Publiziert am: 20.06.2025 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Angeborene Krankheiten des Gastrointestinaltrakts

Verfasst von: Michael J. Lentze

Mit der rapiden Zunahme der Kenntnisse über die genetischen Ursachen von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts hat sich die Zahl der angeborenen Krankheiten im Kindesalter drastisch vermehrt, und ihre Zahl nimmt ständig zu aufgrund der Anwendung molekularbiologischer Methoden. Daher ist die vollständige Abhandlung in einem Standardwerk der Pädiatrie schwierig, da sie beim Erscheinen bereits veraltet wäre. Neue Wege des unmittelbaren Wissenszugriffs auf neueste Erkenntnisse genetischer Krankheiten sind notwendig und werden vor allem über neue Medien zur Verfügung gestellt. Eines der potentesten Informationsmedien ist die Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man) genetischer Krankheiten. Im Kapitel werden die derzeit bekannten genetischen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts beschrieben und in 3 Kategorien eingeteilt: (1) Störungen der Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion; (2) Motilitätsstörungen und (3) gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasmen.

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Störungen der Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien

Ätiologie und Einteilung

Mit der rapiden Zunahme der Kenntnisse über die genetischen Ursachen von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts hat sich die Zahl der angeborenen Krankheiten im Kindesalter drastisch vermehrt, und ihre Zahl nimmt ständig zu aufgrund der umfassenden Anwendung molekularbiologischer Methoden. Daher ist die vollständige Abhandlung in einem Standardwerk der Pädiatrie schwierig, da sie beim Erscheinen bereits veraltet wäre. Neue Wege des unmittelbaren Wissenszugriffs auf neueste Erkenntnisse genetischer Krankheiten sind notwendig und werden vor allem über neue Medien der Ärzteschaft zur Verfügung gestellt. Eines der potentesten Informationsmedien ist das World Wide Web, mit dessen Hilfe die zeitlich immer schneller entstehenden Wissenzuwächse gemeistert werden können. Hier hat sich besonders die Online-Datenbank des National Institute of Health und die National Library of Medicine mit der umfassendsten Datenbank OMIN (Online Mendelian Inheritance of Man) genetischer Krankheiten bewährt, die durch unmittelbare Ergänzung und Erneuerung der Informationsflut über angeborene Krankheiten gerecht wird. Im Folgenden werden die derzeit bekannten genetischen Krankheiten des Gastrointestinaltrakts beschrieben und in 3 Kategorien eingeteilt:

Krankheiten, deren genetische Mutation bekannt ist (Tab. 1),
Krankheiten, bei denen das verantwortliche Chromosom identifiziert wurde, das betroffene Gen aber noch nicht bekannt ist (Tab. 2) und

Krankheiten, deren genetische Ursache noch nicht bekannt ist (Tab. 3).

Tab. 1

Gastrointestinale Krankheiten, deren genetische Mutation bekannt ist

Kategorie	Krankheit	OMIM-Datenbank ^a
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate	Saccharase-Isomaltase-Mangel	222900
	Glukose-Galaktose-Malabsorption	182380
	Kongenitaler Laktase-Mangel	223000
	Adulte Hypolactasia	223100
	PMM2-CDG (carbohydrate deficient glycoprotein) (früher CDG-Ia)	212065
Aminosäuren	Cystinurie Typ 1	220100
Aminosäuren	Hartnup-Krankheit	234500
Fett	Abetalipoproteinämie	200100
	Hypoalphalipoproteinämie	107680
	Hypobetalipoproteinämie	107730
	Morbus Anderson	246700
Vitamine, Mineralsalze, andere und Kombinationen	Kongenitale Chloriddiarrhö	214700
	Kongenitaler Transcobalamin-II-Mangel	275350
	Hereditäre Hypophosphatämie Typ II	307800, 300550
	Primäre Gallensäurenmalabsorption	613291
	Selektiver Vitamin E-Mangel	277460
	Zystische Fibrose	219700
	Menke’s Disease	309400
	Hereditäre Hämochromatose	235200
	Akrodermatitis enteropathica	201100
	Enterokinase-Mangel	226200
	Intestinale Hypomagnesiämie	602014
	Triple-A Syndrom	231550
	Shwachman-Diamond-Syndrom	260400
	Johanson-Blizzard-Syndrom	243800
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
	Coffin-Lowry-Syndrom	303600
	Muskeldystrophie Duchenne	310200
	Morbus Hirschsprung Typ I/II	142623/600155
	Myoneurogastrointestinale Enzephalopathie	603041
	Myotone Dystrophie Steinert-Batten	160900
	Morbus Waardenburg-Hirschsprung	277580
	IPEX-Syndrom	304790
Gastrointestinale Polyposis, Polypen und Neoplasien
	Juvenile intestinale Polypose	174900
	Familiäre adenomatöse Polypose des Kolons (Gardner-Syndrom)	175100
	Peutz-Jeghers-Syndrom	175200
	Multiple endokrine Neoplasie, Typ I/IIb	131100/162300
	Basalzellnävus-Syndrom	109400
	Morbus Cowden	158350
	Leiomymatose des Ösophagus mit Alport-Syndrom	308940
	Familiäre infiltrative Fibromatose	135290
	Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polypose Typ I/II (Lynch Syndrome)	114500/120435
Blutungen im Gastrointestinaltrakt
	Familiäre Malformation der Haut und Darmvenen	600195
	Hämophilie A/B	306700/306900
	Morbus Osler-Weber-Rendu Typ I/II	187300/600376
	Wiskott-Aldrich-Syndrom	301000
	MPI-CDG (früher CDG-Syndroms Ib) (Mannosephosphat-Isomerase-Mangel)	602579

