyperintens auf T2-gewichteten cMRT-Aufnahmen im Vergleich zu weißer Substanz. Im reifen Hirn sind Tubera trotz möglicher Isointensität auf T1-gewichteten Aufnahmen praktisch immer hyperintens auf T2-gewichteten Aufnahmen. Die FLAIR-Technik („fluid attenuation inversion recovery“) kann hilfreich sein, wenn es darum geht, nicht nur zu klären, ob Tubera vorhanden sind, sondern um die Gesamtzahl aller vorhandenen Tubera zu bestimmen. Tubera können in etwa 5 % der Fälle Kontrastmittel aufnehmen. Neoplastische Degeneration ist extrem selten. Im Falle solitärer Tubera und bei Fehlen weiterer Stigmata der TSC stellt sich manchmal die Frage, ob überhaupt ein Hamartom oder etwa eine echte Neoplasie, z. B. ein Astrozytom, vorliegt. Hier kann die Protonen-MR-Spektroskopie zur Abgrenzung hilfreich sein.

Die kortikalen Tubera sind gewöhnlich größer als die subependymalen Knoten (Abb. 15a) und grenzen sich durch ihre blassere Färbung gegen das umliegende Hirngewebe ab. Histologisch sind die Veränderungen gleich. Die Tubera können Riesenaxone enthalten und lassen als Ausdruck der kortikalen Aufbaustörung die typische Hirnrindenarchitektur vermissen. Die Gliose und gestörte Myelinisation innerhalb der Tubera können sich auf die tieferen Hirnregionen ausdehnen. Die subependymalen Knoten sind typischerweise um die Seitenventrikel lokalisiert, in der striothalamischen Falte zwischen dem Nucleus caudatus und dem Thalamus. Subependymale Knoten sind primär gutartige Hamartome aus mehrkernigen Riesenastrozyten und großen Spindelzellen. Sie sind scharf begrenzt und können sich bei entsprechender Größe in das Ventrikellumen vorwölben. Sie verkalken in der Regel früh und sind eindeutig von anderen intrazerebralen Verkalkungen zu differenzieren. Bei 5–15 % der TS-Patienten entwickeln sich subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA, „subependymal giant astrocytomas“). Dabei handelt es sich um langsam wachsende Tumoren. Diese entwickeln sich in der Regel aus subependymalen Knoten des Nucleus caudatus in der Nähe des Foramen Monroi, durch ihre Wachstumstendenz können sie den Seitenventrikel komprimieren oder bei Obstruktion des Foramen Monroi zum Verschlusshydrozephalus mit der Notwendigkeit einer neurochirurgischer Intervention (Abb. 15b) führen. In 10 % der Fälle lassen sich kortikale Tubera auch im Kleinhirn nachweisen. Nach heutigen Untersuchungen besteht kein direkter Zusammenhang zwischen der Schwere einer Epilepsie, der mentalen Retardierung und dem Nachweis zerebraler Veränderungen bei Kindern mit TS. So weisen 13 % der Patienten mit TSC keine intrazerebralen Veränderungen auf und haben dennoch eine Epilepsie oder eine mentale Retardierung. Autismus und Grad der Behinderung korrelieren nicht mit der Anzahl der kortikalen Tubera.

Weitere, weniger typische Manifestationen am ZNS sind Parenchymzysten in den Großhirnhemisphären, zerebrale Aneurysmen, eine Erweiterung der Ventrikel in etwa 30 % und Hamartien des Kleinhirns in etwa 10 % der Fälle.

Die Diagnose der TSC erfolgt oft nicht aufgrund eines einzelnen Befundes, sondern setzt sich aus der Kombination der oben aufgeführten Symptome zusammen. Aufgrund der erheblichen klinischen Variabilität kann die Diagnose erschwert sein. Vielfach führt gerade im Kindesalter der erste zerebrale Anfall zur Abklärung zum Kinderarzt, der dann aufgrund der typischen frühen kutanen Merkmale die diagnostischen Weichen stellen muss, da jede Erkrankung neben der Therapie auch zu einer genetischen Beratung führen muss, insbesondere bei oft schwer mehrfach behinderten Kindern (Übersicht „Diagnostische Kriterien für TSC [tuberous sclerosis complex]“). In der Regel sollte aber die Sichtung eines der kutanen Merkmale bei TSC zu einer gründlichen Befunderhebung führen, die fast immer weitere Symptome zutage fördert.

