Pulmonale Hypertonie

Grundsätzlich können die meisten Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen) mit einer pulmonal arteriellen Hypertonie assoziiert sein. Die PAH tritt am häufigsten bei Patienten mit progressiver Systemsklerose (Sklerodermie) und ihren Varianten wie dem CREST-Syndrom (Kalzinose [engl.: calcinosis], Raynaud-Syndrom, Ösophagusbeteiligung [engl.: esophageal involvement], Sklerodaktylie und Teleangiektasien) sowie bei Mischkollagenosen auf. Die Prävalenz beträgt 5–19 % (Weatherald et al. 2019), mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7–1,5 % (Coghlan et al. 2018). Darüber hinaus wird eine PAH auch häufig bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes beobachtet (Hachulla et al. 2018). Eine PAH kann bei diesen Erkrankungen unabhängig von einer Lungenbeteiligung (z. B. Lungenfibrose) oder anderen Organmanifestationen auftreten. Bei betroffenen Patienten wird die Prognose jedoch wesentlich von dem Vorhandensein und dem Ausmaß einer präkapillären pulmonalen Hypertonie determiniert, welche auch Merkmale einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung aufweisen kann (Launay et al. 2018; Hachulla et al. 2018). Die histopathologischen Befunde der pulmonal vaskulären Läsionen sind denen der IPAH nahezu identisch. Auch Sklerodermiepatienten mit moderat erhöhtem mPAP (21–24 mmHg) weisen bereits Zeichen einer pulmonalen Vaskulopathie sowie eine eingeschränkte Leistungstoleranz auf, was den Stellenwert einer frühen Diagnosestellung unterstreicht. Entsprechend wird bei Patienten mit Sklerodermie und Mischkollagenose ein jährliches echokardiografisches Screening auf eine pulmonale Hypertonie auch ohne Vorliegen von Symptomen empfohlen (Humbert et al. 2022). Bei symptomatischen Patienten (Belastungsdyspnoe) sollte eine unverzügliche Diagnostik erfolgen. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass Sklerodermiepatienten auch Zeichen einer linksventrikulären Dysfunktion mit postkapillärer pulmonaler Hypertonie aufweisen können, sodass zur Diagnosesicherung und zur differenzial-diagnostischen Abklärung einer pulmonalen Hypertonie vor Therapieeinleitung eine invasive Diagnostik (Rechtsherzkatheter) essenziell ist. Die Behandlung der PAH entspricht bei Patienten mit Kollagenosen weitestgehend der Therapie anderer Formen der PAH.

Eine PAH tritt bei Patienten mit HIV-Infektion mit einer Prävalenz von 0,5 % auf (Sitbon et al. 2008). Damit ist das Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung etwa um den Faktor 1000 erhöht. Nicht selten wird die HIV-Infektion erst im Rahmen der PAH-Abklärung diagnostiziert. Daher gehört die Untersuchung auf das Vorliegen einer HIV-Infektion zur Basisdiagnostik bei Patienten mit ätiologisch unklarer PAH. Der Mechanismus, über den eine HIV-Infektion eine PAH auslöst, bleibt weitgehend unbekannt. Da sich in den vaskulären Läsionen keine Viruspartikel oder Nukleinsäurederivate finden lassen und die Erkrankung unabhängig von Viruslast und CD4-Zellzahl auftritt, scheinen indirekte Effekte der Virusinfektion auf inflammatorische Prozesse und Wachstumsfaktoren als Triggermechanismen bei prädisponierten Patienten bedeutsam zu sein. Tierexperimentelle Arbeiten implizieren, dass das HIV-Protein Nef indirekt für vaskuläres Remodeling und die Ausbildung einer HIV-assoziierten pulmonalen Vaskulopathie bedeutsam ist (Marecki et al. 2006). Die Behandlung der HIV-Infektion scheint das Auftreten, die Schwere und den natürlichen Verlauf der assoziierten PAH nicht zu beeinflussen (Sitbon et al. 2008). Die Diagnostik und Behandlung der HIV-assoziierten PAH sind identisch zur IPAH. Positive Effekte wurden insbesondere mit Bosentan und Sildenafil beschrieben. Jedoch müssen potenzielle Interaktionen zwischen PAH-spezifischen Medikamenten und der antiretroviralen Therapie beachtet werden. Dies gilt insbesondere für die Kombination von PDE5-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren.

Eine PAH mit portaler Hypertension (auch portopulmonale Hypertonie; PoPH) tritt bei 2–6 % der Patienten mit portaler Hypertension auf (mit oder ohne Lebererkrankung) und macht etwa der Patienten mit PAH aus (Savale et al. 2020). Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, die für eine Lebertransplantation evaluiert werden, wird die Prävalenz der PAH mit 5 % angegeben (Krowka et al. 2016). Bei solchen Patienten wird ein echokardiografisches Screening auf eine PAH empfohlen (Humbert et al. 2022), da das Risiko einer Lebertransplantation wesentlich von dem Vorhandensein einer PAH determiniert wird. Als Grenzwerte für eine Lebertransplantation werden nach der International Liver Transplant Society ein pulmonal arterieller Mitteldruck < 35 mmHg und/oder der PVR < 5 Wood-Einheiten angegeben (Krowka et al. 2016). Eine absolute Kontraindikation besteht bei einem mPAP ≥ 45 mmHg. Gelingt es, unter medikamentöser PAH-Therapie den mPAP auf < 35 mmHg bzw. den PVR auf < 5 Wood-Einheiten zu senken, so können die Patienten einer Lebertransplantation zugeführt werden, die dann auch eine Verbesserung der pulmonalen Gefäßerkrankung erwarten lässt (Krowka et al. 2016). In seltenen Fällen kann eine kombinierte Leber-Lungen-Transplantation erwogen werden. Da bei der portopulmonalen Hypertonie die pulmonale Druckerhöhung auch primär durch das meist erhöhte Herzzeitvolumen getriggert sein kann, kann eine Transplantation auch bei einem mPAP ≥ 45 mmHg und einem PVR < 3 Wood-Einheiten unter medikamentöser Therapie erwogen werden. Tatsächlich kann bei solchen Patienten bereits ein normales Herzzeitvolumen Ausdruck einer bedeutsamen Rechtsherzinsuffizienz sein.

