Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Christian Sadik, Detlef Zillikens und Michael Hertl

Bullöse Autoimmundermatosen

Bullöse Autoimmundermatosen sind Folge einer Autoantikörper-getriebenen Immunantwort gegen Strukturproteine der Haut. Die Ursache der Autoantikörperbildung ist weitgehend unbekannt. Es werden drei Erkrankungsgruppen bullöser Autoimmundermatosen unterschieden, die sich in Pathogenese und klinischem Bild deutlich unterscheiden, obwohl sie sich alle drei typischerweise mit entzündlichen Blasen der Haut manifestieren: Die Pemphigus- und Pemphigoid-Erkrankungen sowie die Dermatitis herpertiformis Duhring. Bei Pemphigus-Erkrankungen findet eine Autoantikörper-Bildung gegen desmosomale Adhäsionsproteine statt, die den epidermalen Zell-Zell-Kontakt vermitteln. Dies führt zu einer intraepidermalen Blasenbildung. Im Gegensatz dazu sind bei den Pemphigoiden die Blasen subepidermal gelegen und werden durch Autoantikörper gegen hemidesmosomale Strukturproteine oder Verankerungsfibrillen der dermo-epidermalen Junktionszone mit nachfolgender Rekrutierung von Granulozyten in die Haut verursacht.

Einführung

Bullöse Autoimmundermatosen sind Folge eines epidermalen beziehungsweise dermo-epidermalen Adhäsionsverlusts, der durch das Auftreten von Autoantikörpern gegen Strukturproteine der Haut bedingt ist. Die Mehrzahl dieser Proteine ist für den Zell-Zell-Kontakt epidermaler Keratinozyten oder für die Adhäsion der Epidermis mit der Dermis wichtig. Bei den Pemphiguserkrankungen liegen die Blasen intra-, bei den übrigen bullösen Autoimmundermatosen subepidermal. Als Zielstrukturen werden drei Hauptgruppen unterschieden:
  • Pemphiguserkrankungen
  • Pemphigoiderkrankungen
  • Dermatitis herpetiformis
Hinsichtlich Ätiologie der Autoantikörperbildung werden immungenetische Faktoren, pro-inflammatorische Zytokine, Medikamente, Infektionen und Tumore diskutiert.
Für die histopathologische Untersuchung sind bei allen bullösen Autoimmundermatosen die komplette Entnahme eines möglichst frischen Bläschens oder die Biopsie einer Blase zu empfehlen. Die Biopsie sollte neben der Blase einen ausreichend großen Anteil gesunder Haut enthalten, damit die Blasendecke bei der Weiterverarbeitung des Präparats nicht abreißt. Eine zwingende Voraussetzung für die Diagnose einer bullösen Autoimmundermatose stellt der Nachweis der Autoantikörper in der Haut und/oder im Serum der Patienten dar. Für die direkte immunfluoreszenzoptische Untersuchung sollte gesund erscheinende Haut in unmittelbarer Umgebung einer frischen Blase (periläsional) oder klinisch nicht bullöse Haut biopsiert werden. Wird die Biopsie für die direkte Immunfluoreszenz aus einer Blase entnommen, ist diese meist falsch-negativ, da die Immunglobuline durch die Entzündung abgebaut werden. Der Nachweis von Autoantikörpern in der Haut (positive direkte Immunfluoreszenz) sichert die Diagnose einer bullösen Autoimmundermatose, auch wenn keine hierfür spezifischen histologischen Veränderungen bestehen. Wenn klinisches Bild und histologisches Substrat eine bullöse Autoimmundermatose vermuten lassen, die direkte Immunfluoreszenz jedoch negativ ist, sollte diese wiederholt werden.
Häufig ist die genaue Diagnose einer bullösen Autoimmundermatose bereits durch den serologischen Nachweis spezifischer Autoantikörper möglich. Im Serum zirkulierende Antikörper werden durch indirekte Immunfluoreszenz nachgewiesen. Diese kann auf einzelnen Organschnitten erfolgen oder alternativ mit Biochip® Mosaiken. Letztere ermöglichen die gleichzeitige Untersuchung auf mehreren unterschiedlichen Organsubstraten sowie mithilfe rekombinanter Proteine die direkte Identifikation der Antigenspezifität im Serum vorliegender Autoantikörper in einem Diagnostikschritt. Eine weitere mögliche Nachweismethode ist der Immunoblot unter Verwendung rekombinanter Formen der relevanten Autoantigene oder mittels aus der Haut oder aus kultivierten Keratinozyten extrahierter Proteine. Die Serumtiter der meisten Autoantikörper bei bullösen Autoimmundermatosen können durch kommerziell erhältliche monospezifische ELISA quantifiziert werden. Profil-ELISA, die parallel Autoantikörper monospezifisch semiquantifizieren sowie Pool-ELISA, die multispezifisch die Präsenz von Autoantikörpern nachweisen, sind neuere Methoden zum Screening nach Autoantikörpern im Serum.

Pemphiguserkrankungen

Der Begriff Pemphigus stellt die latinisierte Form des griechischen pemphix (Blase) dar und fand bereits 1791 seine erste Anwendung für blasenbildende Hauterkrankungen. Beutner und Jordon gelang 1964 der Nachweis von Pemphigus-Autoantikörpern, die gegen desmosomale Adhäsionsproteine epidermaler Keratinozyten gerichtet sind und zum intraepidermalen Adhäsionsverlust führen (Abb. 1). Klinisch, histologisch, immunpathologisch und molekularbiologisch lassen sich verschiedene Pemphiguserkrankungen unterscheiden (Tab. 1).
Tab. 1
Pemphiguserkrankungen und Autoantigene
Erkrankungen
Autoantigene
Pemphigus vulgaris
Desmoglein 3, Desmoglein 1, Desmoglein 4, Desmocollin 1, 2 und 3, Plakoglobin, cholinerge Rezeptoren, Pemphaxin, E-Cadherin
Pemphigus vegetans
Wie bei Pemphigus vulgaris, Desmocollin 3
Pemphigus herpetiformis
Desmoglein 3, Desmoglein 1, Desmocollin 3
Pemphigus foliaceus
Desmoglein 1, Plakoglobin, Desmoplakin 1 und 2, Periplakin, Envoplakin, cholinerge Rezeptoren, E-Cadherin
Endemischer Pemphigus foliaceus
Desmoglein 1
Pemphigus seborrhoicus
Desmoglein 1
Pemphigus erythematosus
Desmoglein 1, nukleäre Antigene
Arzneimittelinduzierter Pemphigus
Desmoglein 1, Desmoglein 3
Paraneoplastischer Pemphigus
Desmoglein 3, Desmoplakin 1, BP230, Desmoplakin 2, Envoplakin, Plektin, Periplakin, α-2-Makroglobulin-ähnliches Protein 1, Plakophilin 3, Desmocollin 1, 2 und 3, selten Desmoglein 1
IgA-Pemphigus
 
Typ der subkorneal-pustulösen Dermatose
Desmocollin 1
Typ der intraepidermal-neutrophilen Dermatose
Desmoglein 3, Desmoglein 1
Halbfett: Hauptantigene