Der genetischen Beratung der Familie zur Einschätzung des Wiederholungsrisikos kommt eine große Bedeutung zu. Dazu müssen beide Elternteile und bereits vorhandene Geschwister wegen der oft erheblichen intrafamiliären Variabilität äußerst sorgfältig untersucht werden. Diese Untersuchung sollte beinhalten: Hautinspektion im Wood-Licht, Untersuchung der Zähne, Augenhintergrundinspektion, Ultraschall des Herzens und des Abdomens, gezielte Inspektion der Finger- und Zehennägel und zerebrale Bildgebung (cMRT). Bei fehlendem innerfamiliärem Nachweis TSC-spezifischer Merkmale liegt das Wiederholungsrisiko bei 2 %, ansonsten bei autosomal-dominantem Erbgang bei 50 %.

Häufig ist die Epilepsie im Rahmen einer TSC therapieschwierig bis therapieresistent. Gerade beim West-Syndrom im Rahmen einer TSC ist das Antiepileptikum Vigabatrin – ein irreversibler Hemmer der GABA-Transferase – trotz der Gefahr einer Gesichtsfeldeinschränkung Mittel der 1. Wahl zur Therapie. Die Initialdosierung beträgt 100 mg/kg KG Vigabatrin, dessen Therapieeffekt in der Regel schon nach 1 Woche beurteilbar ist, zügig kann dann weiter auf 150 mg/kg KG aufdosiert werden. Trotz der gefürchteten Nebenwirkung einer konzentrischen Gesichtsfeldeinschränkung (35 % im Kindesalter) sollte gerade bei einem West-Syndrom auf dem Boden einer TSC spezifisch bevorzugt Vigabatrin in der Auswahl des Medikaments sein. Insgesamt ist die Prognose der Epilepsie bei TSC weniger günstig, gelegentlich ist ein epilepsiechirurgischer Eingriff erfolgreich. Mittels α-Methyl-L-Tryptophan-PET lassen sich gerade bei TSC die epileptogenen Tuber identifizieren.

Für die Gesamtentwicklungsprognose der Kinder ist die Epilepsie von fundamentaler Bedeutung: Die mentale Prognose ist umso besser, je früher es gelingt, die Epilepsie erfolgreich zu behandeln, sei es medikamentös oder epilepsiechirurgisch, was nochmals unterstreicht, an eine mögliche epilepsiechirurgische Therapieoption früh im Therapieplan zu denken. Kinder mit Epilepsie bei TSC sollten in speziellen pädiatrischen Epilepsiezentren betreut werden.

Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern mit TSC sind nicht selten; 20 % der Kinder mit TSC sind autistisch bzw. zeigen autistische Züge. Mitbedingt durch die oft therapieschwierige Epilepsie ist ein hoher Prozentsatz der Kinder mit TS in unterschiedlichem Ausmaß retardiert und bedarf einer multiprofessionellen Betreuung.

Auf der Basis der molekulargenetischen Befunde eröffnet die Zulassung von Everolimus mit einer Beeinflussung des mTOR-Pathways zur Behandlung des wachsenden Riesenzellastrozytoms neue zielorientierte Behandlungsmöglichkeiten. Nicht nur das Riesenzellastrozytom lässt sich im Wachstum aufhalten, sondern auch das Angiomyolipom und das Angiofibrom werden in ihrem Wachstum gehemmt. Erste Berichte lassen auch einen positiven Einfluss auf die oft therapieschwierige Epilepsie und die Lymphangioleiomyomatose der Lunge vermuten.