Eine Reihe angeborener Vitien kann mit einer pulmonal arteriellen Hypertonie einhergehen, welche häufig die Hauptdeterminante sowohl des klinischen Verlaufs als auch der Realisierbarkeit und des Erfolgs korrektiver Maßnahmen darstellt. Um den oft komplexen Gegebenheiten der individuellen Patienten gerecht werden zu können, werden die kongenitalen Herzvitien in diesem Zusammenhang anhand einer speziellen klinischen Klassifikation unterteilt (s. Übersicht 1; Humbert et al. 2022). Entstehung und Ausmaß einer PAH sind im Wesentlichen abhängig von der Lokalisation und Größe eines Shuntvitiums. Große posttrikuspidale Links-Rechts-Shunts (Ventrikelseptumdefekt, offener Ductus arteriosus) sind in der Regel mit einer schweren PAH assoziiert, während prätrikuspidale Shunts (Vorhofseptumdefekt, fehlmündende Lungenvene) weitaus seltener zu einer relevanten Druckerhöhung führen. Hauptursachen für die PAH bei kongenitalen Herzerkrankungen sind ein gesteigerter pulmonaler Blutfluss und ein erhöhter Gefäßwiderstand. Beides kann zu strukturellen Gefäßveränderungen im Sinne einer obstruktiven pulmonalen Arteriopathie führen. Einige komplexe Vitien gehen mit kongenitalen Veränderungen der pulmonalen Gefäße einher, die zu segmentaler pulmonaler Hypertonie führen können. Insgesamt weisen 3–7 % der Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler eine pulmonal arterielle Hypertonie auf (van Riel et al. 2014). Die Prävalenz der PAH bei Patienten mit korrigiertem Vitium beträgt ca. 3 % (Lammers et al. 2020). Hierbei kann es auch Jahre nach operativer Korrektur eines Shuntvitiums noch zum Auftreten einer PAH kommen.

Erreicht der PVR das Niveau des systemischen Gefäßwiderstands oder übersteigt dieses, so resultiert eine Shunt-Umkehr (Eisenmenger-Reaktion). Da der Rechts-Links-Shunt bei solchen Patienten ein Ventil für den rechten Ventrikel darstellt, kann ein Shuntvitium in diesem Stadium nicht mehr korrigiert werden. Bei unkorrigierten Shunts können demnach die Zeichen eines Rechts-Links-Shunts mit Hypoxämie und zentraler Zyanose vorliegen, welche über eine Vasokonstriktion zu einer zusätzlichen Steigerung des PVR führen. Ebenso kann die begleitende Erythrozytose durch eine erhöhte Viskosität und Thromboseneigung des Blutes zu einer weiteren Steigerung des Gefäßwiderstandes beitragen. Bei Eisenmenger-Patienten kommt es daher zu multiplen Organbeteiligungen und zum gehäuften Auftreten von Hämoptysen, zerebrovaskulären Ereignissen, Hirnabszessen und plötzlichem Herztod, die Lebenserwartung ist eingeschränkt. Jedoch kann die Prognose von Patienten mit Eisenmenger-Syndrom durch gezielte PAH-Therapien verbessert werden (Dimopoulos et al. 2010).

Die Schistosomiasis wird in der klinischen Klassifikation der pulmonalen Hypertonie der Gruppe der APAH zugeordnet (Tab. 1, Humbert et al. 2022), da betroffene Patienten die spezifischen klinischen und pathologischen Charakteristika einer PAH aufweisen. Weltweit ist die Schistosomiasis eine der häufigsten Ursachen für eine PAH. Die Mechanismen, die bei Patienten mit Schistosomiasis zur Ausbildung einer PAH führen, sind multifaktoriell. Neben der portalen Hypertension, einer häufigen Komplikation der Schistosomiasis, dürften durch embolisierte Schistosomen-Eier ausgelöste lokale Entzündungsreaktionen sowie Hypersensitivitätsreaktionen in den pulmonalen Gefäßen von Bedeutung sein.

Die Veränderungen im Thoraxröntgenbild sind abhängig von Dauer und Ätiologie der pulmonalen Hypertonie. In der Übersichtsaufnahme kann eine Vergrößerung der rechtsseitigen Herzhöhlen (Verbreiterung des kardialen Transversaldurchmessers, verlängerte sternale Kontaktfläche im Seitenbild) auf eine chronische Rechtsherzbelastung hindeuten. Darüber hinaus weisen ein dilatiertes Pulmonalissegment und dilatierte zentrale Pulmonalarterien (insbesondere ein vergrößerter Diameter der rechts absteigenden Pulmonalarterie) sowie eine Rarefizierung („Pruning“) der peripheren Lungengefäße auf eine chronische pulmonale Hypertonie hin (Abb. 4). Obgleich das Thoraxröntgenbild zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 90 % der PAH-Patienten pathologisch ist, schließt ein normales Röntgenbild eine pulmonale Hypertonie nicht aus.

Das Elektrokardiogramm hat eine relativ hohe Spezifität, aber nur geringe Sensitivität für die Detektion von Rechtsherzschädigungen. Bei fortgeschrittener rechtsventrikulärer Belastung können eine Rechtsverschiebung der Herzachse sowie Zeichen der Rechtsherzhypertrophie vorliegen (Übersicht 3). Die Inzidenz supraventrikulärer Tachykardien (Vorhofflimmern/-flattern), die zu einer erheblichen klinischen Verschlechterung bis hin zur Rechtsherzdekompensation führen können, beträgt bei PAH-Patienten ca. 3 % pro Jahr (Tongers et al. 2007).