Pemphigus vulgaris

Epidemiologie
Er ist in Mitteleuropa und Nordamerika die häufigste Form des Pemphigus. Die Inzidenz liegt bei 1–5 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohnern und Jahr. In jüdischen und mediterranen Ethnien tritt er häufiger auf. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Die Erkrankung kann sich in jedem Alter manifestieren, tritt jedoch bevorzugt in der 4.–6. Lebensdekade auf.
Ätiopathogenese
Es finden sich praktisch immer IgG-Autoantikörper gegen Desmoglein 3, manchmal zusätzlich auch gegen Desmoglein 1. Beide Desmogleine werden in Epithelien mit geschichtetem Plattenepithel exprimiert und gehören zur Gruppe der Cadherine (transmembranöse, kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle), die extrazellulär miteinander verbunden sind. Intrazellulär binden die Desmogleine an Plakoglobin, das über Vermittlung weiterer desmosomaler Plaqueproteine eine Verbindung zu den Keratinfilamenten des Zytoskeletts herstellt.
Desmoglein 3 wird besonders stark an der Mukosa exprimiert, und zwar in allen Epithelschichten. In verhornender Haut findet sich Desmoglein 3 hingegen nur in den basalen Abschnitten. Anders verhält es sich mit Desmoglein 1: An der Schleimhaut wird es nur gering und in den oberen Anteilen des Epithels exprimiert, im verhornenden Epithel (Haut) reicht die Expression bis in die mittleren Abschnitte der Epidermis. Die Pemphigus-Autoantikörper führen dort zu Blasen, wo das jeweils andere Desmoglein als zusätzliches Adhäsionsmolekül fehlt oder nur schwach exprimiert wird. In Zellkulturuntersuchungen führt die Bindung von Anti-Desmoglein 3- und Anti-Desmoglein 1-Autoantikörpern zur Internalisierung der Zielantigene in einem p38 MAPK-abhängigen Prozess und initiiert damit die Akantholyse der betroffenen Zelle.
Die pathogenetische Bedeutung der Autoantikörper gegen Desmoglein 1 und Desmoglein 3 zeigt sich durch folgende Beobachtungen:
  • Die Konzentration der Autoantikörper im Serum (Titer der indirekten Immunfluoreszenz, Höhe der ELISA-Werte) korreliert mit der Krankheitsaktivität des Pemphigus.
  • Neugeborene von Müttern mit Pemphigus vulgaris können als Folge des diaplazentaren Übertritts von mütterlichem IgG transient pemphigustypische Hautveränderungen aufweisen.
  • Nach Injektion der aufgereinigten IgG-Fraktion aus Pemphigusseren in neugeborene Mäuse kreuzreagiert das humane IgG mit Desmoglein der Maushaut und führt zu intraepidermalen Blasen. Der pathogenetische Effekt, den das Pemphigus-IgG in der Maushaut hervorruft, kann durch Präadsorption mit rekombinantem Desmoglein 3 oder Desmoglein 1 aufgehoben werden.
Seltener finden sich beim Pemphigus vulgaris auch Autoantikörper gegen die transmembranösen, desmosomalen Adhäsionsmoleküle Desmocollin 1, 2 oder 3. Letztere können Einzelfallberichten zufolge auch alleine einen Pemphigus vulgaris auslösen. Die pathogenetische Bedeutung von Autoantikörpern gegen cholinerge Rezeptoren von Keratinozyten (Pemphaxin, ein Annexinhomolog und α9-Acetylcholinrezeptor) ist noch unklar. Im Verlauf der Erkrankung werden bestimmte Proteine oder Proteinabschnitte, möglicherweise durch die Gewebedestruktion, demaskiert und damit immunologisch erkannt. Während im Initialstadium der Erkrankung die Immunantwort wahrscheinlich auf umschriebene immundominante Regionen beschränkt ist (zum Beispiel NH2-Terminus des Desmoglein 3), kommt es im Verlauf der Entzündungsreaktion auch zur Autoimmunantwort gegen andere Abschnitte des Autoantigens oder zusätzliche Proteine (wie Plakoglobin, Desmoglein 1 oder Acetylcholinrezeptoren). Dieses Phänomen wird als Epitope Spreading bezeichnet.
Eine genetische Disposition für den Pemphigus vulgaris zeigt sich anhand einer Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-II-Haplotypen, am häufigsten mit HLA-DRB1*0402 und HLA-DQB1*0503. Ex vivo-Untersuchungen an Patienten sowie In-vivo-Tiermodelle zeigen, dass autoreaktive T-Zellen für die Induktion und Perpetuierung der Immunpathogenese des Pemphigus wesentlich und somit auch als therapeutisches Ziel von Interesse sind.
Klinik
Der Pemphigus vulgaris beginnt meist in der Mundhöhle. Ausnahmsweise kann zunächst das Integument betroffen sein, wird aber im weiteren Verlauf der Erkrankung von einer Beteiligung der oralen Mukosa gefolgt. Meist finden sich keine Blasen, sondern schmerzhafte Erosionen (Abb. 2 und 3). Betroffen sind die Wangenschleimhaut, bevorzugt der hintere Anteil, weil hier die durch Kauen verursachten Scherkräfte besonders groß sind, daneben auch Gaumen, Gingiva, Zunge und Mundboden. Die Schleimhäute von Nase, Pharynx, Larynx und Ösophagus können ebenfalls erkranken. Die Erosionen verursachen Schmerzen beim Essen und Schlucken, im Fall der Mitbeteiligung des Larynx auch Heiserkeit. Ausgedehnte Beteiligung der Ösophagusschleimhaut kann zur Dysphagie führen. Seltener betroffen sind die Konjunktiven sowie die Schleimhäute von Penis, Vulva und Anus. Bei länger bestehenden oralen Erosionen besteht Foetor ex ore. Erosionen am Lippenrot sind oft mit hämorrhagischen Krusten belegt.
An der Haut zeigen sich schlaffe, nichtentzündliche Blasen, die aufgrund ihrer dünnen Decke rasch einreißen. Prädilektionsstellen sind Kapillitium und Gesicht sowie mechanisch belastete Areale wie intertriginöse Regionen, Schultern, Rücken, Gesäß und Ellenbogen. Die Epidermis ist sehr verletzlich und kann bereits durch geringfügige mechanische Belastung abgerieben werden (Abb. 4). Dadurch entstehen nässende, hellrote Erosionen, die nicht bluten und brennende Schmerzen verursachen; Juckreiz ist untypisch. Die Blasen und Erosionen tendieren zur Ausbreitung in die Peripherie. Zur klinischen Untersuchung gehört die Prüfung des direkten Nikolski-Zeichens (Nikolski-Phänomen 1; Nikolski 1896) (Abb. 5): Durch tangentialen Zug, wie über dem Handrücken oder dem Schulterblatt, lassen sich die oberflächlichen auf den darunter liegenden Epidermisschichten verschieben. Dieses Zeichen ist auch positiv bei der toxischen epidermalen Nekrolyse, dem Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) sowie Verbrühungen und Verbrennungen. Unspezifischer ist das indirekte Nikolski-Zeichen (Nikolski-Phänomen 2). Hierbei lässt sich eine intakte Blase durch vorsichtigen Fingerdruck verschieben und vergrößern. In der Remissionsphase sind beide Phänomene nicht auslösbar. Zur objektiveren und standardisierten Beurteilung des Schweregrads des Pemphigus vulgaris wurden in den letzten Jahren zwei klinische Scores eingeführt, der Autoimmune Bullous Skin Intensity Score (ABSIS) sowie der Pemphigus Disease Area Index (PDAI). Beide berücksichtigen das aktuelle Ausmaß der von Blasen/Erosionen betroffenen Haut und Schleimhäute. Zusätzlich beinhaltet der ABSIS eine Bewertung der durch die Erkrankung hervorgerufenen Missempfindungen des Patienten, der PDAI eine Bewertung der irreversiblen, durch die Erkrankungen verursachten Hautschäden.
Selten ist der Pemphigus vulgaris mit Myasthenia gravis, noch seltener mit bullösem Pemphigoid assoziiert. Bei diesen Assoziationen muss jedoch ausgeschlossen werden, dass ein paraneoplastischer Pemphigus vorliegt (siehe unten).
Differenzialdiagnose
An der Mundschleimhaut sind vor allem chronisch rezidivierende Aphthen, Lichen ruber mucosae, systemischer Lupus erythematodes, Kontaktstomatitis und Infektion mit Coxsackie-Viren zu bedenken. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen sind Erythema multiforme majus, toxische epidermale Nekrolyse und SSS-Syndrom. Die Abgrenzung vom paraneoplastischen Pemphigus, der meist mit einer ausgeprägten Stomatitis einhergeht, gelingt durch die direkte Immunfluoreszenz (zusätzlich immunreaktive Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone) und die positive indirekte Immunfluoreszenz auf Harnblasenepithel. Beim Pemphigus foliaceus fehlt immer die Schleimhautbeteiligung. Aus der Gruppe der subepidermal bullösen Dermatosen kommen vor allem das Schleimhautpemphigoid (narbige Abheilung außer an der Mundschleimhaut) und die lineare IgA-Dermatose in Betracht (neben Haut- häufig auch Mundschleimhautveränderungen). Bullöses Pemphigoid und Dermatitis herpetiformis gehen mit ausgeprägtem Juckreiz einher. In der Zusammenschau von klinischen und immunfluoreszenzoptischen Befunden sowie den Ergebnissen der ELISA-Untersuchungen ist die Abgrenzung des Pemphigus vulgaris von den genannten Erkrankungen immer möglich.
Histopathologie
Charakteristisch ist der intraepidermale, suprabasale akantholytische Adhäsionsverlust. Die basalen Keratinozyten bleiben jedoch durch die intakte hemidesmosomale Adhäsion über die Basalmembran mit der Dermis verbunden und bieten das Bild in einer Reihe stehender Grabsteine. Im frühen Krankheitsstadium, vor Beginn der Akantholyse, sieht man mitunter eine eosinophile Spongiose, die jedoch nicht spezifisch für den Pemphigus vulgaris ist und sich unter anderem auch im Frühstadium des bullösen Pemphigoids zeigen kann. In älteren Veränderungen finden sich neben einem gemischtzelligen Entzündungsinfiltrat mitunter auch nekrotische Keratinozyten.
Der Tzanck-Test kann eine rasche Hilfe bei der Diagnose des Pemphigus darstellen. Nach vorsichtigem Eröffnen einer frischen Blase wird vom Blasengrund mit einer Platinöse oder einem Skalpell Gewebematerial entnommen, ausgestrichen und wie ein Blutbild gefärbt. Neben Leukozyten erkennt man akantholytische Keratinozyten. Der Test dient zur Abgrenzung gegenüber weiteren Blasen bildenden Autoimmundermatosen. Durch die Verfügbarkeit spezifischerer Nachweismethoden (Immunfluoreszenz, ELISA) hat die Bedeutung des Tzanck-Tests abgenommen.
Immunpathologie
Die direkte Immunfluoreszenz periläsional entnommener Biopsien zeigt stets interzelluläre Ablagerungen von IgG (Abb. 6), hauptsächlich von IgG4. Oft finden sich in gleicher Lokalisation auch geringere Ablagerungen von C3, selten von IgM und IgA. Mitunter sind die IgG-Ablagerungen beim Pemphigus vulgaris auf die basalen Epidermisanteile beschränkt, meist finden sie sich jedoch auf der gesamten Höhe der Epidermis beziehungsweise des Epithels.
Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist Affenösophagus. Im aktiven Stadium der Erkrankung lassen sich hiermit bei fast allen Patienten IgG-Autoantikörper im Serum nachweisen. Im Ösophagusepithel wird Desmoglein 3 besonders stark exprimiert, die Autoantikörper binden hier mit einem zellmembranassoziierten Muster. Der Pemphigus-Antikörpertiter korreliert in der Regel mit der Krankheitsaktivität und kann zur Therapie- und Verlaufskontrolle herangezogen werden. Ähnliche Reaktionsmuster mit Affenösophagus wie beim Pemphigus finden sich bei ausgedehnten Verbrennungen, bei der toxischen epidermalen Nekrolyse, beim Erythema multiforme majus, mitunter auch bei Lichen ruber mucosae oder Stomatitis aphthosa. Diese Autoantikörper zeigen ebenfalls ein interzelluläres Muster am Ösophagusepithel, sind jedoch nicht gegen Desmoglein 1 oder 3 gerichtet. In vivo, mittels direkter Immunfluoreszenz, lassen sie sich nur äußerst selten nachweisen. Meist sind sie gegen intrazellulär gelegene desmosomale Plaqueproteine gerichtet (Desmoplakin 1 und 2, Plakoglobin, Periplakin, Envoplakin, Plektin oder Plakophilin 1 und 2).
Die pathogenetische Bedeutung dieser Autoantikörper ist in den meisten Fällen unklar. Möglicherweise stellen sie Epiphänomene im Rahmen eines Epitope Spreading dar, nachdem durch Schädigung der Keratinozyten intrazellulär gelegene Proteine immunogisch erkannt werden. Ein pemphigusartiges Muster in der indirekten Immunfluoreszenz kann auch durch Kreuzreaktivität von Serum-IgG mit A- und B-Blutgruppen-Antigenen hervorgerufen werden. Im Zweifelsfall sollten die Patientenseren mit diesen Antigenen präadsorbiert werden.
Nach Klonierung der cDNA für Desmoglein 1 und 3 stehen inzwischen sensitive und spezifische ELISA und Biochips (indirekte Immunfluoreszenz) zum Nachweis der Autoantikörper zur Verfügung. Die ELISA-Werte korrelieren meist mit der Krankheitsaktivität und sind als Verlaufsparameter gut geeignet. Die Spezifität der Autoantikörper spiegelt daneben den klinischen Phänotyp des Pemphigus wider. Pemphigus-vulgaris-Patienten, bei denen die Veränderungen auf die Schleimhäute begrenzt sind, zeigen im Serum in der Regel nur IgG-Autoantikörper gegen Desmoglein 3. Patienten mit Autoantikörpern sowohl gegen Desmoglein 3 als auch gegen Desmoglein 1 weisen neben Schleimhautveränderungen auch Läsionen an der Haut auf.
Verlauf
Der Pemphigus vulgaris ist eine schwere Erkrankung, die vor der Verfügbarkeit systemischer Glukokortikoide letal verlief. Die mittlere Überlebenszeit betrug 15 Monate. Unbehandelt sterben die Patienten wie Verbrennungsverletzte an Sepsis, Elektrolytentgleisungen und kardiopulmonalen Komplikationen. Durch die Beteiligung der Schleimhäute ist zudem die Nahrungsaufnahme reduziert und führt zum allgemeinen körperlichen Verfall. Auch heute noch stehen systemische Glukokortikoide im Zentrum der Therapie. Da die Erkrankung in zwei Dritteln der Fälle chronisch verläuft, treten zunehmend Nebenwirkungen der langfristigen Glukokortikoidtherapie auf. Die Mortalität des Pemphigus vulgaris liegt heute bei 5–10 %. Todesursache sind häufig schwere Infektionen, deren Entstehung durch die immunsuppressive Therapie begünstigt wird.
Unter konventioneller Therapie wird eine komplette Remission des Pemphigus vulgaris bei etwa 30 % der Patienten erreicht. Durch Epitope Spreading kann die Erkrankung im Verlauf exklusiv die Haut betreffen und entspricht dann klinisch und serologisch einem Pemphigus foliaceus. Typischerweise kommt es bei schwereren Infekten zu einer Verschlechterung oder einem Rezidiv der Erkrankung.
Therapie
Je früher der Pemphigus vulgaris diagnostiziert wird, desto besser ist der Behandlungserfolg. Wahrscheinlich wird hierdurch ein Epitope Spreading verhindert.
Systemische Glukokortikoide
Sie werden zur Therapie der ersten Wahl alleine oder in Kombination mit adjuvanten Immunsuppressiva, am häufigsten Azathioprin oder Mycophenolatmofetil, verwendet. Es gibt kaum kontrollierte Studien, die verschiedene Dosierungen systemischer Glukokortikoide hinsichtlich Effektivität und Nebenwirkungen bei der Behandlung des Pemphigus vulgaris vergleichen. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität wird initial mit 1–1,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent solange behandelt, bis 1 Woche lang keine neuen Blasen auftreten und etwa 80 % der initial vorhandenen Blasen und Erosionen in Abheilung sind. Ein wichtiges klinisches Zeichen für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist das Nikolski-Phänomen 1. Sollte es unter dieser Dosis nicht innerhalb von 2 Wochen zur Kontrolle der Krankheitsaktivität kommen, so kann die Glukokortikoid-Dosis auf 2 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent erhöht werden. Bei Krankheitskontrolle kann das Glukokortikoid alle 2 Wochen um jeweils 30 % der Ausgangsdosis reduziert, ab einer Dosis von 80 mg/Tag alle 2 Wochen um 20–30 % der jeweils zuletzt gegebenen Dosis.
Die Serumspiegel der Autoantikörper sind oft kein therapeutisch nutzbarer Parameter, da in der indirekten Immunfluoreszenz und im Desmoglein 3-ELISA auch nichtpathogene Autoantikörper miterfasst werden.
Kombination mit weiteren Immunsuppressiva
Trotz der begrenzten Datenlage werden systemische Glukokortikoide meist mit adjuvanten Immunsuppressiva kombiniert. Diese ermöglichen eine Reduktion der kumulativen Glukokortikoiddosis, haben jedoch keinen direkten morbostatischen Effekt. Am verbreitetsten ist hierbei die Kombination mit Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil, die sich hinsichtlich Effektivität und glukokortikoidsparenden Effekt sowie Nebenwirkungen nicht signifikant unterscheiden. Verwendet wird auch Cyclophosphamid, das jedoch ein wesentlich ungünstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist.
Azathioprin
Empfohlene Einstiegsdosis sind 50 mg Azathioprin, bis eine idiosynkratische Reaktion ausgeschlossen ist. Danach sollte die Dosis an die individuelle Aktivität der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) angepasst werden. Patienten mit einer Thiopurinmethyltransferase-Aktivität >19 U/ml erhalten 2,5 mg/kg, mit einer Aktivität zwischen 13,7 und 19 U/ml 1,5 mg/kg und mit einer Aktivität zwischen 5 und 13,7 U/ml 0,5 mg/kg Azathioprin. Patienten mit einer Thiopurinmethyltransferase-Aktivität <5 U/ml sollten kein Azathioprin erhalten. Die Dosierung von Azathioprin bleibt in der Regel solange unverändert, bis das systemische Glukokortikoid komplett ausgeschlichen ist. Die Wirkung von Azathioprin setzt jedoch erst nach einer Latenzzeit von 4–6 Wochen ein. Nach Absetzen des Glukokortikoids wird Azathioprin entsprechend der Krankheitsaktivität zunächst allein weitergegeben, um ein Rezidiv zu verhindern. Nach variabler (1- bis 12-monatiger) Monotherapie wird es gegebenenfalls sukzessive reduziert. Vorausgesetzt, dass keine neuen Blasen auftreten und im Serum keine zirkulierenden Autoantikörper mehr nachweisbar sind, empfehlen wir vor Unterschreiten einer Azathioprindosis von 50 mg/Tag die Entnahme einer Biopsie aus der Wangenschleimhaut für die direkte Immunfluoreszenz-Untersuchung. Falls sich hierbei auch in situ keine Autoantikörper mehr nachweisen lassen, ist davon auszugehen, dass der Pemphigus in kompletter Remission ist; dann kann Azathioprin gänzlich abgesetzt werden.
Mycophenolat-Mofetil
Es wird in der Regel in einer Dosierung von 2 g/Tag als glukokortikoidsparendes Medikament bei der Therapie des Pemphigus vulgaris eingesetzt. Zur besseren anfänglichen, gastrointestinalen Verträglichkeit kann erwogen werden, die Enddosis von 2 g/Tag sukzessive (jeweils Steigerung um 500 mg) über einige Wochen zu erreichen Hinsichtlich Effektivität, Glukokortikoide sparendem Effekt und Nebenwirkungen wurden in einer prospektiven, randomisierten Studie keine signifikanten Unterschiede gegenüber Azathioprin gesehen.
Rituximab
Bislang gibt es zur Wirkung von Rituximab beim Pemphigus keine publizierten, kontrollierten Studien. Übersichten fassen jedoch die Wirkung von Rituximab bei mehr als 140 Patienten in zwei prospektiven Studien, Fallserien und Einzelberichten zusammen. Hierbei fanden sich in 40 % der Fälle komplette Remissionen (klinisch und serologisch), in 40 % klinische Remissionen und in 15 % partielle Remissionen (mehr als 50 %ige Besserungen der Hautveränderungen). Die maximale Wirkung von Rituximab wurde im Mittel nach 3–4 Monaten erreicht. Bei 3 % der mit Rituximab behandelten Patienten kam es zu einer Verschlechterung der Erkrankung und je nach Studie bei bis zu 60 % der Patienten, die zunächst in eine Remission kamen, zu einem Rezidiv des Pemphigus. Die Gabe von Rituximab wird derzeit primär für Patienten empfohlen, die dauerhaft zur Krankheitsaktivitätskontrolle mehr als 10 mg Prednison pro Tag sowie zusätzlich ein weiteres Immunsuppressivum benötigen. Aufgrund neuerer Studien wird wahrscheinlich in nächster Zeit eine Zulassung für Rituximab als First-line-Therapie erfolgen. Die Dosierung von Rituximab erfolgt entweder nach dem onkologischen (375 mg/m2 Körperoberfläche 4-mal in wöchentlichen Abständen) oder nach dem rheumatologischen Protokoll (1 g 2-mal in einem Abstand von 2 Wochen). Vor jeder Infusion wird eine Prämedikation mit einem Antipyretikum, zum Beispiel Paracetamol p.o. und einem Antihistaminikum, zum Beispiel Clemastin, empfohlen. Außerdem wird vor der ersten Infusion die zusätzliche Gabe von 100 mg Prednison angeraten. Bei Gabe von Rituximab in Kombination mit zwei oder mehr Immunsuppressiva sollte eine Infektionsprophylaxe mit Cotrimoxazol erfolgen. Eine mögliche Komplikation der Rituximab-Therapie ist das Auftreten einer progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML). Durch Screening der Patienten auf Antikörper gegen Polyomaviren (JC-Virus) vor Rituximab-Therapie kann das Risiko für diese potenziell letale Komplikation deutlich reduziert werden. Rituximab führt sehr schnell zur Depletion peripherer B-Zellen, kann wiederholt verabreicht werden, wobei meist die Einhaltung eines freien Intervalls von zumindest 6 Monaten empfohlen wird.
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist ein sehr potentes adjuvantes Imunsuppressivum, das aber aufgrund gravierender Nebenwirkungen (Panzytopenie, Sterilität, hämorrhagische Zystitis, Infektionen) in der klinischen Praxis seltener als die zuvor genannten Immunsuppressiva eingesetzt wird. Neben der oralen Gabe (0,5–2 mg/kg Tag) wird es auch pulsweise intravenös verwendet, entweder allein oder in Kombination mit intravenösem Glukokortikoid. Ein publiziertes Protokoll sieht die Gabe von Cyclophosphamid 500 mg intravenös an Tag 1 (unter Schutz der Harnblase mit Mesna) und an Tag 1, 2 und 3 die intravenöse Gabe von Dexamethason 100 mg vor. Der nächste Zyklus dieser Gabe folgt nach 2–3 Wochen. Anschließend werden die Intervalle entsprechend der Krankheitsaktivität jeweils um 1 Woche verlängert. In den ersten 6 Monaten dieser Kombinationstherapie wird außerdem Cyclophosphamid 50 mg oral im freien Intervall verordnet.
Methotrexat
Wird auch gelegentlich eingesetzt (20–30 mg, 1-mal pro Woche), die Datenlage ist aber nicht so gut wie bei den genannten Immunsuppressiva.
Ciclosporin A, Gold, extrakorporale Photophorese
Eine Studie zeigte, dass Ciclosporin A bei der Therapie des Pemphigus vulgaris nicht zur Einsparung von Glukokortikoiden führt. Die Behandlung des Pemphigus vulgaris mit Gold hat heute aufgrund der relativ hohen Nebenwirkungsrate und der schlechten Steuerbarkeit eine untergeordnete Bedeutung. Für die kasuistisch beschriebene extrakorporale Photophorese fehlen überzeugende Daten zum Wirksamkeitsnachweis.
Hochdosierte Immunglobuline intravenös
Sie werden adjuvant bei therapierefraktärem Pemphigus vulgaris eingesetzt (an 2 bis 5 aufeinander folgenden Tagen in einer Gesamtdosis von 2 g/kg). Viele Berichte von Einzelfällen und Fallserien sowie eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie weisen darauf hin, dass hochdosierte intravenöse Immunglobuline von Nutzen sind. Üblicherweise werden 6–12 Zyklen in 4- bis 6-wöchigen Abständen verabreicht. Mitunter führt dies auch dazu, dass zuvor therapierefraktäre Patienten wieder auf Glukokortikoide und Immunsuppressiva ansprechen.
Plasmapherese
Da die pathogenetische Bedeutung der Autoantikörper beim Pemphigus vulgaris sowohl klinisch als auch tierexperimentell unzweifelhaft gezeigt wurde, wird auch sie zur Behandlung des schweren oder therapierefraktären Pemphigus vulgaris eingesetzt. Um ein Reboundphänomen zu vermeiden, muss sie mit hochdosierten Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kombiniert werden.
Immunadsorption
Sie ist ein alternatives Verfahren zur Plasmapherese: Das Plasma des Patienten wird über eine IgG-bindende Matrix gegeben (zum Beispiel Protein A, Anti-IgG, Tryptophan). Gegenüber der Plasmapherese haben Trennungsverfahren mit Protein-A- und Anti-IgG-Säulen den Vorteil, dass sie spezifisch die Immunglobulin-Spiegel vermindern, anschließend nicht die Substitution mit Fremdeiweiß erfordern und die Verarbeitung größerer Plasmavolumina ermöglichen. Die Immunadsorption wird pro Zyklus an 4 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Die Zyklen werden in der Regel in 4-Wochen-Intervallen wiederholt. Durch die Immunadsorption, die ebenfalls mit systemischen Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kombiniert wird, kommt es zu einem raschen Abfall der Autoantikörper-Serumspiegel um bis zu 80 %. Da die Effektivität dieses Verfahrens bislang nur in Fallberichten und Fallserien dokumentiert wurde, erfolgte eine prospektive, multizentrische, kontrollierte Studie an vielen deutschen Hautkliniken. Erste Ergebnisse legen nahe, dass insbesondere die schwereren Krankheitsfälle von diesem Verfahren profitieren.
Bei einem zu raschen Ausschleichen von Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kann es zu einem klinischen Rezidiv des Pemphigus kommen. Wenn dieses gering ausgeprägt ist, hilft häufig die Erhöhung der laufenden systemischen Glukokortikoiddosis. Im Fall eines schweren Rezidivs sollte wie bei Ersterkrankung behandelt werden.
Topisch
Im Bereich der Mundschleimhaut helfen antiseptische und antiphlogistische Spülungen mit Kamillenextrakt oder Tetrazyklin (Tetrazyklinhydrochlorid 1 % wässrig), vor dem Essen auch topische Anästhetika. An der Haut werden die Blasen steril eröffnet. Ziel der externen Behandlung ist es, Sekundärinfektionen zu vermeiden und die Heilung der Erosionen zu fördern. Die läsionale, topische Applikation von Externa, die Glukokortikoide oder Calcineurin-Inhibitoren enthalten, ist eine zusätzliche therapeutische Option. Ebenfalls können sulfadiazinsilberhaltige Cremes und Externa mit Antiseptika wie Triclosan oder Chlorhexidin hilfreich sein. Großflächige Anwendung von Povidon-Jod sollte wegen der Gefahr der Induktion einer thyreotoxischen Krise vermieden werden. Bäder mit Zusatz von Kaliumpermanganat oder Detergenzien sind ebenfalls nützlich. Mitunter verbleiben bei sonst gutem therapeutischem Ansprechen einzelne hartnäckige Erosionen, vor allem in der Mundhöhle. Hier können läsionale Injektionen mit glukokortikoidhaltigen Kristallsuspensionen versucht werden.

Neonataler Pemphigus

Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft an einem Pemphigus vulgaris erkrankt waren, können die klinischen, histologischen und immunfluoreszenzoptischen Veränderungen eines Pemphigus vulgaris aufweisen. Diese werden durch den diaplazentaren Übertritt der mütterlichen IgG-Autoantikörper auf den Fetus hervorgerufen. Auch wenn die Mutter nur Schleimhautveränderungen und Antikörper gegen Desmoglein 3 aufwies, können diese auch am verhornenden Integument des Neugeborenen Blasen hervorrufen. Dies erklärt sich damit, dass das Expressionsmuster der Desmogleine in der Haut Neugeborener dem Expressionsmuster in der Schleimhaut Erwachsener entspricht. Da beim Neugeborenen keine aktive Pemphiguserkrankung vorliegt, heilen die Veränderungen entsprechend der Halbwertszeit des IgG innerhalb einiger Wochen komplett ab.
Der neonatale Pemphigus ist von einer hereditären Epidermolyse abzugrenzen. Dies gelingt rasch durch den Nachweis von Pemphigus-Antikörpern im Serum des Neugeborenen mittels indirekter Immunfluoreszenz oder ELISA.

Pemphigus vegetans

(Neumann 1886; Hallopeau 1889)
Ätiopathogenese
Er stellt eine seltene Variante des Pemphigus vulgaris dar. Sein Anteil an der Gesamtheit der Pemphiguserkrankungen beträgt 1–2 %.
Klinik
Initial bestehen beim Neumann-Typ des Pemphigus vegetans Vesikel und Blasen (Abb. 7), beim Hallopeau-Typ dagegen Pusteln (Abb. 8). Auf den erosiven Flächen und am Pustelgrund kommt es nicht zur Heilung, sondern zur Entwicklung von papillomatösen Vegetationen. Diese bilden sich besonders intertriginös, wo Mazeration und mikrobielle Besiedelung fördernd wirken, vor allem an Vulva, anal, axillar, inguinal, aber auch in Mundwinkeln und Nasolabialfalten. Daneben kann sich die Erkrankung auch als zerebriforme Zunge oder am Kapillitium manifestieren.
Differenzialdiagnose
Morbus Hailey-Hailey, Acne inversa, Pyoderma gangraenosum, Condylomata lata bei sekundärer Syphilis, Acanthosis nigricans, Jododerm und Bromoderm sowie die Pyodermatitis-Pyostomatitis vegetans sind auszuschließen. Letztere weist bei ähnlicher Klinik und Histologie keine spezifischen immunfluoreszenzoptischen Befunde auf.
Histopathologie
Man sieht suprabasale, akantholytische Spalte. Hyperkeratose, Akanthose und Papillomatose stellen das histologische Korrelat der verrukösen Plaques dar. Epidermal finden sich häufig eosinophile und neutrophile Granulozyten, stellenweise unter Ausbildung von Mikroabszessen; dermal ein oberflächliches Entzündungsinfiltrat, ebenfalls mit eosinophilen und neutrophilen Granulozyten.
Entscheidend für die Einordnung der Erkrankung in das Spektrum des Pemphigus sind direkte und indirekte immunfluoreszenzoptische Untersuchungen. Hierbei finden sich die gleichen Ergebnisse wie beim Pemphigus vulgaris. Im ELISA lassen sich Autoantikörper gegen Desmoglein 3 nachweisen, manchmal auch gegen Desmoglein 1 sowie Desmocollin 1 und 3.
Therapie
Sie entspricht der des Pemphigus vulgaris. Der Pemphigus vegetans Typ Hallopeau scheint gegenüber dem Typ Neumann eine bessere Heilungstendenz zu haben. Im Bereich der Vegetationen kann ein Versuch mit Injektionen von Triamcinolonkristallsuspension oder die topische Anwendung adstringierender Pasten unternommen werden.

