Bullöse Autoimmundermatosen

Er ist in Mitteleuropa und Nordamerika die häufigste Form des Pemphigus. Die Inzidenz liegt bei 1–5 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohnern und Jahr. In jüdischen und mediterranen Ethnien tritt er häufiger auf. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Die Erkrankung kann sich in jedem Alter manifestieren, tritt jedoch bevorzugt in der 4.–6. Lebensdekade auf.

Es finden sich praktisch immer IgG-Autoantikörper gegen Desmoglein 3, manchmal zusätzlich auch gegen Desmoglein 1. Beide Desmogleine werden in Epithelien mit geschichtetem Plattenepithel exprimiert und gehören zur Gruppe der Cadherine (transmembranöse, kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle), die extrazellulär miteinander verbunden sind. Intrazellulär binden die Desmogleine an Plakoglobin, das über Vermittlung weiterer desmosomaler Plaqueproteine eine Verbindung zu den Keratinfilamenten des Zytoskeletts herstellt.

Desmoglein 3 wird besonders stark an der Mukosa exprimiert, und zwar in allen Epithelschichten. In verhornender Haut findet sich Desmoglein 3 hingegen nur in den basalen Abschnitten. Anders verhält es sich mit Desmoglein 1: An der Schleimhaut wird es nur gering und in den oberen Anteilen des Epithels exprimiert, im verhornenden Epithel (Haut) reicht die Expression bis in die mittleren Abschnitte der Epidermis. Die Pemphigus-Autoantikörper führen dort zu Blasen, wo das jeweils andere Desmoglein als zusätzliches Adhäsionsmolekül fehlt oder nur schwach exprimiert wird. In Zellkulturuntersuchungen führt die Bindung von Anti-Desmoglein 3- und Anti-Desmoglein 1-Autoantikörpern zur Internalisierung der Zielantigene in einem p38 MAPK-abhängigen Prozess und initiiert damit die Akantholyse der betroffenen Zelle.

Die pathogenetische Bedeutung der Autoantikörper gegen Desmoglein 1 und Desmoglein 3 zeigt sich durch folgende Beobachtungen:

Seltener finden sich beim Pemphigus vulgaris auch Autoantikörper gegen die transmembranösen, desmosomalen Adhäsionsmoleküle Desmocollin 1, 2 oder 3. Letztere können Einzelfallberichten zufolge auch alleine einen Pemphigus vulgaris auslösen. Die pathogenetische Bedeutung von Autoantikörpern gegen cholinerge Rezeptoren von Keratinozyten (Pemphaxin, ein Annexinhomolog und α9-Acetylcholinrezeptor) ist noch unklar. Im Verlauf der Erkrankung werden bestimmte Proteine oder Proteinabschnitte, möglicherweise durch die Gewebedestruktion, demaskiert und damit immunologisch erkannt. Während im Initialstadium der Erkrankung die Immunantwort wahrscheinlich auf umschriebene immundominante Regionen beschränkt ist (zum Beispiel NH2-Terminus des Desmoglein 3), kommt es im Verlauf der Entzündungsreaktion auch zur Autoimmunantwort gegen andere Abschnitte des Autoantigens oder zusätzliche Proteine (wie Plakoglobin, Desmoglein 1 oder Acetylcholinrezeptoren). Dieses Phänomen wird als Epitope Spreading bezeichnet.

Eine genetische Disposition für den Pemphigus vulgaris zeigt sich anhand einer Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-II-Haplotypen, am häufigsten mit HLA-DRB1*0402 und HLA-DQB1*0503. Ex vivo-Untersuchungen an Patienten sowie In-vivo-Tiermodelle zeigen, dass autoreaktive T-Zellen für die Induktion und Perpetuierung der Immunpathogenese des Pemphigus wesentlich und somit auch als therapeutisches Ziel von Interesse sind.

Der Pemphigus vulgaris beginnt meist in der Mundhöhle. Ausnahmsweise kann zunächst das Integument betroffen sein, wird aber im weiteren Verlauf der Erkrankung von einer Beteiligung der oralen Mukosa gefolgt. Meist finden sich keine Blasen, sondern schmerzhafte Erosionen (Abb. 2 und 3). Betroffen sind die Wangenschleimhaut, bevorzugt der hintere Anteil, weil hier die durch Kauen verursachten Scherkräfte besonders groß sind, daneben auch Gaumen, Gingiva, Zunge und Mundboden. Die Schleimhäute von Nase, Pharynx, Larynx und Ösophagus können ebenfalls erkranken. Die Erosionen verursachen Schmerzen beim Essen und Schlucken, im Fall der Mitbeteiligung des Larynx auch Heiserkeit. Ausgedehnte Beteiligung der Ösophagusschleimhaut kann zur Dysphagie führen. Seltener betroffen sind die Konjunktiven sowie die Schleimhäute von Penis, Vulva und Anus. Bei länger bestehenden oralen Erosionen besteht Foetor ex ore. Erosionen am Lippenrot sind oft mit hämorrhagischen Krusten belegt.

An der Haut zeigen sich schlaffe, nichtentzündliche Blasen, die aufgrund ihrer dünnen Decke rasch einreißen. Prädilektionsstellen sind Kapillitium und Gesicht sowie mechanisch belastete Areale wie intertriginöse Regionen, Schultern, Rücken, Gesäß und Ellenbogen. Die Epidermis ist sehr verletzlich und kann bereits durch geringfügige mechanische Belastung abgerieben werden (Abb. 4). Dadurch entstehen nässende, hellrote Erosionen, die nicht bluten und brennende Schmerzen verursachen; Juckreiz ist untypisch. Die Blasen und Erosionen tendieren zur Ausbreitung in die Peripherie. Zur klinischen Untersuchung gehört die Prüfung des direkten Nikolski-Zeichens (Nikolski-Phänomen 1; Nikolski 1896) (Abb. 5): Durch tangentialen Zug, wie über dem Handrücken oder dem Schulterblatt, lassen sich die oberflächlichen auf den darunter liegenden Epidermisschichten verschieben. Dieses Zeichen ist auch positiv bei der toxischen epidermalen Nekrolyse, dem Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) sowie Verbrühungen und Verbrennungen. Unspezifischer ist das indirekte Nikolski-Zeichen (Nikolski-Phänomen 2). Hierbei lässt sich eine intakte Blase durch vorsichtigen Fingerdruck verschieben und vergrößern. In der Remissionsphase sind beide Phänomene nicht auslösbar. Zur objektiveren und standardisierten Beurteilung des Schweregrads des Pemphigus vulgaris wurden in den letzten Jahren zwei klinische Scores eingeführt, der Autoimmune Bullous Skin Intensity Score (ABSIS) sowie der Pemphigus Disease Area Index (PDAI). Beide berücksichtigen das aktuelle Ausmaß der von Blasen/Erosionen betroffenen Haut und Schleimhäute. Zusätzlich beinhaltet der ABSIS eine Bewertung der durch die Erkrankung hervorgerufenen Missempfindungen des Patienten, der PDAI eine Bewertung der irreversiblen, durch die Erkrankungen verursachten Hautschäden.

Selten ist der Pemphigus vulgaris mit Myasthenia gravis, noch seltener mit bullösem Pemphigoid assoziiert. Bei diesen Assoziationen muss jedoch ausgeschlossen werden, dass ein paraneoplastischer Pemphigus vorliegt (siehe unten).

An der Mundschleimhaut sind vor allem chronisch rezidivierende Aphthen, Lichen ruber mucosae, systemischer Lupus erythematodes, Kontaktstomatitis und Infektion mit Coxsackie-Viren zu bedenken. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen sind Erythema multiforme majus, toxische epidermale Nekrolyse und SSS-Syndrom. Die Abgrenzung vom paraneoplastischen Pemphigus, der meist mit einer ausgeprägten Stomatitis einhergeht, gelingt durch die direkte Immunfluoreszenz (zusätzlich immunreaktive Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone) und die positive indirekte Immunfluoreszenz auf Harnblasenepithel. Beim Pemphigus foliaceus fehlt immer die Schleimhautbeteiligung. Aus der Gruppe der subepidermal bullösen Dermatosen kommen vor allem das Schleimhautpemphigoid (narbige Abheilung außer an der Mundschleimhaut) und die lineare IgA-Dermatose in Betracht (neben Haut- häufig auch Mundschleimhautveränderungen). Bullöses Pemphigoid und Dermatitis herpetiformis gehen mit ausgeprägtem Juckreiz einher. In der Zusammenschau von klinischen und immunfluoreszenzoptischen Befunden sowie den Ergebnissen der ELISA-Untersuchungen ist die Abgrenzung des Pemphigus vulgaris von den genannten Erkrankungen immer möglich.

Charakteristisch ist der intraepidermale, suprabasale akantholytische Adhäsionsverlust. Die basalen Keratinozyten bleiben jedoch durch die intakte hemidesmosomale Adhäsion über die Basalmembran mit der Dermis verbunden und bieten das Bild in einer Reihe stehender Grabsteine. Im frühen Krankheitsstadium, vor Beginn der Akantholyse, sieht man mitunter eine eosinophile Spongiose, die jedoch nicht spezifisch für den Pemphigus vulgaris ist und sich unter anderem auch im Frühstadium des bullösen Pemphigoids zeigen kann. In älteren Veränderungen finden sich neben einem gemischtzelligen Entzündungsinfiltrat mitunter auch nekrotische Keratinozyten.

Der Tzanck-Test kann eine rasche Hilfe bei der Diagnose des Pemphigus darstellen. Nach vorsichtigem Eröffnen einer frischen Blase wird vom Blasengrund mit einer Platinöse oder einem Skalpell Gewebematerial entnommen, ausgestrichen und wie ein Blutbild gefärbt. Neben Leukozyten erkennt man akantholytische Keratinozyten. Der Test dient zur Abgrenzung gegenüber weiteren Blasen bildenden Autoimmundermatosen. Durch die Verfügbarkeit spezifischerer Nachweismethoden (Immunfluoreszenz, ELISA) hat die Bedeutung des Tzanck-Tests abgenommen.

Die direkte Immunfluoreszenz periläsional entnommener Biopsien zeigt stets interzelluläre Ablagerungen von IgG (Abb. 6), hauptsächlich von IgG4. Oft finden sich in gleicher Lokalisation auch geringere Ablagerungen von C3, selten von IgM und IgA. Mitunter sind die IgG-Ablagerungen beim Pemphigus vulgaris auf die basalen Epidermisanteile beschränkt, meist finden sie sich jedoch auf der gesamten Höhe der Epidermis beziehungsweise des Epithels.

Der Pemphigus vulgaris ist eine schwere Erkrankung, die vor der Verfügbarkeit systemischer Glukokortikoide letal verlief. Die mittlere Überlebenszeit betrug 15 Monate. Unbehandelt sterben die Patienten wie Verbrennungsverletzte an Sepsis, Elektrolytentgleisungen und kardiopulmonalen Komplikationen. Durch die Beteiligung der Schleimhäute ist zudem die Nahrungsaufnahme reduziert und führt zum allgemeinen körperlichen Verfall. Auch heute noch stehen systemische Glukokortikoide im Zentrum der Therapie. Da die Erkrankung in zwei Dritteln der Fälle chronisch verläuft, treten zunehmend Nebenwirkungen der langfristigen Glukokortikoidtherapie auf. Die Mortalität des Pemphigus vulgaris liegt heute bei 5–10 %. Todesursache sind häufig schwere Infektionen, deren Entstehung durch die immunsuppressive Therapie begünstigt wird.

Unter konventioneller Therapie wird eine komplette Remission des Pemphigus vulgaris bei etwa 30 % der Patienten erreicht. Durch Epitope Spreading kann die Erkrankung im Verlauf exklusiv die Haut betreffen und entspricht dann klinisch und serologisch einem Pemphigus foliaceus. Typischerweise kommt es bei schwereren Infekten zu einer Verschlechterung oder einem Rezidiv der Erkrankung.

Je früher der Pemphigus vulgaris diagnostiziert wird, desto besser ist der Behandlungserfolg. Wahrscheinlich wird hierdurch ein Epitope Spreading verhindert.

Sie werden zur Therapie der ersten Wahl alleine oder in Kombination mit adjuvanten Immunsuppressiva, am häufigsten Azathioprin oder Mycophenolatmofetil, verwendet. Es gibt kaum kontrollierte Studien, die verschiedene Dosierungen systemischer Glukokortikoide hinsichtlich Effektivität und Nebenwirkungen bei der Behandlung des Pemphigus vulgaris vergleichen. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität wird initial mit 1–1,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent solange behandelt, bis 1 Woche lang keine neuen Blasen auftreten und etwa 80 % der initial vorhandenen Blasen und Erosionen in Abheilung sind. Ein wichtiges klinisches Zeichen für die Beurteilung der Krankheitsaktivität ist das Nikolski-Phänomen 1. Sollte es unter dieser Dosis nicht innerhalb von 2 Wochen zur Kontrolle der Krankheitsaktivität kommen, so kann die Glukokortikoid-Dosis auf 2 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent erhöht werden. Bei Krankheitskontrolle kann das Glukokortikoid alle 2 Wochen um jeweils 30 % der Ausgangsdosis reduziert, ab einer Dosis von 80 mg/Tag alle 2 Wochen um 20–30 % der jeweils zuletzt gegebenen Dosis.