Die transthorakale Echokardiografie stellt die wichtigste nichtinvasive Methode zur initialen Diagnostik und Verlaufskontrolle bei pulmonaler Hypertonie dar. Die quantitative Vermessung der rechten Herzabschnitte erfolgt nach den Empfehlungen der American Society of Echocardiography/European Association of Echocardiography (Rudski et al. 2010). Bei vergrößerten rechten Herzhöhlen muss an eine pulmonale Hypertonie gedacht werden (Abb. 5). In der Regel liegt bei pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzbelastung eine begleitende Trikuspidalklappeninsuffizienz vor. Diese ermöglicht die Doppler-echokardiografische Messung der maximalen Geschwindigkeit (peak TRV) des Regurgitationsjets. Der systolische rechtsventrikuläre Druck (RVSP) kann mithilfe der vereinfachten Bernoulli-Gleichung (dPmax = 4 × peakTRV²) aus dem systolischen Druckgradient zwischen rechtem Vorhof und rechtem Ventrikel und Addition des rechtsatrialen Drucks abgeschätzt werden (Abb. 5). In der Regel (wenn keine Pulmonalstenose bzw. Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstrakts vorliegt) entspricht der RVSP dem systolischen pulmonal arteriellen Druck (PAP_syst). Der RVSP eines Gesunden beträgt in Ruhe 28 ± 5 mmHg und steigt bei Belastung nicht signifikant an. Patienten mit milder pulmonaler Hypertonie weisen Ruhewerte zwischen 35–50 mmHg auf, während ein RVSP > 50 mmHg auf eine schwere pulmonale Hypertonie hinweist.

Jedoch kann die Diagnose pulmonale Hypertonie mittels Echokardiografie nicht definitiv gestellt werden. Vielmehr wird die „echokardiografische Wahrscheinlichkeit“ für eine pulmonale Hypertonie ermittelt (Humbert et al. 2022). Hierzu werden die peakTRV (Grenzwert > 2,8 m/s) und weitere echokardiografische Hinweise für eine pulmonale Hypertonie berücksichtigt. Weitere Zeichen der pulmonalen Hypertonie sind eine Rechtsherzvergrößerung (RV > LV) mit paradoxe Septumbewegung und verändertem LV-Exzentrizitätsindex, erweiterte Pulmonalarterie, ein mittsystolisches „Notching“ im RVOT-Signal mit verminderter RVOT-Akzellerationszeit und als Folge der Rechtsherzinsuffizienz ein verminderter oder fehlender Kollaps der Vena cava inferior sowie ein vergößerter rechter Vorhof. Beträgt der echokardiografisch gemessene PAP_syst > 35 mmHg in Ruhe, so muss beim symptomatischen Patienten an eine pulmonale Hypertonie gedacht werden. Hierbei muss mittels Echokardiografie differenzialdiagnostisch auch nach kardialen Ursachen einer pulmonalen Hypertonie wie Erkrankungen des linken Herzens, intrakardialen Shunts oder anderen kongenitalen Anomalien (ggf. auch mittels transösophagealer Echokardiografie) gefahndet werden.

Zur Einschätzung des Schweregrades der Rechtsherzinsuffizienz sowie der Therapieeffizienz behandelter Patienten ist im Rahmen von Verlaufsuntersuchungen die Messung indirekter Parameter der rechtsventrikulären Funktion wie „Tricuspid anular plane systolic excursion“ (TAPSE) oder RV „Fractional area change“ (FAC) hilfreich (Humbert et al. 2022). Zusammen mit der Fläche des rechten Vorhofs und dem Vorhandensein und der Größe eines Perikardergusses sind TAPSE und TAPSE/PAP_syst-Verhältnis prognostisch bedeutsame Parameter bei Patienten mit PAH (Fauvel et al. 2022), während der PAP_syst alleine nicht mit dem Überleben korreliert.

Mithilfe der Lungenfunktionsdiagnostik lassen sich obstruktive oder restriktive Ventilationsstörungen als Ursache einer pulmonalen Hypertonie (Gruppe 3) detektieren. Jedoch lassen sich auch bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie meist eine leichtgradige kombinierte Ventilationsstörung und eine leichtgradig eingeschränkte Diffussionskapazität (DLCO) finden. Andererseits können die spirometrischen Parameter und auch die DLCO selbst bei schwerer pulmonal arterieller Hypertonie normal sein. Eine höhergradig eingeschränkte DLCO (< 45 % pred.) ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. In der Blutgasanalyse zeigt sich bei der PAH meist eine moderate Hypoxämie, der pCO₂ ist aufgrund der Hyperventilation meist erniedrigt (Hoeper et al. 2007).

Die Spiroergometrie leistet einen wichtigen Beitrag in der Frühdiagnostik, der Einschätzung des Schweregrades und der Verlaufskontrolle bei pulmonaler Hypertonie und resultierender Rechtsherzinsuffizienz. Die Beobachtung des Gasaustausches unter körperlicher Belastung eröffnet die Möglichkeit, eine chronische Rechtsherzbelastung bereits in milden oder latenten Stadien zu erkennen (Yasunobu et al. 2005). Darüber hinaus kann mittels Spiroergometrie zwischen verschiedenen Ursachen einer kardiopulmonalen Leistungseinschränkung (z. B. Herzinsuffizienz, COPD, pulmonal vaskuläre Erkrankungen) differenziert werden (Wasserman et al. 2004). Die wichtigsten Parameter, die für die Evaluation der pulmonalen Hypertonie Bedeutung haben, sind maximale Sauerstoffaufnahme (peakVO₂) sowie ventilatorisches Äquivalent für CO₂ (VE/VCO₂) und endexspiratorischer CO₂-Partialdruck (P_ETCO₂), jeweils an der anaeroben Schwelle. Eine normale peakVO₂ schließt eine PAH bei Risikopatienten (z. B. Sklerodermie) weitgehend aus (Dumitrescu et al. 2017).

