Thrombozytopenie, Thrombozytopathien und Vasopathien

Der Nachweis einer Thrombozytopenie ist ein häufiger hämatologischer Befund bei hospitalisierten Patienten und Patienten im Praxisalltag. Ca. 1 % aller hospitalisierten Patienten auf Normalstation weisen eine Thrombozytopenie auf. Bei intensivpflichtigen Patienten findet sich eine Thrombozytopenie bei 8 %–68 % aller Patienten bei Aufnahme, 13 %–44 % der intensivpflichtigen Patienten entwickeln während des stationären Aufenthalts einen Mangel an Thrombozyten (Hui et al. 2011).

Der Normbereich der Thrombozyten liegt zwischen 150–450 × 10⁹/L.

Eine Normvariante bis zu einer Plättchenzahl von 100 × 10⁹/L ist jedoch bei 2,5 % der Bevölkerung nachzuweisen. Zudem ist nicht zwangsläufig von einem pathologischen Befund auszugehen, wenn die Thrombozytenzahl zwischen 100–150 × 10⁹/L über sechs Monate stabil bleibt (Buckley et al. 2000; Stasi et al. 2006). Das Ausmaß der Thrombozytopenie kann anhand von Absolutwerten in eine milde (100–150 × 10⁹/L), mittelschwere (50–100 × 10⁹/L) und schwere (<50 × 10⁹/L) Ausprägung eingeteilt werden.

Bei einer Thrombozytopenie handelt es sich nicht um eine Diagnose, sondern ein Symptom einer Erkrankung. Die Thrombozytopenie kann oftmals asymptomatisch sein oder mit einer Blutungsneigung unterschiedlichen Schweregrades auftreten. Zu den typischen Blutungsstigmata bei Störungen der primären Hämostase (Thrombozytopenie, Thrombozytopathie) gehören: petechiale Blutungen (Abb. 1), Schleimhautblutungen, Hämatome, Blutungen aus Einstichstellen und postoperative Blutungen. Bei einigen Erkrankungen mit teils schwerer Thrombozytopenie stehen nicht Blutungen, sondern Gefäßverschlüsse im Vordergrund. Ein Thrombozytenabfall geht bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) und der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC) häufiger mit einer thrombembolischen Komplikation als mit einer Blutungsneigung einher. Bei thrombotischen Mikroangiopathien, wie der thrombotisch thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) handelt es sich um pathophysiologisch heterogene Erkrankungen, die klinisch durch das Vorliegen einer teils schweren Thrombozytopenie mit Coombs-negativer hämolytischer Anämie sowie dem Auftreten von mikrovaskulären Obstruktionen im Bereich der Arteriolen und Kapillaren gekennzeichnet sind.

Es gibt zudem keine klar definierte Thrombozytenzahl, die vor einer Blutung schützt. Klinisch relevante Blutungskomplikationen treten in der Regel erst unter einer Thrombozytenzahl von 10–20 × 10⁹/L auf (Stasi 2012).

Thrombozyten entstehen unter dem Einfluss thrombopoetischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des in der Leber gebildeten Thrombopoetins (TPO), als kernlose Blutzellen aus Megakaryozyten im Knochenmark (Abb. 2). Täglich werden ca. 10¹¹ Thrombozyten im Knochenmark gebildet. Die Bildungsdauer liegt zwischen 5–10 Tagen. Die Lebensdauer der Thrombozyten im peripheren Blut beträgt 8–10 Tage. Die Thrombozyten werden überwiegend in der Milz sowie in der Leber abgebaut. Basierend auf der Bildung und dem Abbau der Thrombozyten lassen sich die Ursachen einer Thrombozytopenie pathogenetisch in eine verminderte Produktion im Knochenmark (Bildungsstörung) und einen beschleunigten peripheren Abbau (Verbrauchsstörungen) unterteilen (Coller 2011). Zu den häufigen Ursachen einer Bildungsstörungen gehören:

