Die Organtransplantation im Kindesalter hat sich als feste Therapieoption beim Endorganversagen etabliert. Dies gilt besonders für die Nieren- und Lebertransplantation. Die Voraussetzung für eine Organtransplantation ist die Organspende, die durch das deutsche Transplantationsgesetz geregelt ist. In diesem Kapitel werden gesetzliche Regelungen, Indikationen, operative Aspekte, postoperative Komplikationen und Ergebnisse der jeweiligen Organtransplantationen im Kindesalter beschrieben. Ausführlichere Darstellungen finden sich in kürzlich erschienenen Monografien von Hricik (2011, Primer on transplantation: American Society of Transplantation. Wiley, New York) sowie Hakim et al. (2016, Transplantation surgery, Springer, Berlin) über Aspekte der Transplantationschirurgie.
Die Organtransplantation im Kindesalter hat sich als feste Therapieoption beim Endorganversagen etabliert. Dies gilt besonders für die Nieren- und Lebertransplantation. Die Voraussetzung für eine Organtransplantation ist die Organspende, die durch das deutsche Transplantationsgesetz geregelt ist. In diesem Kapitel werden gesetzliche Regelungen, Indikationen, operative Aspekte, postoperative Komplikationen und Ergebnisse der jeweiligen Organtransplantationen im Kindesalter beschrieben. Ausführlichere Darstellungen finden sich in kürzlich erschienenen Monografien von Hricik (2011) sowie Hakim et al. (2016) über Aspekte der Transplantationschirurgie.
Gesetzliche Regelung
Die Voraussetzung für die Organtransplantation ist die Organspende. Die Organspende und die Organtransplantation werden durch das seit dem 1. Dezember 1997 in Kraft getretene deutsche Transplantationsgesetz(TPG) und die Richtlinien der Bundesärztekammer geregelt.
Das TPG regelt die Spende, die Entnahme, die Vermittlung und Übertragung von Organen, die nach dem Tode oder zu Lebzeiten gespendet werden. Es enthält ferner das Verbot des Handels mit menschlichen Organen oder Geweben.
Das TPG sieht zu folgenden Problemen Richtlinien vor: zur Feststellung des Hirntodes, zur Aufnahme auf die Warteliste, zur Organvermittlung, zu erforderlichen Maßnahmen zum Schutz des Organempfängers (Untersuchung des Spenders und der entnommenen Organe sowie Konservierung, Aufbereitung, Aufbewahrung und Beförderung der Organe) und zu Maßnahmen der Qualitätssicherung. Das TPG wurde in der Vergangenheit mehrfach angepasst, letztmalig im Jahr 2017. Ein Transplantationsregister soll nun dazu beitragen, die Wartelistenkriterien sowie die Verteilung der Spenderorgane weiterzuentwickeln. Außerdem ist es jetzt möglich, die Datennutzung zu wissenschaftlichen Forschungszwecken im Bereich der Transplantationsmedizin zu beantragen. Das Gewebegesetz erweitert den Anwendungsbereich des TPG auf Knochenmark und Zellen sowie embryonale fetale Organe und Gewebe.
Organspende
Bei der Organspende wird ein operativer Eingriff an einem anderen Menschen als dem zu transplantierenden Menschen vorgenommen. Meist handelt es sich um eine Organentnahme bei einem Verstorbenen, eine sog. postmortale Spende. Wegen des Missverhältnisses zwischen Organbedarf und Aufkommen von Spenderorganen hat die Lebendorganspende einen besonderen Stellenwert im Bereich der pädiatrischen Nieren- und Lebertransplantation.
Postmortale Organspende
Die Novellierung des Transplantationsgesetzes beinhaltet die Einführung der „Entscheidungslösung“, welche die „erweiterte Zustimmungslösung“ ablöst. Jeder Bundesbürger wird ab dem vollendeten 16. Lebensjahr von der Krankenkasse angeschrieben und aufgefordert, der Krankenkasse mitzuteilen, ob er einer Organspende zustimmt, diese ablehnt oder seinen Willen nicht erklärt. Niemand ist jedoch verpflichtet sich zu entscheiden. Der Wille des Verstorbenen zu Lebzeiten hat weiterhin Vorrang. Ist er nicht dokumentiert (z. B. Organspendeausweis, Krankenkassenkarte) oder bekannt, entscheiden die nächsten Angehörigen auf der Grundlage des mutmaßlichen Willen des Verstorbenen. Der Tod (Hirntod) des Organspenders muss nach den Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen, von zwei unabhängigen und erfahrenen Ärzten festgestellt und dokumentiert werden, die nicht an der Transplantation beteiligt sind. Die Organspende wird durch einen Arzt vorgenommen, wobei bei allen Begleitmaßnahmen die Würde des Organspenders beachtet werden muss.
Bei reifen Neugeborenen (0–28 Tage), Säuglingen (29–365 Tage) und Kleinkindern bis zum vollendeten 2. Lebensjahr (366–730 Tage) gelten wegen der reifungsbedingten pathophysiologischen Umstände besondere Anforderungen an die Hirntodfeststellung.
Die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) ist für die Koordinierung der postmortalen Organspende verantwortlich. Zurzeit können Niere, Herz, Leber, Lunge, Bauchspeicheldrüse und Dünndarm nach dem Tod gespendet werden. Diese Organe gehören zu den vermittlungspflichtigen Organen. Die Zuteilung der postmortal gespendeten Organe erfolgt über die VermittlungszentraleEurotransplant (ET) in Leiden, Niederlande. Die Organübertragung darf in Deutschland nur in dazu ermächtigten Transplantationszentren erfolgen. Die Organe werden patientenbezogen vermittelt, die Organvergabe unterliegt jeweils unterschiedlichen Allokationskriterien.
Da die Organentnahme in der Regel in einem peripheren Krankenhaus durchgeführt wird und die Organübertragung in verschiedenen Transplantationszentren erfolgt, ist eine Organkonservierung erforderlich. Von daher werden die Organe bei der Spenderoperation mit einer Konservierungslösung perfundiert und auf ca. 4 °C abgekühlt (sog. statische Konservierung). In Deutschland ist nur die Konservierungslösung Histidin-Tryptophan-Ketoglutarat (HTK, Custodiol) für die Konservierung zugelassen. Dabei werden bei eine Multiorganentnahme etwa 10 l hiervon verwendet (Braun et al. 2017). Die kalte Konservierung soll die Ischämietoleranz erhöhen sowie den Ischämie- und Reperfusionsschaden vermindern. Die Ischämietoleranz bei der statischen Konservierung ist für die verschiedenen Organe unterschiedlich (Niere bis zu 36 h, Leber und Pankreas ca. 12 h, Dünndarm, Herz und Lunge ca. 4–8 h). Aktuelle Studien zur Methode der pulsatilen Maschinenperfusion lassen Verbesserungen im Vergleich zur statischen Konservierung in Bezug auf z. B. sofortige Funktionsaufnahme sowie Kurz- und Langzeitüberleben des Patienten vermuten, v. a. bei Organen mit etwas schlechterer Qualität (sog. marginale Organe. Moers et al. 2009, 2012 [Niere]; Karangwa et al. 2016 [Leber]; Cypel et al. 2013 [Lunge]; García Sáez et al. 2014 [Herz]). Im Hinblick auf die Erfolgsaussichten sollte jedes Organ mit der möglichst kürzesten Ischämiezeit transplantiert werden.
Lebendorganspende
Durch die wachsende Organknappheit hat die Lebendorganspende eine zunehmende Bedeutung. Dies betrifft ganz besonders die pädiatrische Nieren- und Lebertransplantation. Die Leberlebendspende ist aufgrund der fehlenden Wartezeit für die Kinder häufig lebensrettend. Da die Lebendorganspende einen Eingriff bei einem gesunden Menschen darstellt und mit einem potenziellen Risiko behaftet ist, müssen besondere Bedingungen erfüllt sein.
Die Organspende durch Lebende und deren Vorbereitung wird in Deutschland ebenfalls durch den Gesetzgeber im TPG geregelt. Nach dem TPG ist die Lebendspende subsidiär, also nachrangig gegenüber der postmortalen Spende und darf somit nur erfolgen, wenn kein geeignetes postmortales Spenderorgan zu Verfügung steht. Wesentliche Punkte sind hierbei die persönlichen Voraussetzungen des Spenders, die Aufklärung des Spenders und dessen Eignung aus medizinischer und psychologischer Sicht. Neben der umfassenden mehrzeitigen Aufklärung über Art und Umfang des Eingriffs, perioperative Komplikationen, mögliche Langzeitspätfolgen und der Notwendigkeit zu Nachfolgeuntersuchungen ist die umfassende medizinische Eignung des Spenders im Vorfeld zu klären. Eine psychologische Begutachtung soll die Freiwilligkeit der Organspende überprüfen und eine mögliche Abhängigkeit zwischen Spender und Empfänger ausschließen (s. Übersicht). Die Ethikkommission der Landesärztekammern begutachtet, inwieweit begründete Anhaltspunkte vorliegen, die die Freiwilligkeit der Spende infrage stellt oder ob gar ein strafbarer Organhandel vorliegen könnte.
Voraussetzungen für eine Lebendspende nach dem TPG
Der Spender ist volljährig und einwilligungsfähig.
Der Spender hat in die Entnahme freiwillig eingewilligt (freiwillige Spende).
Es besteht eine besondere persönliche Verbundenheit zum Empfänger (sog. altruistische Spende).
Es bestehen keine kommerziellen Interessen.
Der Spender ist nach ärztlicher Beurteilung als Spender geeignet.
Der Spender ist voraussichtlich nicht über das Operationsrisiko hinaus gefährdet.
Der Spender wird nicht über die unmittelbaren Folgen der Entnahme hinaus gesundheitlich schwer beeinträchtigt.
Die Übertragung des Organs auf den vorgesehenen Empfänger muss nach ärztlicher Beurteilung geeignet sein, das Leben dieses Menschen zu erhalten oder bei ihm eine schwerwiegende Krankheit zu heilen, deren Verschlimmerung zu verhüten oder die Beschwerden zu lindern.
Es steht kein geeignetes postmortales Organ zum Zeitpunkt der Organentnahme zu Verfügung.
Diese gesetzlichen Voraussetzungen über Freiwilligkeit und Verbundenheit sind bei der elterlichen Lebendspende im pädiatrischen Transplantationsbereich in der Regel gegeben.
Eine wesentliche medizinische Voraussetzung für die Lebendorganspende betrifft die AB0-Blutgruppenverträglichkeit. Die blutgruppenkompatible Transplantation ohne Berücksichtigung des Rhesusfaktors ist analog zur Bluttransfusionen das Standardverfahren. Auch AB0-inkompatible Transplantationen gegen die immunologischen Barrieren des AB0-Systems sind möglich. Dies erfordert aber grundsätzlich eine spezielle Vorbereitung des Empfängers zur Eliminierung von Antikörpern (z. B. Plasmapharese, medikamentöse Vorbereitung mit Rituximab). Dieses Verfahren kann auch bei Kindern angewandt werden (Ahlenstiel et al. 2006). Bei Kindern im ersten Lebensjahr wird aber aufgrund des Vorliegens eines relativ unreifen Immunsystems auf die spezielle Vorbereitung bei der Lebertransplantation meist verzichtet. Der Mechanismus scheint eine spontane, erworbene B-Zell-Toleranz zu sein (Warner und Nester 2006).