^aDie gelisteten Nummern der OMIN-Datenbank sind mit der 1. Ziffer nach der Art der Vererbung geordnet: 1 = autosomal-dominant, 2 = autosomal-rezessiv, 3 = X-chromosomal-rezessiv, 5 = mitochondrial, 6 = autosomale Loki oder Phänotypen; IPEX immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked

Tab. 2

Gastrointestinale Krankheiten, deren Lokalisation auf einem oder mehreren Chromosomen bekannt ist

Kategorie	Krankheit	OMIM-Nummer ^a
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate	α-Amylase Mangel	104650
Aminosäuren	Lysinurische Proteinintoleranz	222700
Aminosäuren	Lysin Malabsorptions-Syndrom	247950
Fett	Pankreaslipase-Mangel	246600
Fett	Kombinierter Lipase-Mangel	246650
Vitamine, Salze und andere	Kongenitaler Intrinsic-Faktor Mangel	261000
	Kongenitale Natrium-Diarrhö	270420
	Kongenitale Vitamin-B₁₂-Malabsorption Imerslund-Grasbeck Syndrome	261100
	Kongenitaler Natrium-Wasserstoff-Exchanger-Mangel	182307
	Kongenitale Folsäuremalabsorption	229050
	Kongenitale Eisenmalabsorption	206200
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
	Okulopharyngeale Muskeldystrophie	164300
	Riley-Day Syndrom	223900
	X-chromosomale intestinale neuronale Pseudoobstruktion	300048
	Morbus Hirschsprung Typ III	600156
	Morbus Ondine-Hirschsprung	209880
	Ichthyosis follicularis-Atrichie-Photophobie-Syndrom (IFAB-Syndrom)	308205
	Myoneurogastrointestinales Enzephalopathie-Syndrom	603041
	Megazystis-Mikrokolon-Hypoperistaltik-Syndrome	249210
	Neuronale intestinale Dysplasie Typ A/B	243180/601223
	Partieller Balkenmangel mit Hirschsprung (142623)	304100
	Prune-Belly-Syndrom	100100
Krankheiten der Darmschleimhaut
	Zöliakie	609755/212750
	Morbus Crohn	266600
	Colitis ulcerosa	191390/266600
	Kongenitale Mikrovillus-Atrophie	251850
	Tufting Enteropathie	185535/605124
	Pachydermoperiostosis	167100
	Pearson-Syndrom	557000
Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien
	Mischerbiges Polyposis-Syndrom	601228
	Barrett-Ösophagus	109350
	Tylosis mit Ösophaguskarzinom	148500
	Muir-Torre Syndrom	158320
	Familiäre Riesenfalten im Magen (Morbus Ménétrier)	137280
	Polypose des Magens ohne Kolonpolypose	619182
	Turcot-Syndrome	276300
	Generalisierte juvenile Polyposis mit pulmonalen arteriovenösen Malformationen	175050
Gastrointestinale Blutungen
	Familiäre kutane Amyloidose, retikuläre Pigmentkrankheit mit sytemischer Manifesttaion	301220
	Noonan-Syndrom	163950
	Thromboxan-Synthetase-Mangel	274180
	Hermansky-Pudlak-Syndrom	203300
	Pseudoxanthoma elasticum	264800
	Thrombozytopenie mit Radiusaplasie (TAR-Syndrom)	274000