Pemphigus herpetiformis

(Jablonska et al. 1975)
Klinik
Es finden sich klinische Veränderungen wie bei der Dermatitis herpetiformis sowie die histologischen und immunpathologischen Veränderungen des Pemphigus. Anders als beim Pemphigus vulgaris klagen die Patienten über heftigen Juckreiz, und man sieht gruppiert stehende Bläschen, häufig auf erythematösem Grund, jedoch nicht nur an den Prädilektionsstellen der Dermatitis herpetiformis. Eine Beteiligung der Mundschleimhaut ist möglich, aber selten.
Differenzialdiagnose
Vor allem Dermatitis herpetiformis, lineare IgA-Dermatose und bullöses Pemphigoid sind abzugrenzen.
Histopathologie
Sie hängt stark vom Entwicklungsstadium der jeweils biopsierten Veränderung ab. Initial sieht man eine eosinophile Spongiose, in späteren Entwicklungsstadien intraepidermale Ansammlungen von Neutrophilen und Eosinophilen, aber auch akantholytische Blasen.
Die Befunde der direkten und indirekten Immunfluoreszenz und des ELISA entsprechen denen des Pemphigus foliaceus oder des Pemphigus vulgaris. Im ELISA finden sich meist Autoantikörper gegen Desmoglein 1, seltener gegen Desmoglein 3 und in Einzelfällen gegen Desmocollin 3.
Verlauf
Die Erkrankung verläuft meist milder als der Pemphigus vulgaris und entspricht in dieser Hinsicht eher dem Pemphigus foliaceus. Entwicklungen zum Vollbild von Pemphigus vulgaris oder Pemphigus foliaceus sind möglich.
Therapie
Zunächst ist ein Versuch mit Dapson mit einer initialen Dosierung von 1,5 mg/kg zu empfehlen. Falls eine Dapson-Monotherapie nicht ausreicht, sollte mit systemischen Glukokortikoiden kombiniert werden. In ausgeprägteren Fällen ist eine Therapie wie beim Pemphigus vulgaris notwendig. Eine aktuelle Kasuistik beschreibt den erfolgreichen Einsatz von Rituximab (Albers et al. 2017).

Pemphigus foliaceus

(Cazenave 1844)
Epidemiologie
Man unterscheidet eine sporadische (Typ Cazenave) und eine endemische Form (Typ Vieira). Pemphigus foliaceus macht in Mitteleuropa und Nordamerika etwa 20 % der Pemphiguserkrankungen aus. Die Geschlechts- und die Altersverteilung entsprechen der des Pemphigus vulgaris.
Ätiopathogenese
Bemerkenswert ist die Provozierbarkeit der Erkrankung durch UV-Strahlung. Autoantikörper von Patienten mit Pemphigus foliaceus erkennen Desmoglein 1, ein desmosomales Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 160 kD, das ebenfalls über seinen extrazellulären Anteil wesentlich für die Adhäsion epidermaler Keratinozyten ist. Die pathogenetische Relevanz von IgG-Autoantikörpern gegen Desmoglein 1 wurde analog zu Antikörpern gegen Desmoglein 3 in der Organkultur und durch passiven Transfer in neonatale Mäuse demonstriert. Mitunter werden auch Antikörper gegen desmosomale Plaqueproteine oder cholinerge Rezeptoren nachgewiesen.
Klinik
Schleimhautbeteiligung fehlt. Die Erkrankung tritt meist an den seborrhoischen Hautarealen, d. h. Kapillitium, Gesicht oder an der vorderen und hinteren Schweißrinne, auf (Abb. 9). Primäreffloreszenz ist eine schlaffe Blase. Wegen der subkornealen Lokalisation der Spalte und der damit verbundenen dünnen Blasendecke sind intakte Blasen selten. Die schlaffen Blasen platzen und entwickeln sich weiter zu blätterteigartigen Schuppenkrusten, die zur Namensgebung der Erkrankung geführt haben. Die Erosionen breiten sich an der Peripherie aus, schließlich kann das Bild einer sekundären Erythrodermie entstehen. Die Haut ist universell gerötet und mit klebrig-feuchten, mehr oder minder großen Schuppen versehen, die vor allem intertriginös mazerieren und gerötete, nässende Erosionen freilegen. Bakterielle Sekretzersetzung kann einen unangenehmen Fötor verursachen. Das Nikolski-Phänomen 1 ist positiv. Subjektiv klagen die Patienten über Brennen, gelegentlich auch über Juckreiz.
Der Pemphigus seborrhoicus ist eine mildere Verlaufsform des Pemphigus foliaceus, bei der die Hautveränderungen auf die seborrhoischen Areale beschränkt sind.
Differenzialdiagnose
Seborrhoisches Ekzem und subakut kutaner Lupus erythematodes sind abzugrenzen. Die klinische und histologische Ähnlichkeit des Pemphigus foliaceus zum Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom wird dadurch erklärt, dass bei dieser Erkrankung ein Staphylokokkenexotoxin, Exfoliatin, Desmoglein 1 enzymatisch spaltet. Weiterhin ist der medikamenteninduzierte Pemphigus zu unterscheiden, der meist unter dem klinischen Bild eines Pemphigus foliaceus verläuft. Die Abgrenzung vom Pemphigus vulgaris gelingt durch die fehlende Miterkrankung der Schleimhäute (sorgfältige Inspektion der Mundschleimhaut) und den fehlenden Nachweis von Autoantikörpern gegen Desmoglein 3.
Histopathologie
Subkorneal oder im Stratum granulosum wird ein akantholytischer Spalt gesehen, manchmal sind auch subkorneale Pusteln vorhanden, wie bei der bullösen Impetigo. In frühen Entwicklungsstadien besteht eine eosinophile Spongiose wie beim Pemphigus vulgaris.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich zellmembrangebundene Ablagerungen von IgG, hauptsächlich von IgG4, unter Betonung der mittleren und oberen Epidermisschichten. Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist Meerschweinchenösophagus. Mittels ELISA können Antikörper gegen Desmoglein 1 nachgewiesen werden. Die Titer der indirekten Immunfluoreszenz und die Höhe der ELISA-Werte korrelieren in der Regel mit der Krankheitsaktivität.
Verlauf
Der Verlauf des Pemphigus foliaceus ist chronisch, aber meist benigner als beim Pemphigus vulgaris. Vor der Verfügbarkeit systemischer Glukokortikoide verlief die Erkrankung in 60 % der Fälle letal. Mit den heutigen Therapien ist die Prognose quoad vitam mit einer Mortalität von etwa 10 % und auch quoad sanationem bei Pemphigus vulgaris und Pemphigus foliaceus ausgeglichen. Aufgrund der Photosensitivität kann es zu einer Verschlechterung in den Sommermonaten kommen. Sekundärinfektionen können zur Sepsis führen.
Therapie
Systemisch
Es gelten ähnliche therapeutische Überlegungen wie beim Pemphigus vulgaris. Jedoch kann die systemische Gabe von Glukokortikoiden teilweise gänzlich vermieden werden oder niedrigere Dosen Prednisolon (0,5 mg/kg) reichen häufig bereits aus, die Erkrankung zu kontrollieren. In der frühen Krankheitsphase und bei geringer Krankheitsaktivität kann ein Therapieversuch mit Dapson unternommen werden (1,5 mg/kg Tag), entweder als Monotherapie oder als Glukokortikoide einsparendes Adjuvans. Auch Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin) wurden als wirksam beschrieben. Aufgrund des meist benigneren Verlaufs ist die kumulative Glukokortikoiddosis zur Erzielung einer Remission geringer als beim Pemphigus vulgaris.
Topisch
Antiseptika in verschieden Grundlagen, auch Bäder, werden angewendet, die Keimbesiedlung sollte durch wiederholte bakteriologische Abstriche geprüft und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.

Endemischer Pemphigus foliaceus

(Vieira 1940)
Synonyme
Brasilianischer Pemphigus foliaceus, Fogo selvagem (portugiesisch „wildes Feuer“)
Epidemiologie
Eine Sonderform des Pemphigus foliaceus tritt endemisch in bestimmten ländlichen Regionen Südamerikas, vor allem in Zentralbrasilien, Kolumbien, Paraguay, Bolivien, Peru, Venezuela und Argentinien auf. Des Weiteren kommt sie ebenfalls endemisch in Tunesien vor und findet sich hier überwiegend bei Frauen. Die Patienten klagen über ein Brennen wie Feuer an der Haut. Die südamerikanische Form unterscheidet sich aber klinisch, histologisch und immunpathologisch nicht von der sporadischen Form des Pemphigus foliaceus. Patienten mit Fogo selvagem weisen eine hohe Prävalenz der HLA-Klasse-II-Allele DRβ1*0401 und DRβ1*0101 auf. Der endemische Pemphigus zeigt folgende epidemiologischen Charakteristika:
  • Gehäuftes familiäres Auftreten
  • Häufigere Erkrankung von Kindern als beim sporadischen Pemphigus foliaceus
  • Verbreitung vor allem in ländlichen Gebieten mit abnehmender Prävalenz bei zunehmender Urbanisierung der Regionen
  • Häufigeres Vorkommen entlang von Gewässern
  • Teilweise Überlappung des Verbreitungsgebiets mit dem der durch die Sandfliege Lutzomyia longipalpis übertragenen Leishmaniose
Diese epidemiologischen Beobachtungen weisen darauf hin, dass die Erkrankung durch virale, bakterielle oder parasitäre Antigene getriggert wird. Diese Hypothese wurde in jüngerer Zeit durch Untersuchungen bekräftigt, die zeigen, dass das Speichel-Protein LJM11 der Sandfliege Lutzomyia longipalpis von Desmoglein 1-spezifischen Autantikörpern gebunden wird. Des Weiteren induziert die Immunisierung von Mäusen gegen LJM11 die Bildung von IgG-Autoantikörpern gegen Desmoglein 1.
Therapie
Sie entspricht der des Pemphigus foliaceus. Die Letalität liegt bei 5 %. Über 55 % der Patienten werden durch systemische Glukokortikoide bei mehrjähriger Anwendung geheilt.

Pemphigus erythematosus

(Senear und Usher 1926)
Ätiopathogenese
Er stellt die Koexistenz von Pemphigus foliaceus und Lupus erythematodes dar und ist durch UV-Strahlung und Arzneimittel provozierbar.
Klinik
An Gesicht und Oberkörper finden sich an den seborrhoischen Hautarealen Ekzeme sowie an einen Lupus erythematodes erinnernde, scharf begrenzte, erythematöse, schuppende Erytheme und Plaques.
Differenzialdiagnose
Sie entspricht der des Pemphigus foliaceus.
Histopathologie
Die Veränderungen entsprechen denen des Pemphigus foliaceus, teilweise auch eine vakuolige Degenerationen basaler Keratinozyten. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich IgG-Ablagerungen an der Zellmembran epidermaler Keratinozyten, daneben auch bandförmige IgG- und C3-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone zu sehen. In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung binden Pemphigus-Antikörper epithelial an Meerschweinchen- oder Affenösophagus. Auf HEp-2-Zellen werden meist antinukleäre Antikörper nachgewiesen, häufig mit homogener Kernfluoreszenz.
Therapie
Sie erfolgt wie beim Pemphigus foliaceus. Systemische Glukokortikoide sollten mit Chloroquin/Hydroxychloroquin oder Dapson kombiniert werden. Topisch ist UV-Schutz von Bedeutung.

Arzneimittelinduzierter Pemphigus

Epidemiologie
Etwa 7 % der Patienten, die Penicillamin über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten einnehmen, entwickeln einen arzneimittelinduzierten Pemphigus.
Bei allen Patienten, bei denen ein Pemphigus diagnostiziert wurde, sollte eine sorgfältige Arzneimittelanamnese erhoben werden.
Ätiopathogenese
Pemphiguserkrankungen können durch eine Reihe von Medikamenten, vor allem durch Penicillamin und ACE-Hemmer, induziert werden (Tab. 2). Das Risiko ist am größten nach Einnahme von Penicillamin, welches, wenn über mehr als 6 Monate verabreicht, in etwa 7 % der Patienten einen Pemphigus auslöst. Für Medikamente mit Sulfhydryl(SH)-Gruppen wird angenommen, dass sie entweder durch direkte Interaktion mit den SH-Gruppen von Desmoglein 1 und/oder 3 eine Akantholyse hervorrufen oder dass die Interaktion Neoepitope verursacht, gegen die Antikörper gebildet werden. Daneben könnte es durch die aufgeführten Medikamente auch zu einer Beeinträchtigung der Immunregulation mit gesteigerter B-Zell-Aktivität und der Produktion von Autoantikörpern kommen. Diese Theorie wird durch Beobachtungen gestützt, dass auch andere autoimmunologische Erkrankungen wie Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes und Dermatomyositis durch Penicillamin induziert werden können.
Tab. 2
Arzneimittel, die einen Pemphigus auslösen können. Reihenfolge: Häufigkeit der beschriebenen Fälle
Pharmaka mit SH-Gruppe
Pharmaka ohne SH-Gruppe
Penicillamin
Captopril
Enalapril
Pyritinol
Piroxicam
Penicilline
Cephalosporine
Pyrazolonderivate
Rifampicin
Phenobarbital
Interferon α
Interleukin-2
Levodopa
Heroin
Glibenclamid
Nifedipin
Aspirin
Klinik
Der arzneimittelinduzierte Pemphigus verläuft meist unter dem Bild eines Pemphigus foliaceus oder Pemphigus erythematosus, in etwa 20 % der Fälle unter dem eines Pemphigus vulgaris. Die Erkrankung kann mit Pruritus einhergehen. Schleimhäute sind zumeist nicht betroffen. Histologisch findet sich ein intraepidermaler Adhäsionsverlust.
Immunpathologie
In der direkten und indirekten Immunfluoreszenz finden sich die gleichen Veränderungen wie beim idiopathischen Pemphigus. Es wurden Autoantikörper sowohl gegen Desmoglein 1 als auch Desmoglein 3 nachgewiesen. Bei einigen Patienten fanden sich keine Autoantikörper, wobei vermutet wurde, dass die Bindung der SH-haltigen Arzneimittel an die SH-Gruppen der Pemphigus-Autoantigene eine direkte Akantholyse ohne Vermittlung von Autoantikörpern hervorrufen könnte. Die Entität eines antikörpernegativen, arzneimittelinduzierten Pemphigus ist derzeit nicht gesichert.
Verlauf
Bei 40 % der durch Penicillamin induzierten Erkrankungen und bei 53 % der Patienten, die mit anderen SH-haltigen Präparaten behandelt worden waren, kam es nach Absetzen der Medikamente zur spontanen Besserung und Abheilung. Demgegenüber beobachtet man nur bei 15 % der Patienten, bei denen Pharmaka ohne SH-Gruppen auslösend waren, eine spontane Abheilung.
Therapie
Bei Induktion der Erkrankung durch SH-haltige Arzneimittel genügt häufig alleiniges Absetzen ohne ergänzende Immunsuppression, ansonsten wird ein Versuch mit Dapson unternommen. Vor allem bei Induktion durch andere Arzneimittel kann eine ähnliche Therapie wie beim idiopathischen Pemphigus notwendig sein. Zur Abheilung sind meist niedrigere systemische Glukokortikoiddosen erforderlich.

Paraneoplastische Pemphigus

(Anhalt et al. 1990)
Epidemiologie
Die Erkrankung ist selten. Möglicherweise sind früher beschriebene Assoziationen von Pemphigus vulgaris mit Myasthenia gravis, Lymphom oder Thymom dieser Erkrankung zuzuordnen.
Ätiopathogenese
Es liegt nicht die einfache Koinzidenz eines Pemphigus mit einem Tumor, sondern sowohl klinisch als auch immunpathologisch eine eigene Entität vor. Meist ist der paraneoplastische Pemphigus mit hämatologischen Neoplasien assoziiert, am häufigsten mit Non-Hodgkin-Lymphomen vom B-Zell-Typ, gefolgt von chronisch-lymphatischer Leukämie, Castleman-Tumor, Makroglobulinämie Waldenström und Thymom (mit oder ohne Myasthenia gravis); Sarkome und Karzinome sind Ausnahmen (Kap. Maligne epitheliale Tumoren). Die Autoantikörper des paraneoplastischen Pemphigus sind gegen verschiedene desmosomale und nicht desmosomale Proteine gerichtet (Tab. 1), binden in der Regel aber nicht an Tumorantigene. Noch nicht bekannte Interaktionen zwischen lymphatischen Tumoren und dem Immunsystem der Patienten scheinen eine wesentliche Rolle bei der Erkrankung zu spielen. Die pathogenetisch relevanten Antikörper sind meist gegen Desmoglein 3 gerichtet.
Klinik
Das klinische Bild des paraneoplastischen Pemphigus erinnert an Pemphigus vulgaris, Erythema exsudativum multiforme majus, Lichen ruber, Lichen ruber pemphigoides, akute Graft-versus-Host-Erkrankung und Schleimhautpemphigoid (Abb. 10 und 11). Es kommt zu ausgedehnten, äußerst schmerzhaften, therapieresistenten Erosionen und Ulzera der Schleimhäute, wobei vor allem Mund, Lippen, Ösophagus und Konjunktiven betroffen sind, oft auch mit Synechien. An der Haut sieht man, vor allem palmar und plantar sowie an den Nägeln, neben Blasen und Erosionen kokardenartige Erytheme und Plaques wie beim Erythema exsudativum multiforme. Daneben wurden großflächige Erosionen wie bei toxischer epidermaler Nekrolyse beschrieben. Eine meist letale Komplikation ist die Entwicklung einer Bronchiolitis obliterans, die zu Blutungen und respiratorischer Insuffizienz führt.
Differenzialdiagnose
Neben der beim Pemphigus vulgaris aufgeführten Differenzialdiagnose ist auch an akute Graft-versus-Host-Erkrankung und Lichen ruber zu denken.
Histopathologie
Dem polymorphen klinischen Bild entspricht die Vielgestaltigkeit der histologischen Befunde. Neben suprabasalen akantholytischen Spalten sieht man dyskeratotische Keratinozyten und vakuolige epidermale Basalzellendegeneration. Im oberen Korium sind perivaskuläre lymphohistiozytäre, vereinzelt auch lichenoide Infiltrate. Manchmal sind mehrfache Biopsien notwendig, um die intraepidermale Akantholyse nachzuweisen.
Immunpathologie
Der paraneoplastische Pemphigus ist das klassische Beispiel einer durch Epitope Spreading aggravierten Multi-Organ-Autoimmunerkrankung. In der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung sind membranständige Ablagerungen von IgG und C3 in der Epidermis sichtbar. Im Gegensatz zum klassischen Pemphigus bestehen zusätzlich lineare Ablagerungen von C3, schwächer von IgG. In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung binden die Antikörper der IgG-Klasse wie beim klassischen Pemphigus an Epithelzellen auf Affenösophagus und andere geschichtete Plattenepithelien. Ferner, im Gegensatz zum idiopathischen Pemphigus, an Übergangs- und Zylinderepithelien von Harnblase, Bronchien sowie Dünn- und Dickdarm, schwächer auch an Herz- und Skelettmuskel sowie Schilddrüsenepithel. Die höchste Sensitivität (etwa 75 %) und Spezifität ergibt sich bei Verwendung von Harnblase. Mittels Immunpräzipitation, teilweise auch im Immunoblot zellulärer Extrakte kultivierter Keratinozyten lassen sich Autoantikörper gegen die in Tab. 1 aufgeführte Proteine nachweisen. Die Fluoreszenz auf Harnblasenepithel spiegelt wahrscheinlich die Reaktivität mit intrazellulär gelegenen desmosomalen Plaqueproteinen wider. Im ELISA und in der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung mittels Biochip lassen sich neben IgG-Autoantikörpern gegen Desmoglein 3 auch IgG gegen Envoplakin/Periplakin und seltener gegen Desmoglein 1 und BP230 nachweisen. Das 170 kDa-Autoantigen wurde kürzlich als α2-Makroglobulin-ähnliches Protein 1 identifiziert. Interessanterweise weist dieses Protein keine Adhäsionsfunktion auf.
Verlauf
Die Prognose der Erkrankung hängt wesentlich vom zugrunde liegenden Tumor ab, der dem paraneoplastischen Pemphigus vorausgehen kann oder umgekehrt. Die Patienten versterben meist innerhalb kurzer Zeit entweder an ihrem Tumor oder an den Folgen der mukokutanen Veränderungen (Multiorganversagen, Sepsis, respiratorische Insuffizienz durch antikörperinduzierte Läsionen am respiratorischen Epithel). Wenn die zugrundeliegende Tumorerkrankung vollständig therapiert ist, ist eine Ausheilung des paraneoplastischen Pemphigus möglich.
Therapie
Operable Tumoren (beispielsweise Castleman-Tumor) in Verbindung mit systemischen Medikamenten können kurativ sein. Die Mundschleimhautläsionen sind äußerst therapierefraktär und erschweren die Nahrungsaufnahme. Es kommen die gleichen immunsuppressiven Arzneimittel wie zur Behandlung des Pemphigus vulgaris zum Einsatz, beim paraneoplastischen Pemphigus sind sie jedoch weniger effektiv. Zur Besserung führen hochdosierte adjuvante Immunglobuline, Plasmapherese und Immunadsorption. Die besten Erfolge werden derzeit mit Rituximab erzielt, insbesondere bei Patienten mit Lymphomen. Ob sich die Behandlung des Pemphigus ungünstig auf das Tumorgeschehen auswirkt, kann bislang nicht sicher beurteilt werden.
Für Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom und paraneoplastischem Syndrom wurde ein günstigerer Verlauf beobachtet als für solche ohne Paraneoplasien.