Bei der umfassenden medizinischen Aufklärung des Spenders geht es um die Klärung, ob einerseits eine Organspende bzw. Teilorganspende ohne wesentliches Risiko für den potenziellen Spender möglich ist, andererseits die Transplantation mittels Spende erfolgreich durchgeführt werden kann. Bei der Anamnese des Spenders sollte besonderes Augenmerk auf Hinweise für vorbestehende Erkrankungen (z. B. Nieren- oder Lebererkrankungen) und familiäre Belastungen gerichtet werden.
Nierentransplantation
Die pädiatrische Nierentransplantation gilt als Therapieverfahren der ersten Wahl für Kinder mit präterminaler und terminaler Niereninsuffizienz. Dank optimierter Operationstechniken ist es möglich, selbst Kinder in den ersten Lebensjahren erfolgreich zu transplantieren. Neben der postmortalen Organspende ist insbesondere bei kindlichen Empfängern die meist elterliche Lebendspende in Betracht zu ziehen.
Indikationen
Grundsätzlich soll bei allen Kindern mit einer präterminalen oder terminalen Niereninsuffizienz eine Nierentransplantation erwogen werden (van Arendonk et al. 2014). Die Ursachen des Nierenversagens sind sehr unterschiedlich und altersabhängig. Im Vordergrund der Nierenerkrankungen stehen häufig obstruktive Uropathien, Nierendysplasien und -hypolasien, kongenitale Nephrosklerosen, Zystennieren sowie weitere Erkrankungen. Etwas seltener sind fokal segmentale Glomerulosklerosen, das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und andere Erkrankungen.
Der optimale Zeitpunkt der Transplantation ist abhängig von der Restnierenfunktion. Nach dem Dialysestandard wird eine Dialyse ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 5–15 ml/min/1,73 m2 erforderlich. Bei einer GFR <15 ml/min/1,73 m2 sollen die notwendigen Vorbereitungen zur Nierenersatztherapie durchgeführt werden. Dies beinhaltet den vollständigen Impfstatus, die Blutgruppe, die HLA-Typisierung, die psychologische Begleitung und Klärung einer Lebendspende sowie die Meldung als Wartelistenempfänger bei Eurotransplant (ET).
Häufigkeit
In Deutschland werden jährlich ca. 100 Kinder bis zum 15. Lebensjahr und ca. 20 Jugendliche zwischen 15 und 18 Jahren nierentransplantiert. Der Anteil der Nierentransplantationen bei Kindern und Jugendlichen durch Lebendspende beträgt in Deutschland etwa 20 %, bei Transplantationsprogrammen mit hohen Anteilen von Kleinkindern beträgt er bis zu 50 % (Eurotransplant 2016).
Operative Technik
Technik der postmortalen Organspende
Prinzipiell ist jeder Organspender unabhängig vom Lebensalter für eine Nierenspende in Betracht zu ziehen. Jedoch sollten spenderabhängige Faktoren bei der Transplantation auf kindliche Empfänger sorgsam geprüft werden (s. Übersicht). Im Zweifelsfall kann eine Nullbiopsie der Spenderniere zum Ausschluss chronischer Nierenvorschäden sinnvoll sein.
Spenderkriterien für kindliche Nierenempfänger
Normale Nierenfunktion bei Einlieferung (Serum-Kreatinin, Serum-Harnstoff, keine Proteinurie)
Kein unbehandelter Hypertonus (eingestellter Hypertonus mit 1–2 antihypertensiven Medikamenten)
Die postmortale Spenderoperation erfolgt in Rückenlage über eine mediane Laparotomie und bei gleichzeitiger Entnahme thorakaler Organe mit zusätzlicher Sternotomie. Nach Mobilisation des gesamten Darmpakets wird die distale V. cava und Aorta freigelegt sowie die infradiaphragmale Aorta nach Mobilisation des linken Leberlappens und Spalten der Zwerchfellschenkel. Nach systemischer Heparinisierung und Einbringen der Perfusionskanüle in die distale Aorta oder proximale A. iliaca communis erfolgen die Schwerkraftperfusion mit kalter HTK-Konservierungslösung über 10–15 min und mit gleichzeitiger Druckentlastung über die eröffnete V. cava sowie die Eiswasserkühlung der Organe.
Im Anschluss an die Perfusion können die Nieren einzeln oder en bloc entnommen werden. Im eigenen Vorgehen erfolgt die Dissektion der V. cava inferior und Aorta abdominalis in situ mit dem Ziel, ausreichend große Gefäßpatches für die Transplantation zu schaffen. Die Nieren werden mitsamt des perirenalen Fettgewebes und des kompletten Gefäßstiels mit Lymph- und Fettgewebe mobilisiert, der Ureter lang distal der Kreuzung der Beckengefäße abgesetzt. Diese Entnahmetechnik vermeidet im Gegensatz zur anatomischen Präparation die Gefahr von Parenchym, Gefäß- und Ureterverletzungen und kann sehr rasch durchgeführt werden.
Auf einem separaten Operationstisch werden „back table“ die Organe weiter präpariert. Hierbei wird das Parenchym nach Entfernen des perirenalen Fettgewebes auf Narben, Zysten oder gar Tumoren beurteilt und die Gefäßanatomie und der Harnleiter kontrolliert. Von einer subtilen Präparation im Nierenhilus und entlang des Harnleiters wird abgeraten. Dies sollte den Transplantationschirurgen des Empfängerzentrums vorbehalten bleiben. Lediglich die Gefäßanatomie sollte durch Sondieren des Patches überprüft und eventuelle Mehrgefäßversorgungen oder andere Auffälligkeiten wie arteriosklerotische Veränderungen dokumentiert werden. Im Anschluss werden die Nieren separat in kalter Perfusionslösung in Plastikbeuteln steril nach DSO-Kriterien verpackt und auf Eis gelagert (Braun et al. 2017).
Technik der Lebendorganspende
Die Nierenentnahme zur Lebendorganspende kann als offene oder minimal-invasive Operation erfolgen. Die offene Entnahme erfolgt traditionell über einen translumbalen Flankenschnitt. Dieser Zugang führt jedoch nicht selten durch Relaxation der Muskulatur zu Pseudohernien und chronischen Narbenschmerzen. In den letzten Jahren haben sich die minimal-invasiven Operationstechniken auch bei der Lebendnierenspende durchgesetzt (Friedersdorff et al. 2016). Hierbei werden laparoskopisch transabdominell bzw. retroperitoneoskopische Zugänge genutzt. Häufig genannte Vorteile sind die geringeren postoperativen Schmerzen, die kürzere Krankenhausverweildauer und die raschere Rekonvaleszenz. Der Hauptnachteil besteht neben höheren Materialkosten besonders in der schlechteren Kontrollierbarkeit des operativen Situs im Falle von Blutungen und dem potenziell erhöhten Risiko für den Spender und das Spenderorgan. Hinzu kommt eine längere Operationsdauer, v. a. bei anatomischen Variationen im Vergleich zur offenen Methode (Hu et al. 2014). Außerdem braucht man einen ausreichenden Zugang, um die Spenderniere atraumatisch und mit kurzer warmer Ischämiezeit vor die Bauchdecke zu luxieren (Fonouni et al. 2014). Die Wahl der Methode soll somit von dem durchführende Zentrum und dem Operateur individuell entschieden werden.
Eine Kompromisslösung stellt auch der minimal-anteriore-pararektale Zugang über eine 6–10 cm lange Hautinzision dar. Dieses Verfahren eignet sich auch gut für die Nierenentnahme auf beiden Seiten und verbindet gewissermaßen die Vorteile der beiden anderen Verfahren, bei exzellenter Situskontrolle, hoher Spendersicherheit und kosmetisch sowie funktionell hervorragenden Ergebnissen (Neipp et al. 2004).
Eine Weiterentwicklung der laparoskopisch minimal-invasiven Lebendspende ist die Roboter-assistierte Lebendspende-Nephrektomie (Abb. 1). Die ersten Ergebnisse lassen vermuten, dass hierdurch noch geringere Traumata und somit ebenfalls eine Reduktion der perioperativen Komplikationen für den Spender erreicht werden können. Zudem scheint die Roboter-assistierte Methode leichter steuerbar für den Operateur, verglichen mit der rein laparoskopischen Lebendspende-Nephrektomie zu sein (Giacomoni et al. 2016; Janki et al. 2017).
Abb. 1
a, b Roboter-assistierte Lebendspende-Nephrektomie. Operationssitus mit a Präparation und b Absetzen der A. und V. renalis
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Transplantation der Spenderniere
Die Nierentransplantation ist ein standardisierter operativer Eingriff. Im Kleinkinderalter ist er eine technisch anspruchsvolle Operation, die besondere Aufmerksamkeiten erfordert (s. Übersicht). Da für die kleinen Patienten in der Regel keine größen- bzw. alterskompatiblen Organe zu Verfügung stehen, müssen große Erwachsenennieren in kleine Patienten transplantiert werden (Abb. 2).
Abb. 2
Pädiatrische Nierentransplantation: „große Niere für kleinen Patienten“
×
Besonderheiten der Nierentransplantation im Kleinkinderalter
Mangel an größenkompatiblen Organen
Enge Situsverhältnisse
Gefahr der Transplantatkompression
Kleine Empfängergefäße
Zu geringer arterieller Zustrom
Hämodynamische Probleme
Hypofiltration
Vorschädigungen des Transplantats
Chronisches Transplantatversagen
Aufgrund der schwierigen Platzverhältnisse bei einer Transplantation einer Erwachsenenniere in kleine Kinder bevorzugen viele Arbeitsgruppen ein transabdominelles Vorgehen (Abb. 3). In der eigenen Arbeitsgruppe wird grundsätzlich das streng extraperitoneale Vorgehen bevorzugt (Becker et al. 2006). Die Vorteile des retroperitonealen Vorgehens werden darin gesehen, dass sich Darmkomplikationen (Verwachsungen, Ileusgefahr) sowie eine Peritonitis vermeiden lassen und die Möglichkeit der Peritonealdialyse erhalten bleibt.
Abb. 3
Nierentransplantation: schematischer Zugang und Implantation
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Im Vergleich zu der Erwachsenentransplantation wird das Transplantat weiter kranial in einer nahezu „orthotopen“ Lage platziert. Die favorisierte Seite ist rechts, da hier die Vene den kürzeren gestreckten Verlauf hat und somit die Gefahr des Abknickens und der Thrombose verringert ist. Durch eine großzügige Mobilisation des gesamten Bauchfells sind nahezu immer ausreichende Platzverhältnisse zu schaffen.
Der Gefäßanschluss erfolgt grundsätzlich zentral, d. h. mit Anschluss der Transplantatnierenvene auf die V. cava und Anschluss der Transplantatnierenarterie auf die distale Aorta (Abb. 4). Die jeweiligen Gefäßabschnitte werden nur sparsam präpariert und nicht zirkulär freigelegt, um Nervenschäden und Lymphfisteln zu vermeiden. Bei der Präparation der Aorta sollte auf die Schonung der A. mesenterica inferior sowie der Lumbaläste beachtet werden. Eine Aplasie bzw. ein Verschluss der V. cava stellt per se keine Kontraindikation für eine Transplantation dar. Es kann in diesen Sonderfällen auf die retrohepatische V. cava oder eine lumbale Kollateralvene ausgewichen werden. Diese anatomischen Besonderheiten sollten aber im Vorfeld diagnostiziert werden, damit die für die Transplantation notwendigen aufwendigeren Gefäßrekonstruktionen geplant werden können. Alle Gefäßanastomosen werden mit einem resorbierbaren monofilen Faden fortlaufend durchgeführt. Die Reperfusion des Transplantats sollte langsam und in Absprache mit der Anästhesie erfolgen, da nach Freigabe der Strombahnen ein erheblicher Volumenbedarf erforderlich ist.