Die hochauflösende Computertomografie stellt die akkurateste nichtinvasive Methode zur Diagnose eines Lungenemphysems und von interstitiellen Lungenerkrankungen (Lungenfibrose) als mögliche Ursache einer pulmonalen Hypertonie dar. Zudem kann sie Hinweise auf das Vorliegen einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung (PVOD) geben. Mittels Kontrastmittel-gestützter CT-Pulmonalisangiografie (CTPA) können Thromboembolien sowohl in den zentralen als auch peripheren Abschnitten der Pulmonalarterien bis auf Subsegmentebene als Kontrastmittelaussparungen und Gefäßabbrüche nachgewisen werden. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist die CTPA zum Nachweis chronischer Lungenembolien bei chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) von Bedeutung, reicht jedoch zum sicheren Ausschluss einer CTEPH nicht aus. Eine zusätzliche Perfusionsanalyse im „dual energy“ CT (DECT) kann hilfreich sein.

Zum Nachweis oder Ausschluss chronisch-rezidivierender Lungenembolien wird bei Patienten mit chronischer pulmonaler Hypertonie neben der Angio-CT insbesondere die Perfusions/Ventilations-Szintigrafie der Lunge empfohlen (Humbert et al. 2022), die bei jeder schweren pulmonalen Hypertonie Bestandteil der initialen Diagnostik sein sollte. Bei akuten und chronischen Lungenembolien zeigen sich typischerweise segmentale Perfusionsausfälle bei erhaltener Ventilation („Mismatch“). Die Ventilations-Perfusions-Szintigrafie biete eine hohe diagnostische Genauigkeit (Sensitivität für CTEPH 96–97 %, Spezifität 90–95 %) und ist der CTPA hinsichtlich der Detektion einer CTEPH überlegen (Tunariu et al. 2007). Eine normale Perfusionsszintigrafie schließt eine CTEPH mit hinreichender Sicherheit aus.

Die Magnetresonanztomografie (MRT) des Herzens gilt als Goldstandard zur Evaluation der rechtsventrikulären und rechtsatrialen Größe, Morphologie und Funktion. Darüber hinaus erlauben Flussmessungen in Pulmonalarterie, Aorta und Vena cava auch die Ermittlung des Schlagvolumens, die Detektion und Quantifizierung intrakardialer Shunts und eines retrograden Flusses. Insbesondere für die rechtsventrikuläre Funktionsbeurteilung gewinnt die MRT bei Patienten mit PAH zunehmend an Bedeutung für die Risikostratifizierung und Einschätzung der Prognose (Alabed et al. 2021; Lewis et al. 2020).

Die selektive Pulmonalisangiografie erlaubt die detaillierte Beurteilung des pulmonalen Gefäßbettes und kann intraluminale Läsionen, Stenosen und komplette Gefäßverschlüsse sowie deren Folgen für die periphere pulmonale Perfusion zuverlässig darstellen. Sie ist Methode der Wahl für Therapieentscheidungen bei CTEPH im Sinne einer chirurgischen (pulmonale Endarterektomie) oder interventionellen Therapie (pulmonale Ballon-Angioplastie).

Die Gewinnung einer Lungenbiopsie durch eine offene Thorakotomie oder eine Thorakoskopie ist zur ätiologischen Klärung einer pulmonalen Hypertonie nur selten hilfreich und kann z. B. bei Verdacht auf eine pulmonale Vaskulitis oder eine pulmonale venooklussive Erkrankung (PVOD) erwogen werden. Jedoch gefährdet die Maßnahme diese hämodynamisch beeinträchtigten Patienten in beträchtlichem Maße, sodass eine Biopsie in der Regel nicht empfohlen wird und die Indikationsstellung äußerst streng erfolgen muss.

Es existieren keine Laborparameter, die spezifisch auf eine PAH bzw. Rechtsherzinsuffizienz hinweisen. Jedoch kann die Bestimmung gezielter, prognostisch relevanter Laborparameter, welche das Ausmaß einer Rechtsherzbelastung anzeigen können, wie B-type Natriuretic Peptide (BNP) bzw. N-terminales Pro-BNP (NTproBNP) und kardiales Troponin T, sowohl im Rahmen der initialen Diagnostik als auch zur Beurteilung des Therapieeffektes hilfreich sein (Chin et al. 2019). Sowohl BNP- als auch NTproBNP-Spiegel korrelieren bei Patienten mit PAH mit dem Überleben, sind eine wichtige Komponente der Risikostratifikation bei PAH und können zum Monitoring der Behandlungseffizienz eingesetzt werden. Darüber hinaus korrelieren auch andere Parameter wie Harnsäure mit der Prognose.