IgA-Pemphigus

(Wallach et al. 1982; Huff et al. 1985)
Synonyme
Intraepidermale IgA-Pustulose, interzelluläre IgA-vesikulo-pustulöse Dermatose
Definition
Der IgA-Pemphigus ist durch das Auftreten schlaffer Pusteln und durch intraepidermale IgA-Ablagerungen gekennzeichnet. Pathologisch lassen sich zwei Formen des IgA-Pemphigus unterscheiden, der subkorneal-pustulöse und der intraepidermal-neutrophile Typ.
Ätiopathogenese
Sie ist unbekannt. Die Erkrankung ist sehr selten. Beim subkorneal-pustulösen IgA-Pemphigus finden sich IgA-Autoantikörper gegen Desmocollin 1. Beim intraepidermal-neutrophilen Typ ist die Spezifität der Autoantikörper heterogener. Es wurden IgA-Antikörper gegen Desmoglein 3 und 1 sowie Desmocollin 1–3 nachgewiesen. In Einzelfällen ist die Erkrankung mit IgA-Gammopathien, B-Zelllymphomen sowie Bronchialkarzinomen assoziiert.
Klinik
Die Erkrankung beginnt meist langsam. Man sieht Vesikel, die sich rasch pustulös umwandeln. Durch großflächige Konfluenz kommt es zu anulären und polyzyklisch begrenzten erythematosquamösen Pusteln beziehungsweise Plaques. Betroffen sind vor allem die Intertrigines, insbesondere die Axillen (Abb. 12). Mundschleimhautbeteiligung ist die Ausnahme.
Differenzialdiagnose
Bei der Pustulosis subcornealis Sneddon-Wilkinson lassen sich weder in der Haut noch im Serum anti-epidermale IgA-Autoantikörper nachweisen (Kap. Pustulöse Erkrankungen). Daneben sind bullöse Impetigo, Pemphigus foliaceus, lineare IgA-Dermatose, Dermatitis herpetiformis und nekrolytisches migratorisches Erythem abzugrenzen.
Histopathologie
Beim subkorneal-pustulösen Typ sieht man eine subkorneale Pustel, manchmal mit geringer Akantholyse; beim intraepidermal-neutrophilen Typ liegt die Pustel in der mittleren Epidermis.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung finden sich beim subkorneal-pustulösen Typ interzelluläre Ablagerungen von IgA, mitunter schwächer auch von IgG, bevorzugt im oberen Epidermisdrittel, beim intraepidermal-neutrophilen Typ in der gesamten Epidermis. Bei etwa 50 % der Patienten lassen sich in der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenösophagus auch zirkulierende IgA-Autoantikörper nachweisen. Beim subkorneal-pustulösen Typ binden diese an rekombinantes Desmocollin 1 oder an Zellen, die mit rekombinantem Desmocollin 1 transfiziert wurden. Beim intraepidermal-neutrophilen Typ konnten mittels ELISA in einigen Fällen IgA-Autoantikörper gegen Desmoglein 1 und 3 nachgewiesen werden.
Verlauf
Dieser ist zwar chronisch, die Erkrankung ist aber therapeutisch meist besser zu beeinflussen als der IgG-vermittelte Pemphigus.
Therapie
Zunächst sollte ein Versuch mit Dapson, 1,5 mg/kg Tag, unternommen werden. Bei unzureichender Wirkung kann die zusätzliche Gabe topischer oder systemischer Glukokortikoide erforderlich sein. Gute Therapieerfolge wurden auch mit Acitretin, Isotretinoin, Photochemotherapie (PUVA) und Colchizin berichtet.

Pemphigoiderkrankungen

Sie sind durch subepidermale Blasen und Autoantikörper gegen hemidesmosomale Strukturproteine und Verankerungsfibrillen der dermo-epidermalen Junktionszone gekennzeichnet.
Hemidesmosomen verankern die basalen Keratinozyten in der Basalmembranzone und dem Hautbindegewebe (Dermis). Klinisch, histologisch, immunpathologisch und molekularbiologisch lassen sich verschiedene Pemphigoiderkrankungen unterscheiden (Tab. 3).
Tab. 3
Pemphigoiderkrankungen: Autoantigene und immunpathologische Befunde
Erkrankung
Autoantigen
Direkte Immun-fluoreszenz
Indirekte Immunfluoreszenz auf Kochsalz-Spalthautb
Bullöses Pemphigoid
BP180, BP230, Plektin
C3 > IgG > IgA
IgG > IgA epidermal
Schwangerschafts-Pemphigoid (Pemphigoid gestationis)
BP180, BP230
C3 > IgG
Komplement-fixierendes IgG epidermal
Lichen ruber pemphigoides
BP180, BP230, 200 KDa-Protein
C3 > IgG
IgG epidermal
Lineare IgA-Dermatose
BP180, vor allem proteolytisches Spaltprodukt der Ektodomäne (LAD-1)
IgA > C3 > IgG
IgA > IgG epidermal
Schleimhaut-Pemphigoid
BP180, Laminin 332 und 331, α6β4-Integrin, BP230, Typ-VII-Kollagen, Uncein, 168 kDa-Protein, 45 kDa-Protein
IgG > C3; IgA
IgG und IgA epidermal, IgG dermal
Antiplektin-Pemphigoid
Plektin
IgG, C3
IgG epidermal
Anti-Typ-IV-Kollagen-Pemphigoid
Typ-IV-Kollagen
IgG, C3
IgG dermal
Anti-p105-Pemphigoid
105 kDa-Protein
IgG, C3
IgG dermal
Anti-p200-Pemphigoid
Laminin γ1
C3 > IgG
IgG dermal
Typ-VII-Kollagen
IgG > C3; IgA (selten)
IgG (selten IgA) dermal
Halbfett: Hauptantigene der jeweiligen Erkrankungen
Spalte innerhalb der Lamina lucida oder der Sublamina densa der dermo-epidermalen Junktionszone führen klinisch zu prallen, manchmal auch hämorrhagischen Blasen. Die Blasendecke wird durch die gesamte Epidermis gebildet und ist daher stabiler als bei den Pemphiguserkrankungen. Es findet sich keine Akantholyse; Nikolski-Phänomen 1 und Tzanck-Test sind negativ. Das Nikolski-Zeichen 2 ist positiv.
In der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung finden sich typischerweise IgG-Autoantikörper an der dermo-epidermalen Junktionszone mit n-förmigen Antikörperbindungsmuster. Ausnahme hiervon ist die Epidermolysis bullosa acquisita mit einem u-förmigen Antikörperbindungsmuster.