Die Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger (IP) ist eine X-chromosomal-dominante Multisystemerkrankung, in der Regel mit Erstmanifestation an der Haut. Die IP wurde erstmals von Garrot 1903 als systematisierte Nävusbildung beschrieben, die Namensgebung geht auf Bloch und Sulzberger 1926 zurück. Der Name Incontinentia pigmenti beschreibt den charakteristischen, wenngleich nicht spezifischen, histologischen Befund, der in einer Inkontinenz (Abtropfen) des Melanins der Melanozyten in die Dermis der Basalschicht der Epidermis der Haut beruht. Das Syndrom ist mit einer Frequenz von etwa 1:40.000 selten.

Für betroffene männliche Nachkommen wird eine letale Genwirkung angenommen. Das Überleben einiger männlicher Individuen kann durch eine Halbchromatidenmutation, eine frühe somatische Mutation, durch eine mosaikartige instabile Prämutation oder ein Klinefelter-Syndrom (47, XXY) erklärt werden.

Hautbefunde und weitere Organmanifestationen:

Der Hautbefund bei IP ist diagnostisch, sein Fehlen schließt die IP jedoch nicht aus. Typischerweise lassen sich 4 nacheinander ablaufende Stadien mit möglichen Überlappungen im Verlauf unterscheiden:

Manifestationen können an Nägeln, Haaren, Zähnen, im ZNS, an den Augen und dem Skelett auftreten:

In 40 % der Fälle kommen Dystrophien der Nägel vor. Der Grad der Veränderungen reicht von streifiger Rillenbildung mit grübchenförmigen Defekten bis hin zur Onychogryposis. Vereinzelt treten subunguale keratotische Tumoren auf, die im Gegensatz zu den subungualen Fibromen bei tuberöser Hirnsklerose sehr schmerzhaft sein können. Histologisch zeigen sie eine Hyperkeratose, Akanthozytose, Papillomatose und eine fokale dermale Dyskeratosis. 50 % der Betroffenen weisen Veränderungen der Haare in Form von schütterem, stumpfem, drahtig lichtem Haarwuchs auf. Sollte der behaarte Kopf im Stadium 1 betroffen sein, so tritt in diesem Bereich eine Alopezie auf. Der Zahndurchbruch ist immer verzögert. Die charakteristische Zahnbeteiligung besteht aus einer partiellen Anodontie, selten auch einmal einer kompletten Anodontie oder der Ausbildung von konischen, weit auseinanderstehenden Zähnen. Betroffen sind sowohl die Milch- als auch die bleibenden Zähne, die Histologie der Zähne ist unauffällig.

Die neurologische Beteiligung bei der IP variiert in seiner klinischen Ausprägung erheblich. Epilepsie, spastische Paresen, motorische und mentale Retardierungen unterschiedlichen Ausmaßes kommen vor, ohne ein für die IP typisches neurologisches Störungsmuster. Der Großteil der IP-Patienten ist jedoch psychomental normal entwickelt. Überlebende Jungen sind in der Regel schwerer betroffen als Mädchen. Es besteht eine erhebliche innerfamiliäre Variabilität bezüglich der neurologischen Beteiligung. Bei familiären IP-Fällen beträgt die Inzidenz einer schweren mentalen Retardierung nur 3 %, im Gegensatz zu 15 % bei sporadischen Fällen. Da eine frühzeitige Diagnose aufgrund der Hautveränderungen möglich ist, sind regelmäßige EEG-Ableitungen gerade in der Phase der Kortikalisation zwingend, um die Manifestation eines West-Syndroms nicht zu übersehen. Bildgebende Verfahren weisen unterschiedliche zerebrale Läsionen auf, wobei zwischen dem klinischen Ausprägungsgrad und dem neurologischen Bild ein direkter Zusammenhang zu bestehen scheint.

Ophthalmologische Veränderungen treten bei 40 % der Betroffenen auf mit retinaler Pigmentepitheliopathie, retinaler Vaskulopathie, ähnlich der Retinopathia praematurorum mit Gefäßproliferation, Glaskörperblutungen und retinaler Fibrose. Kommt der Prozess nicht spontan in einem frühen Stadium zum Stillstand, so kann ein totaler Visusverlust eintreten. Um diesem vorzubeugen, sind gerade in den ersten Lebensmonaten konsequente engmaschige ophthalmologische Untersuchungen notwendig, da eine Kryotherapie den Prozess der Gefäßneubildung beeinflussen kann. Neben diesen retinalen Veränderungen sind Mikrophthalmie, Katarakt und Optikusatrophie bei IP keine Seltenheit.