Abb. 4
Operationssitus mit Gefäßanschluss der Spendergefäße an die V. cava und Aorta
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Der Anschluss des Transplantatharnleiters an die Harnblase, die Transplantatureterozystostomie, erfolgt in der Regel in der Standardtechnik nach Lich-Gregoir. Der Harnleiter wird auf die erforderliche Länge zurückgekürzt, unter dem Ductus deferens bzw. Ligamentum teres uteri geführt und mit der Blasenmukosa vereinigt. Überwallende Muskularisnähte deckeln die Anastomose als Antirefluxplastik ab. Eine Schienung des Transplantatureters wird im eigenen Vorgehen nur in Einzelfällen durchgeführt. Diese erfolgt dann über eine transvesikal ausgeleitete Ureterschiene, die in der ersten Woche nach Transplantation gezogen werden kann. Andere Anastomosentechniken wie z. B. Politano-Leadbetter sind ebenso möglich. Aufwendigere Blasenrekonstruktionen wie Konduits erfolgen simultan bei Transplantation.
Die Indikation zur simultanenEigennephrektomie besteht bei einem nephrotischen Syndrom mit substitutionswürdigem Eiweißverlust oder dem Vorliegen einer Infektionsquelle der Eigenniere wie bei hochgradigem Reflux. Die Eigennephrektomie erfolgt beim Reflux mit gleichzeitiger Ureterektomie. Ebenso kann eine Indikation zur Eigennephrektomie in Einzelfällen bei Malignomverdacht bestehen. Eine Eigennephrektomie aus Platzgründen ist sehr selten erforderlich. Um die Gefahr der Transplantatkompression zu vermeiden, sollte kein primärer Verschluss der Bauchmuskulatur erzwungen werden. Stattdessen sollte die Indikation zur Interposition eines Kunststoffnetzes großzügig gestellt werden. Ein Hautverschluss kann dann in der Regel über dem Netz durchgeführt werden.
Bei Schulkindern und Jugendlichen erfolgt die Nierentransplantation analog zu den Erwachsenen extraperitoneal in heterotoper Lage in die Fossa iliaca. Üblicherweise werden die Nierenarterie und -vene an die A. iliaca communis und V. iliaca externa in End-zu-Seit-Technik angeschlossen. Die Ureterimplantation erfolgt in die Blase mit einer Antirefluxplastik zur Vermeidung von aszendierenden Harnwegsinfektionen.
Die Roboter-assistierte Nierentransplantation ist ein neues Verfahren und bisher nur bei Erwachsenen erfolgt. Sie scheint nach den ersten Ergebnissen eine sichere Alternative zu sein, besonders in Bezug auf postoperative Komplikationen im Vergleich zum konventionellen Verfahren (Breda et al. 2017). Ob es für die kindliche Nierentransplantation eine Methode darstellt, müssen künftige Ergebnisse zeigen.
Postoperative Komplikationen
Die postoperativen Komplikationen umfassen neben den allgemeinen chirurgischen Operationskomplikationen besonders Gefäß- und Ureterkomplikationen sowie Lymphozelen.
Gefäßkomplikationen
Aufgrund der altersabhängig sehr inhomogenen Patientengruppe stehen unterschiedliche Probleme zeitabhängig im Vordergrund. Bei kleinen Kindern stehen wegen der Größenmissverhältnisse und der Gefahr der Hypoperfusion die Transplantatkompression (Abb. 5) und Thrombosierungen im Vordergrund. Diese Umstände erfordern ein differenziertes Flüssigkeitsmanagement durch erfahrene pädiatrische Intensivmediziner.
Abb. 5
a, b Gefahr der Transplantatkompression. a Bei drohender Transplantatkompression kann die Bauchdecke mit einem Vicrylnetz erweitert und wiederrum die Haut über dem Netz verschlossen werden. b Bauchdeckenverschluss mit alloplastischem Netz und Hautnaht
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Die Situation wird klinisch erschwert bei fehlender Urinproduktion (initiale Nichtfunktion, INF). Die fehlende Urinausscheidung und das notwendige Volumenloading für das Transplantat erhöhen die Gefahr von pulmonalen und kardialen Komplikationen (Torricelli et al. 2014). Die postoperative Urinproduktion ist im Prinzip ein guter klinischer Parameter zur Einschätzung der Transplantatfunktion. Nach einer Lebendspende ist die Primärfunktion unmittelbar zu fordern bzw. bei fehlender Urinproduktion sind umgehend technische Probleme auszuschließen. Nach einer postmortalen Spende ist je nach Spendersituation eine fehlende Transplantatfunktion in den ersten Tagen nicht ungewöhnlich.
Die postoperative Urinproduktion nach Nierentransplantation kann in der klinischen Einschätzung der Transplantatfunktion je nach Situation unzureichend und bei bestehender Eigendiurese sogar gefährlich irreführend sein.
Von daher ist ein postoperatives Monitoring durch die Ultraschallduplexsonografie von entscheidender Bedeutung, um Perfusionsprobleme rechtzeitig zu erkennen. Kontrollen müssen unabhängig von der Diureseleistung bei Kleinkindern noch im Operationssaal nach dem Bauchdeckenverschluss sowie direkt bei Aufnahme auf der Intensivstation und dann regelmäßig im Verlauf durchgeführt werden. Jegliche Veränderung der Perfusionssituation muss eine sofortige Revision zur Folge haben. Meist ist das einfache Eröffnen der Loge mit späterem sekundären Wundverschluss und Netzeinlage für das Transplantat lebensrettend.
Je kleiner das Kind und je größer die Niere ist, umso großzügiger sollten ein sekundärer Wundverschluss und eine postoperative Perfusionskontrollen mittels Ultraschall erfolgen.
Ebenso ist durch eine aggressive, antikoagulatorische Therapie die Gefahr von Nachblutungen größer.
Bei großen Kindern und Jugendlichen bestehen diese Gefahren nicht in dem Ausmaß. Selbstverständlich wird auch hier nach Aufnahme auf der Intensivstation eine Kontrolle mittels Ultraschallduplexsonografie durchgeführt.
Neben den Kompressionsproblemen können eine unzureichende arterielle Perfusion durch Knickbildungen bei Überlänge oder Stenosen durch Torquierungen entstehen. Die arterielle Stenosegefahr ist prinzipiell höher bei der Lebendspende, bei der keine aortalen Gefäßpatches möglich sind. Beim Vorliegen einer Mehrgefäßversorgung besteht ein höheres Risiko, da sich die Gefäße in der Lage zueinander behindern können. Bei den Venen sind diese technischen Probleme ebenso möglich. Neben der chirurgischen Expertise ist eine subtile Operationstechnik mit mikrochirurgischen Instrumenten und Lupenbrille zur Verhinderung dieser Probleme erforderlich. Eine Transplantatnierenarterienstenose kann durch einen schwer einstellbaren Hypertonus auffallen. Diese Stenosen sollten primär interventionell angegangen werden.
Ureterkomplikationen
Im frühen Verlauf findet man Leckagen, die klinisch meist einige Tage nach der Nierentransplantation auftreten. Ursache ist die distale Ureternekrose, die das letzte Versorgungsgebiet der arteriellen Durchblutung darstellt. Ein zartes unteres Polgefäß kann ein zusätzlicher Risikofaktor für diese Komplikation sein. In den meisten Fällen ist ein Zurückkürzen des Transplantatureters mit einer Neuanlage der Anastomose und interner Schienung möglich. Bei kompletten Ureternekrosen muss auf die Eigenureteranlage zurückgegriffen werden. Bei refluxiven Erkrankungen ist das nicht sinnvoll, andere Rekonstruktionsmöglichkeiten, z. B. eine Psoas-Hitch-Ureterozystoneostomie oder Boari-Lappen-Plastik, müssen in solchen Fällen in Erwägung gezogen werden.
Ureterstenosen bzw. Harnaufstau können sowohl im frühen und späten postoperativen Verlauf auftreten (s. Übersicht). Ursachen im frühen Verlauf können anastomosenbedingt sein durch Torquierungen, enge Anastomose oder durch Knickphänomene bei Überlänge. In dieser frühen Phase sollte eine großzügige Indikation zur Revision gestellt werden. Spätstenosen können durch narbigen Umbau entstehen und durch Abstoßungsreaktionen begünstigt werden. Primär wird dann eine interventionelle Therapie mit Bougierung und interner Schienung angestrebt. Bei Versagen einer interventionellen Therapie ist eine Operation angezeigt. Meist wird man einen Eigenureteranschluss verwenden, im eigenen Vorgehen über einen transabdominellen Zugang. Ein Vorgehen über die alte Transplantatloge birgt eine zu große Gefahr der Verletzung der Niere, der Nierengefäße und der technisch schwierigen Mobilisation des Harnleiters aus dem Narbengewebe mit Kompromittierung der Durchblutung und der unzureichenden Länge für eine Neuanlage.
Lymphozelen
Lymphozelen sind Flüssigkeitsansammlungen in der Transplantatloge, die differenzialdiagnostisch von Urinansammlungen durch Leckagen abzugrenzen sind. Kleine Lymphozelen sind kontrollbedürftig, symptomatische Lymphozelen mit Druck auf die Gefäße oder den Harnleiter müssen therapiert werden. Nach Entlastung über eine „Pig-tail“-Dränage kann beobachtet werden, ob eine Spontanverklebung entsteht. Große produktive Lymphozelen sollten nach „Pig-tail“-Anlage laparoskopisch gefenstert werden. Die präoperative Anlage des „Pig-tail“-Katheters erleichtert dabei durch intraoperatives Auffüllen der Lymphozele mit Ultraschallkontrolle die genaue Lokalisation.
Operationstechnische Komplikationen nach Nierentransplantation
Transplantatkompression
Blutungen
Nierenarterienstenose
Venenthrombose
Urinlecks
Ureterstenose
Lymphozelen
Nachsorge
Die Ultraschallsonografie ist wesentlicher integraler Bestandteil der Transplantatnachsorge. Sie ist einfach, preiswert und ubiquitär jederzeit verfügbar. Bei Rückgang der Urinproduktion und Anstieg des Serum-Kreatinins ist sie die primäre Untersuchungsmethode zur Klärung der Morphometrie des Nierentransplantats, der Evaluation der Duplex-Parameter und zur Beurteilung des Harntrakts. Die Sonografie dient zudem der gezielten Nierenbiopsie zur Klärung einer Abstoßungsreaktion bzw. anderer Pathologien.