Bullöses Pemphigoid

(Lever 1953)
Lever grenzte aufgrund klinischer und histologischer Beobachtungen das bullöse Pemphigoid erstmals vom Pemphigus ab. 1967 wurden durch Jordon und Mitarbeiter beim bullösen Pemphigoid gegen die Basalmembran gerichtete Autoantikörper nachgewiesen.
Epidemiologie
Das bullöse Pemphigoid ist in Mitteleuropa und Nordamerika die häufigste bullöse Autoimmundermatose. In Deutschland liegt seine Prävalenz derzeit bei 259 pro 1 Mio. Einwohner. Die Angaben zur Inzidenz schwanken und liegen bei 12–66 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr. Die Inzidenz hat in den letzten 20 Jahren um das 2- bis 3-Fache zugenommen beziehungsweise die Diagnose erfolgte häufiger aufgrund der verbesserten Diagnostik. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt ab dem 60. Lebensjahr rasch zu und liegt bei den über 80-Jährigen bei 330 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr, Kinder sind selten betroffen (juveniles bullöses Pemphigoid). Im Gegensatz zu den meisten Autoimmunerkrankungen scheinen Männer ein etwas höheres Erkrankungsrisiko zu haben als Frauen.
Ätiopathogenese
Sie ist unbekannt. Die Autoantikörper sind gegen zwei hemidesmosomale Proteine gerichtet, BP180 und BP230. BP180, auch als Typ-XVII-Kollagen oder BPAg2 bezeichnet, ist ein transmembranöses Glykoprotein mit einer Typ-II-Orientierung, das heißt der NH2-Terminus liegt intra- und der COOH-Terminus extrazellulär. Die Ektodomäne umfasst etwa 1000 Aminosäuren und besteht aus 15 kollagenen und 16 nichtkollagenen Domänen. Mit der 16. nichtkollagenen Domäne (NC16A) und der 15. kollagenen Domäne überspannt der extrazelluläre Anteil von BP180 die Lamina lucida, während der verbleibende COOH-Terminus in die Lamina densa der dermo-epidermalen Junktionszone hineinreicht. Die NC16A-Domäne, die sich extrazellulär unmittelbar an die Zellmembran des basalen Keratinozyten anschließt, stellt einen immundominanten Abschnitt von BP180 dar. BP230 (BPAg1) liegt intrazellulär und ist Bestandteil des hemidesmosomalen Plaques. Das Karboxylende bindet an Keratinfilamente, während der NH2-Terminus mit BP180 und der α4-Kette von α6β4-Integrin interagiert. Die pathogenetische Bedeutung von IgG-Autoantikörpern gegen BP180 wird durch folgende Beobachtungen belegt:
  • IgG von Kaninchen oder Hamstern, die mit einer murinen Form von BP180 immunisiert wurden, erzeugen nach passivem Transfer in neonatale Mäuse eine Pemphigoid-ähnliche Erkrankung. Bei Verwendung des Kaninchenantikörpers bedarf es zur Entstehung von Blasen der Aktivierung von Komplement, der Präsenz von neutrophilen Granulozyten und Mastzellen sowie der Freisetzung von Elastase und Gelatinase B aus Neutrophilen. Inwieweit diese Beobachtungen auf die humane Erkrankung übertragen werden können, ist unklar.
  • IgG-Autoantikörper von Patienten mit bullösem Pemphigoid, die gegen eine rekombinante Form der immundominanten NC16A-Domäne von humanem BP180 aufgereinigt wurden, erzeugen eine subepidermale Spalte in Gefrierschnitten humaner Haut.
  • IgG-Autoantikörper von Patienten mit bullösen Pemphigoid erzeugen Blasen in Mäusen, bei denen die murine Form von BP180 gegen die humane ausgetauscht wurde („Humanisierung des Autoantigens“).
  • Wiederholte Immunisierung von Mäusen mit murinem BP180 führt zum Toleranzverlust der Mäuse gegenüber diesem Antigen, zu Autoantikörpern und subepidermalen Blasen.
  • Die Serumspiegel der Autoantikörper gegen die immundominante NC16A-Domäne von BP180 korrelieren mit der Krankheitsaktivität des bullösen Pemphigoids.
Die gegen BP180 und BP230 gerichteten Autoantikörper gehören vor allem der IgG1- und IgG4-Subklasse sowie der IgE-Klasse an. Antikörper gegen BP230 verstärken wahrscheinlich die Entzündung, nachdem bereits Autoantikörper gegen den extrazellulären Anteil von BP180 eine initiale Blase und möglicherweise eine Schädigung des basalen Keratinozyten verursacht haben. Der Nachweis von Autoantikörpern mit unterschiedlicher Spezifität gegen verschiedene extra- und intrazelluläre Abschnitte auf BP180 und Epitope auf BP230 dürfte auf das Phänomen des Epitope Spreadings zurückzuführen sein. Man geht davon aus, dass es nach Bindung der Autoantikörper und Aktivierung von Komplement, möglicherweise auch nach Freisetzung von IL-8 aus Keratinozyten, zum Einwandern von Leukozyten in die dermo-epidermale Junktionszone kommt. Deren Aktivierung und die Freisetzung von Proteasen führen schließlich zu Spalten innerhalb der ultrastrukturellen Lamina lucida. Neben Autoantikörpern wurden im Blut der Patienten auch BP180-spezifische autoreaktive T-Zellen identifiziert, die gehäuft den Haplotyp DQ β*0301 aufweisen.
Die Induktion des bullösen Pemphigoids durch Arzneimittel ist weniger gut belegt als beim Pemphigus. Diskutiert werden Antihypertensiva, Psychopharmaka, Diuretika, insbesondere Spironolacton, und Gliptine. Es ist jedoch unklar, ob tatsächlich eine Assoziation dieser Medikamente mit der bullösen Autoimmunerkrankung besteht, oder diese eher mit der therapierten Grunderkrankung assoziiert ist. Besser belegt ist die Induktion oder Aggravierung eines bullösen Pemphigoids durch UV-Strahlung, PUVA-Therapie und Röntgenstrahlen.
Klinik
Das klinische Bild ist heterogen, Leitsymptom ist meist aber ein ausgeprägter Juckreiz, in seltenen Fällen auch ein Pruritus sine materia. Bei voller Ausprägung der Erkrankung finden sich pralle Blasen, die manchmal auch hämorrhagisch sind. Die Größe der Bläschen und Blasen kann von wenigen Millimetern bis mehreren Zentimetern reichen. Prädilektionsstellen sind unteres Abdomen, Innenseiten der Oberschenkel, Ellenbeugen und intertriginöse Areale. Die prallen Blasen sind widerstandsfähiger als beim Pemphigus. Nach Eröffnung entstehen Erosionen, die vom Rand her meist gut abheilen, daneben hämorrhagische Krusten. Typisch ist das Nebeneinander verschiedener Entwicklungsstadien (Bläschen, Blasen, Erosionen und Krusten) (Abb. 13 und 14). Das Nikolski-Phänomen 1 ist negativ, das Nikolski-Phänomen 2 (seitliches Verschieben einer bestehenden Blase durch Druck) kann positiv sein.
Blasen und Erosionen an den Schleimhäuten sieht man in 20 % der Patienten, fast ausschließlich an der Mundschleimhaut. Meist sind Patienten betroffen, die eine hohe Krankheitsaktivität und gleichzeitig generalisierte Blasen am übrigen Integument aufweisen. Im Gegensatz zum Schleimhautpemphigoid und Pemphigus vulgaris gehören die Mundschleimhautveränderungen beim bullösen Pemphigoid nicht zu den initialen Veränderungen und heilen nach Einleitung der Therapie rasch ab. Der klinische Schweregrad des bullösen Pemphigoids kann mittels des Bullous Pemphigoid Disease Area Index (BPDAI) objektiviert werden.
In einem prämonitorischen Stadium kann die Erkrankung über Wochen, Monate und manchmal Jahre ohne Blasen verlaufen. Sie äußert sich dann durch ekzemartige Reaktionen, Urticae sowie erythematöse Papeln und Papulovesikel, die häufig exkoriert sind. Die Erkrankung ist in etwa 30 % mit neurodegenerativen Erkrankungen, inklusive Parkinson und Demenzen, sowie mit vorhergegangenen Schlaganfällen assoziiert. Ein möglicher kausaler Zusammenhang ist hier jedoch unklar. In Einzelfällen wurden auch Assoziationen mit Dermatomyositis, Pemphigus vulgaris/foliaceus, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Lichen ruber, Psoriasis und Myasthenia gravis beschrieben. Hinsichtlich der Assoziation mit Neoplasien gibt es widersprüchliche Berichte. Zu bedenken ist, dass das bullöse Pemphigoid in einem Alter auftritt, in dem ohnehin vermehrt Malignome auftreten.
Klinische Varianten des bullösen Pemphigoids
Neben der prämonitorischen Phase kann das bullöse Pemphigoid auch längerfristig in Form verschiedener klinischer Varianten verlaufen. Der Nachweis von gewebegebundenen und zirkulierenden Autoantikörpern führt jeweils zur Diagnose. Beim nicht-bullösen Pemphigoid bleiben die Blasen auch auf Dauer aus und man sieht vor allem juckende pruriginöse Papeln sowie Ekzeme und urtikarielle Plaques.
Beim lokalisierten bullösen Pemphigoid entstehen an umschriebenen Stellen vereinzelte Blasen, vor allem an den Unterschenkeln. Diese Variante ist besonders von der Bullosis diabeticorum und von bullösen Iktusreaktionen abzugrenzen. Die lokalisierte Variante kann in die generalisierte übergehen.
Das dyshidrosiforme Pemphigoid (Levine et al. 1979) verläuft unter dem Bild einer Dyshidrosis palmoplantaris, selten auch mit einzelnen Blasen am übrigen Körper. Das klinische Bild entspricht dem eines dyshidrosiformen Hand- und Fußekzems bei Kontaktallergie, Atopie oder auch einer Tinea pedum.
Das vesikulöse bullöse Pemphigoid (Bean et al. 1976) erinnert an eine Dermatitis herpetiformis mit stark juckenden, kleinen Bläschen. An eine lineare IgA-Dermatose ist zu denken.
Das bullöse Pemphigoid unter dem Bild einer Prurigo simplex subacuta manifestiert sich mit exkoriierten Papeln und Papulovesikeln an den Streckseiten der Oberarme, an oberen Rückenabschnitten und an der Brust.
Beim Pemphigoid nodularis (Yung et al. 1981) finden sich neben Blasen 1–3 cm große, juckende erythematöse Knoten. Blasen und Prurigoknoten können parallel oder nacheinander auftreten.
Das seborrhoische Pemphigoid (Schnyder 1969) betrifft vorwiegend ältere Frauen und zeichnet sich durch krustig belegte Erosionen und Blasenreste in der vorderen und hinteren Schweißrinne aus und erinnert so an Pemphigus erythematosus.
Beim vegetierenden bullösen Pemphigoid (Winkelmann und Su 1979) finden sich analog zum Pemphigus vegetans vegetierende erosive Plaques in den Intertrigines, seltener auch am behaarten Kopf.
Das erythrodermatische bullöse Pemphigoid tritt gelegentlich nach UV-Exposition auf.
Beim bullösen Pemphigoid des Kindesalters sieht man häufiger eine Beteiligung der Mundschleimhaut als im Erwachsenenalter. Bei Patienten unter einem Jahr findet man besonders häufig Blasen an Palmae und Plantae, die vor allem von einer Skabies abgegrenzt werden müssen. Daneben kommt es wie bei anderen subepidermal bullösen Autoimmundermatosen des Kindesalters häufig zu Blasen und Krusten im Gesicht, die an eine bullöse Impetigo erinnern.
Differenzialdiagnose
Sie ist wie das klinische Bild des bullösen Pemphigoid vielgestaltig. Im prämonitorischen, nichtbullösen Stadium oder bei den weiteren, nichtbullösen klinischen Varianten ist der Nachweis von Autoantikörpern die direkte Immunfluoreszenzuntersuchung und im Serum unerlässlich zur Sicherung der Diagnose. Dabei ist zu beachten, dass in der indirekten Immunfluoreszenz, vor allem bei älteren Patienten, länger bestehende pruriginöse Hauterkrankungen mit den klassischen Pemphigoid-Antikörpern einhergehen können, mitunter in hohen Titern. Für die Sicherung eines Pemphigoids ist daher eine positive direkte Immunfluoreszenzuntersuchung erforderlich. Aus der Gruppe der bullösen Autoimmundermatosen sind vor allem Epidermolysis bullosa acquisita (entzündlicher Typ), lineare IgA-Dermatose, Schleimhautpemphigoid und Pemphigus vulgaris abzugrenzen. Anders als beim bullösen Pemphigoid stehen beim Schleimhautpemphigoid und Pemphigus vulgaris nur zögerlich abheilende Schleimhautveränderungen im Vordergrund. Antikörper der Epidermolysis bullosa acquisita binden in der indirekten Immunfluoreszenz auf Spalthaut dermal, bei der linearen IgA-Dermatose werden vor allem IgA-Autoantikörper nachgewiesen. Daneben sind multiforme und bullöse Arzneimittelexantheme Erythema exsudativum multiforme abzugrenzen. Das juvenile bullöse Pemphigoid ist klinisch von den juvenilen Formen der linearen IgA-Dermatose und der Epidermolysis bullosa acquisita kaum zu unterscheiden; hier helfen die spezifischen immunpathologischen Befunde.
Bei allen älteren Patienten mit chronischen, juckenden Hautveränderungen sollte ein bullöses Pemphigoid ausgeschlossen werden.
Histopathologie
Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase. Die Blasendecke wird von der gesamten Epidermis gebildet. Bei der Biopsie ist darauf zu achten, dass genügend gesunde Haut mit einbezogen wird, damit die Blasendecke bei der Fixierung und Weiterverarbeitung nicht abschwimmt. Hautveränderungen des nicht entzündlichen Typs des bullösen Pemphigoids zeigen nur spärliche Entzündungsinfiltrate aus Lymphozyten und einigen eosinophilen Granulozyten, die des entzündlichen Typs dagegen perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten sowie eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. In der Frühphase der Erkrankung findet sich manchmal eine eosinophile Spongiose wie beim Pemphigus. Häufig sieht man im nicht bullösen Stadium auch Eosinophile in der Dermis. Der Tzanck-Test ist negativ (keine akantholytischen Zellen, vereinzelt Entzündungszellen).
Elektronenmikroskopisch liegen die Spalte innerhalb der Lamina lucida zwischen der Zytoplasmamembran basaler Keratinozyten und der Lamina densa der Basalmembran. In der PAS- beziehungsweise in der immunhistologischen Färbung mit Antikörpern gegen Typ-IV-Kollagen (Hauptbestandteil der Lamina densa) liegt die restliche Basalmembran daher im Boden der Blase.
Immunpathologie
Die direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Haut zeigt in praktisch allen Fällen lineare Ablagerungen von C3, in 80–90 % der Fälle meist schwächere Ablagerungen von IgG an der dermo-epidermalen Junktionszone (Abb. 15). Mitunter sieht man in gleicher Lokalisation auch schwächere Ablagerungen von IgA und IgM.
Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist humane Haut, die durch Vorinkubation in 1 M NaCl-Lösung im Bereich der Lamina lucida gespalten wird (Abb. 16). Mit Kochsalz-Spalthaut lassen sich bei etwa 90 % der Patienten mit bullösem Pemphigoid zirkulierende IgG-Autoantikörper nachweisen, die an die epidermale Seite (Blasendach) des artifiziell erzeugten Spalts binden, seltener sieht man eine kombinierte epidermale und dermale Bindung. Bei 5–10 % der Patienten finden sich zudem zirkulierende IgA-Antikörper an der epidermalen Seite, allerdings mit schwächerer Reaktivität. Auf Affenösophagus liegt die Sensitivität der indirekten Immunfluoreszenz niedriger und beträgt für IgG-Antikörper 60–70 %. Die dominierende IgG-Subklasse, die mit den immunfluoreszenzoptischen Untersuchungen nachgewiesen wird, ist IgG4, gefolgt von IgG1 und IgG3. Die Titer der indirekten Immunfluoreszenz korrelieren nicht mit der Krankheitsaktivität. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Reaktivität der indirekten Immunfluoreszenz vor allem durch Antikörper gegen BP230 und nur zu einem geringeren Teil durch Antikörper gegen BP180 vermittelt wird. Primär pathogenetische Bedeutung haben jedoch Antikörper gegen BP180.
Unter Verwendung rekombinanter Formen von BP180 stehen inzwischen auch spezifische und sensitive Immunoblot- und ELISA-Verfahren zum Antikörpernachweis zur Verfügung. Hiermit wurde gezeigt, dass die Serumspiegel der IgG-Autoantikörper gegen BP180 mit der Krankheitsaktivität korrelieren und damit zur Beurteilung der aktuellen Krankheitsaktivität im Verlauf der Therapie genutzt werden können. Etwa 80 % der Patienten weisen im Immunoblot auch IgA-Reaktivität mit BP180 auf, die jedoch jeweils schwächer ist als die IgG-Reaktivität. Mittels ELISA lassen sich bei etwa 50 % der Patienten Antikörper gegen BP230 nachweisen, deren Konzentration jedoch nicht mit der Krankheitsaktivität korreliert. Im akuten Stadium der Erkrankung finden sich in mehr als 50 % der Fälle zudem erhöhte Gesamt-IgE-Spiegel, häufig auch eine periphere Eosinophilie. IgE-Autoantikörper gegen BP180 werden in bis zu 50 % unbehandelter Patienten nachgewiesen und ihre Serumkonzentration korreliert mit der Krankheitsaktivität.
Verlauf
Im Gegensatz zum Pemphigus hat das bullöse Pemphigoid einerseits in bis zu 30 % einen selbstlimitierten Verlauf. Anderseits erleiden etwa 40 % der Patienten auch nach adäquater Beendigung der immunsuppressiven Therapie einen Rückfall innerhalb eines Jahres. Vor allem aufgrund des hohen Alters der Patienten ist es immer noch mit einer erheblichen Mortalität verbunden. Knapp 30 % der Patienten versterben innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose; die 1-Jahres-Mortalität ist damit im Vergleich zu Menschen derselben Altersgruppe ohne Pemphioiderkrankung um das 2- bis 3-Fache erhöht. Ältere Patienten, die mit relativ hohen Dosen systemischer Glukokortikoide behandelt werden müssen, haben eine besonders schlechte Prognose.
Therapie
Im Vergleich zum Pemphigus ist das bullöse Pemphigoid eine mildere Erkrankung und erfordert für die Behandlung deutlich niedrigere Glukokortikoiddosen. Häufig genügt die topische Behandlung mit Glukokortikoiden der Klasse IV.
Topisch
Die Blasen werden steril eröffnet und mit Antiseptika behandelt. Für die topische Glukokortikoidtherapie ist vor allem Clobetasolpropionat geeignet. Eine randomisierte, prospektive Studie zeigte, dass die großflächige Anwendung dieses Externums (40 g der Creme/Tag über 15 Tage, dann monatliche Reduktion) für 1 Jahr den gleichen Erfolg zeigt wie die systemische Gabe von Prednisolon in einer Dosierung von 0,5 mg/kg Tag. Bislang ist unklar, inwieweit systemische Effekte durch Resorption des großflächig und über einen langen Zeitraum aufgetragenen, hochpotenten Glukokortikoids für dessen Wirkung zumindest mitverantwortlich sind. Neuere Untersuchungen zeigen, dass mit der initialen Anwendung von Clobetasolproprionat 10–30 g Creme/Tag eine ähnliche Wirkung erzielt wird wie mit der Anwendung von 40 g/Tag.
Systemisch
Systemische Glukokortikoide werden in einer Initialdosis von 0,5 mg Prednisolonäquivalent/kg/Tag verabreicht. Nachdem es über den Zeitraum von 1 Woche zu keinen neuen Blasen gekommen ist und die bestehenden Veränderungen zu 80 % abgeheilt sind, wird die Dosis alle 14 Tage um etwa 20 % der letzten Dosis reduziert, vorausgesetzt, dass es weiterhin zu keinen neuen Blasen kommt. Eine Prednisolondosis von 1 mg/kg Tag führte in einer Studie mittelfristig zu einer Steigerung der Mortalität und sollte daher vermieden werden.
Um die benötigte Glukokortikoiddosis zu erniedrigen, kann eine adjuvante Therapie mit Dapson (1,5 mg/kg/Tag) sowie mit Azathioprin (je nach TMTP-Aktivität 0,5–2,5 mg/kg/Tag) oder Mycophenolat-Mofetil (2 g/Tag) erfolgen. Hierbei wurde zuletzt gezeigt, dass das Glukokortikoideinsparpotenzial durch Dapson meist höher ist als durch Azathioprin.
In einer randomisierten Multicenter-Studie wurde gezeigt, dass die systemische Gabe von Tetrazyklin (100 mg Doxycyclin 2-mal tgl.) gegenüber systemischen Glukokortikoiden nicht unterlegen ist und somit als therapeutische Option zu empfehlen ist. Ein Vorteil der Kombination von Doxycyclin mit Niacinamid (3-mal 200 mg tgl.) ist nicht durch kontrollierte Studien belegt, wird aber häufig praktiziert.
Gute Erfolge können auch mit Methotrexat erreicht werden. Auch orales Erythromycin wurde in Einzelfällen zur Behandlung eingesetzt. Diese antibiotischen Therapien wirken offensichtlich stärker über die Beeinflussung lokaler Entzündungsmediatoren in der Haut als über eine Reduktion der Autoantikörperproduktion.
Daneben wurden auch Rituximab, der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab, Glukokortikoidpulse, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cyclosporin, hochdosierte Immunglobuline intravenös, Plasmapherese und Immunadsorption eingesetzt. Diese Arzneimittel oder Maßnahmen sind jedoch zur Therapie des gewöhnlichen bullösen Pemphigoids selten notwendig. Das therapeutische Ansprechen auf Rituximab ist nach der derzeitigen Studienlage geringer als beim Pemphigus.

Pemphigoid gestationis

(Bunel 1811; Milton 1872)
Synonym
Schwangerschaftspemphigoid, Herpes gestationis
Definition
Das Pemphigoid gestationis ist eine polymorphe, stark juckende, selbst limitierte Autoimmundermatose der Schwangerschaft und der frühen Postpartalperiode (Kap. Schwangerschaftsdermatosen).
Epidemiologie
Die Angaben zur Häufigkeit schwanken erheblich und liegen zwischen 1:1700 und 1:50.000 Schwangerschaften. In Deutschland liegt die Inzidenz bei etwa 2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr.
Ätiopathogenese
Patientinnen mit Pemphigoid gestationis weisen gehäuft die Haplotypen HLA-DR3 und -DR4 auf. 50 % der Väter sind HLA-DR2-positiv. Die Autoantikörper sind vor allem gegen BP180 gerichtet. Hierbei ist die Immunantwort noch stärker auf die NC16A-Domäne restringiert als beim bullösen Pemphigoid. Für ein ausgeprägteres Epitope Spreading besteht die Erkrankung wahrscheinlich nicht lange genug. Reaktivität mit Abschnitten von BP180 außerhalb der NC16A-Domänie oder mit BP230 findet sich daher selten. Die pathogenetische Bedeutung des mütterlichen IgG wird dadurch deutlich, dass es bei 5–10 % der Neugeborenen von Müttern mit einem Pemphigoid gestationis durch diaplazentaren Übergang des IgG zu Urticae und erythematösen Papeln, seltener auch Blasen kommt. Diese Veränderungen heilen wie beim neonatalen Pemphigus innerhalb weniger Wochen ab. Die Ursache der Autoantikörperproduktion der Mutter ist unklar. Verschiedene Beobachtungen weisen darauf hin, dass der Ausgangspunkt der Erkrankung in der Plazenta zu suchen ist:
  • Die Erkrankung tritt nur in der Schwangerschaft sowie bei Chorionkarzinom und Blasenmole auf.
  • Über eine pemphigoidähnliche Hauterkrankung bei Männern bei Chorionkarzinom wurde nicht berichtet. Das Chorionkarzinom des Mannes entwickelt sich im Gegensatz zu dem der Frau aus syngenem Gewebe.
  • Die zirkulierenden IgG1-Autoantikörper binden nicht nur an die Basalmembran der Epidermis, sondern auch an die des Chorion- und Amnionepithels.
  • Ab dem 2. Trimenon kann BP180 im Amnionepithel nachgewiesen werden.
  • In der Plazenta der Patientinnen kommt es zur aberranten Expression von HLA-Klasse-II-Molekülen.
  • Bemerkenswert ist, dass ein Rezidiv der Erkrankung meist bereits im 1. Trimenon einer erneuten Schwangerschaft auftritt, sofern das Kind mit demselben Vater gezeugt wurde. Dies spricht für eine kritische Rolle paternaler Antigene.
Klinik
Das Pemphigoid gestationis manifestiert sich meist im 3. Schwangerschaftsdrittel oder unmittelbar postpartal, kann aber in jedem Trimenon beginnen. Oft geht dem polymorphen Exanthem ein intensiver Juckreiz um Tage bis Wochen voraus. Die Hautveränderungen beginnen häufig periumbilikal und können sich auf das gesamte Integument ausbreiten; das Gesicht bleibt meist ausgespart. Typisch sind juckende Erytheme und Urticae; manchmal werden kokardenförmige, an Erythema multiforme erinnernde Hautveränderungen gesehen (Abb. 17). Erst später entstehen im Bereich der polymorphen Veränderungen oder der urtikariellen Plaques Vesikel oder pralle Blasen. Die Bläschen sind oft gruppiert oder herpetiform angeordnet, was zur früheren Bezeichnung Herpes gestationis geführt hatte. Blasen oder Erosionen der Schleimhäute finden sich bei weniger als 20 % der Patienten.
Das Pemphigoid gestationis verläuft häufig, vielleicht sogar in der Mehrzahl der Fälle, ohne Blasen. Bei stark juckenden, ekzematoiden, urtikariellen oder multiformen Hautveränderungen, vor allem im letzten Trimenon der Schwangerschaft, sollte daher an ein Pemphigoid gestationis gedacht werden.
Möglicherweise reicht die Länge der Schwangerschaft nicht aus, um zur vollen Ausprägung des Krankheitsbildes zu führen. Für diese Hypothese spricht, dass auch beim bullösen Pemphigoid den Blasen eine prämonitorische Phase um viele Monate vorausgehen kann.
Differenzialdiagnose
Das polymorphe klinische Bild des Pemphigoid gestationis erschwert eine Abgrenzung von anderen Schwangerschaftsdermatosen. Hierzu zählt vor allem die als pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) bezeichnete Erkrankung, die fast immer im 3. Trimenon beginnt, meist Erstgebärende betrifft, in der Regel keine Verschlechterung unter der Geburt zeigt, in den nachfolgenden Schwangerschaften nicht rezidiviert und nicht mit dem Nachweis von Autoantikörpern verbunden ist. Daneben müssen intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft, atopisches Ekzem, Erythema multiforme, Arzneimittelexantheme, Urtikaria, verschiedene Formen von Ekzem, Skabies, Prurigo simplex subacuta sowie andere bullöse Autoimmundermatosen, vor allem Dermatitis herpetiformis und lineare IgA-Dermatose, abgegrenzt werden.
Histopathologie
Abhängig vom klinischen Bild finden sich Spongiose, fokale Keratinozytennekrosen, Ödem des oberen Koriums und perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate mit mehr oder weniger stark ausgeprägter Gewebeeosinophilie. Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase wie beim bullösen Pemphigoid. Die Spaltebene liegt ultrastrukturell in der Lamina lucida der dermo-epidermalen Junktionszone.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz periläsionaler Haut lassen sich in allen Fällen lineare C3- und in etwa 30 % IgG-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen, während IgM und IgA nur selten gefunden werden. Gleiche Ablagerungen sind im Fall einer Miterkrankung in der Haut des Neugeborenen zu finden.
Mit der üblichen indirekten Immunfluoreszenztechnik auf NaCl-separierter humaner Spalthaut lassen sich bei etwa 30 % der Patientinnen zirkulierende IgG-Autoantikörper nachweisen, die an das Dach der artifiziellen Blase binden. Wird in einem Mehrschrittverfahren zusätzlich mit einer Komplementquelle inkubiert, kann bei über 90 % der Patientinnen ein Komplement fixierender IgG1-Autoantikörper nachwiesen werden, der auch als Herpes-gestationis-Faktor bezeichnet wurde.
Die Autoantikörper beim Pemphigoid gestationis sind fast ausschließlich gegen die NC16A-Domäne von BP180 gerichtet. Diese Reaktivität lässt sich mittels Immunoblot, Biochip und ELISA im Blut der Patientinnen und der Neugeborenen nachweisen. Die semiquantitative Immunoblotreaktivität und die ELISA-Reaktivität korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die Verfahren sind daher auch zur Verlaufskontrolle und zur Ermittlung der Therapiebedürftigkeit geeignet.
Verlauf
Das Pemphigoid gestationis ist meist selbstlimitiert und heilt innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Schwangerschaft aus, stellt aber aufgrund des zum Teil quälenden Juckreizes eine große Belastung für die betroffenen Patientinnen dar. In 5 % der Fälle geht die Erkrankung in ein bullöses Pemphigoid über. Bei Persistenz der Erkrankung oder Erstmanifestation mehrere Wochen oder Monate nach der Entbindung sollte ein Plazentatumor ausgeschlossen werden. Die Erkrankung steht unter hormonellem Einfluss. Häufig wird während der letzten Schwangerschaftswochen Besserung beobachtet. Unmittelbar postpartal kommt es meist zur Exazerbation. Rezidive können während der ersten postpartalen Menstruationen oder nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva auftreten. Bei gleicher Vaterschaft kommt es in nachfolgenden Schwangerschaften fast immer zu einem Rezidiv mit früherem Krankheitsbeginn und schwererem Verlauf.
Fetales Risiko
Das Pemphigoid gestationis begünstigt die Entwicklung einer Plazentainsuffizienz und führt zu einem niedrigeren Geburtsgewicht. Ferner ist es mit einer erhöhten Frühgeburtenrate assoziiert. Über eine vermehrte Fehlbildungsrate beim Neugeborenen wurde nicht berichtet. Ein früher angenommenes erhöhtes Risiko von Früh- und Totgeburten hat sich in späteren Untersuchungen nicht bestätigt. Längere und hoch dosierte systemische Glukokortikoidanwendung bei der Mutter kann eine Nebenniereninsuffizienz beim Neugeborenen hervorrufen. Eine sorgfältige Schwangerschaftsüberwachung und Entbindung in einer Klinik mit erreichbarer Säuglingsintensiveinheit sind zu empfehlen.
Therapie
Sie hat bei selbstlimitierten Erkrankung zwei Ziele: Kontrolle des Juckreizes und Unterdrückung der Blasen. Oft reichen hierzu orale Antihistaminika und topische Glukokortikoide aus. In schwereren Fällen werden Glukokortikoide systemisch in einer Dosierung von initial 0,3–0,5 mg Prednison/kg Tag verordnet und anschließend langsam reduziert, solange Juckreiz und Blasen weiterhin unterdrückt sind. Die peripartale Exazerbation der Hautveränderungen macht meist eine passagere Intensivierung der Therapie notwendig. Länger dauernde postpartale Krankheitsverläufe sind selten und erfordern eine Therapie wie bei bullösem Pemphigoid. Postpartal sollte möglichst keine hormonelle Kontrazeption erfolgen.