Die Rechtsherzkatheter-Untersuchung ist zur Bestätigung der Diagnose einer pulmonalen Hypertonie, zur Abklärung der Ätiologie sowie zur Einschätzung des Schweregrades indiziert (Humbert et al. 2022; Rosenkranz et al. 2016). Diese invasive Untersuchung ermöglicht die direkte Messung der hämodynamischen Parameter im kleinen Kreislauf. Mittels Swan-Ganz-Katheter kann neben dem pulmonal arteriellen Druck auch der pulmonal arterielle Verschlussdruck (PAWP) gemessen werden, der eine Aussage über den linksventrikulären Füllungsdruck erlaubt (Abb. 6). Dies ermöglicht die Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer pulmonaler Hypertonie. Zusätzlich können wichtige Erkenntnisse über den Funktionszustand des rechten Herzens gewonnen werden. Übersicht 4 gibt einen Überblick über die obligat zu messenden Parameter. Die pulmonale Hypertonie ist definiert als Erhöhung des invasiv gemessenen pulmonal arteriellen Mitteldrucks (PAPm) auf > 20 mmHg in Ruhe. Bei der präkapillären pulmonalen Hypertonie beträgt der PAWP ≤ 15 mmHg (Tab. 2), und der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) ist auf > 2 Wood-Einheiten erhöht (Humbert et al. 2022). Eine Erhöhung des PAWP resultiert meist aus dem Vorhandensein einer Linksherzerkrankung mit erhöhtem Füllungsdruck und Rückübertragung in die pulmonale Strombahn (postkapilläre pulmonale Hypertonie). In Abhängigkeit des PVR wird die postkapilläre PH in isoliert postkapilläre PH (IpcPH) und kombiniert post- und präkapilläre PH (CpcpH) untergliedert (Tab. 2). Die wichtigsten invasiv ermittelten Parameter, die mit der Überlebensrate korrelieren, sind

Eine zusätzliche Linksherzkatheter-Untersuchung mit Messung des LVEDP und/oder Koronarangiografie ist bei Nicht-Messbarkeit des PAWP sowie bei Verdacht auf eine relevante koronare Herzerkrankung durchzuführen.

Der Vasoreagibilitätstest dient der Identifizierung von Patienten, die von einer dauerhaften Therapie mit hoch dosierten Kalziumantagonisten profitieren können. Er wird bei allen Patienten empfohlen, bei denen im Rahmen der Rechtsherzkatheter-Untersuchung eine idiopathische, hereditäre oder Medikamenten-induzierte PAH diagnostiziert wird. Eine akute Vasoreagibilitätstestung sollte nur mit sicheren, potenten und kurz wirksamen pulmonalen Vasodilatatoren durchgeführt werden. Als Testsubstanzen werden inhalatives NO (10–20 ppm über 5–10 min) oder inhalatives Iloprost (5 pg über 5–10 min) empfohlen (Humbert et al. 2022). Alternativ kann auch intravenöses Epoprostenol eingesetzt werden. Ein positiver Vasoreagibilitätstest ist definiert als Abfall des pulmonal arteriellen Mitteldrucks um mindestens 10 mmHg auf unter 40 mmHg, bei gleichbleibendem oder ansteigendem Herzzeitvolumen.

Nur Patienten, die diese Responderkriterien erfüllen, kommen als Kandidaten für eine Langzeittherapie mit oralen Kalziumantagonisten infrage. Bei der Durchführung des Tests muss bedacht werden, dass nur ca. 50 % der Patienten mit positiver Akuttestung und somit insgesamt nur ein kleiner Teil (ca. 5–7 %) der Patienten mit IPAH/HPAH oder Medikamenten-induzierter PAH dauerhaft von einer Therapie mit Kalziumantagonisten profitiert (Sitbon et al. 2005), während bei allen anderen Formen der PAH kein therapeutischer Effekt gezeigt wurde.

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie besteht häufig eine Rechtsherzinsuffizienz, welche meist zu Flüssigkeitsretention mit Erhöhung des zentralvenösen Drucks, Leberstauung, Aszites und peripheren Ödemen führt. Diuretika werden unabhängig von der Ätiologie zur symptomatischen Therapie und Reduktion der systemischen Stauung eingesetzt. Die Auswahl der einzelnen Präparate bzw. Substanzklassen (Schleifen-diuretika, Thiazide, Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten) hängt von dem individuellen Ansprechen und von den Erfahrungen des Behandlers ab, die Dosierung richtet sich nach der Klinik. Bei Patienten mit eingeschränkter rechtsventrikulärer Funktion PAH muss die Therapie vorsichtig eingeleitet werden, um eine zu starke Reduktion der rechtsventrikulären Füllung und somit möglicherweise eine Abnahme des Herzzeitvolumens zu vermeiden.

Eine Langzeit-Sauerstoffbehandlung (> 15 Std./Tag) kann bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und einem Sauerstoffpartialdruck < 60 mmHg (< 8 kPa) oder einer O₂-Sättigung < 92 % in Ruhe erfolgen mit dem Ziel, einen Sauerstoffpartialdruck > 60 mmHg (> 8 kPa) zu erreichen. Hierdurch können die klinische Symptomatik gelindert und die Letalität reduziert werden. Darüber hinaus können nächtliche Entsättigungen auf < 85 % eine eigenständige Indikation für eine nächtliche Sauerstofftherapie darstellen. Bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom besteht im Allgemeinen keine Indikation für eine chronische Sauerstofftherapie.

Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz sollten unabhängig von der Ätiologie übermäßige körperliche Aktivitäten vermeiden, da aufgrund der meist deutlich eingeschränkten pulmonalen vasodilatativen Reserve ein Anstieg des Herzzeitvolumens zu einer akuten Erhöhung der rechtsventrikulären Nachlast führt, was eine Rechtsherzdekompensation und Synkopen zur Folge haben kann. Jedoch führt die Vermeidung von körperlicher Aktivität zu systemischer Dekonditionierung. Durch supervidiertes körperliches Training/Atemtraining im Rahmen von Rehabilitationsprogrammen kann dem entgegengewirkt werden. Bei Patienten, die sich unter gezielter PAH-Therapie in einem stabilen Zustand befinden, können zusätzlich zur medikamentösen Therapie Verbesserungen des klinischen Status, der Lebensqualität, der Hämodynamik und der Mortalität erzielt werden.