In sehr seltenen Fällen liegt eine hereditär bedingte Störung der Thrombozyten vor. Zu diesen Ursachen zählen u. a. das Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Makrothrombozytopenien sowie das Wiskott-Aldrich Syndrom (Noris und Pecci 2017). Bei den Verbrauchsstörungen werden nicht-immunologische Ursachen von immunologischen Ursachen unterscheiden. Zu den Ursachen für einen vermehrten, nicht-immunologisch bedingten peripheren Thrombozytenabbau gehören Sepsis, DIC sowie dilutionsbedingte Verlustkoagulopathien, die bei massiven Blutverlusten auftreten. Bei Schwangeren sind physiologische Veränderungen bei fortgeschrittener Schwangerschaftsdauer bzw. eine Präeklampsie und das HELLP-Syndrom ursächlich für eine Thrombozytopenie (Cines und Levine 2017). Eine verstärkte Milzperfusion bei portaler Hypertension bzw. anderen Ursachen für eine Splenomegalie führen ebenso zu einem vermehrten Thrombozytenverbauch. Zudem können Thrombozyten an Oberflächen von Fremdkörpern (z. B. künstliche Herzklappen, extrakorporaler Kreislauf) bzw. in Kapillaren bei Vorliegen einer thrombotischen Mikroangiopathie oder bei vaskulären Malformationen aktiviert und zerstört werden. Auto-Antikörper gegen spezifische Thrombozytenoberflächenantigene finden sich typischerweise bei der Immunthrombozytopenie (ITP) bzw. bei medikamentös-vermittelten Thrombozytopenien. Thrombozytäre Alloantikörper, meist anti-HPA-1a, sind ursächlich für die posttransfusionelle Purpura, eine schwere Transfusionsreaktion, die meist Frauen > 50 Jahre betrifft und ca. 7 Tage nach der Transfusion von Blut- oder Blutkomponenten auftritt. Antikörper-vermittelte Thrombozytendepletionen liegen u. a. bei Mischkollagenosen, dem Antiphospholipid-Syndrom (Verweis auf Kapitel 23.6) sowie bei Hepatitis-C-Infektion vor. Häufige Ursachen einer Thrombozytopenie sind in Bezug auf die jeweilige Patientensituation in Tab. 1 dargestellt.

Hierbei handelt es sich um ein präanalytisches Artefakt, bei dem eine Agglutination der Thrombozyten im EDTA-Blut – in seltenen Fällen auch im Citrat-Blut und Heparin-Blut – nachzuweisen ist. Die Thrombozytenaggregate können hierbei von den maschinellen Zählgeräten nicht erkannt werden, so dass falsch-niedrige Thrombozytenzahlen ermittelt werden (Abb. 2). Eine Kontrolle der Thrombozytenzahl sollte in hierfür speziell entwickelten Monovetten (z. B. S-Monovette® ThromboExact der Firma Sarstedt) erfolgen.

Bei Bestätigung der Thrombozytopenie sollte eruiert werden, ob die Thrombozytopenie bereits bekannt ist und weitere Blutbildauffälligkeiten vorliegen.