Lichen ruber pemphigoides

(Kaposi 1892)
Ätiopathogenese
Sie ist unklar. Eine Hypothese geht davon aus, dass es durch die zelluläre Entzündung im Rahmen des Lichen ruber sekundär zur Induktion einer Autoimmunantwort gegen hemidesmosomale Strukturen kommt. Diese Sichtweise ist mit der klinischen Beobachtung vereinbar, dass der Lichen ruber in den meisten Fällen den Blasen vorausgeht (Kap. Papulöse und lichenoide Erkrankungen).
Klinik
Zunächst treten die für einen Lichen ruber charakteristischen polygonal begrenzten Papeln und anschließend innerhalb von Monaten bis Jahren pralle Bläschen und Blasen auf.
Differenzialdiagnose
Vor allem der bullöse Lichen ruber ist abzugrenzen. Hierbei bilden sich die Blasen nur in bereits bestehenden lichenoiden Papeln. Dagegen entstehen die Blasen bei Lichen ruber pemphigoides sowohl auf den Papeln als auch auf unbefallener Haut. Beim bullösen Lichen ruber lassen sich zudem weder in der Haut noch im Serum Autoantikörper nachweisen. Folgende Beobachtungen sprechen dafür, dass es sich beim Lichen ruber pemphigoides nicht allein um die Koinzidenz eines Lichen ruber mit einem bullösen Pemphigoid, sondern um eine eigene Entität handelt:
  • Das Durchschnittsalter der Patienten mit Lichen ruber pemphigoides beträgt 44 Jahre, das derjenigen mit bullösem Pemphigoid 77 Jahre.
  • Im Gegensatz zum bullösen Pemphigoid gehen den Blasen beim Lichen ruber pemphigoides lichenoide Papeln voraus.
  • Die Autoantikörper des Lichen ruber pemphigoides reagieren innerhalb der BP180-NC16A-Domäne mit COOH-terminalen Epitopen, was beim bullösen Pemphigoid nur sehr selten vorkommt.
  • Lichen ruber pemphigoides zeigt meist einen leichteren klinischen Verlauf und ein besseres therapeutisches Ansprechen als das bullöse Pemphigoid.
Histopathologie
In Biopsien aus den lichenoiden Papeln finden sich die typischen Veränderungen des Lichen ruber. Biopsien der Blasen zeigen dagegen das Bild eines bullösen Pemphigoids.
Die direkte immunfluoreszenzoptische Untersuchung der Biopsie einer Papel zeigt Civatte-Körperchen wie bei Lichen ruber, die Biopsie aus unmittelbarer Nähe einer Blase dagegen lineare Ablagerungen von IgG und C3 wie bei bullösem Pemphigoid. In der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut binden die IgG-Antikörper an die epidermale Seite des artifiziellen Spalts, das heißt an das Blasendach.
Im Immunoblot sieht man IgG-Reaktivität mit BP180, seltener auch mit BP230 oder noch nicht näher charakterisierten epidermalen Proteinen. Auch bei dieser Erkrankung stellt die NC16A-Domäne von BP180 eine immundominante Region dar.
Therapie
Die Behandlung der bullösen Phase entspricht der des bullösen Pemphigoid. Die Kombination topischer und systemischer Glukokortikoide (initial 0,5 mg/kg) führt meist zur Besserung. Die beim bullösen Pemphigoid aufgeführten ergänzenden Immunsuppressiva sind häufig nicht notwendig. Dagegen scheint es wichtig zu sein, den Lichen ruber nachhaltig zu bessern, wodurch die Induktion von Autoantikörpern und somit auch die Blasen nachlassen. Dies gelingt unter anderem durch die orale Gabe von Acitretin. Die Krankheitsaktivität kann anhand der ELISA- oder Immunoblotreaktivität mit BP180 beurteilt werden.

Lineare IgA-Dermatose

(Chorzelski und Jablonska 1979)
Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt in Mitteleuropa etwa eine Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. In China und einigen Regionen Afrikas scheint die Erkrankung häufiger zu sein. Man unterscheidet die lineare IgA-Dermatose des Kindes, die auch als chronische bullöse Dermatose des Kindesalters bezeichnet wird, von der linearen IgA-Dermatose des Erwachsenen. Die kindliche Variante ist in Mitteleuropa und Nordamerika die häufigste Blasen bildende Autoimmundermatose der Kindheit. Bei Kindern beginnt die Erkrankung meist vor dem 5. Lebensjahr, beim Erwachsenen kann sie von der Pubertät bis ins hohe Alter auftreten, am häufigsten aber jenseits des 60. Lebensjahrs.
Ätiopathogenese
Erst 1979 wurde die lineare IgA-Dermatose von der Dermatitis herpetiformis abgegrenzt. Seitdem gilt sie als heterogenes Krankheitsbild, weil – anders als bei den IgG-vermittelten Krankheitsbildern – alle Erkrankungen mit linearen IgA-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone unter diesem Begriff zusammengefasst wurden. Bei IgG-vermittelten Erkrankungen wird anhand der Reaktivität mit verschiedenen Autoantigenen zwischen bullösem Pemphigoid, Anti-Laminin-332-Pemphigoid, Anti-β4-Pemphigoid, Epidermolysis bullosa acquisita und anderen Erkrankungen unterschieden, obwohl alle in der direkten Immunfluoreszenz lineare IgG-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone aufweisen. Eine Unterscheidung anhand des Autoantigens ist auch für Erkrankungen mit linearen IgA-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone sinnvoll. In der Folge wird nur die Variante der Erkrankung, die mit IgA-Ablagerungen in der Lamina lucida und einer epidermalen Bindung auf NaCl-separierter humaner Spalthaut einhergeht (Lamina-lucida-Typ), als lineare IgA-Dermatose bezeichnet. Die Variante mit IgA-Ablagerungen in der Lamina densa und Antikörpern gegen Typ-VII-Kollagen (Lamina-densa-Typ) wird dem Spektrum der Epidermolysis bullosa acquisita zugeordnet.
Die Autoantikörper der linearen IgA-Dermatose reagieren mit einem 120 kDa großen Protein (LAD-1), das durch Proteolyse am NH2-terminalen, zellmembrannahen Anteil der extrazellulären Domäne von BP180 entsteht. Durch weitere proteolytische Degradation am COOH-Terminus von LAD-1 entsteht ein 97 kDa-Fragment (LABD97), das lange als das Autoantigen der linearen IgA-Dermatose angesehen wurde. Selten findet sich auch IgA-Reaktivität mit BP230. Als weiteres Autoantigen wurde ein epidermales Protein mit einem Molekulargewicht von 285 kDa beschrieben, das jedoch nicht näher charakterisiert ist. Mitunter kann die lineare IgA-Dermatose durch Arzneimittel induziert werden, am häufigsten durch Vancomycin, Lithium, seltener durch Diclofenac, Captopril oder Phenytoin.
Klinik
Prädilektionsstellen der Erkrankung sind Gesicht (vor allem perioral und Ohren), Kapillitium und Anogenitalregion; daneben können Stamm und Extremitäten sowie insbesondere die Augen betroffen sein. Zunächst finden sich meist stark juckende, ekzematöse, pruriginöse Papeln und Plaques sowie urtikarielle Erytheme. Hier, aber auch in zuvor gesunder Haut, kommt es zu prallen Bläschen und Blasen, die mit klarer, selten hämorrhagischer Flüssigkeit gefüllt sind. Die Bläschen können anulär, herpetiform oder „juwelenartig“ angeordnet sein (Abb. 18). Neue Blasen entstehen auch rosettenartig um zentral gelegene ältere Veränderungen. Schleimhautbeteiligung ist häufig (etwa 80 % der Fälle) und bei der adulten Form meist stärker ausgeprägt. Bei Beteiligung der Konjunktiven kann es, wie beim Schleimhautpemphigoid, zu Vernarbungen bis hin zur Erblindung kommen.
Möglicherweise besteht bei den Patienten ein leicht erhöhtes Risiko für bösartige lymphoproliferative Erkrankungen. Im Erwachsenenalter scheint die Erkrankung gehäuft mit entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert zu sein. Eine Assoziation mit einer glutensensitiven Enteropathie besteht dagegen nicht.
Differenzialdiagnose
Bei perioralen und periorbitalen Blasen und Krusten im Kindesalter sind bullöse Impetigo, juveniles bullöses Pemphigoid und juvenile Epidermolysis bullosa acquisita abzugrenzen. Die Erkrankung des Kindesalters ist außerdem von hereditären Epidermolysen und bullöser Mastozytose zu unterscheiden. Sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter kann die Erkrankung Ähnlichkeiten zu Erythema exsudativum multiforme, bullösen Arzneimittelexanthemen und Dermatitis herpetiformis aufweisen. Bei überwiegender Schleimhautmanifestation besteht zwischen linearer IgA-Dermatose und Schleimhautpemphigoid ein fließender Übergang. Im Erwachsenenalter sind zudem das bullöse Pemphigoid und die entzündliche Variante der Epidermolysis bullosa acquisita abzugrenzen. Vor allem bei vernarbenden Schleimhautveränderungen ist die IgA-Epidermolysis bullosa acquisita auszuschließen, die in der direkten Immunfluoreszenz ebenfalls lineare IgA-Ablagerungen aufweist. In der indirekten Immunfluoreszenz auf Spalthaut binden die IgA-Antikörper jedoch an den Boden der Blase, immunelektronenmikroskopisch in der Lamina densa und im Immunoblot an Typ-VII-Kollagen.
Histopathologie
Die Veränderungen bei der linearen IgA-Dermatose sind nicht spezifisch. Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase mit zahlreichen Neutrophilen und meist wenigen Eosinophilen, daneben ein mehr oder weniger stark ausgeprägtes lymphohistiozytäres Infiltrat in der oberen Dermis, manchmal auch papillare Mikroabszesse. Eine histopathologische Abgrenzung zur Dermatitis herpetiformis ist meist nicht möglich, ein ähnliches Bild kann sich auch bei der entzündlichen Variante der Epidermolysis bullosa acquisita, dem bullösen systemischen Lupus erythematodes und dem Anti-p200-Pemphigoid finden. Wenn Eosinophile dominieren, ähnelt das histologische Bild dem des bullösen Pemphigoids. Elektronenmikroskopisch liegt die Spaltebene innerhalb der Lamina lucida der dermo-epidermalen Junktionszone.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich lineare Ablagerungen von IgA (100 %) sowie schwächere Ablagerungen von C3 (50 %) und IgG (30 %) an der dermo-epidermalen Junktionszone. Immunelektronenmikroskopisch finden sich die IgA-Ablagerungen in der Lamina lucida, selten kombiniert sowohl in der Lamina lucida als auch der Sublamina densa.
Mittels indirekter Immunfluoreszenzuntersuchung auf NaCl-separierter humaner Spalthaut lassen sich bei 80 % der Kinder und 30 % der Erwachsenen zirkulierende IgA-Autoantikörper (vor allem IgA1) nachweisen, die an das Dach der artifiziellen Blase binden. In etwa 25 % der Fälle finden sich auch niedrig-titrige IgG-Antikörper. Die Autoantikörper lassen sich häufig auch in der Blasenflüssigkeit nachweisen, wodurch bei Kindern eine Venenpunktion vermieden werden kann. Für die Immunoblotuntersuchung ist vor allem die lösliche extrazelluläre Domäne von BP180 (LAD-1) geeignet. Hiermit lassen sich bei 50–60 % der Patienten zirkulierende IgA-, bei einem Viertel der Patienten auch IgG-Antikörper nachweisen. Bei etwa 20 % der Patienten finden sich Autoantikörper gegen die NC16A-Domäne von BP180. Vor allem im Immunoblot lassen sich bei der linearen IgA-Dermatose neben IgA- häufig IgG-Autoantikörper nachweisen. Die IgA-Reaktivität sollte jedoch jeweils stärker ausgeprägt sein als die von IgG. Beim bullösen Pemphigoid findet sich ebenfalls eine duale IgA-/IgG-Autoimmunantwort gegen BP180; allerdings überwiegt hier die IgG-Reaktivität. Offensichtlich besteht bei der Autoimmunantwort gegen BP180 ein Spektrum, das von der ausschließlichen IgG- zur alleinigen IgA-Reaktivität reicht Dazwischen liegen Erkrankungen mit mehr oder weniger starker Beteiligung beider Immunglobulinklassen. Bei Patienten, die eine gleich starke Reaktivität von IgA und IgG aufwiesen, wird von einer linearen IgA-/IgG-bullösen Dermatose gesprochen. IgA-Antikörper gegen Endomysium- und Gewebetransglutaminase lassen sich im Gegensatz zur Dermatitis herpetiformis nicht nachweisen.
Verlauf
Die kindliche Variante ist meist selbstlimitiert, eine Ausheilung tritt innerhalb von 2–6 Jahren ein. Bei Erwachsenen ist sie häufiger chronisch; aber auch hier sind Remissionen möglich. Bei überwiegender Beteiligung der Schleimhäute entspricht der Verlauf dem eines Schleimhautpemphigoids.
Therapie
Dapson (1–1,5 mg/kg Tag) ist Mittel der Wahl. Gewöhnlich kommt es zum raschen Ansprechen. Bei Dapson-Unverträglichkeit können Sulfapyridin oder Sulfasalazin (langsame Dosissteigerung, bei Erwachsenen bis 3-mal 1000 mg/Tag) versucht werden. Letzteres hilft auch bei der Behandlung der mitunter assoziierten Kolitis. Ein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel sollte vor Beginn einer Dapsonbehandlung ausgeschlossen werden. Im Erwachsenenalter wurde auch über Erfolge mit der Gabe von Tetrazyklin und Niacinamid berichtet, in schweren Fällen auch durch hoch dosierte intravenöse Immunglobuline. Generell sprechen bei der linearen IgA-Dermatose die Schleimhautveränderungen therapeutisch schlechter an als die Läsionen am übrigen Integument. Glutenfreie Diät ist bei der linearen IgA-Dermatose nicht indiziert. Rituximab ist eine weitere Option bei therapierefraktären Verläufen.