Tab. 3

Gastrointestinale Krankheiten, deren genetische Ursache noch nicht bekannt ist

Kategorie	Krankheit	OMIM-Nummer ^a
Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion
Kohlenhydrate	Maltase-Glukoamylase-Mangel	154360
	Satoyoshi-Syndrom	600705
	Trehalase-Mangel	275360
Aminosäuren	Blue Diaper-Syndrom	211000
	Dibasische Aminoazidurie I	222700
	Methionin-Malabsorption	250900
	Intestinales Eiweißverlust-Syndrom	226300
	Kongenitale intestinale Lymphangiektasie	152800
	Zottenödem und Enteropathie	600351
	Kuhmilchallergie	147050
Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltraktes
	Familiäre progressive Sklerodermie	181750
	Familiäre viszerale Myopathie mit externer Ophthalmoplegie	277320
	Groll-Hirschowitz Syndrom	221400
	Myopathie des Sphinkter internus ani	105565
Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien
	Neurofibromatose-Phäochromozytom-duodenales -Karzinoid-Syndrom	162240
Gastrointestinale Blutungen
	Blue-rubber-bleb-Nävus	112200
	Hereditäres neurokutanes Angiom	106070
	Vaskuläre Hyalinose	277175
Andere Krankheiten des Gastrointestinaltrakts
	Mangel des Secretory-Piece des IgA	269650

^aDie gelisteten Nummern der OMIN-Datenbank sind mit der ersten Ziffer nach der Art der Vererbung geordnet: 1 autosomal-dominant, 2 autosomal-rezessiv, 3 X-chromosomal rezessiv, 5 mitochondrial, 6 autosomale Loki oder Phänotypen

Allen Krankheitsbezeichnungen gemeinsam ist die zuständige OMIN-Nummer, mit deren Hilfe die klinische und genetische Entität in ausführlicher Beschreibung in der oben genannten Datenbank im Internet abgerufen werden kann. Diese Art der Darstellung erleichtert es dem Leser, auch sehr seltene Krankheiten erwähnt zu finden und weiterführende Information zu gewinnen.

Störungen der Digestion, Hydrolyse, Absorption und Sekretion

Laktoseintoleranz

Der kongenitale Laktasemangel ist ein sehr seltenes in Finnland vorkommendes autosomal-rezessiv vererbtes Leiden mit wässriger Diarrhö in der Neonatalperiode unmittelbar nach Einführung von Muttermilch. Die Enzymaktivität der Laktase-Phlorizin-Hydrolase (LPH) in der Mukosa ist abwesend bei gleichzeitig erhaltener Struktur der Dünndarmmukosa und normaler Aktivität der Sacharase-Isomaltase. Die Ursache der angeborenen Form dieses Mangels ist im kodierenden Gen der Laktase-Phlorizin-Hydrolase auf dem Chromosom 2q21 gefunden worden. Hierbei konnten 5 distinkte Mutationen in 21 finnischen Familien unterschieden werden. Somit steht auch ein genetischer Test für die angeborene Form des Laktasemangels zur Verfügung (Kuokkanen 2006).

Die Hypolaktasie des Erwachsenen findet sich bei 1/3 bis 1/2 der Weltbevölkerung. Bei den Betroffenen wird nach der frühen Kindheit die Aktivität der Laktase entsprechend allen anderen Säugetieren durch einen bislang nicht bekannten Mechanismus nach dem 3. Lebensjahr herunter geregelt, was bei Zufuhr von Milch und laktosehaltigen Speisen zu wässrigen Durchfällen mit Bauchkrämpfen führt. Nur Populationen, die traditionell früh eine Milchwirtschaft mit milchproduzierendem Herdenvieh entwickelt haben, weisen eine erhaltene Laktaseaktivität auf und stellen somit die eigentliche genetische Variante dar als sog. Laktase-Persisters. In Europa besteht ein Nord-Süd-Gefälle mit seltenem Vorkommen von Hypolaktasie in Skandinavien und häufigem Vorkommen in Südeuropa. In den deutschsprachigen Ländern ist mit einer Prävalenz von 15 % der Erwachsenen zu rechnen. Der Defekt bei dieser Entität liegt ebenfalls auf dem Chromosom 2q21–22, jedoch 13.910 Basen aufwärts des Laktasegens. Es ist durch eine einzige Mutation C/C₁₃₉₁₀ gekennzeichnet (Rasinpera 2004; Sterchi 1990).