Die Serumspiegel der Autoantikörper sind oft kein therapeutisch nutzbarer Parameter, da in der indirekten Immunfluoreszenz und im Desmoglein 3-ELISA auch nichtpathogene Autoantikörper miterfasst werden.

Trotz der begrenzten Datenlage werden systemische Glukokortikoide meist mit adjuvanten Immunsuppressiva kombiniert. Diese ermöglichen eine Reduktion der kumulativen Glukokortikoiddosis, haben jedoch keinen direkten morbostatischen Effekt. Am verbreitetsten ist hierbei die Kombination mit Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil, die sich hinsichtlich Effektivität und glukokortikoidsparenden Effekt sowie Nebenwirkungen nicht signifikant unterscheiden. Verwendet wird auch Cyclophosphamid, das jedoch ein wesentlich ungünstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist.

Empfohlene Einstiegsdosis sind 50 mg Azathioprin, bis eine idiosynkratische Reaktion ausgeschlossen ist. Danach sollte die Dosis an die individuelle Aktivität der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) angepasst werden. Patienten mit einer Thiopurinmethyltransferase-Aktivität >19 U/ml erhalten 2,5 mg/kg, mit einer Aktivität zwischen 13,7 und 19 U/ml 1,5 mg/kg und mit einer Aktivität zwischen 5 und 13,7 U/ml 0,5 mg/kg Azathioprin. Patienten mit einer Thiopurinmethyltransferase-Aktivität <5 U/ml sollten kein Azathioprin erhalten. Die Dosierung von Azathioprin bleibt in der Regel solange unverändert, bis das systemische Glukokortikoid komplett ausgeschlichen ist. Die Wirkung von Azathioprin setzt jedoch erst nach einer Latenzzeit von 4–6 Wochen ein. Nach Absetzen des Glukokortikoids wird Azathioprin entsprechend der Krankheitsaktivität zunächst allein weitergegeben, um ein Rezidiv zu verhindern. Nach variabler (1- bis 12-monatiger) Monotherapie wird es gegebenenfalls sukzessive reduziert. Vorausgesetzt, dass keine neuen Blasen auftreten und im Serum keine zirkulierenden Autoantikörper mehr nachweisbar sind, empfehlen wir vor Unterschreiten einer Azathioprindosis von 50 mg/Tag die Entnahme einer Biopsie aus der Wangenschleimhaut für die direkte Immunfluoreszenz-Untersuchung. Falls sich hierbei auch in situ keine Autoantikörper mehr nachweisen lassen, ist davon auszugehen, dass der Pemphigus in kompletter Remission ist; dann kann Azathioprin gänzlich abgesetzt werden.

Es wird in der Regel in einer Dosierung von 2 g/Tag als glukokortikoidsparendes Medikament bei der Therapie des Pemphigus vulgaris eingesetzt. Zur besseren anfänglichen, gastrointestinalen Verträglichkeit kann erwogen werden, die Enddosis von 2 g/Tag sukzessive (jeweils Steigerung um 500 mg) über einige Wochen zu erreichen Hinsichtlich Effektivität, Glukokortikoide sparendem Effekt und Nebenwirkungen wurden in einer prospektiven, randomisierten Studie keine signifikanten Unterschiede gegenüber Azathioprin gesehen.

Bislang gibt es zur Wirkung von Rituximab beim Pemphigus keine publizierten, kontrollierten Studien. Übersichten fassen jedoch die Wirkung von Rituximab bei mehr als 140 Patienten in zwei prospektiven Studien, Fallserien und Einzelberichten zusammen. Hierbei fanden sich in 40 % der Fälle komplette Remissionen (klinisch und serologisch), in 40 % klinische Remissionen und in 15 % partielle Remissionen (mehr als 50 %ige Besserungen der Hautveränderungen). Die maximale Wirkung von Rituximab wurde im Mittel nach 3–4 Monaten erreicht. Bei 3 % der mit Rituximab behandelten Patienten kam es zu einer Verschlechterung der Erkrankung und je nach Studie bei bis zu 60 % der Patienten, die zunächst in eine Remission kamen, zu einem Rezidiv des Pemphigus. Die Gabe von Rituximab wird derzeit primär für Patienten empfohlen, die dauerhaft zur Krankheitsaktivitätskontrolle mehr als 10 mg Prednison pro Tag sowie zusätzlich ein weiteres Immunsuppressivum benötigen. Aufgrund neuerer Studien wird wahrscheinlich in nächster Zeit eine Zulassung für Rituximab als First-line-Therapie erfolgen. Die Dosierung von Rituximab erfolgt entweder nach dem onkologischen (375 mg/m² Körperoberfläche 4-mal in wöchentlichen Abständen) oder nach dem rheumatologischen Protokoll (1 g 2-mal in einem Abstand von 2 Wochen). Vor jeder Infusion wird eine Prämedikation mit einem Antipyretikum, zum Beispiel Paracetamol p.o. und einem Antihistaminikum, zum Beispiel Clemastin, empfohlen. Außerdem wird vor der ersten Infusion die zusätzliche Gabe von 100 mg Prednison angeraten. Bei Gabe von Rituximab in Kombination mit zwei oder mehr Immunsuppressiva sollte eine Infektionsprophylaxe mit Cotrimoxazol erfolgen. Eine mögliche Komplikation der Rituximab-Therapie ist das Auftreten einer progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML). Durch Screening der Patienten auf Antikörper gegen Polyomaviren (JC-Virus) vor Rituximab-Therapie kann das Risiko für diese potenziell letale Komplikation deutlich reduziert werden. Rituximab führt sehr schnell zur Depletion peripherer B-Zellen, kann wiederholt verabreicht werden, wobei meist die Einhaltung eines freien Intervalls von zumindest 6 Monaten empfohlen wird.

Cyclophosphamid ist ein sehr potentes adjuvantes Imunsuppressivum, das aber aufgrund gravierender Nebenwirkungen (Panzytopenie, Sterilität, hämorrhagische Zystitis, Infektionen) in der klinischen Praxis seltener als die zuvor genannten Immunsuppressiva eingesetzt wird. Neben der oralen Gabe (0,5–2 mg/kg Tag) wird es auch pulsweise intravenös verwendet, entweder allein oder in Kombination mit intravenösem Glukokortikoid. Ein publiziertes Protokoll sieht die Gabe von Cyclophosphamid 500 mg intravenös an Tag 1 (unter Schutz der Harnblase mit Mesna) und an Tag 1, 2 und 3 die intravenöse Gabe von Dexamethason 100 mg vor. Der nächste Zyklus dieser Gabe folgt nach 2–3 Wochen. Anschließend werden die Intervalle entsprechend der Krankheitsaktivität jeweils um 1 Woche verlängert. In den ersten 6 Monaten dieser Kombinationstherapie wird außerdem Cyclophosphamid 50 mg oral im freien Intervall verordnet.

Wird auch gelegentlich eingesetzt (20–30 mg, 1-mal pro Woche), die Datenlage ist aber nicht so gut wie bei den genannten Immunsuppressiva.

Eine Studie zeigte, dass Ciclosporin A bei der Therapie des Pemphigus vulgaris nicht zur Einsparung von Glukokortikoiden führt. Die Behandlung des Pemphigus vulgaris mit Gold hat heute aufgrund der relativ hohen Nebenwirkungsrate und der schlechten Steuerbarkeit eine untergeordnete Bedeutung. Für die kasuistisch beschriebene extrakorporale Photophorese fehlen überzeugende Daten zum Wirksamkeitsnachweis.

Sie werden adjuvant bei therapierefraktärem Pemphigus vulgaris eingesetzt (an 2 bis 5 aufeinander folgenden Tagen in einer Gesamtdosis von 2 g/kg). Viele Berichte von Einzelfällen und Fallserien sowie eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie weisen darauf hin, dass hochdosierte intravenöse Immunglobuline von Nutzen sind. Üblicherweise werden 6–12 Zyklen in 4- bis 6-wöchigen Abständen verabreicht. Mitunter führt dies auch dazu, dass zuvor therapierefraktäre Patienten wieder auf Glukokortikoide und Immunsuppressiva ansprechen.

Da die pathogenetische Bedeutung der Autoantikörper beim Pemphigus vulgaris sowohl klinisch als auch tierexperimentell unzweifelhaft gezeigt wurde, wird auch sie zur Behandlung des schweren oder therapierefraktären Pemphigus vulgaris eingesetzt. Um ein Reboundphänomen zu vermeiden, muss sie mit hochdosierten Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kombiniert werden.

Sie ist ein alternatives Verfahren zur Plasmapherese: Das Plasma des Patienten wird über eine IgG-bindende Matrix gegeben (zum Beispiel Protein A, Anti-IgG, Tryptophan). Gegenüber der Plasmapherese haben Trennungsverfahren mit Protein-A- und Anti-IgG-Säulen den Vorteil, dass sie spezifisch die Immunglobulin-Spiegel vermindern, anschließend nicht die Substitution mit Fremdeiweiß erfordern und die Verarbeitung größerer Plasmavolumina ermöglichen. Die Immunadsorption wird pro Zyklus an 4 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt. Die Zyklen werden in der Regel in 4-Wochen-Intervallen wiederholt. Durch die Immunadsorption, die ebenfalls mit systemischen Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kombiniert wird, kommt es zu einem raschen Abfall der Autoantikörper-Serumspiegel um bis zu 80 %. Da die Effektivität dieses Verfahrens bislang nur in Fallberichten und Fallserien dokumentiert wurde, erfolgte eine prospektive, multizentrische, kontrollierte Studie an vielen deutschen Hautkliniken. Erste Ergebnisse legen nahe, dass insbesondere die schwereren Krankheitsfälle von diesem Verfahren profitieren.

Bei einem zu raschen Ausschleichen von Glukokortikoiden und Immunsuppressiva kann es zu einem klinischen Rezidiv des Pemphigus kommen. Wenn dieses gering ausgeprägt ist, hilft häufig die Erhöhung der laufenden systemischen Glukokortikoiddosis. Im Fall eines schweren Rezidivs sollte wie bei Ersterkrankung behandelt werden.

Im Bereich der Mundschleimhaut helfen antiseptische und antiphlogistische Spülungen mit Kamillenextrakt oder Tetrazyklin (Tetrazyklinhydrochlorid 1 % wässrig), vor dem Essen auch topische Anästhetika. An der Haut werden die Blasen steril eröffnet. Ziel der externen Behandlung ist es, Sekundärinfektionen zu vermeiden und die Heilung der Erosionen zu fördern. Die läsionale, topische Applikation von Externa, die Glukokortikoide oder Calcineurin-Inhibitoren enthalten, ist eine zusätzliche therapeutische Option. Ebenfalls können sulfadiazinsilberhaltige Cremes und Externa mit Antiseptika wie Triclosan oder Chlorhexidin hilfreich sein. Großflächige Anwendung von Povidon-Jod sollte wegen der Gefahr der Induktion einer thyreotoxischen Krise vermieden werden. Bäder mit Zusatz von Kaliumpermanganat oder Detergenzien sind ebenfalls nützlich. Mitunter verbleiben bei sonst gutem therapeutischem Ansprechen einzelne hartnäckige Erosionen, vor allem in der Mundhöhle. Hier können läsionale Injektionen mit glukokortikoidhaltigen Kristallsuspensionen versucht werden.

Er stellt eine seltene Variante des Pemphigus vulgaris dar. Sein Anteil an der Gesamtheit der Pemphiguserkrankungen beträgt 1–2 %.

Initial bestehen beim Neumann-Typ des Pemphigus vegetans Vesikel und Blasen (Abb. 7), beim Hallopeau-Typ dagegen Pusteln (Abb. 8). Auf den erosiven Flächen und am Pustelgrund kommt es nicht zur Heilung, sondern zur Entwicklung von papillomatösen Vegetationen. Diese bilden sich besonders intertriginös, wo Mazeration und mikrobielle Besiedelung fördernd wirken, vor allem an Vulva, anal, axillar, inguinal, aber auch in Mundwinkeln und Nasolabialfalten. Daneben kann sich die Erkrankung auch als zerebriforme Zunge oder am Kapillitium manifestieren.

Morbus Hailey-Hailey, Acne inversa, Pyoderma gangraenosum, Condylomata lata bei sekundärer Syphilis, Acanthosis nigricans, Jododerm und Bromoderm sowie die Pyodermatitis-Pyostomatitis vegetans sind auszuschließen. Letztere weist bei ähnlicher Klinik und Histologie keine spezifischen immunfluoreszenzoptischen Befunde auf.

Man sieht suprabasale, akantholytische Spalte. Hyperkeratose, Akanthose und Papillomatose stellen das histologische Korrelat der verrukösen Plaques dar. Epidermal finden sich häufig eosinophile und neutrophile Granulozyten, stellenweise unter Ausbildung von Mikroabszessen; dermal ein oberflächliches Entzündungsinfiltrat, ebenfalls mit eosinophilen und neutrophilen Granulozyten.

Sie entspricht der des Pemphigus vulgaris. Der Pemphigus vegetans Typ Hallopeau scheint gegenüber dem Typ Neumann eine bessere Heilungstendenz zu haben. Im Bereich der Vegetationen kann ein Versuch mit Injektionen von Triamcinolonkristallsuspension oder die topische Anwendung adstringierender Pasten unternommen werden.