Als Ausdruck der mesodermalen Mitbeteiligung lassen sich knöcherne Veränderungen wie Spina bifida, Rippen- und Wirbelfehlbildungen unterschiedlichen Ausmaßes nachweisen.

Das Sturge-Weber-Syndrom (SWS) ist nach der NF1 (Abschn. 1), der TSC (Abschn. 2) und der IP (Abschn. 3) das vierthäufigste neurokutane Syndrom, es tritt mit einer Frequenz von 1:40.000 auf. Beide Geschlechter in allen Rassen sind betroffen. Das SWS tritt in der Regel sporadisch auf.

Neben Hautbefunden sind zerebrale Beteiligung und klinisch-neurologische Befunde möglich:

Der Nävus beim SWS – wegen seiner Farbe auch Portwein-Nävus genannt – tritt kongenital auf und erlaubt bereits direkt nach der Geburt eine Blickdiagnose. Im Gesicht ist er im Bereich des N. trigeminus lokalisiert, das Verteilungsmuster entsprechend den einzelnen Trigeminusanteilen ist für die zerebrale Mitbeteiligung von ausschlaggebender Bedeutung: Beim Sitz des Nävus im Bereich des 1. Trigeminusastes V1 besteht ein 75-prozentiges Risiko einer intrazerebralen und retinalen Beteiligung. Ist die Verteilung anders, minimiert sich dieses Risiko.

Häufig überschreitet der Nävus nicht die Mittellinie. Eine bilaterale faziale Ausbreitung, bei der die farbliche Intensität des Nävus oft unterschiedlich ist, kommt wohl öfter als berichtet vor und ist kein Letalfaktor, wie angenommen wurde (Abb. 18). Der Nävus kann Lippen, Gaumen, Zunge, Zahnfleisch und den Pharynx mit einbeziehen. In 5–10 % der Fälle lässt sich der Nävus in anderen Körperregionen als dem Gesicht nachweisen (Abb. 19), in weiteren 5 % der Fälle fehlt eine kutane Beteiligung. Hier lässt sich die Diagnose SWS über charakteristische radiologische Befunde stellen (Abb. 20).

Roach schlug 1992 folgende Klassifikation für das SWS vor:

Das zerebrale Korrelat beim SWS besteht in einem venösen Angiom der Leptomeningen beschränkt auf die Pia mater. Es enthält dilatierte und geschlängelte Venen, oft auch im Bereich der tiefen Venen des ZNS mit einer Betonung des Plexus choreoideus auf der betroffenen Seite. Unterhalb der angiomatösen Fehlbildung kommt es zu einer progredienten Verkalkung des Kortex, in den tieferen Schichten des Kortex beginnend und zur Hirnoberfläche sich ausbreitend. Krabbe hat 1934 als Erster zeigen können, dass die Verkalkungen nicht in den Venen stattfindet, sondern direkt im Hirn entsteht als Folge einer venösen Stase bei venöser Fehlbildung als Grundlage für das SWS. Nativröntgenologisch präsentiert sich die intrazerebrale Verkalkung als eine den Gyri folgende Doppelstruktur. Aufgrund des charakteristischen Befundes wird diese auch als sog. straßenbahnschienenähnliche Strukturen oder „tram sign“ bezeichnet.

Im Zuge der immer progredienten intrazerebralen Verkalkung entwickelt sich eine ebenfalls progrediente Hirnatrophie. Aufgrund eines choroidalen Angioms manifestiert sich in knapp 45 % der Fälle ein Glaukom, was einer frühzeitigen ophthalmologischen Intervention bedarf, um den Visus nicht zu gefährden.