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie werden Immunisierungen gegen Influenza, Pneumokokken und SARS-CoV-2 empfohlen. Bei manifestem Eisenmangel (definiert als Ferritin < 100 μg/l oder Ferritin 100–299 μg/l und Transferrinsättigung < 20 %) sollte eine Korrektur des Eisenstatus erwogen werden. Demgegenüber wird eine regelhafte Antikoagulation bei PAH nicht mehr empfohlen.

Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Inhibioren verstärken die Wirkung von Stickoxid (NO) durch Hemmung des Enzyms, das für den Katabolismus von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) verantwortlich ist. Mit Sildenafil und Tadalafil sind derzeit zwei oral verfügbare PDE5-Inhibitoren zur Therapie der PAH zugelassen. Randomisierte Studien, wie die SUPER-Studie (Sildenafil) und PHIRST-Studie (Tadalafil), haben gezeigt, dass diese Substanzen bei Patienten mit PAH gegenüber Placebo die Dyspnoesymptomatik und Belastungstoleranz sowie die pulmonale Hämodynamik verbessern (Galiè et al. 2005, 2009). Die zugelassene Dosierung für Sildenafil beträgt dreimal 20 mg täglich. Tadalafil besitzt im Vergleich zu Sildenafil eine wesentlich längere Halbwertszeit. Die zugelassene Dosierung beträgt 40 mg einmal täglich. Häufigste Nebenwirkungen von PDE5-Inhibitoren sind Kopfschmerzen und Flushsymptomatik. Die gleichzeitige Einnahme mit sGC-Stimulatoren, organischen Nitraten bzw. NO-Donatoren sowie mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), welcher NO-unabhängig dieses Enzym stimuliert und zudem die Empfindlichkeit der sGC gegenüber NO erhöht. Es war der erste Vertreter dieser neuen Substanzklasse, die – wie PDE-5-Inhibitoren – den NO-Signalweg beeinflusst. Die randomisierte, kontrollierte PATENT-Studie zeigte bei Patienten mit PAH Verbesserungen der Belastungstoleranz, hämodynamischer Parameter, der NTproBNP-Spiegel, der WHO-funktionellen Klasse und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (Ghofrani et al. 2013b). Darüber hinaus zeigten die RESPITE- und REPLACE-Studien, dass bei Patienten, die unter PDE5i ihre Therapieziele nicht erreichen, ein Wechsel auf Riociguat die klinische Situation verbessern kann (Hoeper et al. 2021). Die Riociguat-Therapie wird mit 3 × 1,0 mg/d begonnen und in Abhängigkeit des systemischen Blutdrucks sukzessive auf die Zieldosierung von 3 × 2,5 mg/Tag herauftitriert. Nebenwirkungen sind Hypotonien und in seltenen Fällen synkopale Ereignisse. Riociguat ist zugelassen zur medikamentösen Therapie der PAH sowie der inoperablen CTEPH. Die gleichzeitige Einnahme von PDE5-Inhibitoren oder NO-Donatoren ist kontraindiziert.

Endothelin ist ein potenter pulmonaler Vasokonstriktor, der zusätzlich auch mitogene Eigenschaften besitzt. Patienten mit PAH weisen erhöhte zirkulierende Endothelinspiegel auf. Das Ausmaß dieser Erhöhung korreliert mit dem Überleben. Mit Ambrisentan (1 × 5–10 mg/Tag), Bosentan (2 × 125 mg/Tag) und Macitentan (1 × 10 mg/Tag) stehen aktuell drei zugelassene Wirkstoffe aus der Substanzklasse der ERA zur Verfügung. Für Bosentan wurde in mehreren randomisierten Studien gezeigt, dass es die körperliche Belastbarkeit und den klinischen Schweregrad sowie hämodynamische Parameter verbessert und die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung verzögert. Da es unter der Therapie mit Bosentan zu einem signifikanten Anstieg der Transaminasen kommen kann, sind regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich. Im Gegensatz dazu ergaben sich für Ambrisentan und Macitentan keine Hinweise für eine Lebertoxizität. Die Wirksamkeit von Ambrisentan und Macitentan bei PAH war in klinischen Studien vergleichbar. Für Macitentan zeigte sich in der SERAPHIN-Studie neben einer Verbesserung der Belastungstoleranz insbesondere auch eine signifikante Reduktion von Morbiditäts-/Mortalitätsereignissen (Pulido et al. 2013). Darüber hinaus zeigte sich für beide Substanzen eine additive Wirksamkeit zu PDE5-Inhibitoren im Rahmen von Kombinationstherapien.

Prostazyklin führt durch die Adenylatzyklase-abhängige Bildung von cAMP zu einer pulmonalen Vasodilatation. Darüber hinaus hemmt es die Thrombozytenaggregation und die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen. Da endogenes Prostazyklin sehr instabil ist, wurden für die medikamentöse Therapie der PAH verschiedene Prostazyklinanaloga entwickelt. Epoprostenol ist in den USA und einigen europäischen Ländern für die Therapie der PAH zugelassen und gehört in einigen Ländern zur Standardtherapie der schweren PAH. Jedoch ist eine kontinuierliche intravenöse Gabe mittels transportabler Pumpensysteme erforderlich. Klinische Studien haben eine Verbesserung der Symptome, der körperlichen Belastbarkeit, der Hämodynamik und des Überlebens gezeigt. In Deutschland wird als Alternative häufig das subcutan oder intravenös applizierbare Treprostinil angewendet. Eine Zulassung besteht in zahlreichen europäischen Ländern für die PAH in den WHO-Stadien III-IV. Die Dosierung erfolgt individuell nach Tolerabilität und Wirksamkeit (Titration 1,25 bis 25–60 ng/ml/min). Bei einer externen Pumpentherapie bestehen hierbei häufig lokale Schmerzen an der Injektionsstelle, die zum Therapieabbruch zwingen können. Als Alternative stehen implantierbare Pumpen für eine kontinuierliche Applikation zur Verfügung.