Es finden sich klinische Veränderungen wie bei der Dermatitis herpetiformis sowie die histologischen und immunpathologischen Veränderungen des Pemphigus. Anders als beim Pemphigus vulgaris klagen die Patienten über heftigen Juckreiz, und man sieht gruppiert stehende Bläschen, häufig auf erythematösem Grund, jedoch nicht nur an den Prädilektionsstellen der Dermatitis herpetiformis. Eine Beteiligung der Mundschleimhaut ist möglich, aber selten.

Vor allem Dermatitis herpetiformis, lineare IgA-Dermatose und bullöses Pemphigoid sind abzugrenzen.

Sie hängt stark vom Entwicklungsstadium der jeweils biopsierten Veränderung ab. Initial sieht man eine eosinophile Spongiose, in späteren Entwicklungsstadien intraepidermale Ansammlungen von Neutrophilen und Eosinophilen, aber auch akantholytische Blasen.

Die Befunde der direkten und indirekten Immunfluoreszenz und des ELISA entsprechen denen des Pemphigus foliaceus oder des Pemphigus vulgaris. Im ELISA finden sich meist Autoantikörper gegen Desmoglein 1, seltener gegen Desmoglein 3 und in Einzelfällen gegen Desmocollin 3.

Die Erkrankung verläuft meist milder als der Pemphigus vulgaris und entspricht in dieser Hinsicht eher dem Pemphigus foliaceus. Entwicklungen zum Vollbild von Pemphigus vulgaris oder Pemphigus foliaceus sind möglich.

Zunächst ist ein Versuch mit Dapson mit einer initialen Dosierung von 1,5 mg/kg zu empfehlen. Falls eine Dapson-Monotherapie nicht ausreicht, sollte mit systemischen Glukokortikoiden kombiniert werden. In ausgeprägteren Fällen ist eine Therapie wie beim Pemphigus vulgaris notwendig. Eine aktuelle Kasuistik beschreibt den erfolgreichen Einsatz von Rituximab (Albers et al. 2017).

Man unterscheidet eine sporadische (Typ Cazenave) und eine endemische Form (Typ Vieira). Pemphigus foliaceus macht in Mitteleuropa und Nordamerika etwa 20 % der Pemphiguserkrankungen aus. Die Geschlechts- und die Altersverteilung entsprechen der des Pemphigus vulgaris.

Bemerkenswert ist die Provozierbarkeit der Erkrankung durch UV-Strahlung. Autoantikörper von Patienten mit Pemphigus foliaceus erkennen Desmoglein 1, ein desmosomales Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 160 kD, das ebenfalls über seinen extrazellulären Anteil wesentlich für die Adhäsion epidermaler Keratinozyten ist. Die pathogenetische Relevanz von IgG-Autoantikörpern gegen Desmoglein 1 wurde analog zu Antikörpern gegen Desmoglein 3 in der Organkultur und durch passiven Transfer in neonatale Mäuse demonstriert. Mitunter werden auch Antikörper gegen desmosomale Plaqueproteine oder cholinerge Rezeptoren nachgewiesen.

Schleimhautbeteiligung fehlt. Die Erkrankung tritt meist an den seborrhoischen Hautarealen, d. h. Kapillitium, Gesicht oder an der vorderen und hinteren Schweißrinne, auf (Abb. 9). Primäreffloreszenz ist eine schlaffe Blase. Wegen der subkornealen Lokalisation der Spalte und der damit verbundenen dünnen Blasendecke sind intakte Blasen selten. Die schlaffen Blasen platzen und entwickeln sich weiter zu blätterteigartigen Schuppenkrusten, die zur Namensgebung der Erkrankung geführt haben. Die Erosionen breiten sich an der Peripherie aus, schließlich kann das Bild einer sekundären Erythrodermie entstehen. Die Haut ist universell gerötet und mit klebrig-feuchten, mehr oder minder großen Schuppen versehen, die vor allem intertriginös mazerieren und gerötete, nässende Erosionen freilegen. Bakterielle Sekretzersetzung kann einen unangenehmen Fötor verursachen. Das Nikolski-Phänomen 1 ist positiv. Subjektiv klagen die Patienten über Brennen, gelegentlich auch über Juckreiz.

Der Pemphigus seborrhoicus ist eine mildere Verlaufsform des Pemphigus foliaceus, bei der die Hautveränderungen auf die seborrhoischen Areale beschränkt sind.

Seborrhoisches Ekzem und subakut kutaner Lupus erythematodes sind abzugrenzen. Die klinische und histologische Ähnlichkeit des Pemphigus foliaceus zum Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom wird dadurch erklärt, dass bei dieser Erkrankung ein Staphylokokkenexotoxin, Exfoliatin, Desmoglein 1 enzymatisch spaltet. Weiterhin ist der medikamenteninduzierte Pemphigus zu unterscheiden, der meist unter dem klinischen Bild eines Pemphigus foliaceus verläuft. Die Abgrenzung vom Pemphigus vulgaris gelingt durch die fehlende Miterkrankung der Schleimhäute (sorgfältige Inspektion der Mundschleimhaut) und den fehlenden Nachweis von Autoantikörpern gegen Desmoglein 3.

Subkorneal oder im Stratum granulosum wird ein akantholytischer Spalt gesehen, manchmal sind auch subkorneale Pusteln vorhanden, wie bei der bullösen Impetigo. In frühen Entwicklungsstadien besteht eine eosinophile Spongiose wie beim Pemphigus vulgaris.

In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich zellmembrangebundene Ablagerungen von IgG, hauptsächlich von IgG4, unter Betonung der mittleren und oberen Epidermisschichten. Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist Meerschweinchenösophagus. Mittels ELISA können Antikörper gegen Desmoglein 1 nachgewiesen werden. Die Titer der indirekten Immunfluoreszenz und die Höhe der ELISA-Werte korrelieren in der Regel mit der Krankheitsaktivität.

Der Verlauf des Pemphigus foliaceus ist chronisch, aber meist benigner als beim Pemphigus vulgaris. Vor der Verfügbarkeit systemischer Glukokortikoide verlief die Erkrankung in 60 % der Fälle letal. Mit den heutigen Therapien ist die Prognose quoad vitam mit einer Mortalität von etwa 10 % und auch quoad sanationem bei Pemphigus vulgaris und Pemphigus foliaceus ausgeglichen. Aufgrund der Photosensitivität kann es zu einer Verschlechterung in den Sommermonaten kommen. Sekundärinfektionen können zur Sepsis führen.

Es gelten ähnliche therapeutische Überlegungen wie beim Pemphigus vulgaris. Jedoch kann die systemische Gabe von Glukokortikoiden teilweise gänzlich vermieden werden oder niedrigere Dosen Prednisolon (0,5 mg/kg) reichen häufig bereits aus, die Erkrankung zu kontrollieren. In der frühen Krankheitsphase und bei geringer Krankheitsaktivität kann ein Therapieversuch mit Dapson unternommen werden (1,5 mg/kg Tag), entweder als Monotherapie oder als Glukokortikoide einsparendes Adjuvans. Auch Antimalariamittel (Chloroquin, Hydroxychloroquin) wurden als wirksam beschrieben. Aufgrund des meist benigneren Verlaufs ist die kumulative Glukokortikoiddosis zur Erzielung einer Remission geringer als beim Pemphigus vulgaris.

Antiseptika in verschieden Grundlagen, auch Bäder, werden angewendet, die Keimbesiedlung sollte durch wiederholte bakteriologische Abstriche geprüft und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.

Brasilianischer Pemphigus foliaceus, Fogo selvagem (portugiesisch „wildes Feuer“)

Eine Sonderform des Pemphigus foliaceus tritt endemisch in bestimmten ländlichen Regionen Südamerikas, vor allem in Zentralbrasilien, Kolumbien, Paraguay, Bolivien, Peru, Venezuela und Argentinien auf. Des Weiteren kommt sie ebenfalls endemisch in Tunesien vor und findet sich hier überwiegend bei Frauen. Die Patienten klagen über ein Brennen wie Feuer an der Haut. Die südamerikanische Form unterscheidet sich aber klinisch, histologisch und immunpathologisch nicht von der sporadischen Form des Pemphigus foliaceus. Patienten mit Fogo selvagem weisen eine hohe Prävalenz der HLA-Klasse-II-Allele DRβ1*0401 und DRβ1*0101 auf. Der endemische Pemphigus zeigt folgende epidemiologischen Charakteristika:

Sie entspricht der des Pemphigus foliaceus. Die Letalität liegt bei 5 %. Über 55 % der Patienten werden durch systemische Glukokortikoide bei mehrjähriger Anwendung geheilt.

Er stellt die Koexistenz von Pemphigus foliaceus und Lupus erythematodes dar und ist durch UV-Strahlung und Arzneimittel provozierbar.

An Gesicht und Oberkörper finden sich an den seborrhoischen Hautarealen Ekzeme sowie an einen Lupus erythematodes erinnernde, scharf begrenzte, erythematöse, schuppende Erytheme und Plaques.

Sie entspricht der des Pemphigus foliaceus.

Die Veränderungen entsprechen denen des Pemphigus foliaceus, teilweise auch eine vakuolige Degenerationen basaler Keratinozyten. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich IgG-Ablagerungen an der Zellmembran epidermaler Keratinozyten, daneben auch bandförmige IgG- und C3-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone zu sehen. In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung binden Pemphigus-Antikörper epithelial an Meerschweinchen- oder Affenösophagus. Auf HEp-2-Zellen werden meist antinukleäre Antikörper nachgewiesen, häufig mit homogener Kernfluoreszenz.

Sie erfolgt wie beim Pemphigus foliaceus. Systemische Glukokortikoide sollten mit Chloroquin/Hydroxychloroquin oder Dapson kombiniert werden. Topisch ist UV-Schutz von Bedeutung.

Etwa 7 % der Patienten, die Penicillamin über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten einnehmen, entwickeln einen arzneimittelinduzierten Pemphigus.

Pemphiguserkrankungen können durch eine Reihe von Medikamenten, vor allem durch Penicillamin und ACE-Hemmer, induziert werden (Tab. 2). Das Risiko ist am größten nach Einnahme von Penicillamin, welches, wenn über mehr als 6 Monate verabreicht, in etwa 7 % der Patienten einen Pemphigus auslöst. Für Medikamente mit Sulfhydryl(SH)-Gruppen wird angenommen, dass sie entweder durch direkte Interaktion mit den SH-Gruppen von Desmoglein 1 und/oder 3 eine Akantholyse hervorrufen oder dass die Interaktion Neoepitope verursacht, gegen die Antikörper gebildet werden. Daneben könnte es durch die aufgeführten Medikamente auch zu einer Beeinträchtigung der Immunregulation mit gesteigerter B-Zell-Aktivität und der Produktion von Autoantikörpern kommen. Diese Theorie wird durch Beobachtungen gestützt, dass auch andere autoimmunologische Erkrankungen wie Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes und Dermatomyositis durch Penicillamin induziert werden können.

Der arzneimittelinduzierte Pemphigus verläuft meist unter dem Bild eines Pemphigus foliaceus oder Pemphigus erythematosus, in etwa 20 % der Fälle unter dem eines Pemphigus vulgaris. Die Erkrankung kann mit Pruritus einhergehen. Schleimhäute sind zumeist nicht betroffen. Histologisch findet sich ein intraepidermaler Adhäsionsverlust.

In der direkten und indirekten Immunfluoreszenz finden sich die gleichen Veränderungen wie beim idiopathischen Pemphigus. Es wurden Autoantikörper sowohl gegen Desmoglein 1 als auch Desmoglein 3 nachgewiesen. Bei einigen Patienten fanden sich keine Autoantikörper, wobei vermutet wurde, dass die Bindung der SH-haltigen Arzneimittel an die SH-Gruppen der Pemphigus-Autoantigene eine direkte Akantholyse ohne Vermittlung von Autoantikörpern hervorrufen könnte. Die Entität eines antikörpernegativen, arzneimittelinduzierten Pemphigus ist derzeit nicht gesichert.

Bei 40 % der durch Penicillamin induzierten Erkrankungen und bei 53 % der Patienten, die mit anderen SH-haltigen Präparaten behandelt worden waren, kam es nach Absetzen der Medikamente zur spontanen Besserung und Abheilung. Demgegenüber beobachtet man nur bei 15 % der Patienten, bei denen Pharmaka ohne SH-Gruppen auslösend waren, eine spontane Abheilung.

Bei Induktion der Erkrankung durch SH-haltige Arzneimittel genügt häufig alleiniges Absetzen ohne ergänzende Immunsuppression, ansonsten wird ein Versuch mit Dapson unternommen. Vor allem bei Induktion durch andere Arzneimittel kann eine ähnliche Therapie wie beim idiopathischen Pemphigus notwendig sein. Zur Abheilung sind meist niedrigere systemische Glukokortikoiddosen erforderlich.

Die Erkrankung ist selten. Möglicherweise sind früher beschriebene Assoziationen von Pemphigus vulgaris mit Myasthenia gravis, Lymphom oder Thymom dieser Erkrankung zuzuordnen.

Es liegt nicht die einfache Koinzidenz eines Pemphigus mit einem Tumor, sondern sowohl klinisch als auch immunpathologisch eine eigene Entität vor. Meist ist der paraneoplastische Pemphigus mit hämatologischen Neoplasien assoziiert, am häufigsten mit Non-Hodgkin-Lymphomen vom B-Zell-Typ, gefolgt von chronisch-lymphatischer Leukämie, Castleman-Tumor, Makroglobulinämie Waldenström und Thymom (mit oder ohne Myasthenia gravis); Sarkome und Karzinome sind Ausnahmen (Kap. Maligne epitheliale Tumoren). Die Autoantikörper des paraneoplastischen Pemphigus sind gegen verschiedene desmosomale und nicht desmosomale Proteine gerichtet (Tab. 1), binden in der Regel aber nicht an Tumorantigene. Noch nicht bekannte Interaktionen zwischen lymphatischen Tumoren und dem Immunsystem der Patienten scheinen eine wesentliche Rolle bei der Erkrankung zu spielen. Die pathogenetisch relevanten Antikörper sind meist gegen Desmoglein 3 gerichtet.