Schleimhautpemphigoid

(Lever 1953)
Synonym
Vernarbendes Schleimhautpemphigoid
Es ist eine heterogene Erkrankung hinsichtlich des klinischen Bildes, der immunfluoreszenzoptischen Befunde und der Zielantigene. Für die Diagnose sind die folgenden Bedingungen zwingende Voraussetzung:
  • Die chronisch-entzündlichen Veränderungen befinden sich überwiegend an den Schleimhäuten. Außer an der Mundschleimhaut heilen sie in der Regel narbig ab.
  • Es kommt zu linearen Ablagerungen von IgG, IgA oder C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone in der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung.
Epidemiologie
Das Schleimhautpemphigoid ist die zweithäufigste subepidermale Blasen bildende Autoimmundermatose. Die Inzidenz in Westeuropa liegt bei etwa 1–2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt in der 7. Lebensdekade.
Ätiopathogenese
Die Erkrankung scheint gehäuft mit HLA-DR4, DQw7 und DQB1*0301 assoziiert zu sein. Bei der Mehrzahl der Patienten stellt BP180/Kollagen Typ XVII das Autoantigen dar. Im Unterschied zum bullösen Pemphigoid erkennen die Autoantikörper zumeist das an der Grenzschicht von Lamina lucida und Lamina densa gelegene COOH-terminale Ende des Proteins. Manche Patienten weisen auch ausschließlich Antikörper gegen die zellmembrannahe NC16A-Domäne oder zentrale Abschnitte von BP180 auf. Die Immunantwort gegen BP180 wird durch IgG- und/oder IgA-Autoantikörper vermittelt.
Etwa 25 % der Patienten zeigen IgG-Autoantikörper gegen das heterotrimere Ankerfilament Laminin 332 (α3β3γ2); die Immunantwort ist meist gegen die α3-Kette gerichtet. Laminin 332 (früher auch als Laminin 5, Epiligrin, Kalinin, Nicein oder BM600 bezeichnet) verbindet BP180 und α6β4-Integrin mit Typ-VII-Kollagen. Der passive Transfer von Antikörpern gegen Laminin 332 in neonatale Mäuse führt zu subepidermalen Blasen. Laminin 331 (α3β1γ1) verfügt wie Laminin 332 über eine α3-Kette. Die gegen diese gerichteten Autoantikörper immunpräzipitieren sowohl Laminin 332 als auch Laminin 331. Vor allem bei Patienten, bei denen eine vernarbende Augenbeteiligung im Vordergrund steht, wurden Antikörper gegen die β4-Untereinheit des α6β4-Integrins nachgewiesen. Bei einer Gruppe von Patienten, die ausschließlich Mundschleimhautveränderungen aufwiesen, fanden sich Antikörper gegen die α6-Kette des Integrins. Beide Antikörperspezifitäten können in der Organkultur dermo-epidermale Spalte hervorrufen. Seltene Autoantigene des Schleimhautpemphigoids sind Typ-VII-Kollagen, Uncein sowie auf molekularer Ebene noch nicht charakterisierte Proteine mit Molekulargewichten von 45 kDa und 168 kDa. Die Mechanismen der Induktion der Narbenbildung sind bisher unbekannt. Möglicherweise sind daran zusätzliche lokale Entzündungsmediatoren verbunden mit einer Modulation der Fibroblastenaktivierung beteiligt.
Bei einigen Patienten mit ausgeprägter Augenbeteiligung im Rahmen eines Stevens-Johnson-Syndroms kam es in der Folge zu einem okulären Schleimhautpemphigoid kommen. Offensichtlich induziert die schwere Entzündungsreaktion am Auge in diesen Fällen eine Autoimmunerkrankung, wobei das Stevens-Johnson-Syndrom dem Pemphigoid um Monate bis Jahre vorausgehen kann. Bei einer weiteren Gruppe von Patienten können Vernarbungen der Konjunktiven durch lokal am Auge angewandte Medikamente (Pilocarpin, Guanethidin oder Ephedrin) induziert werden. Bei der Mehrzahl dieser Patienten lassen sich keine Autoantikörper an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen (okuläres Pseudopemphigoid). In Einzelfällen scheint ein okuläres Schleimhautpemphigoid mit Autoantikörperbildung durch Arzneimittel induzierbar zu sein.
Klinik
Alle Schleimhäute mit geschichtetem Plattenepithel können betroffen sein. Die Veränderungen heilen mit oder ohne Narbenbildung ab. Am häufigsten ist die Mundschleimhaut betroffen, in abnehmender Häufigkeit gefolgt von Konjunktiven und Schleimhäuten von Nase, Nasopharynx, Vulva und Penis sowie Rektum, Larynx und Ösophagus (Abb. 19, 20 und 21). Die Erkrankung kann im initialen Stadium auf die Mundschleimhaut begrenzt bleiben. Daneben kann es zu einem isolierten Befall der Augen kommen.
In der Mundhöhle sieht man Erytheme, Blasen und fibrinbelegte Erosionen. Am häufigsten findet sich eine desquamative Gingivitis, mit abnehmender Häufigkeit sind auch Gaumen, Innenseite der Unterlippe, Zunge und Wangenschleimhaut betroffen. Die Veränderungen an der Mundschleimhaut heilen fast immer ohne Narbenbildung ab.
An den Augen beginnt die Erkrankung meist als unilaterale Konjunktivitis mit Fremdkörpergefühl, Brennen und vermehrtem Tränenfluss. Ohne Therapie ist innerhalb von 2 Jahren meist auch das andere Auge betroffen. In der Folge kommt es zu einer Verkürzung der konjunktivalen Umschlagfalten (Fornices), Symblepharon (Synechien zwischen bulbärem und palpebralem Blatt der Konjunktiven), Ankyloblepharon (Narbenstränge zwischen oberem und unterem Anteil der Konjunktiva), Entropion, Trichiasis, kornealer Neovaskularisation, Ulcus corneae und Erblindung. Die Stenose der Ausführungsgänge der Tränen- und Meibom-Drüsen führt zur Xerosis.
Die Erkrankung der Nasenschleimhaut äußert sich durch rezidivierendes Bluten. Vernarbungen führen zur Behinderung der Nasenatmung und Sinusitiden. Durch Beteiligung des Larynx kommt es zu Heiserkeit bis hin zum Sprachverlust. Eine ernste Komplikation stellt die Larynxstenose dar, die zum inspiratorischen Stridor führt und eine Tracheotomie notwendig machen kann. Vernarbungen der Ösophagusschleimhaut führen zu Dysphagie, Gewichtsverlust und Aspiration. Selten wurden Strikturen am Orificium urethrae und eine narbige Verengung des Anus beschrieben.
Blasen an der Haut treten bei etwa 25 % der Patienten auf, vor allem an Kopf, Hals und Thorax mit oder ohne Narben abheilen. Davon ist differenzialdiagnostisch das lokalisierte vernarbende Pemphigoid vom Typ Brunsting-Perry (1957) abzugrenzen, das nur Haut-, aber keine Schleimhautveränderungen aufweist und meist am Kapillitium auftritt.
Differenzialdiagnose
Die immunfluoreszenzoptischen Befunde des Schleimhautpemphigoids ermöglichen eine Abgrenzung gegenüber Pemphigus vulgaris, paraneoplastischem Pemphigus, Lichen ruber mucosae, Morbus Behçet, systemischem Lupus erythematodes, Kontaktdermatitis und Erythema multiforme majus. Bei bullösem Pemphigoid, linearer IgA-Dermatose und Epidermolysis bullosa acquisita finden sich ähnliche immunpathologische Befunde. Beim bullösen Pemphigoid steht die Hautbeteiligung im Vordergrund. Nur 20 % der Patienten weisen zusätzlich Veränderungen an den Schleimhäuten auf (meist Mundschleimhaut), die im Gegensatz zu denen beim Schleimhautpemphigoid rasch abheilen. Wenn bei linearer IgA-Dermatose oder Epidermolysis bullosa acquisita nur wenige Blasen an der Haut vorliegen und die Schleimhautveränderungen dominieren, sollten die Patienten dem Spektrum des Schleimhautpemphigoids zugerechnet werden. Vernarbend abheilende Blasen ausschließlich an der Haut (ohne Schleimhautbeteiligung) werden als lokalisiertes oder disseminiertes vernarbendes Pemphigoid der Haut bezeichnet. Beim durch Arzneimittel induzierten okulären Pseudopemphigoid finden sich keine Autoantikörper an der dermo-epidermalen Junktionszone.
Histopathologie
Biopsien von Haut oder Schleimhaut zeigen im Vollbild der Erkrankung eine subepidermale Blase und ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat. An der Haut werden häufig auch Eosinophile und Neutrophile gesehen, an den Schleimhäuten eher Lymphozyten und Plasmazellen. Biopsien älterer Veränderungen können entzündungsarm sein und im oberen Korium eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fibrose mit Angioneogenese aufweisen. Insgesamt sind die histopathologischen Veränderungen nicht spezifisch und stellen kein zwingendes Kriterium für die Diagnose dar. Ultrastrukturell liegen die Spalte innerhalb der Lamina lucida.
Immunpathologie
Die direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Haut zeigt lineare Ablagerungen von IgG, C3 oder IgA an der dermo-epidermalen Junktionszone; IgG4 ist die dominierende IgG-Subklasse. Wenn Haut und Schleimhaut betroffen sind, sollte zuerst eine Biopsie der Haut erfolgen. Eine Biopsie der Konjunktiva kann erforderlich werden, wenn sich die Erkrankung nur am Auge äußert. Mitunter lassen sich bei diesen Patienten die immunfluoreszenzoptischen Veränderungen in einer Biopsie klinisch nicht erkrankter Wangenschleimhaut nachweisen.
Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Autoantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist NaCl-separierte humane Haut (Sensitivität etwa 50 %). Hiermit lassen sich IgG- und IgA-Autoantikörper nachweisen, zum Teil auch eine Kombination beider Immunglobulinklassen. Sie binden epidermal, dermal oder kombiniert dermo-epidermal. Die unterschiedlichen Bindungsmuster spiegeln die unterschiedlichen Zielantigene der Erkrankung wider. Im Immunoblot finden sich IgG- und IgA-Autoantikörper gegen COOH-terminale, zellmembrannahe und intrazelluläre Abschnitte des BP180. Entsprechende rekombinante Peptide stehen zur Verfügung und können teilweise auch im ELISA eingesetzt werden. Etwa ein Drittel der Patienten, bei denen BP180 das Zielantigen darstellt, zeigen ausschließlich IgA-Reaktivität mit diesem Protein. In diesen Fällen wurde früher möglicherweise eine lineare IgA-Dermatose diagnostiziert. Bei etwa 25 % der Patienten lassen sich mittels Immunpräzipitation und/oder Immunoblot IgG-Autoantikörper gegen Laminin 332, bei den meisten dieser Fälle auch gegen Laminin 331 nachweisen. Bei der isolierten Erkrankung des Auges wurden IgG-Antikörper gegen die β4-Kette und bei isolierten Erkrankungen der Mundhöhle gegen die α6-Kette von α6β4-Integrin gefunden. Eine Untergruppe von Patienten mit Epidermolysis bullosa acquisita weist ebenfalls überwiegend eine Erkrankung der Schleimhäute auf. Bei diesen lassen sich IgG-, seltener auch IgA-Autoantikörper gegen Typ-VII-Kollagen nachweisen (rekombinant oder aus dermalem Extrakt).
Verlauf
Der Verlauf ist chronisch. Früher wurde die Erkrankung auch als benignes Schleimhautpemphigoid bezeichnet, weil eine akute Phase mit ausgeprägten Blasen wie beim bullösen Pemphigoid fehlt. Der Verlauf der Erkrankung und die damit verbundenen Komplikationen sind meist schwerwiegender als beim bullösen Pemphigoid. Die Erkrankung der Augen sowie der Schleimhäute von Nasopharynx, Larynx, Ösophagus und Genitale geht mit stärkeren Vernarbungen und einer schlechteren Prognose einher. Trotz aller therapeutischen Anstrengungen ist die Progression der Erkrankung oft nicht aufzuhalten und führt zur Erblindung oder Obstruktion der oberen Atemwege. Das kombinierte Auftreten von Antikörpern der IgG- und IgA-Klasse scheint mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert zu sein. Unklar ist, ob die Spezifität des Antikörpers mit dem Ansprechen auf eine bestimmte Therapieform korreliert. Das Schleimhautpemphigoid mit Antikörpern gegen Laminin 332 scheint gehäuft mit malignen Tumoren assoziiert zu sein.
Therapie
Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung oft bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Die therapeutischen Ziele sind Unterdrückung der Entzündung und des Fortschreitens der Narben. Dabei kommen externe und systemische Arzneimittel zum Einsatz. Die Auswahl der Therapie hängt von der betroffenen Region und der Krankheitsaktivität ab. Bei gering ausgeprägten Veränderungen an der Mundschleimhaut und der Haut (Patienten mit niedrigem Risiko) kann eine lokale Therapie mit topischen Glukokortikoiden ausreichend sein. Daneben kann ein Versuch mit Dapson (1–1,5 mg/kg/Tag) unternommen werden. Auch Therapieerfolge mit Tetrazyklinhydrochlorid in Kombination mit Niacinamid in der beim bullösen Pemphigoid beschriebenen Dosierung wurden gesehen.
Bei Beteiligung von Konjunktiven oder Schleimhäuten von Nasopharynx, Ösophagus, Larynx und Genitale (Patienten mit hohem Risiko) werden systemisch Glukokortikoide (1–2 mg/kg/Tag) empfohlen. Aus der Gruppe der Immunsuppressiva liegen die besten Erfahren mit oralem Cyclophosphamid vor (1–2 mg/kg/Tag), daneben kann Cyclophosphamid auch pulsweise intravenös verabreicht werden (500–1000 mg/Tag), beispielsweise in Form der bei Pemphigus beschriebenen Pulstherapie. In jüngster Zeit wurden auch Therapieerfolge unter der Gabe von Rituximab erzielt. Alternativ können Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil in der bei Pemphigus angegebenen Dosierung eingesetzt werden. Vor allem bei der okularen Erkrankung scheinen auch hoch dosierte intravenöse Immunglobuline hilfreich zu sein. Auch über Erfolge durch die Anwendung von TNF-α-Inhibition (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) wurde in Fallbeschreibungen berichtet.
Die Behandlung des Schleimhautpemphigoids sollte interdisziplinär unter Einbeziehung von Ophthalmologen, HNO-Ärzten, gegebenenfalls auch Gastroenterologen, Gynäkologen, Urologen und Chirurgen erfolgen.
Bei der topischen Behandlung am Auge kommen häufig Tropfen zum Einsatz, die Glukokortikoide und/oder Ciclosporin A enthalten. Daneben wurde die subkonjunktivale Gabe von Mitomycin zur Verhinderung der Fibrosierung empfohlen. Gegebenenfalls muss eine Trichiasis infolge eines Entropions durch wiederholte Epilation behandelt werden. Chirurgisches Lösen der Synechien am Auge kommt nur dann in Betracht, wenn die akut-entzündliche Phase der Erkrankung in eine komplette Remission gebracht wurde.

Anti-p200-Pemphigoid

(Zillikens et al. 1996)
Synonym
Anti-Laminin γ-1-Pemphigoid
Ätiopathogenese
Bei der Erkrankung werden pathogenetisch relevante Autoantikörper gegen ein dermales Protein mit einem Molekulargewicht von 200 kDa gebildet. In 70–80 % der Patientensera finden sich auch Autoantikörper gegen Laminin γ1, die pathogenetisch jedoch nicht von primärer Bedeutung zu sein scheinen.
Klinik
Das Bild erinnert an ein bullöses Pemphigoid, teilweise auch an eine bullöse Arzneimittelreaktion oder eine Dermatitis herpetiformis. Bisher sind in der Literatur 100 Fälle beschrieben worden. In 1/3 der Fälle ist die Erkrankung mit einer Psoriasis assoziiert.
Histopathologie
Es finden sich subepidermale Blasen, oft mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten, ähnlich wie bei linearer IgA-Dermatose, Dermatitis herpetiformis, inflammatorischer Epidermolysis bullosa acquisita oder bullösem systemischem Lupus erythematodes.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz sieht man lineare Ablagerungen von IgG und C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone. In der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut binden die IgG-Autoantikörper (überwiegend IgG4) ausschließlich an den Boden der Blase und immunelektronenmikroskopisch an den unteren Anteilen der Lamina lucida. Im Immunoblot reagieren sie mit einem Protein mit einem Molekulargewicht von 200 kDa, das aus der Dermis extrahiert wird. Untersuchungen zeigten, dass die Antikörper in der Mehrzahl der Fälle gegen die Laminin-γ1-Kette gerichtet sind. Für diesen Nachweis steht auch ein ELISA zur Verfügung.
Therapie
Die Erkrankung zeigt ein gutes therapeutisches Ansprechen und heilt in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen unter niedrig dosierten, systemischen Glukokortikoiden oder Tetrazyklin/Niacinamid ab.

Epidermolysis bullosa acquisita

(Roenigk et al. 1971)
Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt etwa 0,5–1 Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Sie zeigt keine ethnische Häufung und kann vom Kindesalter bis ins hohe Alter auftreten (am häufigsten zwischen dem 40.–60. Lebensjahr). Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Erkrankung ist gehäuft mit HLA-DR2 assoziiert.
Ätiopathogenese
Die Autoantikörper gehören zur IgG-, seltener zur IgA-Klasse (IgA-Epidermolysis bullosa acquisita) und sind gegen Typ-VII-Kollagen gerichtet, das den Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen bildet. Diese sind für die Adhäsion der Lamina densa (Basalmembran) auf der papillaren Dermis von Bedeutung. Typ-VII-Kollagen besteht aus drei identischen α-Ketten, deren zentrale Kollagendomäne jeweils von einer größeren N-terminalen, nicht kollagenen Domäne (NC1) sowie einer kleineren COOH-terminalen NC2-Domäne flankiert wird. Jeweils zwei Moleküle verbinden sich über die NC2-Domänen zu einem Dimer. Die Autoantikörper der Patienten reagieren vornehmlich mit vier verschiedenen Epitopen innerhalb der NC1-Domäne. IgG von Patienten, das gegen die NC1-Domäne aufgereinigt wurde, induziert in dosisabhängiger Weise subepidermale Spalte in Gefrierschnitten humaner Haut.
Klinik
Das Bild ist vielgestaltig. Die Erkrankung kann unter folgenden klinischen Varianten verlaufen:
  • Mechano-bullöse Variante
  • Bullös-pemphigoidartige Variante
  • Schleimhautpemphigoidartige Variante
  • Variante unter dem Bild eines lokalisierten vernarbenden Pemphigoids Brunsting-Perry
  • Variante unter dem Bild der linearen IgA-Dermatose des Kindesalters
Ein Übergang von der einen in die andere Variante ist möglich. Die klassische Form ist eine nichtentzündliche, mechano-bullöse Erkrankung, die in ihrer leichten Ausprägung an eine Porphyria cutanea tarda und bei schwererem Verlauf an die rezessiv vererbte Form der dystrophischen Epidermolysis bullosa erinnert. Die Haut weist eine vermehrte Verletzlichkeit auf, man sieht Blasen und Erosionen an mechanisch belasteten Stellen (Handrücken, Ellenbogen, Knie, Sakralregion, Hinterkopf, Zehen) (Abb. 22). Die Blasen können hämorrhagisch sein und heilen narbig ab, häufig unter Ausbildung von Milien. Gelegentlich kommt es zu narbiger Alopezie, Nageldystrophie, Verlust der Nägel (Abb. 23), Fibrosierung der Hand- und Fingerrücken sowie Ösophagusstenose. Häufig findet sich auch eine Beteiligung der Mundschleimhaut.
Eine zweite klinische Variante der Epidermolysis bullosa acquisita verläuft unter dem klinischen Bild eines bullösen Pemphigoids als generalisierte, juckende, entzündliche, vesiko-bullöse Erkrankung (etwa 30 % der Fälle). Die Blasen heilen vielfach ohne Hinterlassung von Narben oder Milien ab. Etwa 5–10 % aller Patienten mit zirkulierenden IgG-Antikörpern, die linear an der dermo-epidermalen Junktionszone binden, leiden an dieser entzündlichen Form der Epidermolysis bullosa acquisita. Zeichen der klassischen und bullös-pemphigoidartigen Variante können bei demselben Patienten auftreten.
Die Erkrankung kann sich auch vor allem oder ausschließlich an den Schleimhäuten äußern. Diese Form wurde früher als vernarbend-Pemphigoid-artige Variante beschrieben und zählt heute zum Spektrum des Schleimhautpemphigoids.
Die vierte Variante verläuft unter dem klinischen Bild eines lokalisierten vernarbenden Pemphigoid Brunsting-Perry (1957) mit Blasen am Kopf und Hals ohne Schleimhautbeteiligung. Möglicherweise gehört das lokalisierte vernarbende Pemphigoid Brunsting-Perry gänzlich zum klinischen Spektrum der Epidermolysis bullosa acquisita.
Die Epidermolysis bullosa acquisita des Kindesalters verläuft unter einem ähnlichen klinischen Bild wie die kindliche lineare IgA-Dermatose beziehungsweise das bullöse Pemphigoid des Kindesalters. Im Gesicht finden sich Blasen und gelbliche Krusten wie bei der bullösen Impetigo, am übrigen Integument rosettenartig angeordnete Bläschen.
Manche Patienten weisen ausschließlich IgA- oder sowohl IgA- als auch IgG-Autoantikörper gegen Typ-VII-Kollagen auf. Diese Erkrankung wurde auch als IgA-Epidermolysis bullosa acquisita bezeichnet und manifestiert sich zum Teil wie die lineare IgA-Dermatose, mitunter aber auch mit ausgeprägten vernarbenden Schleimhautveränderungen. Letztere Patienten sind daher dem Spektrum des Schleimhautpemphigoids zuzuordnen.
Eine Reihe anderer Autoimmunerkrankungen scheint gehäuft mit der Epidermolysis bullosa acquisita assoziiert zu sein. Hierzu zählen vor allem Autoimmunthyreoiditis, systemischer Lupus erythematodes und entzündliche Darmerkrankungen, vor allem der Morbus Crohn.
Differenzialdiagnose
Diese ist aufgrund der verschiedenen klinischen Varianten der Erkrankung umfangreich. Bei der mechano-bullösen Form müssen vor allem die hereditäre Epidermolysis bullosa dystrophica und Porphyria cutanea tarda ausgeschlossen werden (keine Porphyrine im Urin). Die entzündliche Variante kann vom bullösen Pemphigoid durch indirekte Immunfluoreszenz auf Spalthaut und Immunoblot abgegrenzt werden. Die klinische Variante, bei der Schleimhautveränderungen im Vordergrund stehen, sollte dem Spektrum des Schleimhautpemphigoids zugerechnet werden. Die kindliche Variante muss von der bullösen Impetigo sowie den kindlichen Formen des bullösen Pemphigoids und der linearen IgA-Dermatose abgegrenzt werden.
Histopathologie
Im Vollbild der Erkrankung sieht man subepidermale Blasen. Bei der mechano-bullösen Variante findet sich ein nur geringes Entzündungsinfiltrat, im Gegensatz zur bullös-pemphigoidartigen Variante, die häufig neutrophile, mitunter auch eosinophile Granulozyteninfiltrate aufweist. Ultrastrukturell liegt die Blase innerhalb der Lamina lucida oder der Sublamina densa, und man erkennt eine Abnahme der Zahl der Verankerungsfibrillen. Die Spaltebene kann auch durch den immunpathologischen Nachweis von Typ-IV-Kollagen identifiziert werden, das sich als Bestandteil der Lamina densa bei Epidermolysis bullosa acquisita an der Blasendecke, bei bullösem Pemphigoid am Blasenboden findet.
Immunpathologie
In der direkten Immunfluoreszenz lassen sich direkte Ablagerungen von IgG, schwächer auch von Komplement an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen. In seltenen Fällen finden sich nur IgA-Ablagerungen. Im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda sieht man keine Immunablagerungen in den Gefäßwänden.
In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung ist eine Unterscheidung vom bullösen Pemphigoid nur durch Verwendung NaCl-separierter humaner Haut möglich (Abb. 24). Die zirkulierenden IgG- oder IgA-Autoantikörper lassen sich mit einer Sensitivität von etwa 50 % im Boden der artifiziellen Blase nachweisen. Immunelektronenmikroskopisch binden die Autoantikörper in der Sublamina densa.
Im Immunoblot lässt sich Reaktivität mit Typ-VII-Kollagen durch Verwendung dermaler Extrakte oder einer rekombinanten Form der NC1-Domäne nachweisen. Mit diesem rekombinanten Peptid wurde auch ein sensitiver ELISA entwickelt. Bei der kindlichen Form der Epidermolysis bullosa acquisita wurden Autoantikörper gegen die zentrale kollagene Tripelhelix und die NC2-Domäne beschrieben.
Verlauf
Die mechano-bullöse Variante ist meist chronisch und therapeutisch schwierig zu beeinflussen, ebenso die Variante mit vernarbenden Schleimhautveränderungen. Die bullös-pemphigoidartige Form dagegen zeigt ein besseres therapeutisches Ansprechen und kann nicht selten zur Remission gebracht werden. Die kindliche Variante ist meist selbstlimitiert und ihre Langzeitprognose insgesamt günstig.
Therapie
Zur Behandlung der mechano-bullösen Form werden systemische Glukokortikoide (0,5–2 mg/kg Tag) empfohlen, auch in Kombination mit adjuvanten Immunsuppressiva. Selten wird hierdurch vollständige Abheilung erzielt. Die entzündliche Form wird ähnlich behandelt wie das bullöse Pemphigoid; oft sind jedoch höhere Glukokortikoiddosen notwendig. Mehrere Autoren berichten über gute Erfolge mit Colchizin (1–2 mg/Tag) oder Dapson (1,5 mg/kg Tag), einige auch mit Rituximab (1000 mg i.v. 2-mal mit 2 Wochen Abstand), Ciclosporin A (5–6 mg/kg Tag), adjuvanter Immunadsorption, Photophorese und hochdosierten intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg in 2–5 Tagen/Monat). Klinisch kontrollierte Studien zur Effektivität dieser Therapieformen liegen nicht vor. Bei lokalisierter Erkrankung kann topische Therapie mit glukokortikoidhaltigen Externa ausreichend sein. Auf Vermeidung sekundärer Infektionen und sorgfältige Wundpflege ist zu achten.