Abstoßungsreaktion
Eine akute Abstoßungsreaktion findet man während der ersten 12 Monate nach Transplantation mit den heutigen Immunsuppressionsprotokollen nur noch bei ca. 12 % aller Empfänger (Hart et al. 2016, s. Übersicht). Die Nierenbiopsie ist der Goldstandard zur definitiven diagnostischen Abklärung einer Transplantatdysfunktion. Die Indikation sollte auch bei Kindern großzügig gestellt werden. In der Frühphase stehen akute Veränderungen wie akute Abstoßungsrektionen, akute Tubulusepithelschäden, die meist Ausdruck eines Ischämie- bzw. Reperfusionsschadens darstellen, Kalzineurininhibitortoxizität und Infektionen im Vordergrund. Aber auch chronische vorbestehende Organschäden haben einen Einfluss auf die Langzeitfunktion und sind in frühen Biopsien aufzufinden.
In der Regel ist die akute Abstoßung durch eine Steroidbolusgabe gut zu behandeln (steroidsensibleAbstoßung). Bei wiederholten oder steroidresistenten Abstoßungen muss die Immunsuppression erweitert werden und ggf. eine zusätzlich Antikörpertherapie eingeleitet werden („Rescue“-Therapie). Die Vermeidung einer Abstoßungsreaktion ist wichtig für die Langzeitfunktion. Während frühe steroidsensible Abstoßungen ohne tubuläre Schädigungen eine geringere prognostische Aussagekraft haben, sind späte akute und subklinische Rejektionen prognostisch bedeutsamer.
Klinische Hinweise bzw. Risikofaktoren für eine akute Abstoßung
Kreatininanstieg >45 μmol/l bzw. 30 % Anstieg vom Ausgangswert
Bei Verdacht auf eine Transplantatinsuffizienz oder -dysfunktion müssen Nierenbiopsien entnommen und evaluiert werden, um eine genaue Pathogenese zu entziffern. Der unspezifische Begriff CAN (chronische Allograft-Nephropathie) soll durch eine spezifische Diagnose abgelöst werden und nur dann verwendet werden, wenn keine spezifische, für die Abstoßungsreaktion verantwortliche Krankheitsentität ermittelt werden kann (Bröcker und Mengel 2014).
Auf das Nierentransplantat wirken im Verlauf sowohl simultan-additiv als auch sequenziell-additiv verschiedene immunologische und nichtimmunologische Schädigungsmechanismen ein, die zu einem chronisch-fibrotischen Organumbau führen. Dieses entwickelt sich früher oder später in jedem Transplantat und führt nach sehr unterschiedlichem Verlauf mit zunehmendem Funktionsverlust, Hypertonie und Proteinurie zum Transplantatversagen. Bei den immunologischen Vorgängen spielen rezidivierende Abstoßungsreaktionen sowie subklinische Abstoßungen eine Rolle. Bei den nichtimmunologischen Faktoren spielen die Kalzineurinnephrotoxizität, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung, Nikotinabusus, mangelnde Compliance und andere Faktoren eine Rolle. Auch ein Rezidiv der Grunderkrankung (z. B. HUS) ist bei bestimmten Erkrankungen möglich. Daher ist eine spezifische Therapie in entsprechend qualifizierten Zentren notwendig, die aufgrund der Erfahrung durch große Patientenzahlen ein bestmögliches Management der Kinder ermöglichen.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der pädiatrischen Nierentransplantation sind hervorragend und im Vergleich zu Erwachsenen besser. Durch die stetige Verbesserung der Operationstechniken, des intensivmedizinischen Managements und die Fortschritte der Immunsuppression beträgt die 5-Jahres-Transplantat-Überlebensrate mittlerweile 97 % bei Kindern <18 Jahre. Allein das 1- und 10-Jahres-Patienten- und -Transplantatüberleben der Kinder beträgt 99 % und 89 % (van Arendonk et al. 2014).
Einfluss des Spenderalters auf die Nierenfunktion
Kindliche postmortale Spendernieren, transplantiert in kindlichen Empfängern, erreichen eine bessere Nierenfunktion als erwachsene Spendernieren in kindlichen Empfängern. Es konnte wissenschaftlich belegt werden, dass Spendernieren von Spendern <20 Jahren verglichen mit Spendern >20 Jahren eine signifikant bessere Transplantatnierenfunktion in der GFR nach 3 Jahren zeigen (60 versus 50 ml/min/1,73 m2, Pape et al. 2006, 2007). Auch die Langzeitergebnisse zeigen eine deutliche bessere Überlebensrate bei kindlichen Empfängern <6 Jahren im Fall von jungen Spendern. Als Ursache für die besseren Funktionsraten wird eine Hypofiltration angesehen. Der kindliche Kreislauf kann häufig nicht den notwendigen Perfusionsdruck für eine Erwachsenenniere aufbringen, insbesondere wenn hypertoniebedingte Vorschäden bestehen.
Vorteile der Lebendspende
Dies gilt nicht für die Lebendspendesituation. Bei den Lebendspendern, die alle erwachsen sind, ist der Einfluss des Größenmissverhältnisses zwar ebenfalls vorhanden, aber nicht so gravierend. Die Lebendspende bietet im Vergleich zur postmortalen Spende prinzipiell bessere Organqualität, eine optimale zeitliche Planbarkeit des operativen Eingriffs sowie eine kurze kalte Ischämiezeit. Zudem kann die verkürzte Wartezeit als präemptive Nierentransplantation eine Dialyse vermeiden. Diese Faktoren führen zu einem besseren Langzeitüberleben. Die Überlebensraten sind nach Lebendspende sowohl für das Transplantat als auch für das Kind signifikant um 10 % besser (Hart et al. 2016).
Lebertransplantation
Die pädiatrische Lebertransplantation hat sich von einem experimentellem Therapieverfahren zur Standardtherapie des akuten und chronischen Leberversagens entwickelt. Entscheidend für den Erfolg waren die Kombination aus einer verbesserten Indikationsstellung, der Standardisierung der Operationstechnik, einer effektiveren Immunsuppression und das verbesserte peri- und postoperative Management. Die pädiatrische Lebertransplantation unterscheidet sich dabei grundsätzlich von den Erwachsenen nicht nur in Bezug auf Größe, Ätiologie und Pharmakokinetik, sondern auch innerhalb der pädiatrischen Population.
Indikationen
Die Indikation zur pädiatrischen Lebertransplantation umfasst eine Vielzahl von Erkrankungen, die sich grundsätzlich von den Indikationen bei Erwachsenen unterscheidet (Tab. 1; nach Capone et al. 2016). Neben den akuten und chronischen Lebererkrankungen stellt die Gruppe der diversen Stoffwechselerkrankungen eine Besonderheit im Kindesalter dar. Insgesamt sind bei Kindern cholestatische Erkrankungen, die zu biliären Zirrhosen führen, die häufigste Indikation, hier insbesondere die extrahepatische Gallengangsatresie als die häufigste Einzeldiagnose (ca. 50 %), gefolgt von der Gruppe der Stoffwechselerkrankungen (22 %) wie der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC, Morbus Byler) und der Gruppe der kongenitalen obstruktiven cholestatischen Erkrankungen (nichtsyndromatische Gallengangstresie, Alagille-Syndrom, Cholangiodysplasie-Syndrom). Das akuteLeberversagen ist mit 11 % etwa gleich häufig wie bei den Erwachsenen, seltenere Indikation sind posthepatitische Zirrhosen und Lebertumoren.
Tab. 1
Erkrankungen bei pädiatrischen Lebertransplantation. (Aus: Capone et al. 2016)
Die meisten Kinder müssen im Alter von 0–2 Jahren mit einem Körpergewicht zwischen 3–10 kg transplantiert werden.
Jede progressive Lebererkrankung ohne andere kurative Therapieoption stellt eine Indikation dar. Darüber hinaus kann eine Transplantation auch indiziert sein, wenn die Lebererkrankung nicht zu einer Leberzirrhose führt, aber schwere extrahepatische Komplikationen verursacht. In der Gruppe der Stoffwechselerkrankungen sind deshalb die Indikationen in den letzten Jahren erweitert worden. Gerade hier bedarf es in Abwägung von alternativen Therapien einer besonders sorgfältigen Indikation und Terminierung zur Transplantation. Prinzipiell sollte eine pädiatrische Lebertransplantation nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der Stoffwechseldefekt komplett behoben werden kann oder extrahepatische Störungen entscheidend beeinflusst werden können und extrahepatische Störungen nicht zu weit fortgeschritten sind und somit keine Kontraindikation darstellen. Aus diesem Grund stellen akute und subakute Leberversagen im Neugeborenenalter eine besonders problematische Gruppe dar, da aufgrund der hepatischen Dekompensation oft keine Zeit verbleibt, eine exakte Diagnose bezüglich einer Systemerkrankung zu stellen.
Wie im Erwachsenenbereich gelten als Kontraindikationen der Transplantation metastasierende Tumorerkrankungen, fortgeschrittene nicht therapierbare Infektionen (Sepsis) und Systemerkrankungen, die nicht durch eine Transplantation beeinflusst werden können.
Die häufigsten Indikationen zur Lebertransplantation im Kindesalter sind cholestatische Erkrankungen, die zu biliären Zirrhosen führen; die häufigste Einzelindikation ist die extrahepatische Gallengangsatresie.
Der optimaleZeitpunkt zur Transplantation und damit die Aufnahme auf die Warteliste kann im Einzelfall schwierig vorhersehbar sein, da Allokationsänderungen bei der Organvergabe der Leber in der Vergangenheit die Wartezeit der Kinder erheblich beeinflusst haben. Bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren muss die Wartezeit möglichst kurz gehalten werden. Wegen der problematischen Größenverhältnisse sollen zunächst alle Organe von Spendern mit einem Körpergewicht von <46 kg primär für die Lebertransplantation von Kindern und Jugendlichen <16 Jahren vermittelt werden. Dazu erfolgt die Allokation mithilfe eines matchMELD-Scores, sodass eine Transplantation nach Möglichkeit innerhalb von 3 Monaten durchgeführt werden kann. Dieser matchMELD-Score wird ebenfalls für Kinder <12 Jahren mit demselben Ziel verwendet. Hierzu wird der initiale matchMELD einer 3-Monats-Mortalität von 35 % entsprechend festgesetzt. Wenn Kinder oder Jugendliche nicht innerhalb der 3 Monate transplantiert wurden, sieht das System eine Erhöhung der 3-Monats-Mortalität von 15 % vor, sodass die Wahrscheinlichkeit für eine Transplantation somit steigt.
Der Zeitpunkt für die Transplantation hat einen entscheidenden Einfluss auf die Prognose. Im Allgemeinen sollte eine Listung bei den in der Übersicht aufgeführten folgenden Kriterien erfolgen. Bei Vorliegen der genannten klinischen Probleme sollte gerade bei Kleinkindern eine Transplantation innerhalb von 3–6 Monaten erfolgen.
Klinische Kriterien als Indikationen zur pädiatrischen Lebertransplantation
Eingeschränkte Lebersyntheseleistung (Quick-Wert, Cholinesterase, Albumin etc.)