Das klinische Bild des paraneoplastischen Pemphigus erinnert an Pemphigus vulgaris, Erythema exsudativum multiforme majus, Lichen ruber, Lichen ruber pemphigoides, akute Graft-versus-Host-Erkrankung und Schleimhautpemphigoid (Abb. 10 und 11). Es kommt zu ausgedehnten, äußerst schmerzhaften, therapieresistenten Erosionen und Ulzera der Schleimhäute, wobei vor allem Mund, Lippen, Ösophagus und Konjunktiven betroffen sind, oft auch mit Synechien. An der Haut sieht man, vor allem palmar und plantar sowie an den Nägeln, neben Blasen und Erosionen kokardenartige Erytheme und Plaques wie beim Erythema exsudativum multiforme. Daneben wurden großflächige Erosionen wie bei toxischer epidermaler Nekrolyse beschrieben. Eine meist letale Komplikation ist die Entwicklung einer Bronchiolitis obliterans, die zu Blutungen und respiratorischer Insuffizienz führt.

Neben der beim Pemphigus vulgaris aufgeführten Differenzialdiagnose ist auch an akute Graft-versus-Host-Erkrankung und Lichen ruber zu denken.

Dem polymorphen klinischen Bild entspricht die Vielgestaltigkeit der histologischen Befunde. Neben suprabasalen akantholytischen Spalten sieht man dyskeratotische Keratinozyten und vakuolige epidermale Basalzellendegeneration. Im oberen Korium sind perivaskuläre lymphohistiozytäre, vereinzelt auch lichenoide Infiltrate. Manchmal sind mehrfache Biopsien notwendig, um die intraepidermale Akantholyse nachzuweisen.

Der paraneoplastische Pemphigus ist das klassische Beispiel einer durch Epitope Spreading aggravierten Multi-Organ-Autoimmunerkrankung. In der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung sind membranständige Ablagerungen von IgG und C3 in der Epidermis sichtbar. Im Gegensatz zum klassischen Pemphigus bestehen zusätzlich lineare Ablagerungen von C3, schwächer von IgG. In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung binden die Antikörper der IgG-Klasse wie beim klassischen Pemphigus an Epithelzellen auf Affenösophagus und andere geschichtete Plattenepithelien. Ferner, im Gegensatz zum idiopathischen Pemphigus, an Übergangs- und Zylinderepithelien von Harnblase, Bronchien sowie Dünn- und Dickdarm, schwächer auch an Herz- und Skelettmuskel sowie Schilddrüsenepithel. Die höchste Sensitivität (etwa 75 %) und Spezifität ergibt sich bei Verwendung von Harnblase. Mittels Immunpräzipitation, teilweise auch im Immunoblot zellulärer Extrakte kultivierter Keratinozyten lassen sich Autoantikörper gegen die in Tab. 1 aufgeführte Proteine nachweisen. Die Fluoreszenz auf Harnblasenepithel spiegelt wahrscheinlich die Reaktivität mit intrazellulär gelegenen desmosomalen Plaqueproteinen wider. Im ELISA und in der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung mittels Biochip lassen sich neben IgG-Autoantikörpern gegen Desmoglein 3 auch IgG gegen Envoplakin/Periplakin und seltener gegen Desmoglein 1 und BP230 nachweisen. Das 170 kDa-Autoantigen wurde kürzlich als α2-Makroglobulin-ähnliches Protein 1 identifiziert. Interessanterweise weist dieses Protein keine Adhäsionsfunktion auf.

Die Prognose der Erkrankung hängt wesentlich vom zugrunde liegenden Tumor ab, der dem paraneoplastischen Pemphigus vorausgehen kann oder umgekehrt. Die Patienten versterben meist innerhalb kurzer Zeit entweder an ihrem Tumor oder an den Folgen der mukokutanen Veränderungen (Multiorganversagen, Sepsis, respiratorische Insuffizienz durch antikörperinduzierte Läsionen am respiratorischen Epithel). Wenn die zugrundeliegende Tumorerkrankung vollständig therapiert ist, ist eine Ausheilung des paraneoplastischen Pemphigus möglich.

Operable Tumoren (beispielsweise Castleman-Tumor) in Verbindung mit systemischen Medikamenten können kurativ sein. Die Mundschleimhautläsionen sind äußerst therapierefraktär und erschweren die Nahrungsaufnahme. Es kommen die gleichen immunsuppressiven Arzneimittel wie zur Behandlung des Pemphigus vulgaris zum Einsatz, beim paraneoplastischen Pemphigus sind sie jedoch weniger effektiv. Zur Besserung führen hochdosierte adjuvante Immunglobuline, Plasmapherese und Immunadsorption. Die besten Erfolge werden derzeit mit Rituximab erzielt, insbesondere bei Patienten mit Lymphomen. Ob sich die Behandlung des Pemphigus ungünstig auf das Tumorgeschehen auswirkt, kann bislang nicht sicher beurteilt werden.

Für Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom und paraneoplastischem Syndrom wurde ein günstigerer Verlauf beobachtet als für solche ohne Paraneoplasien.

Intraepidermale IgA-Pustulose, interzelluläre IgA-vesikulo-pustulöse Dermatose

Der IgA-Pemphigus ist durch das Auftreten schlaffer Pusteln und durch intraepidermale IgA-Ablagerungen gekennzeichnet. Pathologisch lassen sich zwei Formen des IgA-Pemphigus unterscheiden, der subkorneal-pustulöse und der intraepidermal-neutrophile Typ.

Sie ist unbekannt. Die Erkrankung ist sehr selten. Beim subkorneal-pustulösen IgA-Pemphigus finden sich IgA-Autoantikörper gegen Desmocollin 1. Beim intraepidermal-neutrophilen Typ ist die Spezifität der Autoantikörper heterogener. Es wurden IgA-Antikörper gegen Desmoglein 3 und 1 sowie Desmocollin 1–3 nachgewiesen. In Einzelfällen ist die Erkrankung mit IgA-Gammopathien, B-Zelllymphomen sowie Bronchialkarzinomen assoziiert.

Die Erkrankung beginnt meist langsam. Man sieht Vesikel, die sich rasch pustulös umwandeln. Durch großflächige Konfluenz kommt es zu anulären und polyzyklisch begrenzten erythematosquamösen Pusteln beziehungsweise Plaques. Betroffen sind vor allem die Intertrigines, insbesondere die Axillen (Abb. 12). Mundschleimhautbeteiligung ist die Ausnahme.

Bei der Pustulosis subcornealis Sneddon-Wilkinson lassen sich weder in der Haut noch im Serum anti-epidermale IgA-Autoantikörper nachweisen (Kap. Pustulöse Erkrankungen). Daneben sind bullöse Impetigo, Pemphigus foliaceus, lineare IgA-Dermatose, Dermatitis herpetiformis und nekrolytisches migratorisches Erythem abzugrenzen.

Beim subkorneal-pustulösen Typ sieht man eine subkorneale Pustel, manchmal mit geringer Akantholyse; beim intraepidermal-neutrophilen Typ liegt die Pustel in der mittleren Epidermis.

In der direkten Immunfluoreszenzuntersuchung finden sich beim subkorneal-pustulösen Typ interzelluläre Ablagerungen von IgA, mitunter schwächer auch von IgG, bevorzugt im oberen Epidermisdrittel, beim intraepidermal-neutrophilen Typ in der gesamten Epidermis. Bei etwa 50 % der Patienten lassen sich in der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenösophagus auch zirkulierende IgA-Autoantikörper nachweisen. Beim subkorneal-pustulösen Typ binden diese an rekombinantes Desmocollin 1 oder an Zellen, die mit rekombinantem Desmocollin 1 transfiziert wurden. Beim intraepidermal-neutrophilen Typ konnten mittels ELISA in einigen Fällen IgA-Autoantikörper gegen Desmoglein 1 und 3 nachgewiesen werden.

Dieser ist zwar chronisch, die Erkrankung ist aber therapeutisch meist besser zu beeinflussen als der IgG-vermittelte Pemphigus.

Zunächst sollte ein Versuch mit Dapson, 1,5 mg/kg Tag, unternommen werden. Bei unzureichender Wirkung kann die zusätzliche Gabe topischer oder systemischer Glukokortikoide erforderlich sein. Gute Therapieerfolge wurden auch mit Acitretin, Isotretinoin, Photochemotherapie (PUVA) und Colchizin berichtet.

Sie ist unbekannt. Die Autoantikörper sind gegen zwei hemidesmosomale Proteine gerichtet, BP180 und BP230. BP180, auch als Typ-XVII-Kollagen oder BPAg2 bezeichnet, ist ein transmembranöses Glykoprotein mit einer Typ-II-Orientierung, das heißt der NH₂-Terminus liegt intra- und der COOH-Terminus extrazellulär. Die Ektodomäne umfasst etwa 1000 Aminosäuren und besteht aus 15 kollagenen und 16 nichtkollagenen Domänen. Mit der 16. nichtkollagenen Domäne (NC16A) und der 15. kollagenen Domäne überspannt der extrazelluläre Anteil von BP180 die Lamina lucida, während der verbleibende COOH-Terminus in die Lamina densa der dermo-epidermalen Junktionszone hineinreicht. Die NC16A-Domäne, die sich extrazellulär unmittelbar an die Zellmembran des basalen Keratinozyten anschließt, stellt einen immundominanten Abschnitt von BP180 dar. BP230 (BPAg1) liegt intrazellulär und ist Bestandteil des hemidesmosomalen Plaques. Das Karboxylende bindet an Keratinfilamente, während der NH₂-Terminus mit BP180 und der α4-Kette von α6β4-Integrin interagiert. Die pathogenetische Bedeutung von IgG-Autoantikörpern gegen BP180 wird durch folgende Beobachtungen belegt:

Die gegen BP180 und BP230 gerichteten Autoantikörper gehören vor allem der IgG1- und IgG4-Subklasse sowie der IgE-Klasse an. Antikörper gegen BP230 verstärken wahrscheinlich die Entzündung, nachdem bereits Autoantikörper gegen den extrazellulären Anteil von BP180 eine initiale Blase und möglicherweise eine Schädigung des basalen Keratinozyten verursacht haben. Der Nachweis von Autoantikörpern mit unterschiedlicher Spezifität gegen verschiedene extra- und intrazelluläre Abschnitte auf BP180 und Epitope auf BP230 dürfte auf das Phänomen des Epitope Spreadings zurückzuführen sein. Man geht davon aus, dass es nach Bindung der Autoantikörper und Aktivierung von Komplement, möglicherweise auch nach Freisetzung von IL-8 aus Keratinozyten, zum Einwandern von Leukozyten in die dermo-epidermale Junktionszone kommt. Deren Aktivierung und die Freisetzung von Proteasen führen schließlich zu Spalten innerhalb der ultrastrukturellen Lamina lucida. Neben Autoantikörpern wurden im Blut der Patienten auch BP180-spezifische autoreaktive T-Zellen identifiziert, die gehäuft den Haplotyp DQ β*0301 aufweisen.

Das klinische Bild ist heterogen, Leitsymptom ist meist aber ein ausgeprägter Juckreiz, in seltenen Fällen auch ein Pruritus sine materia. Bei voller Ausprägung der Erkrankung finden sich pralle Blasen, die manchmal auch hämorrhagisch sind. Die Größe der Bläschen und Blasen kann von wenigen Millimetern bis mehreren Zentimetern reichen. Prädilektionsstellen sind unteres Abdomen, Innenseiten der Oberschenkel, Ellenbeugen und intertriginöse Areale. Die prallen Blasen sind widerstandsfähiger als beim Pemphigus. Nach Eröffnung entstehen Erosionen, die vom Rand her meist gut abheilen, daneben hämorrhagische Krusten. Typisch ist das Nebeneinander verschiedener Entwicklungsstadien (Bläschen, Blasen, Erosionen und Krusten) (Abb. 13 und 14). Das Nikolski-Phänomen 1 ist negativ, das Nikolski-Phänomen 2 (seitliches Verschieben einer bestehenden Blase durch Druck) kann positiv sein.

Das dyshidrosiforme Pemphigoid (Levine et al. 1979) verläuft unter dem Bild einer Dyshidrosis palmoplantaris, selten auch mit einzelnen Blasen am übrigen Körper. Das klinische Bild entspricht dem eines dyshidrosiformen Hand- und Fußekzems bei Kontaktallergie, Atopie oder auch einer Tinea pedum.

Das vesikulöse bullöse Pemphigoid (Bean et al. 1976) erinnert an eine Dermatitis herpetiformis mit stark juckenden, kleinen Bläschen. An eine lineare IgA-Dermatose ist zu denken.

Beim Pemphigoid nodularis (Yung et al. 1981) finden sich neben Blasen 1–3 cm große, juckende erythematöse Knoten. Blasen und Prurigoknoten können parallel oder nacheinander auftreten.