Für inhalatives Iloprost (2,5–5 μg 6- bis 9-mal täglich) konnte gezeigt werden, dass es bei Patienten mit IPAH bzw. HPAH sowie bei Patienten mit Kollagenose- oder Medikamenten-assoziierter PAH die körperliche Leistungsfähigkeit, den Schweregrad der Erkrankung und das ereignisfreie Überleben verbessert. Der Vorteil der inhalativen Gabe ist die pulmonale und intrapulmonale Selektivität, wodurch das Risiko für ein Ventilations-Perfusions-Missverhältnis sinkt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Flushsymptomatik und Husten.

Mit dem Prostazyklin (PGI2) Rezeptor-Agonisten Selexipag steht eine oral verfügbare Substanz zur Beeinflussung des Prostazyklin-Signalweges zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei PAH wurde in der randomisierten, kontrollierten GRIPHON-Studie untersucht (Sitbon et al. 2015). Hierbei wurde gezeigt, dass Selexipag sowohl bei therapienaiven als auch bei mit ERA und/oder PDE5i vorbehandelten Patienten wirksam ist. Behandlung mit Selexipag führte im Vergleich zu Placebo zu einer relativen Risikoreduktion des primären Morbiditäts-/Mortalitäts-Endpunktes um 40 %. Der Therapieeffekt zeigte sich in präspezifizierten Subgruppen unabhängig von Alter, Geschlecht, Schweregrad (WHO funktionelle Klasse), PAH-Ätiologie und -Vortherapie, wobei in der Studie 80 % der Patienten vorbehandelt waren. Die Dosierung erfolgt individuell nach Verträglichkeit mittels Dosistitration bis maximal 1600 mcg 2 x/Tag. Nebenwirkungen dieser Therapie sind Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Kieferschmerzen, Extremitätenschmerzen, Myalgien, Nasopharyngitis und eine „Flush“-Symptomatik. Selexipag ist zur Therapie der PAH zugelassen.

Die genannten PAH-Medikamente können im Kontext unterschiedlicher Behandlungs-strategien einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Die meisten zulassungs-relevanten Studien zeigten eine Wirksamkeit auch bei bereits mit anderen Wirkstoffklassen vorbehandelten Medikamenten im Sinne additiver Effekte, sodass der Kombinationstherapie ein hoher Stellenwert eingeräumt wird. Hierbei wird zwischen initialer und sequenzieller Kombinationstherapie unterschieden.

Der Evidenz-basierte Therapiealgorithmus empfiehlt für Patienten ohne relevante Komorbiditäten ein Risiko-adaptiertes Vorgehen (Abb. 7). Nach Leitlinienempfehlungen erfolgt bei Diagnosestellung einer PAH eine multimodale Risikostratifikation und die Untergliederung in niedriges, intermediäres oder hohes Sterblichkeitsrisiko (3-Strata-Modell) (Tab. 6). Für Patienten mit niedrigem oder intermediärem Sterblichkeitsrisiko wird eine initiale duale orale Kombinationstherapie aus PDE5i und ERA empfohlen (Humbert et al. 2022). Diese Empfehlung basiert im Wesentlichen auf den Ergebnissen der AMBITION-Studie, in der eine Überlegenheit einer initialen Kombinationstherapie mit dem PDE5i-Tadalafil und dem ERA-Ambrisentan gegenüber einer Monotherapie mit einer der Substanzen im Hinblick auf die Verhinderung von Morbiditäts-/Mortalitätsereignissen gezeigt wurde (Galiè et al. 2015). Übereinstimmend zeigte die TRITON-Studie unter initialer Kombinationstherapie mit dem PDE5i-Tadalafil und dem ERA-Macitentan eine substanzielle Reduktion des pulmonal vakulären Widerstandes um ca. 50 %, während sich in dieser Studie keine Überlegenheit einer initialen oralen Dreifach-Kombinationstherapie aus ERA, PDE5i und Selexipag gegenüber einer initialen oralen Zweifach-Kombinationstherapie aus ERA und PDE5i hinsichtlich der Reduktion des PVR und weiterer klinischer Endpunkte zeigte (Chin et al. 2021). Bei Patienten mit hohem Sterblichkeitsrisiko (> 20 % pro Jahr) ist in der Regel eine initiale Kombinationstherapie inklusive subkutaner oder intravenöser Prostanoidtherapie indiziert (Humbert et al. 2022). Hierunter zeigte sich auch bei initial schwerwiegender Beeinträchtigung der kardiopulmonalen Hämodynamik und hohem Sterblichkeitsrisiko bei geeigneten Patienten ein gutes Langzeitüberleben (Boucly et al. 2021).

Trotz der Verfügbarkeit wirksamer Therapien ist die pulmonal arterielle Hypertonie nicht heilbar, und die Erkrankung zeigt in der Regel einen progredienten Verlauf. Daher sind regelmäßige Verlaufskontrollen und eine zeitgerechte Anpassung der Therapie für betroffene Patienten wichtig. Im Kontext der Reevaluationen zeigte sich jedoch, dass unter Therapie etwa 70 % der Patienten in der intermediären Risikogruppe verblieben. Aus diesem Grund wurde eine weitere Untergliederung der Patienten in „intermediär-niedrig“ und „intermediär-hoch“ etabliert (4-Strata-Modell) (Tab. 7) (Hoeper et al. 2022b; Boucly et al. 2022). Die aktuellen ESC/ERS-Leitlinien empfehlen für die frühe Reevaluation und Entscheidung über das weitere therapeutische Vorgehen die Verwendung dieses 4-Strata-Modells, welches lediglich drei nichtinvasiv zu ermittelnde Parameter (WHO funktionelle Klasse, 6-Minuten-Gehstrecke, BNP/NT-proBNP) berücksichtigt. Für Therapieentscheidungen kann die Berücksichtigung weiterer Untersuchungsmethoden (z. B. Echokardiografie, Rechtsherzkatheter, Spiroergometrie) sinnvoll sein.