Rezidivierende Cholangitiden
Deutlich eingeschränkte Lebensqualität (z. B. therapierefraktärer Juckreiz)
Gedeihstörungen unter Ausnutzung supportiver Ernährungstherapie
Hepatische Osteopathie mit Spontanfrakturen
Extrahepatische Komplikationen bei Stoffwechselerkrankungen
Neben der optimalen Terminierung zur Lebertransplantation ist eine engagierte konservative Therapie zur Vermeidung von möglichen Komplikationen der fortgeschrittenen Lebererkrankung wie Ösophagusvarizen, Aszites, Infektionen, hepatorenales Syndrom oder hepatische Enzephalopathie unabdingbar. Die Prognose auch nach Transplantation ist entscheidend von Häufigkeit und Schwere der Dekompensationszeichen abhängig. Ist die Prognose eines Kindes unter der kalkulierten Wartezeit eingeschränkt, sollte auf die Möglichkeit einer Leberlebendspende zurückgegriffen werden.
Bei Gallengangsatresie erfolgt zur Sicherung des Galleflusses die chirurgische Anlage einer Hepatoportoenterostomie durch die sog. Kasai-Operation, durchschnittlich am 60. Lebenstag. Die Operation erfolgt konventionell oder seltener laparoskopisch, hierbei wird der im Leberhilus noch intakte Gallengang im Sinne einer Roux-Y-Anastomose mit der Darmschlinge vernäht. Somit wird die Überlebenszeit der nativen Leber verlängert, in Einzelfällen sogar bis ins Erwachsenalter (Segura-Sampedro et al. 2015). Letztlich bleibt aber die kurative Therapie die Lebertransplantation, die durchschnittlich in 53 % der Fälle etwa 2 Jahre nach dem Eingriff erfolgen muss (Hussain et al. 2017). Zu den häufigsten Komplikationen zählen u. a. aufsteigende Cholangitiden. Weitere ausführliche Beschreibungen sind in Kap. „Erkrankungen der Leber und Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“ erläutert.
Häufigkeit
In Deutschland werden jährlich etwa 120 pädiatrische Lebertransplantationen durchgeführt (Eurotransplant 2016), davon 80–89 % in wenigen spezialisierten Zentren (ELTR). In diesen Zentren werden die Kinder vor, während und v. a. langfristig nach der Lebertransplantation ambulant und stationär von spezialisierten, interdisziplinären Kinderteams unter der Leitung eines Kinderhepatologen betreut. Der entscheidende Prognosefaktor für die sehr guten Ergebnisse ist die interdisziplinäre Spezialisierung eines Kinderteams.
Operative Technik
Spenderleberpräparation
Die Spenderleber wird „back table“ zur Transplantation präparatorisch vorbereitet. Hierbei erfolgt die Beurteilung des Parenchyms auf Verfettung, Fibrose und ggf. entnahmebedingte Verletzungen. Sämtliche Gefäße werden vom lymphatischen Fettgewebe befreit, wobei besonders auf anatomische Gefäßvariationen wie eine akzessorische oder aberrierende rechte Leberarterie aus der A. mesenterica superior oder eine linke Leberarterie aus der A. gastrica sinistra zu achten ist, die dann ggf. mikrochirurgisch rekonstruiert werden müssen. Alle Seitengefäße werden bei der Präparation sorgfältig versorgt, um unnötige Blutverluste bei der Reperfusion zu vermeiden. Des Weiteren erfolgen obligat eine Cholezystektomie und die Spülung der Gallenwege.
Hepatektomie
Die Empfängerhepatektomie erfolgt, kurz skizziert, unter Absetzen des Gallengangs bzw. Aufsuchen und Adhäsiolyse der Kasai-Schlinge im Leberhilus mit anschließender hoher Hilusdissektion zur Ausnutzung ausreichender Gefäßlängen mit Absetzen der rechten und linken Leberarterie und des Pfortaderstamms mit der Rechts-/Links-Aufteilung. Anschließend erfolgen Mobilisation des rechten und linken Leberlappens, Darstellung der infrahepatischen V. cava, des retrohepatischen Cavaverlaufs sowie der suprahepatischen V. cava, meist unter Absetzen von Zwerchfellvenen beidseits. Die Präparation unter Erhalt der retrohepatischen V. cava kann ein sehr anspruchsvoller Operationsschritt sein, da der hypertrophierte Lobus caudatus die Cava meist ringförmig umfasst und einen mehr intrahepatischen Verlauf aufzeigt. Hierbei ist es häufig leichter, die Cava supra- und infrahepatisch zu klemmen, den Caudatus zu durchtrennen und die Cava aus der Leber auszuschälen. Separat dränierende Lebervenen werden im Anschluss sorgfältig versorgt.
Vollorgantransplantation
Die ersten Lebertransplantationen im Kindesalter werden mit alters- bzw. gewichtskompatiblen Organen durchgeführt. Die Implantation dieser Vollorgane (sog. „full size“) erfolgt in orthotoper Technik analog zu den Erwachsenen. Hierbei wird die V. cava der Spenderleber mit der empfängerseitigen V. cava End-zu-End anastomosiert. Die spenderseitige Pfortader wird ebenfalls End-zu-End mit der Empfängerpfortader anastomosiert. Der Anschluss der Leberarterie erfolgt je nach anatomischer Situation in der Regel über einen spender- und empfängerseitig geschaffenen Gastroduodenalis-Patch in Seit-zu-Seit-Technik oder aortal kranialseitig des Truncus coeliacus des Empfängers mit dem spenderseitigen aortalen Patch in Seit-zu-Seit-Technik. Aber auch andere Variationen zur Rekonstruktion der Leberarterie sind je nach Befund und anatomischer Situation möglich.
Die Gallengangsrekonstruktion erfolgt bei Kindern in den meisten Fällen je nach Grunderkrankung über die Anlage einer biliodigestiven Anastomose nach Roux-Y oder als direkte Gallengangsrekonstruktion in End-zu-End- oder Seit-zu-Seit-Technik. Bei den am häufigsten vorkommenden biliären Zirrhosen aufgrund einer extrahepatischer Gallengangsatresie und nach Kasai-Operation (>80 %) wird die alte Kasai-Schlinge verwendet. Hierbei ist stets auf eine ausreichende Länge zum Schutz vor aszendierenden Cholangitiden zu achten, ggf. muss die ehemalige End-zu-Seit-Jejuno-Jejunostomie-Fußpunktanastomose zur Verlängerung der Roux-Schlinge distalisiert werden.
Ein alternatives Implantationsverfahren ist die sog. „Piggy-back“-Technik, bei der die empfängerseitige retrohepatische V. cava im Verlauf der Empfängerhepatektomie erhalten bleibt. Hierbei erfolgt die venöse Anastomose über eine Seit-zu-Seit-Kavokavotomie. Modifikationen der „Piggy-back“-Technik werden insbesondere bei den Split- und Leberlebendteiltransplantationen verwendet.
Teillebertransplantation
Aufgrund der gerade für Säuglinge und Kleinkinder selten zur Verfügung stehenden alters- und gewichtskompatiblen kindlichen Spenderorgane wurde schon früh nach alternativen Operationstechniken gesucht. Meilensteine für die pädiatrische Lebertransplantation waren die Entwicklung der verschiedenen Formen der Leberteiltransplantation (Abb. 6). Bei der sog. „Reduced size“-Technik werden Lebersegmente abgetrennt, um eine entsprechende Größe zu erhalten. Diese Form ist heute nicht mehr zeitgemäß, da der abgetrennte Teil der Leber verworfen wird. Weiterentwicklungen stellen die Split-Lebertransplantation dar, bei der zwei Empfänger transplantiert werden können und die Transplantation durch die Leberlebendspende möglich ist.
Abb. 6
Schematische Darstellung einer Splitleber mit der Aufteilung in den erweiterten rechten Leberlappen mit den Segmenten 4–8 und den kleinen links-lateralen Leberlappen mit den Segmenten 2 und 3. Über die genaue Aufteilung des Leberarterienbaums ist individuell je nach den Bedürfnissen der Empfänger zu entscheiden
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Für das Splitten werden in der Regel gute, stabile Spender verwendet. Die in der Übersicht aufgeführten Spenderkriterien sind allgemein akzeptiert, können aber individuell nach Situation, Erfahrung und Dringlichkeit erheblich abweichen.
Bei der Split-Lebertransplantation unterscheidet man die „Ex-situ“- von der „In-situ“-Splittechnik. Bei der „Ex-situ“-Technik wird die Spenderleber als Ganzes entnommen und im Split-Zentrum „back-table“ gesplittet. Die häufigste Form ist der „kleine Split“, bei dem die linkslateralen Lebersegmente II/III für einen Säugling oder Kleinkind bis ca. 30 kg Körpergewicht verwendet werden können und der rechts erweiterte Anteil mit den Segmenten IV–VIII + I auf einen Erwachsenen transplantiert werden kann.
Beim „In-situ“-Split erfolgen die Parenchymdurchtrennung und die anatomische Darstellung der Gefäße bereits während der Spenderoperation. Dieses Verfahren bietet zumindest theoretische Vorteile durch die kürzeren warmen und kalten Ischämiezeiten beider Leberlappen, die bluttrockene Resektionsfläche bei Reperfusion und den besseren Erhalt der Segment-IV-Arterie. Jedoch ist das „In-situ“-Splitten im Alltag schwierig. Es erfordert hohe logistische Anforderungen und ein chirurgisches Entnahmeteam, das in den Split- und Leberlebendspende-Techniken ausgebildet ist. Auf der anderen Seite bedeutet es eine Verlängerung der Spenderoperationszeit mit Risiken für andere Organe und eingeschränkte Akzeptanz der Spenderkrankenhäuser in Zeiten knapper Ressourcen. In der Praxis haben beide Techniken somit Vor- und Nachteile und zeigen vergleichbare Ergebnisse.
Eine weitere Entwicklung ist der große oder anatomische Rechts-links-Split (Abb. 7) in die Segmente I–IV und V–VIII, die im eigenen Vorgehen mit einer kompletten Halbierung der V. cava und einer anatomischen Parenchymdurchtrennung mit Halbierung der Mittelvene durchgeführt wird. Durch diese Splittechnik werden im Anschluss die Mittelebene und der Ausflusstrakt mit Spendervenenmaterial rekonstruiert; man vermeidet so eine venöse Kongestion der jeweiligen Segmente. Dieses Verfahren kann natürlich nur „ex situ“ erfolgen. Der anatomische linke Leberlappen wird für einen jugendlichen Empfänger, der anatomische rechte Lappen für einen weiteren Adoleszenten oder nicht zu schweren Erwachsenen verwendet (Kim et al. 2004).
Abb. 7
a, b Formen der Splittechnik. a „Kleiner Split“: linkslateraler, rechts erweiterter Lappen. b anatomischer oder echter Rechts-links-Split
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Für die Aufteilung der Gefäße gibt es keine festen Regeln; sie sollte immer zwischen den Zentren und deren Empfängerverhältnissen abgestimmt werden. Beim linkslateralen/rechts erweiterten Split (Abb. 7) verbleiben die V. cava, der Pfortaderstamm, der Gallengangsbaum und die Leberarterie rechts, sodass genau wie bei einem Vollorgan standardmäßig implantiert werden kann. Bei einer Retransplantation bei dem Kind ist es aber sinnvoll, die Leberarterie links lateral zu belassen, da diese zusätzliche Gefäßlänge die Option eines aortalen Anschlusses ermöglicht. Beim anatomischen Split wird zumindest der Gallengangsbaum wegen der besseren arteriellen Blutversorgung über die rechte Leberarterie bevorzugt rechts belassen.