Das seborrhoische Pemphigoid (Schnyder 1969) betrifft vorwiegend ältere Frauen und zeichnet sich durch krustig belegte Erosionen und Blasenreste in der vorderen und hinteren Schweißrinne aus und erinnert so an Pemphigus erythematosus.

Beim vegetierenden bullösen Pemphigoid (Winkelmann und Su 1979) finden sich analog zum Pemphigus vegetans vegetierende erosive Plaques in den Intertrigines, seltener auch am behaarten Kopf.

Sie ist wie das klinische Bild des bullösen Pemphigoid vielgestaltig. Im prämonitorischen, nichtbullösen Stadium oder bei den weiteren, nichtbullösen klinischen Varianten ist der Nachweis von Autoantikörpern die direkte Immunfluoreszenzuntersuchung und im Serum unerlässlich zur Sicherung der Diagnose. Dabei ist zu beachten, dass in der indirekten Immunfluoreszenz, vor allem bei älteren Patienten, länger bestehende pruriginöse Hauterkrankungen mit den klassischen Pemphigoid-Antikörpern einhergehen können, mitunter in hohen Titern. Für die Sicherung eines Pemphigoids ist daher eine positive direkte Immunfluoreszenzuntersuchung erforderlich. Aus der Gruppe der bullösen Autoimmundermatosen sind vor allem Epidermolysis bullosa acquisita (entzündlicher Typ), lineare IgA-Dermatose, Schleimhautpemphigoid und Pemphigus vulgaris abzugrenzen. Anders als beim bullösen Pemphigoid stehen beim Schleimhautpemphigoid und Pemphigus vulgaris nur zögerlich abheilende Schleimhautveränderungen im Vordergrund. Antikörper der Epidermolysis bullosa acquisita binden in der indirekten Immunfluoreszenz auf Spalthaut dermal, bei der linearen IgA-Dermatose werden vor allem IgA-Autoantikörper nachgewiesen. Daneben sind multiforme und bullöse Arzneimittelexantheme Erythema exsudativum multiforme abzugrenzen. Das juvenile bullöse Pemphigoid ist klinisch von den juvenilen Formen der linearen IgA-Dermatose und der Epidermolysis bullosa acquisita kaum zu unterscheiden; hier helfen die spezifischen immunpathologischen Befunde.

Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase. Die Blasendecke wird von der gesamten Epidermis gebildet. Bei der Biopsie ist darauf zu achten, dass genügend gesunde Haut mit einbezogen wird, damit die Blasendecke bei der Fixierung und Weiterverarbeitung nicht abschwimmt. Hautveränderungen des nicht entzündlichen Typs des bullösen Pemphigoids zeigen nur spärliche Entzündungsinfiltrate aus Lymphozyten und einigen eosinophilen Granulozyten, die des entzündlichen Typs dagegen perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten sowie eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. In der Frühphase der Erkrankung findet sich manchmal eine eosinophile Spongiose wie beim Pemphigus. Häufig sieht man im nicht bullösen Stadium auch Eosinophile in der Dermis. Der Tzanck-Test ist negativ (keine akantholytischen Zellen, vereinzelt Entzündungszellen).

Die direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Haut zeigt in praktisch allen Fällen lineare Ablagerungen von C3, in 80–90 % der Fälle meist schwächere Ablagerungen von IgG an der dermo-epidermalen Junktionszone (Abb. 15). Mitunter sieht man in gleicher Lokalisation auch schwächere Ablagerungen von IgA und IgM.

Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist humane Haut, die durch Vorinkubation in 1 M NaCl-Lösung im Bereich der Lamina lucida gespalten wird (Abb. 16). Mit Kochsalz-Spalthaut lassen sich bei etwa 90 % der Patienten mit bullösem Pemphigoid zirkulierende IgG-Autoantikörper nachweisen, die an die epidermale Seite (Blasendach) des artifiziell erzeugten Spalts binden, seltener sieht man eine kombinierte epidermale und dermale Bindung. Bei 5–10 % der Patienten finden sich zudem zirkulierende IgA-Antikörper an der epidermalen Seite, allerdings mit schwächerer Reaktivität. Auf Affenösophagus liegt die Sensitivität der indirekten Immunfluoreszenz niedriger und beträgt für IgG-Antikörper 60–70 %. Die dominierende IgG-Subklasse, die mit den immunfluoreszenzoptischen Untersuchungen nachgewiesen wird, ist IgG4, gefolgt von IgG1 und IgG3. Die Titer der indirekten Immunfluoreszenz korrelieren nicht mit der Krankheitsaktivität. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Reaktivität der indirekten Immunfluoreszenz vor allem durch Antikörper gegen BP230 und nur zu einem geringeren Teil durch Antikörper gegen BP180 vermittelt wird. Primär pathogenetische Bedeutung haben jedoch Antikörper gegen BP180.

Unter Verwendung rekombinanter Formen von BP180 stehen inzwischen auch spezifische und sensitive Immunoblot- und ELISA-Verfahren zum Antikörpernachweis zur Verfügung. Hiermit wurde gezeigt, dass die Serumspiegel der IgG-Autoantikörper gegen BP180 mit der Krankheitsaktivität korrelieren und damit zur Beurteilung der aktuellen Krankheitsaktivität im Verlauf der Therapie genutzt werden können. Etwa 80 % der Patienten weisen im Immunoblot auch IgA-Reaktivität mit BP180 auf, die jedoch jeweils schwächer ist als die IgG-Reaktivität. Mittels ELISA lassen sich bei etwa 50 % der Patienten Antikörper gegen BP230 nachweisen, deren Konzentration jedoch nicht mit der Krankheitsaktivität korreliert. Im akuten Stadium der Erkrankung finden sich in mehr als 50 % der Fälle zudem erhöhte Gesamt-IgE-Spiegel, häufig auch eine periphere Eosinophilie. IgE-Autoantikörper gegen BP180 werden in bis zu 50 % unbehandelter Patienten nachgewiesen und ihre Serumkonzentration korreliert mit der Krankheitsaktivität.

Im Gegensatz zum Pemphigus hat das bullöse Pemphigoid einerseits in bis zu 30 % einen selbstlimitierten Verlauf. Anderseits erleiden etwa 40 % der Patienten auch nach adäquater Beendigung der immunsuppressiven Therapie einen Rückfall innerhalb eines Jahres. Vor allem aufgrund des hohen Alters der Patienten ist es immer noch mit einer erheblichen Mortalität verbunden. Knapp 30 % der Patienten versterben innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose; die 1-Jahres-Mortalität ist damit im Vergleich zu Menschen derselben Altersgruppe ohne Pemphioiderkrankung um das 2- bis 3-Fache erhöht. Ältere Patienten, die mit relativ hohen Dosen systemischer Glukokortikoide behandelt werden müssen, haben eine besonders schlechte Prognose.

Im Vergleich zum Pemphigus ist das bullöse Pemphigoid eine mildere Erkrankung und erfordert für die Behandlung deutlich niedrigere Glukokortikoiddosen. Häufig genügt die topische Behandlung mit Glukokortikoiden der Klasse IV.

Die Blasen werden steril eröffnet und mit Antiseptika behandelt. Für die topische Glukokortikoidtherapie ist vor allem Clobetasolpropionat geeignet. Eine randomisierte, prospektive Studie zeigte, dass die großflächige Anwendung dieses Externums (40 g der Creme/Tag über 15 Tage, dann monatliche Reduktion) für 1 Jahr den gleichen Erfolg zeigt wie die systemische Gabe von Prednisolon in einer Dosierung von 0,5 mg/kg Tag. Bislang ist unklar, inwieweit systemische Effekte durch Resorption des großflächig und über einen langen Zeitraum aufgetragenen, hochpotenten Glukokortikoids für dessen Wirkung zumindest mitverantwortlich sind. Neuere Untersuchungen zeigen, dass mit der initialen Anwendung von Clobetasolproprionat 10–30 g Creme/Tag eine ähnliche Wirkung erzielt wird wie mit der Anwendung von 40 g/Tag.

Systemische Glukokortikoide werden in einer Initialdosis von 0,5 mg Prednisolonäquivalent/kg/Tag verabreicht. Nachdem es über den Zeitraum von 1 Woche zu keinen neuen Blasen gekommen ist und die bestehenden Veränderungen zu 80 % abgeheilt sind, wird die Dosis alle 14 Tage um etwa 20 % der letzten Dosis reduziert, vorausgesetzt, dass es weiterhin zu keinen neuen Blasen kommt. Eine Prednisolondosis von 1 mg/kg Tag führte in einer Studie mittelfristig zu einer Steigerung der Mortalität und sollte daher vermieden werden.

Um die benötigte Glukokortikoiddosis zu erniedrigen, kann eine adjuvante Therapie mit Dapson (1,5 mg/kg/Tag) sowie mit Azathioprin (je nach TMTP-Aktivität 0,5–2,5 mg/kg/Tag) oder Mycophenolat-Mofetil (2 g/Tag) erfolgen. Hierbei wurde zuletzt gezeigt, dass das Glukokortikoideinsparpotenzial durch Dapson meist höher ist als durch Azathioprin.

In einer randomisierten Multicenter-Studie wurde gezeigt, dass die systemische Gabe von Tetrazyklin (100 mg Doxycyclin 2-mal tgl.) gegenüber systemischen Glukokortikoiden nicht unterlegen ist und somit als therapeutische Option zu empfehlen ist. Ein Vorteil der Kombination von Doxycyclin mit Niacinamid (3-mal 200 mg tgl.) ist nicht durch kontrollierte Studien belegt, wird aber häufig praktiziert.

Gute Erfolge können auch mit Methotrexat erreicht werden. Auch orales Erythromycin wurde in Einzelfällen zur Behandlung eingesetzt. Diese antibiotischen Therapien wirken offensichtlich stärker über die Beeinflussung lokaler Entzündungsmediatoren in der Haut als über eine Reduktion der Autoantikörperproduktion.

Daneben wurden auch Rituximab, der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab, Glukokortikoidpulse, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cyclosporin, hochdosierte Immunglobuline intravenös, Plasmapherese und Immunadsorption eingesetzt. Diese Arzneimittel oder Maßnahmen sind jedoch zur Therapie des gewöhnlichen bullösen Pemphigoids selten notwendig. Das therapeutische Ansprechen auf Rituximab ist nach der derzeitigen Studienlage geringer als beim Pemphigus.

Schwangerschaftspemphigoid, Herpes gestationis

Das Pemphigoid gestationis ist eine polymorphe, stark juckende, selbst limitierte Autoimmundermatose der Schwangerschaft und der frühen Postpartalperiode (Kap. Schwangerschaftsdermatosen).

Die Angaben zur Häufigkeit schwanken erheblich und liegen zwischen 1:1700 und 1:50.000 Schwangerschaften. In Deutschland liegt die Inzidenz bei etwa 2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr.

Patientinnen mit Pemphigoid gestationis weisen gehäuft die Haplotypen HLA-DR3 und -DR4 auf. 50 % der Väter sind HLA-DR2-positiv. Die Autoantikörper sind vor allem gegen BP180 gerichtet. Hierbei ist die Immunantwort noch stärker auf die NC16A-Domäne restringiert als beim bullösen Pemphigoid. Für ein ausgeprägteres Epitope Spreading besteht die Erkrankung wahrscheinlich nicht lange genug. Reaktivität mit Abschnitten von BP180 außerhalb der NC16A-Domänie oder mit BP230 findet sich daher selten. Die pathogenetische Bedeutung des mütterlichen IgG wird dadurch deutlich, dass es bei 5–10 % der Neugeborenen von Müttern mit einem Pemphigoid gestationis durch diaplazentaren Übergang des IgG zu Urticae und erythematösen Papeln, seltener auch Blasen kommt. Diese Veränderungen heilen wie beim neonatalen Pemphigus innerhalb weniger Wochen ab. Die Ursache der Autoantikörperproduktion der Mutter ist unklar. Verschiedene Beobachtungen weisen darauf hin, dass der Ausgangspunkt der Erkrankung in der Plazenta zu suchen ist:

Das Pemphigoid gestationis manifestiert sich meist im 3. Schwangerschaftsdrittel oder unmittelbar postpartal, kann aber in jedem Trimenon beginnen. Oft geht dem polymorphen Exanthem ein intensiver Juckreiz um Tage bis Wochen voraus. Die Hautveränderungen beginnen häufig periumbilikal und können sich auf das gesamte Integument ausbreiten; das Gesicht bleibt meist ausgespart. Typisch sind juckende Erytheme und Urticae; manchmal werden kokardenförmige, an Erythema multiforme erinnernde Hautveränderungen gesehen (Abb. 17). Erst später entstehen im Bereich der polymorphen Veränderungen oder der urtikariellen Plaques Vesikel oder pralle Blasen. Die Bläschen sind oft gruppiert oder herpetiform angeordnet, was zur früheren Bezeichnung Herpes gestationis geführt hatte. Blasen oder Erosionen der Schleimhäute finden sich bei weniger als 20 % der Patienten.

Das polymorphe klinische Bild des Pemphigoid gestationis erschwert eine Abgrenzung von anderen Schwangerschaftsdermatosen. Hierzu zählt vor allem die als pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) bezeichnete Erkrankung, die fast immer im 3. Trimenon beginnt, meist Erstgebärende betrifft, in der Regel keine Verschlechterung unter der Geburt zeigt, in den nachfolgenden Schwangerschaften nicht rezidiviert und nicht mit dem Nachweis von Autoantikörpern verbunden ist. Daneben müssen intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft, atopisches Ekzem, Erythema multiforme, Arzneimittelexantheme, Urtikaria, verschiedene Formen von Ekzem, Skabies, Prurigo simplex subacuta sowie andere bullöse Autoimmundermatosen, vor allem Dermatitis herpetiformis und lineare IgA-Dermatose, abgegrenzt werden.