Bei Patienten, die unter Therapie ein niedriges Risiko aufweisen, kann die bestehende Behandlungsstrategie in der Regel unverändert fortgeführt werden (Abb. 7). Bei Patienten mit intermediär-niedrigem Risiko kann entsprechend der GRIPHON- bzw. REPLACE-Studien eine Therapieerweiterung um den Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Selexipag oder ein Wechsel von PDE5i auf den sGC-Stimulator Riociguat erwogen werden (Sitbon et al. 2015; Hoeper et al. 2021). Bei Patienten mit intermediär hohem oder hohem Risiko sollte aufgrund des erheblichen Risikos eine subkutane oder intravenöse Prostanoidtherapie in Betracht gezogen werden (Humbert et al. 2022). Zeigt sich trotz maximaler Therapie ein Krankheitsprogress, so sollten geeignete Patienten zeitgerecht bezüglich einer Lungentransplantation evaluiert werden.

Registerdaten zeigen, dass sich der Phänotyp von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie über die Zeit geändert hat. Während die idiopathische PAH (früher „primäre pulmonale Hypertonie“) ursprünglich als Erkrankung insbesondere junger Frauen wahrgenommen wurde, wird eine PAH nach den geltenden Definitionen heutzutage zunehmend bei älteren Patienten diagnostiziert, die häufig multiple Komorbiditäten aufweisen. Unter den Patienten mit „PAH mit Komorbiditäten“ wird zwischen einem „pulmonalen Phänotyp“ (Raucheranamnese, niedrige Diffusionskapazität der Lunge) und einem „kardialen Phänotyp“ (Hypertonie, Diabetes, Adipositas, koronare Herzkrankheit) unterschieden. Während Patienten mit „pulmonalem Phänotyp“ hinsichtlich klinischer Charakteristika, Therapieansprechen und Mortalität denjenigen der Gruppe 3-PH ähneln (Hoeper et al. 2022a), weisen diejenigen mit „kardialem Phänotyp“ Risikofaktoren für eine diastolische LV-Dysfunktion auf (Galiè et al. 2015; Opitz et al. 2016).

Bei diesen Patienten besteht eine eingeschränkte Evidenzlage hinsichtlich der Wirksamkeit gezielter PAH-Therapien; zudem zeigte sich auch eine eingeschränkte Verträglichkeit (insbesondere für ERA), einhergehend mit höheren Therapieabbruchraten. Nach ESC/ERS-Leitlinien werden für Patienten mit „PAH mit Komorbiditäten“ daher unabhängig von dem Risikostatus zunächst eine initiale Monotherapie mit PDE5i oder ERA, engmaschige Verlaufskontrollen mit Beurteilung der Wirksamkeit und Tolerabilität sowie individuelle Therapieentscheidungen bzgl. einer Eskalation und sequenziellen Kombinationstherapie empfohlen (Abb. 7) (Humbert et al. 2022). Post-hoc-Analysen randomisierter Studien (McLaughlin et al. 2019; Rosenkranz et al. 2022) und Registerdaten (Opitz et al. 2016; Rosenkranz et al. 2023) weisen auf eine Wirksamkeit bei „kardialem Phänotyp“ hin, wenn auch zum Teil in geringerem Ausmaß als bei Patienten ohne Komorbiditäten. Zudem kann die Berücksichtigung des 4-Strata-Modells zur Risikostratifikation hilfreich sein (Rosenkranz et al. 2023).

Bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie, die im Rahmen des Vasoreagibilitätstests die Responderkriterien erfüllen (s. Vasoreagibilitätstest), ist ein Therapieversuch mit hoch dosierten Kalziumantagonisten indiziert. Patienten, die auf diese Therapie ansprechen, zeigen meist eine deutliche Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik, die mit einer erheblichen Besserung der klinischen Symptomatik und einem verbesserten Überleben einhergeht. Jedoch wird ein therapeutischer Effekt nur bei ca. 5 % der Patienten mit idiopathischen, hereditären oder Medikamenten-induzierten PAH und nicht bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie beobachtet (Sitbon et al. 2005). Kalziumantagonisten können gefährlich sein, wenn sie „Non-Respondern“ verabreicht werden, da sie zu systemischer Hypotonie, Hypoxämie, Tachykardie und Verschlechterung der rechtsventrikulären Funktion führen können. Ihre Anwendung ohne positiven Vasoreagibilitätstest ist daher obsolet. Innerhalb dieser Substanzgruppe werden Amlodipin (15–30 mg/Tag), Diltiazem (360–900 mg/Tag) und Nifedipin (120–240 mg/Tag) am häugisten angewandt. Präparationen mit retardierter Freisetzung werden bevorzugt, wobei die Dosis bis zur maximal tolerablen Schwelle titriert wird. Ziel ist dabei die Vermeidung unerwünschter systemischer Wirkungen (Hypotonie, Kopfschmerzen, Schwindel, Flushsymptomatik). Bei Anwendung hoher Dosierungen ist jedoch Vorsicht geboten, da mitunter bedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

Die pulmonal arterielle Hypertonie muss von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie, wie der

abgegrenzt werden (Humbert et al. 2022). Bei diesen Formen der PH sind gezielte PAH-Medikamente primär nicht indiziert. Vielmehr ist eine bestmögliche Behandlung der Grundkrankheit anzustreben. In Ausnahmefällen kann in spezialisierten Zentren jedoch ein Behandlungsversuch mit PAH-spezifischen Medikamenten erwogen werden.