Leberlebendspende
Die gesetzlichen, medizinischen und psychologischen Voraussetzungen für eine Lebendspende sind oben aufgeführt. Bei der medizinischen Evaluation wird bei der Leberspende ein besonderes Augenmerk auf präexistente Lebererkrankungen wie eine Steatosis, Hepatitis, Raumforderungen etc. gerichtet. Bei genetischen Stoffwechselerkrankungen kann auf eine elterliche Lebendspende nicht zurückgegriffen werden.
Bei der Lebendspende entspricht das technische Vorgehen dem Splitten. Bei der häufigsten Lebendspende der lateralen Segmente II/III sind Probleme der Restleberkapazität zu vernachlässigen. Selbst bei großen Kindern mit einer Spende eines anatomischen linken Leberlappens ist die Gefahr diesbezüglich geringer als bei der Leberlebendspende zwischen zwei Erwachsenen. Im Gegensatz zur erwachsenen Lebendspende, bei der das Volumen des gespendeten Leberlappens zum Verhältnis des Empfängers (sog. Graft-Volumen-Ratio) einen kritischen Wert von 0,8 % nicht unterschreiten sollte („small for size“), spielt bei der linkslateralen Spende für die Säuglinge häufiger ein zu großes Volumen eines Lappens („large for size“) eine Rolle, sodass eine unzureichende Pfortaderdurchblutung mit der Gefahr der Hypoperfusion und Thrombosierung des Grafts auftreten kann.
Die Leberlebendspende für Kinder kann heute mit hoher Sicherheit und geringer Morbidität angeboten werden. Trotzdem darf die Gefährdung für den Spender nicht unterschätzt werden.
Akute postoperative Komplikationen (v. a. Blutungen, Galleleck, Abszesse, Entzündungen, Thrombosen, Embolien) und langfristige Komplikationen (u. a. Narbenbrüche, Verwachsungen, chronische Gallenwegsentzündungen, psychologische Beeinträchtigungen) können auftreten. Auch ein Versterben im Rahmen der Leberlebendspende für Kinder ist in extremen tragischen Einzelfällen möglich und in der Literatur beschrieben. Der größte Vorteil der Leberlebendspende ist jedoch das Umgehen der Wartezeit für die Kinder, die diese nicht überleben würden, und die insgesamt besseren Ergebnisse.
Implantation der Teilleber
Bei der Implantation einer Teilleber bleibt die empfängerseitige V. cava erhalten. Bei einem linkslateralen Lappen wird die linke Lebervene End-zu-Seit auf einen gemeinsam geschaffenen venösen Ausflusstrakt aller drei Lebervenen des Empfängers anastomosiert. Je nach Größenverhältnis kann der Ausflusstrakt durch eine Kavotomie erweitert werden. Die Pfortader wird End-zu-End vorzugsweise unter Verwendung eines Rechts-links-Pfortaderbranchpatches zum meist notwendigen Ausgleich der Lumina anastomosiert. Die Leberarterie wird angeschrägt und End-zu-End je nach Länge auf die empfängerseitige rechte oder linke Leberarterie oder der A. hepatica propria anastomosiert. Die Gallengangsrekonstruktion erfolgt meist unter Verwendung einer biliodigestiven Anastomose.
Bei anatomischen Splits erfolgt die venöse Anastomose als Seit-zu-Seit-Kavokavostomie in der „Piggy-back“-Technik, ansonsten in oben beschriebener Technik. Wenn keine besonderen Bedingungen vorliegen, wird eine direkte Gallengangsrekonstruktion angestrebt („duct to duct“). Dies ermöglicht den späteren diagnostischen und therapeutischen interventionellen Zugang zum Gallengangssystem. Alle Anastomosen werden fortlaufend in mikrochirurgischer Technik mit resorbierbaren Fäden durchgeführt.
Bereits intraoperativ wird bei der Teillebertransplantation die Perfusion der Leber mittels Duplexultraschall kontrolliert. Bei Säuglingen erfolgt ein temporärer Bauchdeckenverschluss über eine Wellgummidränage und Foliensog. Hierdurch vermeidet man intraabdominellen Druck und eine Einschränkung der Perfusion. Im Rahmen einer „Second-look“-Operation kann nach Abschwellen des Transplantats bei besseren Bedingungen das Abdomen gereinigt, auf Gallelecks, Blutungen abschließend kontrolliert und primär verschlossen werden. Bei schlechter Gerinnungssituation und komplizierter Transplantation ist es sinnvoll, den Gallengangsanschluss im Rahmen des „Second-look“-Eingriffs durchzuführen, um eine zusätzliche langwierige Adhäsiolyse primär zu vermeiden. Je nach Größe des Transplantats kann der Abdomenverschluss auch über ein Netz erfolgen.
Postoperative Komplikationen
Sowohl die Split- als auch die Lebendspendetransplantation der Leber sind mit einer potenziell erhöhten chirurgischen Komplikationsmöglichkeit im Vergleich zur Vollorgantransplantation verbunden. Dies ist zum einen durch die Technik an sich begründet, zum anderen durch die kleinen Gefäßverhältnisse. Komplikationen beinhalten Nachblutungen oder Gallelecks aus der Resektionsfläche, Gallengangsischämie mit Leckage oder Stenosegefahr. Die verlängerte warme Ischämie durch das Splitten birgt die Gefahr von sekundär sklerosierenden Gallenwegsschädigungen, kleine millimetergroße Anastomosen die Gefahr von Thrombosen sowie Ausflusstraktobstruktion der Lebervene, die zu einem vorzeitigem Transplantatversagen führen können und eine Retransplantation notwendig machen kann. Als weitere Komplikation werden Darmperforationen bei voroperierten Kindern mit schwieriger Adhäsiolyse beobachtet.
Insgesamt tragen organspezifische Probleme erheblich zur Morbidität und Mortalität der Kinder bei. Sie gehören zu den häufigsten Gründen der Retransplantation. Ist diese schwierige initiale Phase ohne größere Probleme überstanden, ist die langfristige Prognose für Kinder sehr gut. Im späteren Verlauf stehen chronische Gallengangskomplikationen sowie typische immunsuppressionsassoziierte Erscheinungen im Vordergrund (s. Übersicht). Ursachen für chronische Gallengangskomplikationen sind meist multifaktoriell und stellen die chronische Transplantatdysfunktion im Leberbereich dar. Neben dem Leberarterienverschluss sind immunologische Faktoren (rezidivierende Abstoßungen) und nicht immunologische Faktoren (virale Infektionen z. B. CMV, aszendierende Cholangitiden etc.) zu nennen, die zum Bild der sekundär sklerosierenden Cholangitis führen. Die chronische Transplantatdysfunktion wird wie folgend aufgeteilt (Farmer et al. 2007; ELTR):
„ischemic type bile duct lesions“ (ITBL)
„non-anastomotic bile duct strictures“ (NAS)
„vanishing bile duct syndrome“, chronische Rejektion (VBDS)
Die Ergebnisse der pädiatrischen Lebertransplantationen konnten an spezialisierten Zentren stetig verbessert werden. Bei meist hervorragender Rehabilitation liegen die 1-Jahres-Überlebensraten bei knapp 90 %, die Langzeitüberlebensraten bei >80 % (Capone et al. 2016). Der Anteil der Split- und Leberlebendspende beträgt in der jüngsten Zeit etwa 64 % (Eurotransplant 2016).
Pankreastransplantation
Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation sollte heute bei allen juvenilen Diabetikern mit (prä-)terminaler Niereninsuffizienz erwogen werden, die die medizinischen Kriterien einer isolierten Nierentransplantation erfüllen. Die isolierte Pankreastransplantation wird nach vorangegangener Nierentransplantation, auch nach Lebendnierenspende, oder als singuläre Transplantation bei Typ-1-Diabetikern mit schweren metabolischen Komplikationen in Einzelfällen empfohlen.
Indikationen
Die Indikation zur kombiniertenPankreastransplantation sollte heute bei allen (prä-)terminal niereninsuffizienten Typ-1-Diabetikern durchgeführt werden, bei denen die medizinischen Kriterien einer isolierten Nierentransplantation erfüllt sind. Sie wird heute als klare Therapieempfehlung angesehen. Die Gründe hierfür sind das bessere Langzeitüberleben der Patienten, die Verbesserung der diabetischen Spätschäden und die Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur isolierten Nierentransplantation.
Wegen der guten Erfolge wird zunehmend auch die isolierte Pankreastransplantation angewandt. Argumente für eine isolierte Pankreastransplantation werden in der präemptiven Transplantation zur Verhinderung einer diabetischen Nephropathie und anderer sekundärer Endorganschädigungen und in der optimalen Nutzung der begrenzten postmortalen Spenderorgane zur Vermeidung von nachfolgenden Nierentransplantationen gesehen. Argumente gegen eine isolierte Pankreastransplantation sind der komplexe chirurgische Eingriff, das erschwerte immunologische Monitoring und die insgesamt noch schlechteren Funktionsraten. Die isolierte Pankreastransplantation kann nach isolierter Nierentransplantation („pancreas after kidney“, PAK) oder als alleinige Pankreastransplantation („pancreas transplantation alone“, PTA) bei schweren metabolischen Komplikationen wie nicht wahrnehmbare Hypoglykämien vorgenommen werden.
Beide Indikationsgruppen unterscheiden sich grundsätzlich. Der diabetische Patient nach ehemaliger Nierentransplantation ist bereits auf die Einnahme einer lebenslang notwendigen Immunsuppression angewiesen, weswegen aus dieser Sicht hier die Indikation leichter zu rechtfertigen ist. Im Gegensatz dazu muss ein diabetischer Patient mit einer isolierten Pankreastransplantation die Insulintherapie gegen eine dann notwendige Immunsuppression eintauschen. Die Indikation zur isolierten Pankreastransplantation rechtfertigt sich hier nur in genauer Abwägung aller Risiken.
Häufigkeit
Für den pädiatrischen Bereich spielt die Pankreastransplantation bis auf Einzelfälle im Jugendalter keine Rolle, denn sekundäre diabetische Folgeschäden treten klinisch erst im Langzeitverlauf auf. So haben die Pankreastransplantationskandidaten einen durchschnittlich 25-jährigen Verlauf eines Typ-1-Diabetes. Aber auch im eigenen Kollektiv wurden Jugendliche mit einem Typ-1-Diabetes, die wegen anderer Nierenerkrankungen transplantiert werden mussten (z. B. Alport-Syndrom), erfolgreich kombiniert transplantiert. Außerdem wird die Pankreastransplantation in Einzelfällen bei der multiviszeralen Transplantation durchgeführt.
Operative Technik
Aus dem oben Beschriebenen unterscheidet sich die Pankreastransplantation nicht von den Erwachsenen (Tab. 2). Das Pankreastransplantat wird mit einem duodenalen Segment transplantiert. Die arterielle Versorgung erfolgt über die A. lienalis und A. mesenterica superior, die über eine Spender-Y-Iliakalgabel rekonstruiert und auf die empfängerseitige A. iliaca communis angeschlossen wird. Der venöse Abfluss erfolgt über die Spenderpfortader an die empfängerseitige V. cava (systemisch-venöse Dränage) oder an die V. mesenterica superior des Empfängers (portal-venöse Dränage). Die exokrine Pankreasdränage wird über das Duodenalsegment jetzt vorzugsweise an den Darm (enterale Dränage) angeschlossen (Abb. 8). Der früher durchgeführte Anschluss an die Harnblase (Blasendränage) wird aufgrund urologischer Komplikationen heute praktisch nicht mehr angewandt.