Auf dem Boden der leptomeningealen Malformation mit konsekutiver zerebraler Verkalkung und progredienter Hirnatrophie steht die Epilepsie oft von Beginn an im Vordergrund des klinischen Bildes. 75–90 % der Patienten mit SWS sind von ihr betroffen. Alle Anfallsformen können auftreten, führend sind komplexe Partialanfälle. Häufig erweist sich die Epilepsie als therapieresistent. In diesen Fällen darf nicht gezögert werden, die Kinder früh einem epilepsiechirurgischen Eingriff zu unterziehen. Je früher die Operation, desto günstiger ist die Prognose bezüglich der allgemeinen mentalen Entwicklung. In Abhängigkeit vom Ausmaß der zerebralen Verkalkung entsteht kontralateral zum Gesichtsnävus eine Hemiplegie und Hemianopsie. Transiente Hemiplegien – oft nach minimalen Schädel-Hirn-Traumen – oder migräneähnliche Kopfschmerzen sind nicht ganz selten und werden als vasomotorische Störungen bei zugrunde liegender Gefäßpathologie interpretiert.

Das piale Angiom lässt sich heute problemlos mittels cMRT nach Kontrastmittelgabe darstellen. Nahezu pathognomonisch für ein SWS ist die leptomeningeale Kontrastmittelanreicherung, am sensitivsten in der T1-gewichteten FLAIR nach Gadoliniumgabe. Diese wird durch persistierende embryonale Gefäße hervorgerufen, die sich normalerweise in der 8. Schwangerschaftswoche zurückgebildet haben (Abb. 21). Unterhalb der Angiomatose kann bei noch nicht abgeschlossener Myelinisierung das Marklager hypodens sein, wobei noch nicht geklärt ist, ob es sich um eine beschleunigte Myelinisierung oder Akkumulation von Deoxyhämoglobin handelt.

Der Nachweis der zerebralen Verkalkung gelingt am besten mit der CT. Im Knochenfenster lässt sich dabei auch das typische „tram sign“ darstellen, sodass sich die Röntgenaufnahme des Schädels zu diesem Zwecke erübrigt. Funktionelle Untersuchungen wie PET, SPECT oder Perfusions-MRT zeigen den Hypometabolismus bzw. die Perfusionsminderung des Kortex im Angiombereich, wobei die Ergebnisse zum klinischen Bild korrespondieren.

Stroke-like Episoden bei Kindern mit SWS treten bevorzugt nach Bagatell-Kopftraumen (z. B. Fußball an den Kopf) auf. Diese lassen sich möglicherweise mit einer niedrigen Aspirin-Dauertherapie (3–5 mg/kg KG/Tag) minimieren oder ganz verhindern.

Die Hypomelanosis Ito (HI) wurde erstmals 1952 von dem japanischen Dermatologen Ito beschrieben, mit bilateralen, systematisierten Nävi, die unregelmäßig geformt, teils zickzackartig, teils punktförmig an Stamm und Extremitäten einer 22-jährigen japanischen Patientin sichtbar waren. Ito nannte diese Hautveränderungen Incontinentia pimenti achromians, da die hypopigmentierten Hautstellen einem Negativbild der hyperpigmentierten Hautveränderungen der Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger entsprachen. Die Hypomelanosis Ito zählt zu den häufigeren neurokutanen Syndromen, ohne dass genaue Inzidenzzahlen bekannt sind.

In der Regel tritt die HI sporadisch und nicht geschlechtsgebunden auf. Eine monogene, autosomal-dominante Vererbung wird zwar immer wieder postuliert, lässt sich aber anhand von Literaturdaten nicht belegen. Alle klinischen Daten der in der Literatur berichteten Fälle mit HI sind das Ergebnis einer somatischen Mosaikbildung. Patienten mit einem somatischen Mosaik weisen 2 genetisch unterschiedliche Zelllinien auf, die von einer Zygote abstammen. Das somatische Mosaik entsteht während der frühen Embryogenese, nachdem sich die befruchtete Eizelle wenigstens einmal geteilt hat. Das entstandene Mosaik bleibt stabil über die gesamte weitere Zellteilung. Die den Blaschko-Linien folgenden Pigmentstörungen bei der HI sind Ausdruck einer klonalen Migration und Proliferation embryonaler Melanoblasten mit unterschiedlichem Mosaik. 60 % der berichteten Fälle mit HI haben eine chromosomale Mosaikbildung bei Untersuchung peripherer Lymphozyten. Der positive Nachweis eines Mosaiks kann gesteigert werden durch die Untersuchung von Fibroblasten. Am besten eignen sich Melanozyten oder Keratinozyten zum Nachweis eines Mosaiks, da diese Zelllinien an der Melaninbildung beteiligt sind.