Im Rahmen der Anamnese sollen folgende Informationen erhoben werden: Dauer und bisheriger Verlauf der Thrombozytenzahl, Komorbiditäten (Leber- und Nierenfunktion, Tumorerkrankung, künstliche Herzklappen, Infektionen, Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis), Alkoholabusus, Familienanamnese in Hinblick auf Thrombozytopenie, ausführliche Medikamentenanamnese inklusive Einnahme von pflanzlichen Produkten sowie kürzlich erfolgter Änderung im Medikationsplan, vorausgegangener stationärer Aufenthalt, kürzlich erfolgte Impfungen sowie Transfusionen, Reiseanamnese. Die Anamnese sollte um die Frage nach Vorliegen von Blutungsstigmata und/oder arterieller oder venöser Thromboembolien sowie B-Symptomatik (Fieber > 38,0 °C, Verlust von 10 % des Körpergewichts innerhalb der letzten sechs Monate, übermäßiges nächtliches Schwitzen mit Wechsel der Nacht-/Bettwäsche) und abdominellen Beschwerden ergänzt werden. In der klinischen Untersuchung ist auf folgende Pathologien zu achten: Blutungsstigmata (Petechien, Hämatome, Schleimhautblutungen, postoperative Blutungen, Blutungen aus Einstichstellen), Zeichen für arterielle oder venöse Thromboembolien, Hepato-Splenomegalie, Lymphadenopathie, Leberhautzeichen, Infektion, Sepsis. Als erster Schritt der laborchemischen Diagnostik sollte ein manuelles Differenzialblutbild mit der Frage nach Zellverteilung und Zellpathologien sowie Morphologie der Thrombozyten angefertigt werden. Zudem sollte eine Diagnostik in Hinblick auf Leber- und Nierenfunktion, C-reaktives Protein (CRP), Laktatdehydrogenase (LDH), Quick, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) erfolgen. Die Bestimmung der unreifen, d. h. retikulierten Thrombozyten kann in der Differenzialdiagnostik der Thrombozytopenie verwendet werden, um die verminderte Bildung der Thrombozyten im Knochenmark von einem erhöhten Verbrauch abzugrenzen (Vorliegen eines erniedrigten bzw. erhöhten Anteils an unreifen Thrombozyten) (Monteagudo et al. 2008). Eine erweiterte Labordiagnostik sollte bei schwerer Thrombozytopenie situationsbedingt angefordert werden: bei Verdacht auf das Vorliegen einer Sepsis/DIC sollte eine erweiterte Gerinnungsdiagnostik (inklusive Antithrombin, Fibrinogen, D-Dimer) sowie die Bestimmung des DIC-Scores (z. B. nach der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie (ISTH)) erfolgen (Taylor et al. 2001). Besteht der Verdacht auf das Vorliegen einer HIT, so sollte der 4-T Score angewendet sowie ein Heparin-PF4 Antikörpertest und ggf. ein funktioneller Test in Auftrag gegeben werden in (Verweis auf Kapitel 23.7) (Greinacher 2015). Bei Verdacht auf das Vorliegen einer thrombotischen Mikroangiopathie (in der Regel schwere Thrombozytopenie mit Coombs-negativer hämolytischer Anämie, ischämischen Endorganschäden mit neurologischen, gastro-intestinalen, renalen und/oder kardialen Manifestationen, akutem Nierenversagen) sollte die laborchemische Diagnostik um die Bestimmung der Hämolyseparameter (Retikulozyten, Haptoglobin, Coombs-Test) sowie der Frage nach Vorliegen von Fragmentozyten im manuellen Differenzialblutbild ergänzt werden (Scully 2017) (Abb. 2). Eine Sonografie ist sinnvoll mit der Frage nach Splenomegalie, Hepatomegalie, Zirrhosezeichen bzw. Lymphadenopathie. Eine weiterführende hämatologische Diagnostik inklusive Knochenmarkpunktion ist bei unklaren Befunden sowie dem Verdacht auf das Vorliegen einer hämatologischen Neoplasie indiziert. Tab. 2 gibt einen Überblick über verschiedene Ursachen der Thrombozytopenie mit typischen anamnestischen Angaben, klinischem Erscheinungsbild sowie laborchemischer Diagnostik.

Bzgl. Antiphospholipid-Syndrom und HIT wird ergänzend auf die Kapitel 23.6 und 23.7 verwiesen.

Je nach Schweregrad der Thrombozytopenie und der Blutungsneigung sowie dem Vorliegen von weiteren Veränderungen in leukozytären und eythrozytären Zellreihen ist das Hinzuziehen von hämatologischer Expertise empfehlenswert.

Eine hämatologische Mitbeurteilung sollte ebenfalls zeitnah bei einer isolierten Thrombozytenzahl von <50 × 10⁹/L erfolgen sowie elektiv nach wiederholter Bestätigung einer milden/mittelschweren Thrombozytopenie.

Für operative Eingriffe mit sehr hohem bzw. hohem Blutungsrisiko sollte eine Thrombozytenzahl von > 100 × 10⁹/L bzw. > 50 × 10⁹/L vorliegen. Für Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko ist in der Regel eine Thrombozytenzahl von > 20 × 10⁹/L ausreichend (Tab. 3). Diese Tabelle wurde in adaptierter Form der onkopedia Leitlinie „Thrombozytopenien“ (Stand August 2019) sowie der onkopedia Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP) (Stand Oktober 2020) entnommen.

Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe im Rahmen eines stationären Aufenthalts bzw. die Therapie mit Antikoagulanzien bzw. einem Thrombozytenaggregationshemmer kann bei einer stabilen Thrombozytenzahl >50 × 10⁹/L erfolgen, sofern der Patient keine Blutungsneigung aufweist und die Einnahme von Medikamenten, die das Blutungsrisiko zusätzlich erhöhen, vermieden wird. Bei einer Thrombozytenzahl < 50 × 10⁹/L ist unter Beachtung der Komorbiditäten und der Ursache der Thrombozytopenie sowie der Indikationsstellung für eine Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation eine sorgfältige individuelle Nutzen-/Risikoevaluation durchzuführen.