Diabetes mellitus Typ 1 und „funktioneller“ Typ-1-Diabetes
Isolierte Pankreastransplantation
– Pankreas nach Nierentransplantation (PAK)
– Alleinige Pankreastransplantation (PTA)
Bei guter Nierentransplantatfunktion
Bei schweren metabolischen Störungen
Systemisch-venöse Dränage
Anschluss der Spenderpfortader an V. cava/iliaca
Portalvenöse Dränage
Anschluss der Spenderpfortader an die empfängerseitige Pfortader
Enterale Dränage
Anschluss des Spenderduodenums an den Dünndarm
Blasendrainage
Anschluss des Spenderduodenums an die Harnblase
Abb. 8
Kombinierte Pankreastransplantation mit portalenterischem Anschluss und Nierentransplantation
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Postoperative Komplikationen
Die postoperativen Probleme der Pankreastransplantation sind durch die sog. Transplantatpankreatitis und Thrombosen gekennzeichnet. Die Transplantatpankreatitis ist Ausdruck des Ischämie- bzw. Reperfusionsschadens. Sie ist je nach Ausprägung die führende Ursache für Morbidität und den frühen Transplantatverlust. Die meist venösen Thrombosen können durch die chirurgische Technik bedingt sein oder entstehen häufiger sekundär als Ausdruck einer schweren Mikrozirkulationsstörung.
Die endokrine Pankreasfunktion wird über den Blutzuckerstoffwechsel und den fehlenden Insulinbedarf kontrolliert, das Ausmaß der exokrinen Schädigung über die Lipase und CrP. Ein Lipaseanstieg kann ähnlich dem Kreatinin eine Abstoßung anzeigen, ist aber hierfür nicht spezifisch.
Ergebnisse
Die Ergebnisse nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation sind im Erwachsenenalter mit 1- und 5-Jahres-Transplantatüberleben von 85 % und 73 % gut. Die Ergebnisse der isolierten Pankreastransplantation liegen bei 80 % und 58 % (Mittal et al. 2014).
Dünndarmtransplantation
Die isolierte und kombinierte Dünndarmtransplantation bei Kindern wird in Deutschland insgesamt selten durchgeführt. Die Ergebnisse werden durch die hohen Abstoßungsraten und infektiösen Komplikationen bestimmt.
Indikationen
Die häufigste Indikation zur Dünndarmtransplantation stellt das Kurzdarmsyndrom mit der Notwendigkeit einer lebenslangen parenteralen Ernährung dar. Eine entsprechende Adaptationsphase von mindestens 1 Jahr muss besonders bei erhaltenem Dickdarm abgewartet werden. Bei Kindern ist die Anpassungsfähigkeit besonders groß, sodass ein Dünndarmsegment von <50 cm noch ausreichend sein kann. Ursachen für ein Kurzdarmsyndrom in Kindesalter können unterschiedlich sein. Erkrankungen, die zur Transplantation führen können, sind in Tab. 3 aufgeführt, wobei Morbus Crohn, Ischämie, Trauma und Tumorerkrankungen eher seltene Indikationen im Kindesalter darstellen.
Über 60 % der kindlichen Empfänger waren zum Zeitpunkt der Einbestellung zur Transplantation nicht hospitalisiert.
Der Indikationszeitpunkt ist schwierig zu bestimmen. Neben septischen Katheterkomplikationen ist die persistierende progressive cholestatische Leberfunktionseinschränkung mit Cholangitiden bis hin zur Zirrhose der führende klinische Parameter. Patienten mit begleitender Leberzirrhose unter parenteraler Ernährung haben eine schlechtere Prognose, sodass mittlerweile die Indikation zur früheren Transplantation favorisiert wird. Neben diesen Aspekten ist auch die Lebensqualität der täglichen parenteralen Ernährung gegen die Risiken der Transplantation abzuwägen (Goulet und Revillon 2003).
Häufigkeit
Nach dem internationalen Dünndarmtransplantationsregister werden pro Jahr weltweit etwa 40–80 pädiatrische Dünndarmtransplantationen in wenigen Zentren durchgeführt, die sich hauptsächlich in den USA befinden. Gegenwärtig sind seit 1985 etwa 2887 Dünndarmtransplantation weltweit dokumentiert, welche in 42 % der Fälle als isolierte, in 39 % als kombinierte Leber-Dünndarm.-Tansplantationen und in 18 % als multiviszerale Transplantationen erfolgten, hierbei wird die Transplantation häufiger bei Kinder durchführt (Grant et al. 2015).
Operative Technik
Bei der Spenderoperation wird der Dünndarm distal des Pars horizontalis des Duodenums vom Pankreas getrennt, in dieser Höhe die A. und V. mesenterica durchtrennt: Eine arterielle Verlängerung mittels Spenderiliakalarterie ähnlich des Pankreas ist meist erforderlich.
Die V. mesenterica wird an die empfängerseitige V. mesenterica, alternativ an die V. cava, die A. mesenterica auf die Aorta angeschlossen. Die kombinierte Leber-Dünndarm-Transplantation wird heute zunehmend getrennt, d. h. für Leber und Dünndarm separat durchgeführt. Die Ausnahme stellt die Situation bei Säuglingen dar. Aufgrund der Gefäßgrößen erfolgt eine En-bloc-Multiviszeralentnahme unter Mitnahme der Leber, des Duodenums mit Pankreaskopf und des Dünndarms zum Erhalt des portalvenösen Konfluenz und der Hilusgefäße. Die Darmanastomose wird proximal End-zu-End und distal mittels Ileostoma und einer End-zu-Seit-Anastomose des Kolons an das Transplantat angeschlossen.
Postoperative Komplikationen
Die postoperativen Probleme der Dünndarmtransplantation sind durch immer noch hohe Raten der akuten Abstoßung sowie durch Thrombosen, Blutungen und septische Komplikationen mit schwerer Peritonitis gekennzeichnet. Die Abstoßungsraten können heute mit modernen Immunsuppressiva-Protokollen auf 25–40 % gesenkt werden. Ebenso ist eine Verbesserung der Ergebnisse durch eine moderne Infektionsprophylaxe erzielt worden. Bei schwerer therapierefraktärer Abstoßung oder auch Peritonitis muss das Dünndarmtransplantat rechtzeitig vor letalen septischen Komplikationen explantiert werden. Nach kombinierter Leber-Dünndarm-Transplantation sind Abstoßungsraten niedriger, was vermutlich durch einen protektiven immunologischen Effekt der Leber begründet ist.
Nachsorge
Das Dünndarmtransplantat zeigt seine Transplantatfunktion durch Resorption von Kohlenhydraten und mit zeitlichem Abstand auch Fetten an. Die Erhaltung bzw. der frühe Aufbau der Darmmukosa erscheint auch aus infektiösen Gründen von hoher Bedeutung. Eine parenterale Ernährung ist in der Regel nicht mehr notwendig. Im Vergleich zu anderen Transplantationspatienten ist die Betreuung komplexer und personal- sowie kostenintensiver.
Ergebnisse
Weltweit beträgt das durchschnittliche 1-, 5- und 10-Jahres-Patientenüberleben jeweils 76 %, 56 % und 43 % (Grant et al. 2015). In hoch spezialisierten Zentren beträgt das 1- und 5-Jahres-Patientenüberleben nach isolierter Dünndarmtransplantation bei Kindern aktuell etwa 88 % und 75 % (Smith et al. 2017). Die Ergebnisse der Multiviszeraltransplantation sind etwas schlechter als isolierter bei Dünndarmtransplantation oder kombinierter Leber- und Dünndarmtransplantation.
Lungentransplantation
Die Lungentransplantation im Kindesalter hat sich in den vergangenen Jahren zu einem akzeptierten und erfolgreichen Verfahren zur Behandlung von jungen Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium entwickelt.
Indikationen
Grundsätzlich kommen für eine Lungentransplantation alle Patienten mit einer Lungenerkrankung im Endstadium in Betracht, bei denen die konservative Therapie weitgehend ausgeschöpft und die Lebenserwartung durch die Erkrankung deutlich reduziert ist. Die Transplantation im Kindes- und Jugendalter nimmt hierbei allerdings nach wie vor eine Sonderrolle ein.
Die häufigste Indikation zur für eine isolierte Lungen- oder auch kombinierte Herz-Lungen-Transplantation im Kindes- und Jugendalter ist die zystische Fibrose, die mit >60 % der Empfänger die größte Gruppe darstellt (Goldfarb et al. 2016). Weitere Indikationsgruppen stellen pulmonal-vaskuläre Erkrankungen mit 25 % sowie andere Lungenerkrankungen dar.
Häufigkeit
Die erste Lungentransplantation im Kindesalter wurde 1986 durchgeführt, 1987 wurde das erste Kind in einem Alter von <10 Jahren transplantiert. Weltweit wurden bislang ca. 2229 Lungentransplantationen und 701 Herz-Lungen-Transplantationen im Kindesalter vorgenommen, davon wurden in jüngerer Zeit ca. 100 Lungentransplantationen pro Jahr und ca. 27 Lungentransplantationen bei Kindern <10 Jahren gemeldet (Conrad und Cornfield 2014; Goldfarb et al. 2016; Eurotransplant 2016).
Operative Technik
Bei den durchgeführten Verfahren handelt es sich in der überwiegenden Zahl der Fälle um die Doppellungentransplantation (>70 %), gefolgt von der kombinierten Herz-Lungen-Transplantation (ca. 8 %) und der isolierten Lungentransplantation (5 %). Andere Verfahren wie die bilobäre oder Einzellappentransplantationen sind die Ausnahme.
Weiterentwickelt hat sich die chirurgische Technik der Lungentransplantation. Weltweit werden fast alle Doppellungentransplantationen über einen quer über den Brustkorb geführten Zugang mit Durchtrennung des Brustbeins (transverse Thorakosternotomie) und häufig unter Einsatz der Herzlungenmaschine durchgeführt. An verschiedenen deutschen Transplantationszentren wird zudem die Lungentransplantation über einen sog. minimal-invasiven anterolateralen Zugang und ohne den Einsatz der Herzlungenmaschine vorgenommen (Fischer et al. 2001). Dieser Zugang hat neben der Belassung der Stabilität des Brustkorbs den großen Vorteil einer kosmetisch nur wenig und gerade bei Mädchen nach Entwicklung der Brust nicht sichtbaren Narbe.
Die zweite chirurgische Weiterentwicklung, die speziell im Bereich körperlich kleiner Patienten erheblichen Einfluss hat, ist die größenangepasste Transplantation. Dabei werden routinemäßig Teile von Lungenlappen oder ganze Lappen aus einem oder beiden Lungenflügeln entfernt, um die Transplantation kleiner Patienten mit dem Organ eines deutlich größeren Spenders zu ermöglichen.
Die Lebendspende, die sich bei anderen Organtransplantationen bereits etabliert hat und hauptsächlich in den Vereinigten Staaten und Asien angewandt wird, wird im Bereich der Lungentransplantation in Deutschland zurzeit wegen des nicht unerheblichen Risikos für die beiden benötigten Lungenspender je Empfänger nur in Einzelfällen angeboten.