Neben Hautbefunden sind neurologische Befunde möglich:

Die HI ist charakterisiert durch streifige, retikuläre oder spiralförmige Depigmentierungen am Stamm und an den Extremitäten, oft vergesellschaftet mit Anomalien des ZNS, des Skelettsystems, der Zähne und anderer Organe.

Die richtungsweisenden Pigmentanomalien der Haut sind in der Regel schon bei der Geburt vorhanden. Sie können ein- oder beidseitig an den Extremitäten auftreten, den Blaschko-Linien folgend. Bei Lokalisation am Rumpf überschreiten sie die Mittellinie nicht. An den Extremitäten überwiegen streifige Muster, am seitlichen Rumpf können auch wirbelartige Hypopigmentierungen auftreten (Abb. 22), über dem Rücken findet man V-förmige Muster. Sie fehlen am behaarten Kopf, den Schleimhäuten, den Fußsohlen und den Handinnenflächen. Die Hypopigmentierungen können auch blatt- oder quadrantenartig auftreten. Die Hautveränderungen sind begleitet von einer Hypohidrosis.

Bei dunkelhäutigen Individuen lassen sie sich leicht diagnostizieren, während bei Hellhäutigen die Diagnose oft nur im Wood-Licht gestellt wird. Die hypopigmentierten Hautareale weisen eine verminderte Anzahl von Melanozyten und Melanosomen auf. Das Depimentierungsmuster ist die Folge einer zufälligen Verteilung zweier funktionell unterschiedlicher Zellklone, die durch somatische Mutation in der frühen Embryogenese entstehen. Durch ihre Lokalisation entlang dem Primitivstreifen wachsen sie zunächst transversal aus und bilden die Haut. Die transversale Proliferation interferiert aber mit dem Längenwachstum und der zunehmenden Beugung des Embryos, sodass das typische Hautverteilungsmuster bei HI entsteht. Zusätzliche Hautanomalien bei HI kommen häufiger vor als Café-au-Lait-Flecken, Naevus marmoratus und angiomatöse Nävi, gelegentlicher als streifenförmige Hyperkeratose. Heterochromie der Iris und der Haare, Alopecia areata, Hypertrichose und dünnes Haar sind ebenfalls nicht selten. Die Hautveränderungen verblassen mit zunehmender Zeit, sind aber noch lange mit dem Wood-Licht zu entdecken (Abb. 23).

Die häufigste neurologische Symptomatik ist eine Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen Ausmaßes bei bis zu 80 % der Kinder mit HI, häufig assoziiert mit unterschiedlichen Epilepsiesyndromen. Das Ausmaß der Depigmentierung korreliert nicht mit dem Schweregrad der mentalen Retardierung. Zu den übrigen assoziierten Fehlbildungen zählen Makrozephalie, Mikrozephalie, Hemihypertrophien, Skoliosen mit oft frühzeitiger Progression und der Notwendigkeit einer frühen Stabilisierung, Augenbeteiligung in Form von Strabismus, Mikrophthalmie, Optikusatrophie, retinaler Pigmentverschiebung, Glaskörpertrübungen und Choroidalatrophien. Die Zähne können beteiligt sein in Form von Schmelzdefekten und Formanomalien ähnlich wie bei IP. Wie bei allen neurokutanen Syndromen muss auch bei HI immer eine Schwerhörigkeit ausgeschlossen werden.

Neuroradiologisch lassen sich bei der HI Atrophien des Groß- und Kleinhirns in unterschiedlichem Ausmaß nachweisen, daneben Migrationsstörungen, porenzephale Zysten, Ventrikolomegalien und Corpus-callosum-Anomalien unterschiedlichster Form.