Abhängig vom klinischen Bild finden sich Spongiose, fokale Keratinozytennekrosen, Ödem des oberen Koriums und perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate mit mehr oder weniger stark ausgeprägter Gewebeeosinophilie. Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase wie beim bullösen Pemphigoid. Die Spaltebene liegt ultrastrukturell in der Lamina lucida der dermo-epidermalen Junktionszone.

In der direkten Immunfluoreszenz periläsionaler Haut lassen sich in allen Fällen lineare C3- und in etwa 30 % IgG-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen, während IgM und IgA nur selten gefunden werden. Gleiche Ablagerungen sind im Fall einer Miterkrankung in der Haut des Neugeborenen zu finden.

Mit der üblichen indirekten Immunfluoreszenztechnik auf NaCl-separierter humaner Spalthaut lassen sich bei etwa 30 % der Patientinnen zirkulierende IgG-Autoantikörper nachweisen, die an das Dach der artifiziellen Blase binden. Wird in einem Mehrschrittverfahren zusätzlich mit einer Komplementquelle inkubiert, kann bei über 90 % der Patientinnen ein Komplement fixierender IgG1-Autoantikörper nachwiesen werden, der auch als Herpes-gestationis-Faktor bezeichnet wurde.

Die Autoantikörper beim Pemphigoid gestationis sind fast ausschließlich gegen die NC16A-Domäne von BP180 gerichtet. Diese Reaktivität lässt sich mittels Immunoblot, Biochip und ELISA im Blut der Patientinnen und der Neugeborenen nachweisen. Die semiquantitative Immunoblotreaktivität und die ELISA-Reaktivität korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die Verfahren sind daher auch zur Verlaufskontrolle und zur Ermittlung der Therapiebedürftigkeit geeignet.

Das Pemphigoid gestationis ist meist selbstlimitiert und heilt innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Schwangerschaft aus, stellt aber aufgrund des zum Teil quälenden Juckreizes eine große Belastung für die betroffenen Patientinnen dar. In 5 % der Fälle geht die Erkrankung in ein bullöses Pemphigoid über. Bei Persistenz der Erkrankung oder Erstmanifestation mehrere Wochen oder Monate nach der Entbindung sollte ein Plazentatumor ausgeschlossen werden. Die Erkrankung steht unter hormonellem Einfluss. Häufig wird während der letzten Schwangerschaftswochen Besserung beobachtet. Unmittelbar postpartal kommt es meist zur Exazerbation. Rezidive können während der ersten postpartalen Menstruationen oder nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva auftreten. Bei gleicher Vaterschaft kommt es in nachfolgenden Schwangerschaften fast immer zu einem Rezidiv mit früherem Krankheitsbeginn und schwererem Verlauf.

Das Pemphigoid gestationis begünstigt die Entwicklung einer Plazentainsuffizienz und führt zu einem niedrigeren Geburtsgewicht. Ferner ist es mit einer erhöhten Frühgeburtenrate assoziiert. Über eine vermehrte Fehlbildungsrate beim Neugeborenen wurde nicht berichtet. Ein früher angenommenes erhöhtes Risiko von Früh- und Totgeburten hat sich in späteren Untersuchungen nicht bestätigt. Längere und hoch dosierte systemische Glukokortikoidanwendung bei der Mutter kann eine Nebenniereninsuffizienz beim Neugeborenen hervorrufen. Eine sorgfältige Schwangerschaftsüberwachung und Entbindung in einer Klinik mit erreichbarer Säuglingsintensiveinheit sind zu empfehlen.

Sie hat bei selbstlimitierten Erkrankung zwei Ziele: Kontrolle des Juckreizes und Unterdrückung der Blasen. Oft reichen hierzu orale Antihistaminika und topische Glukokortikoide aus. In schwereren Fällen werden Glukokortikoide systemisch in einer Dosierung von initial 0,3–0,5 mg Prednison/kg Tag verordnet und anschließend langsam reduziert, solange Juckreiz und Blasen weiterhin unterdrückt sind. Die peripartale Exazerbation der Hautveränderungen macht meist eine passagere Intensivierung der Therapie notwendig. Länger dauernde postpartale Krankheitsverläufe sind selten und erfordern eine Therapie wie bei bullösem Pemphigoid. Postpartal sollte möglichst keine hormonelle Kontrazeption erfolgen.

Sie ist unklar. Eine Hypothese geht davon aus, dass es durch die zelluläre Entzündung im Rahmen des Lichen ruber sekundär zur Induktion einer Autoimmunantwort gegen hemidesmosomale Strukturen kommt. Diese Sichtweise ist mit der klinischen Beobachtung vereinbar, dass der Lichen ruber in den meisten Fällen den Blasen vorausgeht (Kap. Papulöse und lichenoide Erkrankungen).

Zunächst treten die für einen Lichen ruber charakteristischen polygonal begrenzten Papeln und anschließend innerhalb von Monaten bis Jahren pralle Bläschen und Blasen auf.

Vor allem der bullöse Lichen ruber ist abzugrenzen. Hierbei bilden sich die Blasen nur in bereits bestehenden lichenoiden Papeln. Dagegen entstehen die Blasen bei Lichen ruber pemphigoides sowohl auf den Papeln als auch auf unbefallener Haut. Beim bullösen Lichen ruber lassen sich zudem weder in der Haut noch im Serum Autoantikörper nachweisen. Folgende Beobachtungen sprechen dafür, dass es sich beim Lichen ruber pemphigoides nicht allein um die Koinzidenz eines Lichen ruber mit einem bullösen Pemphigoid, sondern um eine eigene Entität handelt:

In Biopsien aus den lichenoiden Papeln finden sich die typischen Veränderungen des Lichen ruber. Biopsien der Blasen zeigen dagegen das Bild eines bullösen Pemphigoids.

Die direkte immunfluoreszenzoptische Untersuchung der Biopsie einer Papel zeigt Civatte-Körperchen wie bei Lichen ruber, die Biopsie aus unmittelbarer Nähe einer Blase dagegen lineare Ablagerungen von IgG und C3 wie bei bullösem Pemphigoid. In der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut binden die IgG-Antikörper an die epidermale Seite des artifiziellen Spalts, das heißt an das Blasendach.

Im Immunoblot sieht man IgG-Reaktivität mit BP180, seltener auch mit BP230 oder noch nicht näher charakterisierten epidermalen Proteinen. Auch bei dieser Erkrankung stellt die NC16A-Domäne von BP180 eine immundominante Region dar.

Die Behandlung der bullösen Phase entspricht der des bullösen Pemphigoid. Die Kombination topischer und systemischer Glukokortikoide (initial 0,5 mg/kg) führt meist zur Besserung. Die beim bullösen Pemphigoid aufgeführten ergänzenden Immunsuppressiva sind häufig nicht notwendig. Dagegen scheint es wichtig zu sein, den Lichen ruber nachhaltig zu bessern, wodurch die Induktion von Autoantikörpern und somit auch die Blasen nachlassen. Dies gelingt unter anderem durch die orale Gabe von Acitretin. Die Krankheitsaktivität kann anhand der ELISA- oder Immunoblotreaktivität mit BP180 beurteilt werden.

Die Inzidenz beträgt in Mitteleuropa etwa eine Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. In China und einigen Regionen Afrikas scheint die Erkrankung häufiger zu sein. Man unterscheidet die lineare IgA-Dermatose des Kindes, die auch als chronische bullöse Dermatose des Kindesalters bezeichnet wird, von der linearen IgA-Dermatose des Erwachsenen. Die kindliche Variante ist in Mitteleuropa und Nordamerika die häufigste Blasen bildende Autoimmundermatose der Kindheit. Bei Kindern beginnt die Erkrankung meist vor dem 5. Lebensjahr, beim Erwachsenen kann sie von der Pubertät bis ins hohe Alter auftreten, am häufigsten aber jenseits des 60. Lebensjahrs.

Erst 1979 wurde die lineare IgA-Dermatose von der Dermatitis herpetiformis abgegrenzt. Seitdem gilt sie als heterogenes Krankheitsbild, weil – anders als bei den IgG-vermittelten Krankheitsbildern – alle Erkrankungen mit linearen IgA-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone unter diesem Begriff zusammengefasst wurden. Bei IgG-vermittelten Erkrankungen wird anhand der Reaktivität mit verschiedenen Autoantigenen zwischen bullösem Pemphigoid, Anti-Laminin-332-Pemphigoid, Anti-β4-Pemphigoid, Epidermolysis bullosa acquisita und anderen Erkrankungen unterschieden, obwohl alle in der direkten Immunfluoreszenz lineare IgG-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone aufweisen. Eine Unterscheidung anhand des Autoantigens ist auch für Erkrankungen mit linearen IgA-Ablagerungen an der dermo-epidermalen Junktionszone sinnvoll. In der Folge wird nur die Variante der Erkrankung, die mit IgA-Ablagerungen in der Lamina lucida und einer epidermalen Bindung auf NaCl-separierter humaner Spalthaut einhergeht (Lamina-lucida-Typ), als lineare IgA-Dermatose bezeichnet. Die Variante mit IgA-Ablagerungen in der Lamina densa und Antikörpern gegen Typ-VII-Kollagen (Lamina-densa-Typ) wird dem Spektrum der Epidermolysis bullosa acquisita zugeordnet.

Die Autoantikörper der linearen IgA-Dermatose reagieren mit einem 120 kDa großen Protein (LAD-1), das durch Proteolyse am NH₂-terminalen, zellmembrannahen Anteil der extrazellulären Domäne von BP180 entsteht. Durch weitere proteolytische Degradation am COOH-Terminus von LAD-1 entsteht ein 97 kDa-Fragment (LABD97), das lange als das Autoantigen der linearen IgA-Dermatose angesehen wurde. Selten findet sich auch IgA-Reaktivität mit BP230. Als weiteres Autoantigen wurde ein epidermales Protein mit einem Molekulargewicht von 285 kDa beschrieben, das jedoch nicht näher charakterisiert ist. Mitunter kann die lineare IgA-Dermatose durch Arzneimittel induziert werden, am häufigsten durch Vancomycin, Lithium, seltener durch Diclofenac, Captopril oder Phenytoin.

Prädilektionsstellen der Erkrankung sind Gesicht (vor allem perioral und Ohren), Kapillitium und Anogenitalregion; daneben können Stamm und Extremitäten sowie insbesondere die Augen betroffen sein. Zunächst finden sich meist stark juckende, ekzematöse, pruriginöse Papeln und Plaques sowie urtikarielle Erytheme. Hier, aber auch in zuvor gesunder Haut, kommt es zu prallen Bläschen und Blasen, die mit klarer, selten hämorrhagischer Flüssigkeit gefüllt sind. Die Bläschen können anulär, herpetiform oder „juwelenartig“ angeordnet sein (Abb. 18). Neue Blasen entstehen auch rosettenartig um zentral gelegene ältere Veränderungen. Schleimhautbeteiligung ist häufig (etwa 80 % der Fälle) und bei der adulten Form meist stärker ausgeprägt. Bei Beteiligung der Konjunktiven kann es, wie beim Schleimhautpemphigoid, zu Vernarbungen bis hin zur Erblindung kommen.

Möglicherweise besteht bei den Patienten ein leicht erhöhtes Risiko für bösartige lymphoproliferative Erkrankungen. Im Erwachsenenalter scheint die Erkrankung gehäuft mit entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert zu sein. Eine Assoziation mit einer glutensensitiven Enteropathie besteht dagegen nicht.

Bei perioralen und periorbitalen Blasen und Krusten im Kindesalter sind bullöse Impetigo, juveniles bullöses Pemphigoid und juvenile Epidermolysis bullosa acquisita abzugrenzen. Die Erkrankung des Kindesalters ist außerdem von hereditären Epidermolysen und bullöser Mastozytose zu unterscheiden. Sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter kann die Erkrankung Ähnlichkeiten zu Erythema exsudativum multiforme, bullösen Arzneimittelexanthemen und Dermatitis herpetiformis aufweisen. Bei überwiegender Schleimhautmanifestation besteht zwischen linearer IgA-Dermatose und Schleimhautpemphigoid ein fließender Übergang. Im Erwachsenenalter sind zudem das bullöse Pemphigoid und die entzündliche Variante der Epidermolysis bullosa acquisita abzugrenzen. Vor allem bei vernarbenden Schleimhautveränderungen ist die IgA-Epidermolysis bullosa acquisita auszuschließen, die in der direkten Immunfluoreszenz ebenfalls lineare IgA-Ablagerungen aufweist. In der indirekten Immunfluoreszenz auf Spalthaut binden die IgA-Antikörper jedoch an den Boden der Blase, immunelektronenmikroskopisch in der Lamina densa und im Immunoblot an Typ-VII-Kollagen.