Postoperative Komplikationen
In der pädiatrischen Lungentransplantation sind Infektionen und Abstoßungen die Hauptursache für den Organverlust und das Versterben. Die chronische Transplantatdysfunktion der Lungentransplantation ist die sog. Bronchiolitisobliterans im Langzeitverlauf. Die Bronchiolitis obliterans (BOS) stellt eine komplexe heterogene Erkrankung der kleinen Atemwege dar, deren Ursache immunologische und nichtimmunologische Faktoren sind und die mit dem Verlust von Lungenfunktion einhergeht. Dies wird als eine kontinuierliche Verschlechterung (>3 Wochen) des Forcierten Exspiratorischen Volumens (FEV1) von >20 % im Vergleich zum Ausgangswert definiert, vorausgesetzt, dass andere Ursachen ausgeschlossen wurden, und je nach Schweregrad in Stadium 0–3 eingeteilt (Weigt et al. 2013). Wegen des hohen Anteils der zystischen Fibrose ist der Diabetes mellitus eine häufige Folgeerscheinung nach Lungentransplantation. Außerdem stellen die Patienten mit zystischer Fibrose wegen den Resorptionsstörungen im Darm eine besondere Risikogruppe für Abstoßungen dar (Visner und Goldfarb 2007).
Nachsorge
Die Nachbehandlung lungentransplantierter Kinder ist ebenso komplex wie bei anderen soliden Organtransplantationen. Eine Vielzahl von klinischen Parametern ist notwendig, um frühe Komplikationen zu diagnostizieren und zu therapieren, um somit die Morbidität und Mortalität zu reduzieren.
Ergebnisse
Nach den internationalen Daten wird das 1- und 5-Jahres-Patienten-Überleben bei 80 bzw. 50 % angegeben (Goldfarb et al. 2016). Vom internationalen Register werden mediane Überlebenszeiten von 5,4 Jahren im pädiatrischen Bereich angegeben, diese sind gegenüber den Ergebnissen bei Erwachsenen mit 5,8 Jahren nur leichtgradig geringer. Jedoch bleibt zu beachten, dass die Transplantation von einer Lungenhälfte eine deutlich schlechtere Prognose als die Transplantation von beiden Lungenhälften bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen aufweist. Diese langfristigen Ergebnisse sind durch vielfache Fortschritte und Neuentwicklungen seit der ersten im Kindesalter durchgeführten Lungentransplantation vor über 20 Jahren somit heute besser. Es bleibt zu hoffen, dass die neuesten Entwicklungen und Verfahren im Bereich der immunsuppressiven Therapie hier weitere Verbesserungen erbringen werden (Conrad und Cornfield 2014; Goldfarb et al. 2016).
Immunsuppression
Die Immunsuppression nach pädiatrischer Transplantation entspricht im Wesentlichen der bei Erwachsenen. Durch Fortschritte in der Immunsuppression steht in den letzten Jahren eine Vielzahl hocheffektiver Substanzen und Kombinationsmöglichkeiten zu Verfügung, die selbst im Erwachsenbereich erst teilweise in Studien je nach Organ etabliert werden. Grundsätzlich unterschiedlich ist die Situation im Kinderbereich im Hinblick auf die geringe Datenlage. Die Besonderheit liegt in der geringeren Anzahl an Empfängern, in der unterschiedlichen Pharmakokinetik, in den noch nicht durchgemachten viralen Infektionen mit CMV, EBV und BKV u. a. und im dadurch möglicherweise höheren Risiko an Posttransplantationslymphomen. Kinder bedürfen in der Regel einer in Relation zum Körpergewicht relativ höheren Dosis. Akute Abstoßungsreaktionen sind in der Frühphase häufiger und werden später selten. Risiken für Abstoßungen bei zu niedriger Immunsuppression können durch Resorptionsstörungen, Durchfallerkrankungen, dem Absetzen der Immunsuppression oder Interaktionen mit anderen Medikamenten auftreten, hier besonders der Medikamente, die mit dem Zytochrom-P450-Isoenzym 3A4 (CYP 3A4) interagieren.
Im Allgemeinen besteht die Basisimmunsuppression aus einem Kalzineurininhibitor (Ciclosporin-Mikroemulsion oder Tacrolimus) in Kombination mit einem Kortikosteroid (Dualtherapie). Zur Einsparung von Nebenwirkungen der Kalzineurininhibitoren und der Steroide wird eine Tripletherapie mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder auch mTor-Inhibitoren durchgeführt. Durch den Einsatz von Interleukin-2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Basiliximab) konnte bei gleichzeitiger Reduktion der medikamentöse Immunsuppression in Leber- und Nierenstudien die Abstoßungsrate in der Frühphase vermindert werden (Pape et al. 2011; Crins et al. 2014). Der Einsatz von polyklonalen Antikörpern (ATG, ALG) oder des monoklonalen Anti-CD3-Antikörpers hat in Hinblick auf Risiken wie der Posttransplantationslymphome (PTLD) in Europa und Deutschland zumindest im Nieren- und Leberbereich keinen Stellenwert. Tab. 4 zeigt einen Überblick über die gebräuchlichen Immunsuppressiva.
Tab. 4
Aktuell gebräuchliche Immunsuppressiva in der pädiatrischen Organtransplantation
Bei den insgesamt guten Ergebnissen der pädiatrischen Transplantation fokussiert man sich heute zunehmend auf eine individualisierte Immunsuppression zur Vermeidung von Langzeitkomplikationen. Hierbei sind maßgeblich Zeitpunkt, Schwere und Anzahl von Abstoßungsreaktionen, opportunistische Infektionen (bakteriell, viral, fungal), spezifische Nebenwirkungen, körperliche Veränderungen, Langzeittoxizität und PTLD zu berücksichtigen.
Die Nephrotoxizität wird vornehmlich den Kalzineurininhibitoren zugeschrieben, weshalb MMF häufig zusätzlich eingesetzt wird. Die Tolerabilität von MMF kann durch eine Knochenmarkdepression und gastrointestinale Nebenwirkungen eingeschränkt sein. Durch Anzahl der Immunsuppressiva und Intensität der Immunsuppression steigt das Risiko von Malignomen. Bei den Posttransplantationslymphomen stellen die EBV-induzierten B-Zell-Lymphome die Hauptgruppe dar.
Die Kontrolle auf eine EBV-Infektion ist wichtig, um frühzeitig die Immunsuppression zu verändern oder Therapien einzuleiten.
Das Wachstum gilt allgemein als eines der wichtigsten Kriterien für den Erfolg bei chronischen Erkrankungen im Kindesalter. Dies umfasst eine ausreichende, dem Alter des Kindes angemessene Längen- und Gewichtsentwicklung. Die Wachstumsbeeinträchtigung nach Transplantation kann je nach Organ und Grunderkrankung sehr unterschiedlich sein. Steroide mit deren bekannte Nebenwirkungen wie Diabetes mellitus, Hypertonus, Fettstoffwechsel, psychische Störungen etc. haben bei Kindern einen besonderen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel und das Wachstum, sodass Steroidminimierungs- und -vermeidungskonzepte in naher Zukunft weiter evaluiert werden. Ein normales Wachstum im Kindesalter ist wesentlich für eine gute Lebensqualität. Der Einsatz von Wachstumshormonen wird in Einzelfällen durchgeführt.
Bislang muss man davon ausgehen, dass Kinder auf eine lebenslange Fortführung der Immunsuppression angewiesen sind. Das Absetzen der Immunsuppression führt bis auf wenige Ausnahmen unweigerlich zur Abstoßung und dem Verlust des Organs. Immunmodulatorische Konzepte zur Akzeptanz bzw. Toleranz werden erarbeitet, existieren bislang im pädiatrischen Bereich jedoch nicht. Die Konzepte setzen fast immer eine Konditionierung des Empfängers in zeitlichen Abständen voraus; sie sind künftig daher am ehesten im Bereich der Lebendspende vorstellbar. Unklar ist, ob Abstoßungen den gleichen Mechanismen folgen und auf standardisierte Therapien ansprechen und inwieweit virale Antigene zum Zeitpunkt der Induktion anerg werden.
Es sind seit dem Ablauf des Patentschutzes inzwischen Generika der oben genannten Innovatormedikamente auf den Markt gekommen, die eine große ökonomische Ersparnis versprechen. Bei Erwachsenen scheint die Umstellung von Innovatormedikamenten auf Generika bisher unbedenklich zu sein; zu beachten ist aber, dass die Messung der Bioäquivalenz auf Messungen bei gesunden Erwachsenen und nicht bei transplantierten Patienten beruht (Molnar et al. 2015; Naicker et al. 2017; Medeiros et al. 2017). Es liegen aktuell nur wenige Studien zur Verwendung von immunsuppressiven Generika bei Kindern vor und es gibt immer wieder Meldungen von ungünstigen Ergebnissen (Jacobo-Cabral et al. 2014; Filler und Kobrzynski 2014; Duong et al. 2015). Bei Kindern spielen das häufigere Auftreten von Infektionen, ein schneller Metabolismus von Medikamenten wie z. B. Tacrolimus sowie Komedikation und Komorbitäten ebenfalls eine Rolle für die Pharmakokinetik und somit die Bioäquivalenz der Immunsuppressiva (Naicker et al. 2017). Dazu kommt eine sehr enge therapeutische Breite von Tacrolimus, Sirolimus und Ciclosporin. Aktuelle Studien haben die Bioäquivalenz des Generikums der Wirkstoffe Tacrolimus, Ciclosporin und MMF mit dem des Innovatormedikaments verglichen und festgestellt, dass v. a. bei der Umstellung von dem Innovatormedikament auf das Generikum eine geringere Bioverfügbarkeit vorliegt (Molnar et al. 2015; Tsipotis et al. 2016; Medeiros et al. 2017). Einige Länder in Europa haben die allgemeine Nutzung von Generika der Wirkstoffe Tacrolimus und Ciclosporin limitiert oder gar verboten (Molnar et al. 2015). Es konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass die Umstellung auf ein Generikum häufiger Organabstoßungen verursacht. Es wird aber insgesamt bei fehlenden Daten von pädiatrischen Patienten und bis zum Vorliegen von stringenteren Bioäquivalenzen bei generischen Immunsuppressiva (v. a. Tacrolimus, Ciclosporin und MMF) weiterhin von deren Verwendung bei Kindern zur äußersten Vorsicht geraten (Medeiros et al. 2017).
Langzeitverlauf
Um einen langfristigen Transplantationserfolg zu gewährleisten, ist es notwendig, die Kinder regelmäßig in Spezialambulanzen nachzubetreuen. Neben der medizinischen Betreuung mit Überwachung der Nierenfunktion, Blutdruckeinstellung, Effizienz der Immunsuppression etc. stehen auch das Körperwachstum und die psychosoziale Integration sowie Rehabilitation im Vordergrund.
Im Adoleszentenalter ist die Non-Compliance bzw. Non-Adhärenz ein wichtiger Risikofaktor für ein vorzeitiges Transplantatversagen. Ein Wechsel dieser Patienten in die Erwachsenenmedizin bedarf spezieller Transferprogramme und Schulungen (Rianthavorn et al. 2004; Kelly 2006; Waite und Laraque 2006; Treem 2007; Chehade et al. 2015; Rajchert et al. 2016).
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