Im ersten Schritt der Labordiagnostik sollte neben der Erfassung eines kompletten Blutbildes ein manuelles Differenzialblutbild angefertigt werden und die Zellreihen sowie Thrombozytenmorphologie beurteilt werden. Zur Beurteilung der Thrombozytenfunktion sollte zunächst eine Aggregometrie durchgeführt werden. Dabei werden die Thrombozyten mit unterschiedlichen Agonisten stimuliert und dabei zur Aggregation gebracht. Hier kommt häufig die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) als Goldstandard oder die methodisch weniger aufwendige Impedanzaggregometrie aus Vollblut zum Einsatz. Ergänzend erlaubt die luminometrische Bestimmung der ATP-Freisetzung die Untersuchung von Sekretionsdefekten der delta-Granula (Knöfler et al. 1998). Zur weiteren Abklärung angeborener Thrombozytopathien stehen darüber hinaus die Durchflusszytometrie, Immunfluoreszenzmikroskopie und molekulargenetische Methoden in spezialisierten Laboratorien zur Verfügung. Als Suchtest für Defekte der primären Hämostase ist auch eine Bestimmung der Verschlusszeiten mittels PFA100/200 (Fa. Siemens) möglich und erlauben eine Detektion schwerer thrombozytärer Funktionsstörungen. Zu beachten ist jedoch, dass diese Methode zahlreichen Einflussgrößen wie Thrombozytenzahl, Hämatokrit oder von-Willebrand-Faktor unterliegt und milde Thrombozytopathien nicht ausgeschlossen werden können (Streif et al. 2014).

Je nach zugrunde liegender Ursache gibt es unterschiedliche Behandlungsansätze. Die Therapie von Blutungen bei Vorliegen einer seltenen hereditären Thrombozytopathie sollte entsprechenden Spezialisten aus dem Bereich der Hämatologie/Hämostaseologie vorbehalten sein. Bei Blutungen können z. B. Antifibrinolytika, Desmopressin (Diamino-Desarginin-Vasopressin (DDAVP), rekombinanter FVIIa oder Thrombozytenkonzentrate zum Einsatz kommen. Bei Vorliegen von hämatologischen Erkrankungen erfolgt eine Behandlung der Grunderkrankung (z. B. zytoreduktive Therapie bei myeloproliferativen Neoplasien).

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) oder nach den drei Erstbeschreibern Osler-Weber-Rendu Syndrom genannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Gefäßerkrankung, die durch das Vorliegen von mukokutanen Teleangiektasien, viszeralen arteriovenösen Malformationen (AVM) und einer Blutungsneigung charakterisiert ist (Abb. 3). Die Prävalenz dieser seltenen Erkrankung liegt zwischen 1:5000–1:8000. Frauen und Männer sind gleichhäufig betroffen (McDonald et al. 2011).

Das paroxysmale Fingerhämatom ist eine selten auftretende, harmlose Einblutung in die Hand oder die Volarseite eines Fingers, wobei häufig der proximale Zeige- und Mittelfinger betroffen ist. Die erste Erwähnung dieses Syndroms erfolgte im Jahr 1955 durch den Kölner Internisten Walter Achenbach, nach dem es oft benannt wird (Achenbach-Syndrom). Als ursächlich wird eine meist spontan oder durch Traumata (z. B. Tragen schwerer Einkaufstaschen) auftretende Ruptur eines kleinen Blutgefäßes, meist einer Venole, angenommen. Anamnestisch berichten die Betroffenen über ein akut auftretendes Schmerzereignis mit konsekutiver schmerzhafter Schwellung eines Fingers. In der klinischen Untersuchung zeigt sich eine Ekchymose-artige Verfärbung, die oft das Fingerendglied ausspart. Eine Störung der Hämostase oder Perfusion liegen nicht vor, die akrale Rekapillarisierungszeit ist nicht beeinträchtigt. Die Ätiologie des paroxysmalen Fingerhämatoms ist unklar. Diskutiert werden eine erhöhte lokale Instabilität der Gefäßwand, hypererge Gefäßwandschäden und neurovegetative oder hormonelle Störungen. Das paroxysmale Fingerhämatom tritt bei über 40-jährigen Frauen gehäuft auf. Der klinische Verlauf ist gutartig, die Symptome heilen in der Regel innerhalb einer Woche folgenlos ab (Carpentier et al. 2016).