Die Veränderungen bei der linearen IgA-Dermatose sind nicht spezifisch. Im Vollbild der Erkrankung sieht man eine subepidermale Blase mit zahlreichen Neutrophilen und meist wenigen Eosinophilen, daneben ein mehr oder weniger stark ausgeprägtes lymphohistiozytäres Infiltrat in der oberen Dermis, manchmal auch papillare Mikroabszesse. Eine histopathologische Abgrenzung zur Dermatitis herpetiformis ist meist nicht möglich, ein ähnliches Bild kann sich auch bei der entzündlichen Variante der Epidermolysis bullosa acquisita, dem bullösen systemischen Lupus erythematodes und dem Anti-p200-Pemphigoid finden. Wenn Eosinophile dominieren, ähnelt das histologische Bild dem des bullösen Pemphigoids. Elektronenmikroskopisch liegt die Spaltebene innerhalb der Lamina lucida der dermo-epidermalen Junktionszone.

In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich lineare Ablagerungen von IgA (100 %) sowie schwächere Ablagerungen von C3 (50 %) und IgG (30 %) an der dermo-epidermalen Junktionszone. Immunelektronenmikroskopisch finden sich die IgA-Ablagerungen in der Lamina lucida, selten kombiniert sowohl in der Lamina lucida als auch der Sublamina densa.

Mittels indirekter Immunfluoreszenzuntersuchung auf NaCl-separierter humaner Spalthaut lassen sich bei 80 % der Kinder und 30 % der Erwachsenen zirkulierende IgA-Autoantikörper (vor allem IgA1) nachweisen, die an das Dach der artifiziellen Blase binden. In etwa 25 % der Fälle finden sich auch niedrig-titrige IgG-Antikörper. Die Autoantikörper lassen sich häufig auch in der Blasenflüssigkeit nachweisen, wodurch bei Kindern eine Venenpunktion vermieden werden kann. Für die Immunoblotuntersuchung ist vor allem die lösliche extrazelluläre Domäne von BP180 (LAD-1) geeignet. Hiermit lassen sich bei 50–60 % der Patienten zirkulierende IgA-, bei einem Viertel der Patienten auch IgG-Antikörper nachweisen. Bei etwa 20 % der Patienten finden sich Autoantikörper gegen die NC16A-Domäne von BP180. Vor allem im Immunoblot lassen sich bei der linearen IgA-Dermatose neben IgA- häufig IgG-Autoantikörper nachweisen. Die IgA-Reaktivität sollte jedoch jeweils stärker ausgeprägt sein als die von IgG. Beim bullösen Pemphigoid findet sich ebenfalls eine duale IgA-/IgG-Autoimmunantwort gegen BP180; allerdings überwiegt hier die IgG-Reaktivität. Offensichtlich besteht bei der Autoimmunantwort gegen BP180 ein Spektrum, das von der ausschließlichen IgG- zur alleinigen IgA-Reaktivität reicht Dazwischen liegen Erkrankungen mit mehr oder weniger starker Beteiligung beider Immunglobulinklassen. Bei Patienten, die eine gleich starke Reaktivität von IgA und IgG aufwiesen, wird von einer linearen IgA-/IgG-bullösen Dermatose gesprochen. IgA-Antikörper gegen Endomysium- und Gewebetransglutaminase lassen sich im Gegensatz zur Dermatitis herpetiformis nicht nachweisen.

Die kindliche Variante ist meist selbstlimitiert, eine Ausheilung tritt innerhalb von 2–6 Jahren ein. Bei Erwachsenen ist sie häufiger chronisch; aber auch hier sind Remissionen möglich. Bei überwiegender Beteiligung der Schleimhäute entspricht der Verlauf dem eines Schleimhautpemphigoids.

Dapson (1–1,5 mg/kg Tag) ist Mittel der Wahl. Gewöhnlich kommt es zum raschen Ansprechen. Bei Dapson-Unverträglichkeit können Sulfapyridin oder Sulfasalazin (langsame Dosissteigerung, bei Erwachsenen bis 3-mal 1000 mg/Tag) versucht werden. Letzteres hilft auch bei der Behandlung der mitunter assoziierten Kolitis. Ein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel sollte vor Beginn einer Dapsonbehandlung ausgeschlossen werden. Im Erwachsenenalter wurde auch über Erfolge mit der Gabe von Tetrazyklin und Niacinamid berichtet, in schweren Fällen auch durch hoch dosierte intravenöse Immunglobuline. Generell sprechen bei der linearen IgA-Dermatose die Schleimhautveränderungen therapeutisch schlechter an als die Läsionen am übrigen Integument. Glutenfreie Diät ist bei der linearen IgA-Dermatose nicht indiziert. Rituximab ist eine weitere Option bei therapierefraktären Verläufen.

Vernarbendes Schleimhautpemphigoid

Es ist eine heterogene Erkrankung hinsichtlich des klinischen Bildes, der immunfluoreszenzoptischen Befunde und der Zielantigene. Für die Diagnose sind die folgenden Bedingungen zwingende Voraussetzung:

Das Schleimhautpemphigoid ist die zweithäufigste subepidermale Blasen bildende Autoimmundermatose. Die Inzidenz in Westeuropa liegt bei etwa 1–2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt in der 7. Lebensdekade.

Die Erkrankung scheint gehäuft mit HLA-DR4, DQw7 und DQB1*0301 assoziiert zu sein. Bei der Mehrzahl der Patienten stellt BP180/Kollagen Typ XVII das Autoantigen dar. Im Unterschied zum bullösen Pemphigoid erkennen die Autoantikörper zumeist das an der Grenzschicht von Lamina lucida und Lamina densa gelegene COOH-terminale Ende des Proteins. Manche Patienten weisen auch ausschließlich Antikörper gegen die zellmembrannahe NC16A-Domäne oder zentrale Abschnitte von BP180 auf. Die Immunantwort gegen BP180 wird durch IgG- und/oder IgA-Autoantikörper vermittelt.

Etwa 25 % der Patienten zeigen IgG-Autoantikörper gegen das heterotrimere Ankerfilament Laminin 332 (α3β3γ2); die Immunantwort ist meist gegen die α3-Kette gerichtet. Laminin 332 (früher auch als Laminin 5, Epiligrin, Kalinin, Nicein oder BM600 bezeichnet) verbindet BP180 und α6β4-Integrin mit Typ-VII-Kollagen. Der passive Transfer von Antikörpern gegen Laminin 332 in neonatale Mäuse führt zu subepidermalen Blasen. Laminin 331 (α3β1γ1) verfügt wie Laminin 332 über eine α3-Kette. Die gegen diese gerichteten Autoantikörper immunpräzipitieren sowohl Laminin 332 als auch Laminin 331. Vor allem bei Patienten, bei denen eine vernarbende Augenbeteiligung im Vordergrund steht, wurden Antikörper gegen die β4-Untereinheit des α6β4-Integrins nachgewiesen. Bei einer Gruppe von Patienten, die ausschließlich Mundschleimhautveränderungen aufwiesen, fanden sich Antikörper gegen die α6-Kette des Integrins. Beide Antikörperspezifitäten können in der Organkultur dermo-epidermale Spalte hervorrufen. Seltene Autoantigene des Schleimhautpemphigoids sind Typ-VII-Kollagen, Uncein sowie auf molekularer Ebene noch nicht charakterisierte Proteine mit Molekulargewichten von 45 kDa und 168 kDa. Die Mechanismen der Induktion der Narbenbildung sind bisher unbekannt. Möglicherweise sind daran zusätzliche lokale Entzündungsmediatoren verbunden mit einer Modulation der Fibroblastenaktivierung beteiligt.

Bei einigen Patienten mit ausgeprägter Augenbeteiligung im Rahmen eines Stevens-Johnson-Syndroms kam es in der Folge zu einem okulären Schleimhautpemphigoid kommen. Offensichtlich induziert die schwere Entzündungsreaktion am Auge in diesen Fällen eine Autoimmunerkrankung, wobei das Stevens-Johnson-Syndrom dem Pemphigoid um Monate bis Jahre vorausgehen kann. Bei einer weiteren Gruppe von Patienten können Vernarbungen der Konjunktiven durch lokal am Auge angewandte Medikamente (Pilocarpin, Guanethidin oder Ephedrin) induziert werden. Bei der Mehrzahl dieser Patienten lassen sich keine Autoantikörper an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen (okuläres Pseudopemphigoid). In Einzelfällen scheint ein okuläres Schleimhautpemphigoid mit Autoantikörperbildung durch Arzneimittel induzierbar zu sein.

Alle Schleimhäute mit geschichtetem Plattenepithel können betroffen sein. Die Veränderungen heilen mit oder ohne Narbenbildung ab. Am häufigsten ist die Mundschleimhaut betroffen, in abnehmender Häufigkeit gefolgt von Konjunktiven und Schleimhäuten von Nase, Nasopharynx, Vulva und Penis sowie Rektum, Larynx und Ösophagus (Abb. 19, 20 und 21). Die Erkrankung kann im initialen Stadium auf die Mundschleimhaut begrenzt bleiben. Daneben kann es zu einem isolierten Befall der Augen kommen.

Die Erkrankung der Nasenschleimhaut äußert sich durch rezidivierendes Bluten. Vernarbungen führen zur Behinderung der Nasenatmung und Sinusitiden. Durch Beteiligung des Larynx kommt es zu Heiserkeit bis hin zum Sprachverlust. Eine ernste Komplikation stellt die Larynxstenose dar, die zum inspiratorischen Stridor führt und eine Tracheotomie notwendig machen kann. Vernarbungen der Ösophagusschleimhaut führen zu Dysphagie, Gewichtsverlust und Aspiration. Selten wurden Strikturen am Orificium urethrae und eine narbige Verengung des Anus beschrieben.

Blasen an der Haut treten bei etwa 25 % der Patienten auf, vor allem an Kopf, Hals und Thorax mit oder ohne Narben abheilen. Davon ist differenzialdiagnostisch das lokalisierte vernarbende Pemphigoid vom Typ Brunsting-Perry (1957) abzugrenzen, das nur Haut-, aber keine Schleimhautveränderungen aufweist und meist am Kapillitium auftritt.

Die immunfluoreszenzoptischen Befunde des Schleimhautpemphigoids ermöglichen eine Abgrenzung gegenüber Pemphigus vulgaris, paraneoplastischem Pemphigus, Lichen ruber mucosae, Morbus Behçet, systemischem Lupus erythematodes, Kontaktdermatitis und Erythema multiforme majus. Bei bullösem Pemphigoid, linearer IgA-Dermatose und Epidermolysis bullosa acquisita finden sich ähnliche immunpathologische Befunde. Beim bullösen Pemphigoid steht die Hautbeteiligung im Vordergrund. Nur 20 % der Patienten weisen zusätzlich Veränderungen an den Schleimhäuten auf (meist Mundschleimhaut), die im Gegensatz zu denen beim Schleimhautpemphigoid rasch abheilen. Wenn bei linearer IgA-Dermatose oder Epidermolysis bullosa acquisita nur wenige Blasen an der Haut vorliegen und die Schleimhautveränderungen dominieren, sollten die Patienten dem Spektrum des Schleimhautpemphigoids zugerechnet werden. Vernarbend abheilende Blasen ausschließlich an der Haut (ohne Schleimhautbeteiligung) werden als lokalisiertes oder disseminiertes vernarbendes Pemphigoid der Haut bezeichnet. Beim durch Arzneimittel induzierten okulären Pseudopemphigoid finden sich keine Autoantikörper an der dermo-epidermalen Junktionszone.

Biopsien von Haut oder Schleimhaut zeigen im Vollbild der Erkrankung eine subepidermale Blase und ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat. An der Haut werden häufig auch Eosinophile und Neutrophile gesehen, an den Schleimhäuten eher Lymphozyten und Plasmazellen. Biopsien älterer Veränderungen können entzündungsarm sein und im oberen Korium eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fibrose mit Angioneogenese aufweisen. Insgesamt sind die histopathologischen Veränderungen nicht spezifisch und stellen kein zwingendes Kriterium für die Diagnose dar. Ultrastrukturell liegen die Spalte innerhalb der Lamina lucida.

Die direkte Immunfluoreszenz periläsionaler Haut zeigt lineare Ablagerungen von IgG, C3 oder IgA an der dermo-epidermalen Junktionszone; IgG4 ist die dominierende IgG-Subklasse. Wenn Haut und Schleimhaut betroffen sind, sollte zuerst eine Biopsie der Haut erfolgen. Eine Biopsie der Konjunktiva kann erforderlich werden, wenn sich die Erkrankung nur am Auge äußert. Mitunter lassen sich bei diesen Patienten die immunfluoreszenzoptischen Veränderungen in einer Biopsie klinisch nicht erkrankter Wangenschleimhaut nachweisen.

Sensitivstes Substrat zum Nachweis zirkulierender Autoantikörper mittels indirekter Immunfluoreszenz ist NaCl-separierte humane Haut (Sensitivität etwa 50 %). Hiermit lassen sich IgG- und IgA-Autoantikörper nachweisen, zum Teil auch eine Kombination beider Immunglobulinklassen. Sie binden epidermal, dermal oder kombiniert dermo-epidermal. Die unterschiedlichen Bindungsmuster spiegeln die unterschiedlichen Zielantigene der Erkrankung wider. Im Immunoblot finden sich IgG- und IgA-Autoantikörper gegen COOH-terminale, zellmembrannahe und intrazelluläre Abschnitte des BP180. Entsprechende rekombinante Peptide stehen zur Verfügung und können teilweise auch im ELISA eingesetzt werden. Etwa ein Drittel der Patienten, bei denen BP180 das Zielantigen darstellt, zeigen ausschließlich IgA-Reaktivität mit diesem Protein. In diesen Fällen wurde früher möglicherweise eine lineare IgA-Dermatose diagnostiziert. Bei etwa 25 % der Patienten lassen sich mittels Immunpräzipitation und/oder Immunoblot IgG-Autoantikörper gegen Laminin 332, bei den meisten dieser Fälle auch gegen Laminin 331 nachweisen. Bei der isolierten Erkrankung des Auges wurden IgG-Antikörper gegen die β4-Kette und bei isolierten Erkrankungen der Mundhöhle gegen die α6-Kette von α6β4-Integrin gefunden. Eine Untergruppe von Patienten mit Epidermolysis bullosa acquisita weist ebenfalls überwiegend eine Erkrankung der Schleimhäute auf. Bei diesen lassen sich IgG-, seltener auch IgA-Autoantikörper gegen Typ-VII-Kollagen nachweisen (rekombinant oder aus dermalem Extrakt).

Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung oft bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Die therapeutischen Ziele sind Unterdrückung der Entzündung und des Fortschreitens der Narben. Dabei kommen externe und systemische Arzneimittel zum Einsatz. Die Auswahl der Therapie hängt von der betroffenen Region und der Krankheitsaktivität ab. Bei gering ausgeprägten Veränderungen an der Mundschleimhaut und der Haut (Patienten mit niedrigem Risiko) kann eine lokale Therapie mit topischen Glukokortikoiden ausreichend sein. Daneben kann ein Versuch mit Dapson (1–1,5 mg/kg/Tag) unternommen werden. Auch Therapieerfolge mit Tetrazyklinhydrochlorid in Kombination mit Niacinamid in der beim bullösen Pemphigoid beschriebenen Dosierung wurden gesehen.

Die Behandlung des Schleimhautpemphigoids sollte interdisziplinär unter Einbeziehung von Ophthalmologen, HNO-Ärzten, gegebenenfalls auch Gastroenterologen, Gynäkologen, Urologen und Chirurgen erfolgen.

Anti-Laminin γ-1-Pemphigoid

Bei der Erkrankung werden pathogenetisch relevante Autoantikörper gegen ein dermales Protein mit einem Molekulargewicht von 200 kDa gebildet. In 70–80 % der Patientensera finden sich auch Autoantikörper gegen Laminin γ1, die pathogenetisch jedoch nicht von primärer Bedeutung zu sein scheinen.

Das Bild erinnert an ein bullöses Pemphigoid, teilweise auch an eine bullöse Arzneimittelreaktion oder eine Dermatitis herpetiformis. Bisher sind in der Literatur 100 Fälle beschrieben worden. In 1/3 der Fälle ist die Erkrankung mit einer Psoriasis assoziiert.

Es finden sich subepidermale Blasen, oft mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten, ähnlich wie bei linearer IgA-Dermatose, Dermatitis herpetiformis, inflammatorischer Epidermolysis bullosa acquisita oder bullösem systemischem Lupus erythematodes.

In der direkten Immunfluoreszenz sieht man lineare Ablagerungen von IgG und C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone. In der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut binden die IgG-Autoantikörper (überwiegend IgG4) ausschließlich an den Boden der Blase und immunelektronenmikroskopisch an den unteren Anteilen der Lamina lucida. Im Immunoblot reagieren sie mit einem Protein mit einem Molekulargewicht von 200 kDa, das aus der Dermis extrahiert wird. Untersuchungen zeigten, dass die Antikörper in der Mehrzahl der Fälle gegen die Laminin-γ1-Kette gerichtet sind. Für diesen Nachweis steht auch ein ELISA zur Verfügung.

Die Erkrankung zeigt ein gutes therapeutisches Ansprechen und heilt in den meisten Fällen innerhalb weniger Wochen unter niedrig dosierten, systemischen Glukokortikoiden oder Tetrazyklin/Niacinamid ab.

Die Inzidenz beträgt etwa 0,5–1 Neuerkrankung pro 1 Mio. Einwohner und Jahr. Sie zeigt keine ethnische Häufung und kann vom Kindesalter bis ins hohe Alter auftreten (am häufigsten zwischen dem 40.–60. Lebensjahr). Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Erkrankung ist gehäuft mit HLA-DR2 assoziiert.

Die Autoantikörper gehören zur IgG-, seltener zur IgA-Klasse (IgA-Epidermolysis bullosa acquisita) und sind gegen Typ-VII-Kollagen gerichtet, das den Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen bildet. Diese sind für die Adhäsion der Lamina densa (Basalmembran) auf der papillaren Dermis von Bedeutung. Typ-VII-Kollagen besteht aus drei identischen α-Ketten, deren zentrale Kollagendomäne jeweils von einer größeren N-terminalen, nicht kollagenen Domäne (NC1) sowie einer kleineren COOH-terminalen NC2-Domäne flankiert wird. Jeweils zwei Moleküle verbinden sich über die NC2-Domänen zu einem Dimer. Die Autoantikörper der Patienten reagieren vornehmlich mit vier verschiedenen Epitopen innerhalb der NC1-Domäne. IgG von Patienten, das gegen die NC1-Domäne aufgereinigt wurde, induziert in dosisabhängiger Weise subepidermale Spalte in Gefrierschnitten humaner Haut.

Das Bild ist vielgestaltig. Die Erkrankung kann unter folgenden klinischen Varianten verlaufen:

Ein Übergang von der einen in die andere Variante ist möglich. Die klassische Form ist eine nichtentzündliche, mechano-bullöse Erkrankung, die in ihrer leichten Ausprägung an eine Porphyria cutanea tarda und bei schwererem Verlauf an die rezessiv vererbte Form der dystrophischen Epidermolysis bullosa erinnert. Die Haut weist eine vermehrte Verletzlichkeit auf, man sieht Blasen und Erosionen an mechanisch belasteten Stellen (Handrücken, Ellenbogen, Knie, Sakralregion, Hinterkopf, Zehen) (Abb. 22). Die Blasen können hämorrhagisch sein und heilen narbig ab, häufig unter Ausbildung von Milien. Gelegentlich kommt es zu narbiger Alopezie, Nageldystrophie, Verlust der Nägel (Abb. 23), Fibrosierung der Hand- und Fingerrücken sowie Ösophagusstenose. Häufig findet sich auch eine Beteiligung der Mundschleimhaut.

Die vierte Variante verläuft unter dem klinischen Bild eines lokalisierten vernarbenden Pemphigoid Brunsting-Perry (1957) mit Blasen am Kopf und Hals ohne Schleimhautbeteiligung. Möglicherweise gehört das lokalisierte vernarbende Pemphigoid Brunsting-Perry gänzlich zum klinischen Spektrum der Epidermolysis bullosa acquisita.

Eine Reihe anderer Autoimmunerkrankungen scheint gehäuft mit der Epidermolysis bullosa acquisita assoziiert zu sein. Hierzu zählen vor allem Autoimmunthyreoiditis, systemischer Lupus erythematodes und entzündliche Darmerkrankungen, vor allem der Morbus Crohn.

Diese ist aufgrund der verschiedenen klinischen Varianten der Erkrankung umfangreich. Bei der mechano-bullösen Form müssen vor allem die hereditäre Epidermolysis bullosa dystrophica und Porphyria cutanea tarda ausgeschlossen werden (keine Porphyrine im Urin). Die entzündliche Variante kann vom bullösen Pemphigoid durch indirekte Immunfluoreszenz auf Spalthaut und Immunoblot abgegrenzt werden. Die klinische Variante, bei der Schleimhautveränderungen im Vordergrund stehen, sollte dem Spektrum des Schleimhautpemphigoids zugerechnet werden. Die kindliche Variante muss von der bullösen Impetigo sowie den kindlichen Formen des bullösen Pemphigoids und der linearen IgA-Dermatose abgegrenzt werden.

Im Vollbild der Erkrankung sieht man subepidermale Blasen. Bei der mechano-bullösen Variante findet sich ein nur geringes Entzündungsinfiltrat, im Gegensatz zur bullös-pemphigoidartigen Variante, die häufig neutrophile, mitunter auch eosinophile Granulozyteninfiltrate aufweist. Ultrastrukturell liegt die Blase innerhalb der Lamina lucida oder der Sublamina densa, und man erkennt eine Abnahme der Zahl der Verankerungsfibrillen. Die Spaltebene kann auch durch den immunpathologischen Nachweis von Typ-IV-Kollagen identifiziert werden, das sich als Bestandteil der Lamina densa bei Epidermolysis bullosa acquisita an der Blasendecke, bei bullösem Pemphigoid am Blasenboden findet.

In der direkten Immunfluoreszenz lassen sich direkte Ablagerungen von IgG, schwächer auch von Komplement an der dermo-epidermalen Junktionszone nachweisen. In seltenen Fällen finden sich nur IgA-Ablagerungen. Im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda sieht man keine Immunablagerungen in den Gefäßwänden.

In der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung ist eine Unterscheidung vom bullösen Pemphigoid nur durch Verwendung NaCl-separierter humaner Haut möglich (Abb. 24). Die zirkulierenden IgG- oder IgA-Autoantikörper lassen sich mit einer Sensitivität von etwa 50 % im Boden der artifiziellen Blase nachweisen. Immunelektronenmikroskopisch binden die Autoantikörper in der Sublamina densa.

Im Immunoblot lässt sich Reaktivität mit Typ-VII-Kollagen durch Verwendung dermaler Extrakte oder einer rekombinanten Form der NC1-Domäne nachweisen. Mit diesem rekombinanten Peptid wurde auch ein sensitiver ELISA entwickelt. Bei der kindlichen Form der Epidermolysis bullosa acquisita wurden Autoantikörper gegen die zentrale kollagene Tripelhelix und die NC2-Domäne beschrieben.

Die mechano-bullöse Variante ist meist chronisch und therapeutisch schwierig zu beeinflussen, ebenso die Variante mit vernarbenden Schleimhautveränderungen. Die bullös-pemphigoidartige Form dagegen zeigt ein besseres therapeutisches Ansprechen und kann nicht selten zur Remission gebracht werden. Die kindliche Variante ist meist selbstlimitiert und ihre Langzeitprognose insgesamt günstig.

Zur Behandlung der mechano-bullösen Form werden systemische Glukokortikoide (0,5–2 mg/kg Tag) empfohlen, auch in Kombination mit adjuvanten Immunsuppressiva. Selten wird hierdurch vollständige Abheilung erzielt. Die entzündliche Form wird ähnlich behandelt wie das bullöse Pemphigoid; oft sind jedoch höhere Glukokortikoiddosen notwendig. Mehrere Autoren berichten über gute Erfolge mit Colchizin (1–2 mg/Tag) oder Dapson (1,5 mg/kg Tag), einige auch mit Rituximab (1000 mg i.v. 2-mal mit 2 Wochen Abstand), Ciclosporin A (5–6 mg/kg Tag), adjuvanter Immunadsorption, Photophorese und hochdosierten intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg in 2–5 Tagen/Monat). Klinisch kontrollierte Studien zur Effektivität dieser Therapieformen liegen nicht vor. Bei lokalisierter Erkrankung kann topische Therapie mit glukokortikoidhaltigen Externa ausreichend sein. Auf Vermeidung sekundärer Infektionen und sorgfältige Wundpflege ist zu achten.

Der bullöse systemische Lupus ist eine sehr seltene Manifestation des Lupus erythematodes (Kap. Lupus erythematodes), die überwiegend junge Frauen betrifft und mit dem gehäuften Nachweis von HLA-DR2 assoziiert ist.

Meist besteht ein systemischer Lupus erythematodes mit den typischen Hautveränderungen. Vor allem in nicht lichtexponierten Arealen kommt es akut zu Vesikeln und Blasen auf unveränderter oder erythematöser Haut, die mit oder ohne Narben abheilen; Schleimhautbeteiligung ist selten.

Abzugrenzen ist der systemische Lupus erythematodes mit Blasen, die als Folge einer schweren Schädigung basaler Keratinozyten mit Ablösung der Epidermis von der Basalmembran entstehen. Bei dieser Erkrankung lassen sich in der indirekten Immunfluoreszenzuntersuchung und im Immunoblot keine Autoantikörper nachweisen. Zudem sind Epidermolysis bullosa acquisita, Dermatitis herpetiformis, Pemphigoiderkrankungen, bullöse Arzneimittelreaktionen und Porphyria cutanea tarda zu bedenken.

An der Junktionszone befindet sich eine subepidermale Blase mit einem neutrophilenreichen Entzündungsinfiltrat, ähnlich wie bei Dermatitis herpetiformis, der linearer IgA-Dermatose oder der entzündlicher Form der Epidermolysis bullosa acquisita; in der retikulären Dermis wird häufig Muzinvermehrung gesehen.

In der direkten Immunfluoreszenz finden sich bandförmige Ablagerungen von IgG, meist auch von IgA, IgM und C3 an der dermo-epidermalen Junktionszone.

Bei einem Teil der Patienten binden in der indirekten Immunfluoreszenz auf NaCl-separierter humaner Spalthaut IgG-Autoantikörper an den Boden der Blase und erkennen im Immunoblot Typ-VII-Kollagen.

Selten wurden IgG-Antikörper gegen Laminin 332, Laminin 331 oder BP230 nachgewiesen.

Therapie der Wahl ist Dapson; hierunter kommt es meist zum raschen Sistieren der Blasen. In therapierefraktären Fällen können systemische Glukokortikoide oder Rituximab erforderlich sein.