Bullöser systemischer Lupus und seltenere Pemphigoiderkrankungen

(Gammon und Briggaman 1993)
Neben in Tab. 3 zusammengefassten Pemphigoiderkrankungen existiert mit dem bullösen systemischen Lupus eine sehr seltene Manifestationsform des Lupus erythematodes (Kap. Lupus erythematodes), die klinische und immunhistopathologische Charakteristika der Pemphigoiderkrankungen aufweisen kann. Daneben finden sich in der Literatur Einzelfallberichte über klinisch überwiegend dem bullösen Pemphigoid ähnliche Erkrankungen, verursacht durch Autoantikörper gegen das intrazellulär gelegene, hemidesmosomale Plektin (Anti-Plektin-Pemphigoid), gegen Typ-IV-Kollagen, den Hauptbestandteil der Lamina densa (Anti-Typ-IV-Kollagen-Pemphigoid) oder gegen ein bislang unbekanntes Protein mit einem Molekulargewicht von 105 kDa der unteren Anteile der Lamina lucida (Anti-p105-Pemphigoid). Aufgrund der ausgesprochenen Seltenheit dieser letztgenannten Erkrankungen wird im Folgenden lediglich näher auf den bullösen systemischen Lupus eingegangen.
Ätiopathogenese
Der bullöse systemische Lupus ist eine sehr seltene Manifestation des Lupus erythematodes (Kap. Lupus erythematodes), die überwiegend junge Frauen betrifft und mit dem gehäuften Nachweis von HLA-DR2 assoziiert ist.
Klinik
Meist besteht ein systemischer Lupus erythematodes mit den typischen Hautveränderungen. Vor allem in nicht lichtexponierten Arealen kommt es akut zu Vesikeln und Blasen auf unveränderter oder erythematöser Haut, die mit oder ohne Narben abheilen; Schleimhautbeteiligung ist selten.
Differenzialdiagnose
Abzugrenzen ist der systemische Lupus erythematodes mit Blasen, die als Folge einer schweren Schädigung basaler Keratinozyten mit Ablösung der Epidermis von der Basalmembran entstehen. Bei dieser Erkrankung lassen sich in der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung und im Immunoblot keine Autoantikörper nachweisen. Zudem sind Epidermolysis bullosa acquisita, Dermatitis herpetiformis, Pemphigoiderkrankungen, bullöse Arzneimittelreaktionen und Porphyria cutanea tarda zu bedenken.
Histopathologie
An der Junktionszone befindet sich eine subepidermale Blase mit einem neutrophilenreichen Entzündungsinfiltrat, ähnlich wie bei Dermatitis herpetiformis, der linearer IgA-Dermatose oder der entzündlicher Form der Epidermolysis bullosa acquisita; in der retikulären Dermis wird häufig Muzinvermehrung gesehen.
In der direkten Immunfluoreszenz finden sich bandförmige Ablagerungen von IgG, meist auch von IgA, IgM und C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone.
Bei einem Teil der Patienten binden in der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut IgG-Autoantikörper an den Boden der Blase und erkennen im Immunoblot Typ-VII-Kollagen.
Selten wurden IgG-Antikörper gegen Laminin 332, Laminin 331 oder BP230 nachgewiesen.
Therapie
Therapie der Wahl ist Dapson; hierunter kommt es meist zum raschen Sistieren der Blasen. In therapierefraktären Fällen können systemische Glukokortikoide oder Rituximab erforderlich sein.

Dermatitis herpetiformis

(Duhring 1884)
Synonyme
Dermatitis herpetiformis Duhring, Morbus Duhring
Epidemiologie
Die Erkrankung ist in Skandinavien, Schottland, Irland und Ungarn häufiger als in Mitteleuropa. Dort liegt die Prävalenz zwischen 100 und 390 Erkrankten pro 1 Mio. Männer scheinen etwas häufiger betroffen zu sein als Frauen. Es besteht eine hohe Assoziation mit HLA-B8, HLA-DR3 und HLA-DQw2. Die Erkrankung beginnt meist zwischen der 2.–4. Lebensdekade, kann jedoch bereits bei Kindern auftreten (häufiger in Italien und Ungarn).
Ätiopathogenese
Dermatitis herpetiformis kann als assoziierte Hauterkrankung einer Zöliakie (glutensensitive Enteropathie, einheimische Sprue) aufgefasst werden.
Während bei der Dermatitis herpetiformis immer auch eine Zöliakie vorliegt, weist nur ein kleiner Teil der Zöliakiepatienten eine Dermatitis herpetiformis auf.
Beide Erkrankungen haben den gleichen immungenetischen Hintergrund. Unklar ist, wieso gerade bei Patienten mit Dermatitis herpetiformis die Darmerkrankung besonders leicht und häufig klinisch asymptomatisch verläuft. 1969 wurden granuläre Ablagerungen von Antikörpern der IgA-Klasse in der papillären Dermis von Patienten mit Dermatitis herpetiformis berichtet, 1983 gelang der Nachweis von IgA-Antikörpern gegen Endomysium von glatter Muskulatur im Serum der Patienten. Dieser Nachweis gilt als spezifisch für die Zöliakie. Ferner wurde gezeigt, dass die IgA-Endomysium-Antikörper gegen Gewebetransglutaminase (Transglutaminase-2) gerichtet sind, ein zytoplasmatisches, kalziumabhängiges Enzym, das von einer Vielzahl von Zellen, insbesondere nach einer Schädigung, synthetisiert und freigesetzt wird. Die genaue pathogenetische Bedeutung des Enzyms für die Zöliakie ist noch unklar. Gliadine stellen jedoch ein Substrat der Gewebeglutaminase dar und werden durch diese untereinander und mit anderen Proteinen quervernetzt. Gliadin ist Bestandteil von Gluten, das in verschiedenen Getreidearten vorkommt.
Die epidermale Transglutaminase (Transglutaminase-3) ist ein epidermales Enzym mit hoher Homologie zur Gewebetransglutaminase. Patienten mit Dermatitis herpetiformis produzieren zwei IgA-Antikörperpopulationen gegen epidermale Transglutaminase; eine bindet ausschließlich an dieses Enzym, die andere kreuzreagiert mit Gewebetransglutaminase, hat geringere Affinität für das epidermale Enzym und findet sich bei Zöliakiepatienten, die keine Hautveränderungen aufweisen. Die epidermale, aber nicht die Gewebetransglutaminase, kolokalisiert mit den granulären IgA-Ablagerungen in der Haut der Patienten, jedoch ist der Mechanismus, wie diese Ablagerungen letztlich zu Blasen führen, bislang unklar. Möglicherweise kommt es zur Aktivierung von Komplement über den alternativen Weg und zur Chemotaxis von Neutrophilen, die durch die Freisetzung von Enzymen Blasen verursachen. Halogene, vor allem Jod, können zu einer Induktion oder Verschlechterung der Hautveränderungen führen.
Klinik
Die Erkrankung ist durch starken, brennenden, manchmal schmerzenden Juckreiz gekennzeichnet. Prädilektionsstellen der symmetrisch angeordneten Hautveränderungen sind die Extremitätenstreckseiten, Schultern, Sakralregion, Gesäß und Kapillitium (Abb. 25 und 26). Bei geringer Krankheitsausprägung können ausschließlich Ellenbogen und Knie betroffen sein (Typ Cottini (1955)). Die Mundschleimhaut ist nicht befallen. Man sieht zunächst uncharakteristische erythematöse Papeln, Papulovesikel und Plaques, die häufig exkoriiert sind. Sobald gruppiert angeordnete, das heißt herpetiforme Bläschen auftreten, ist die klinische Diagnose leicht zu stellen. Manchmal sind die Bläschen sehr klein und liegen wie Schrotkörner in der Haut. Große, pralle Blasen wie beim bullösen Pemphigoid sind selten: Großblasige Dermatitis herpetiformis. Durch den ausgeprägten Juckreiz und Aufkratzen der Effloreszenzen können sich diese impetiginisieren und die Diagnostik erschweren. Manchmal finden sich palmare und plantare Hämorrhagien.
Das Vollbild der Zöliakie ist durch ausgeprägte Fettstühle und Resorptionsstörungen von Vitaminen und wichtigen Mineralstoffen gekennzeichnet. Als Folge können sich Rachitis, Anämie und Osteoporose entwickeln. Bei Dermatitis herpetiformis sind die Symptome der Darmerkrankung meist gering oder fehlen gänzlich. Auch in diesen Fällen kann die Zöliakie durch Dünndarmbiopsien diagnostiziert werden, am einfachsten durch eine Gastroduodenoskopie mit Biopsie aus dem tiefen Duodenum.
Dermatitis herpetiformis und Zöliakie können mit einer Reihe weiterer Autoimmunerkrankungen assoziiert sein. Hierzu zählen Autoimmunthyreoiditis, Typ-I-Diabetes mellitus, Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom und Vitiligo. Die Wahrscheinlichkeit für eine assoziierte Autoimmunerkrankung scheint umso höher zu sein, je länger die Zöliakie zuvor unbehandelt war. Daneben geht diese mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung eines malignen Tumors einher, vor allem von B-Zell-Lymphomen des Dünndarms. Durch eine strikte, glutenfreie Diät kann die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines gastrointestinalen Lymphoms vermindert werden.
Differenzialdiagnose
Prurigoformen des atopischen Ekzems, Prurigo simplex subacuta, Skabies, Morbus Grover, lineare IgA-Dermatose und bullöses Pemphigoid sind abzugrenzen. Dies gelingt durch die typischen direkten und indirekten immunfluoreszenzoptischen Befunde sowie den serologischen Nachweis von Antikörpern gegen Gewebetransglutaminase.
Histopathologie
Die Biopsie einer noch nicht vesikulösen Hautveränderung zeigt in der Dermis Ansammlungen von neutrophilen, manchmal auch eosinophilen Granulozyten. Die Neutrophilen können aggregieren und zu intrapapillaren Mikroabszessen führen. Die Biopsie eines Bläschens zeigt subepidermale Spalte, im Blaseninhalt neutrophile und eosinophile Granulozyten und im oberen und mittleren Korium ein perivaskuläres lymphohistiozytäres Infiltrat. Obwohl die IgA-Ablagerungen in der papillaren Dermis lokalisiert sind, bleibt die PAS-reaktive Basalmembran im Bereich der Blase am Korium fixiert. Auch elektronenmikroskopisch liegt die Blase innerhalb der Lamina lucida, die einen Locus minoris resistentiae innerhalb der dermo-epidermalen Junktionszone darstellt. Die histologischen Veränderungen sind nicht spezifisch für Dermatitis herpetiformis und finden sich mehr oder weniger stark ausgeprägt auch bei der linearen IgA-Dermatose, der entzündlichen Form der Epidermolysis bullosa acquisita, dem bullösen systemischen Lupus erythematodes, dem Anti-p200-Pemphigoid und mitunter beim bullösen Pemphigoid.
Das histologische Bild einer Biopsie des Dünndarms reicht von mononukleären Infiltraten in der Lamina propria und minimaler Zottenatrophie bis hin zum kompletten Zottenverlust mit hyperplastischen Krypten. Mitunter sind mehrere Biopsien notwendig, um die Veränderungen nachzuweisen.
Immunpathologie
Voraussetzung zur Diagnose der Dermatitis herpetiformis ist der Nachweis granulärer IgA-Ablagerungen in der papillaren Dermis in der direkten Immunfluoreszenz (Abb. 27). Die Biopsie sollte aus gesund erscheinender, periläsionaler Haut entnommen werden. Die Ablagerungen (überwiegend IgA1) finden sich entweder diskontinuierlich in den Papillenspitzen oder kontinuierlich in der oberen Dermis entlang der dermo-epidermalen Junktionszone. Mitunter sind auch schwächere C3-, selten IgG- und IgM-Ablagerungen in gleicher Lokalisation vorhanden. Die kontinuierlich-granulären IgA-Ablagerungen müssen von den linearen Ablagerungen bei der linearen IgA-Dermatose unterschieden werden. Die granulären Ablagerungen bestehen weitgehend unabhängig von der Krankheitsaktivität, können sich aber unter konsequenter glutenfreier Diät langfristig zurückbilden. Ultrastrukturell entsprechen sie den Dermatitis-herpetiformis-Körperchen, die sich in der Umgebung von Kollagenfasern und elastischen Mikrofibrillen im Stratum papillare finden. Manchmal sind mehrere Hautbiopsien notwendig, um die Diagnose immunfluoreszenzoptisch zu sichern. Biopsien vom Gesäß scheinen eine etwas höhere Sensitivität aufzuweisen.
Mittels indirekter Immunfluoreszenz lassen sich keine Serumautoantikörper gegen epidermale oder dermale Proteine nachweisen. Typisch für die Zöliakie ist der Nachweis von IgA-Endomysium-Antikörpern auf Affenösophagus; diese haben eine hohe Spezifität und Sensitivität (nahe 100 %) für die Diagnose einer Zöliakie. Sie sind gegen gewebeständige und epidermale Transglutaminase gerichtet und können auch im ELISA nachgewiesen werden. Die Serumspiegel der Antikörper gegen Gewebetransglutaminase korrelieren eng mit den Titern der Antikörper gegen Endomysium auf Affenösophagus und offensichtlich auch mit dem Ausmaß der Zottenatrophie im Dünndarm. Die Serumspiegel der Antikörper gegen epidermale Transglutaminase scheinen ein sensitiverer serologischer Parameter für das Ausmaß der Hautbeteiligung zu sein (Abb. 27).
Verlauf
Die Erkrankung beginnt akut oder subakut und zeigt einen chronischen, schubweisen Verlauf, wobei mehrmonatige erscheinungsarme oder erscheinungsfreie Intervalle vorkommen. Akute Infektionen können zu einer Verschlechterung führen. Unter strikter glutenfreier Diät kann es zur kompletten Abheilung sowohl an der Haut als auch am Darm kommen.
Therapie
Es sollten sowohl die Haut als auch der Darm behandelt werden. Systemische Glukokortikoide sind kaum oder nicht wirksam. Dagegen führt Dapson meist innerhalb weniger Tage, mitunter sogar von Stunden, zu einer Besserung von Brennen und Juckreiz. Dieses rasche therapeutische Ansprechen wurde in der Vergangenheit zur Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose eingesetzt. Nach Ausschluss eines Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangels liegt die initiale Dosis bei etwa 1,5 mg/kg Tag. Falls es darunter zu keiner Besserung kommt, kann die Dosis alle 2 Wochen um 25–50 mg/Tag gesteigert werden. Nach Abheilung der Hautveränderungen wird Dapson langsam reduziert, und die minimale Erhaltungsdosis ermittelt. Wichtige Nebenwirkungen von Dapson sind hämolytische Anämie, Methämoglobinbildung und Agranulozytose; seltener kommt es zu Hypalbuminämie, Kopfschmerzen, peripherer Neuropathie oder dem Dapson-Syndrom (Lymphadenopathie und Hepatitis) 2 und 4 Wochen nach Beginn der Therapie. Das Blutbild sollte kontrolliert werden, nach 2 und 6 Wochen auch Methämoglobin, das anschließend ein Gleichgewicht erreicht.
Bei Dapsonintoleranz stellt Sulfapyridin (1–1,5 g/Tag) eine Alternative dar, ebenso Sulfasalazin (1,5–3 g/Tag). Die Sulfone wirken möglicherweise über eine Verminderung der Leukozytenchemotaxis und der Leukozytenanheftung an IgA. Bei Intoleranz von Sulfonen wurden in Einzelfällen Besserungen durch Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Colchizin, Tetrazyklin plus Niacinamid, Cyclosporin A und Heparin beschrieben.
Wesentlicher Bestandteil der Therapie ist eine glutenfreie Diät. Da die meisten Patienten keine gastrointestinalen Symptome aufweisen und die Hautveränderungen durch Dapson rasch gebessert werden, ist eine entsprechende Motivation des Patienten von Bedeutung. Die Diät ist aufwändig und teuer, bei konsequenter Einhaltung jedoch sehr effektiv, und die Patienten profitieren in mehrfacher Hinsicht:
  • Dapson kann reduziert und nach 2–3 Jahren oft gänzlich abgesetzt werden.
  • Patienten mit gastrointestinaler Symptomatik (5–10 %) erfahren eine Besserung.
  • Die Häufigkeit der Entstehung eines malignen Lymphoms wird verringert.
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