Diagnose

Die Diagnose kann durch die Ernährungsanamnese und die anschließende Laktosebelastung mit H₂-Atemtest gestellt werden. Beweisend ist die erniedrigte Laktaseaktivität in der Dünndarmmukosa sowie der Nachweis der typischen C/C₁₃₉₁₀-Mutation. Obwohl das Enzym nicht induzierbar ist, können betroffene Individuen mit der Zeit mehr Laktose vertragen aufgrund der erhöhten Fermentation der Laktose im Kolon.

Therapie

Hilfreich ist die Verminderung der Laktosezufuhr. Hierbei werden Joghurt und Hartkäse besser vertragen als Vollmilch. Pharmazeutische Präparationen von Laktase in Kapseln sind vorhanden, ebenso laktosefreie Milch und Milchprodukte (Kuokkanen 2006).

Saccharoseintoleranz

Bei Fehlen der Aktivität der Saccharase-Isomaltase (SI) durch Mutationen im SI-Gen auf dem Chromosom 3q25-q26 bei autosomal-rezessivem Erbgang werden Maltose schlecht und Saccharose und Isomaltose nicht hydrolysiert. Grund dafür ist ein Missorting des SI-Moleküls im Enterozyten wegen der durch eine Mutation hervorgerufenen Störung der Proteinfaltung, die zu einer verstärkten intrazellulären Degradation des Proteins führt. Damit ist zu wenig aktives Enzym in der Bürstensaummembran vorhanden (Treem 1995).

Klinische Symptome

Entsprechende Mengen dieser Zucker mit Früchten oder süßen Lebensmitteln eingenommen, führen zu wässrigen Diarrhöen mit Bauchkrämpfen unmittelbar nach dem Verzehr. Eine Gedeihstörung liegt in der Regel nicht vor. Bei Patienten mit irritablem Darm wurden vermehrt Mutationen im Saccharase-Isomaltase-Gen gefunden (Henström 2018).

Diagnose

Die Diagnose wird gestellt durch eine Saccharosebelastung und H₂-Atemtest bzw. direkten Nachweis des Enzymmangels in der Dünndarmmukosa durch Messung der Aktivität in der Dünndarmbiopsie.

Therapie

Die Therapie besteht in der Elimination von Saccharose aus der Ernährung. Die gleichzeitige Einnahme von Präparaten mit Saccharomyces cerevisiae hilft die mit der Nahrung eingenommene Saccharose zu verdauen.

Glukose-Galaktose-Malabsorption

Die Aufnahme von Glukose über die intestinale Epithelzelle wird durch den in der apikalen Membran der Zelle gelegenen natriumabhängigen Glukosetransporter (SGLT1) bewerkstelligt. Ist der Transporter durch eine genetische Mutation defekt, kommt es zu lebensbedrohlichen wässrigen Durchfällen in der postpartalen Periode nach Genuss von Milch, die Glukose in Form von Laktose oder Glukosepolymeren enthält. Die Mutationen des SGLT1-Gens findet sich auf dem Chromosom 22q13. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt (Martin 1996) (Kap. „Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels“, Abschn. „Angeborene Störungen des Glukosetransports“.

Diagnose

Die Diagnose wird durch die Elimination von glukosehaltigen Nahrungen sowie durch die Glukosebelastung mit H₂-Atemtest gestellt. Molekulargenetisch kann die Mutation nachgewiesen werden. Die Struktur der Dünndarmmukosa ist normal.

Therapie

Die Therapie besteht in der Gabe von kohlenhydratfreien Milchformula, die mit 1–5 % Fruktose angereichert werden können. Entsprechende kohlenhydratfreie Formula sind kommerziell erhältlich.

Fruktosemalabsorption

Die Aufnahme von Fruktose erfolgt durch erleichterten Transport mit Hilfe des Glukosetransporters 5 (GLUT5), der wie SGLT1 in der apikalen Membran des Enterozyten liegt. Die Fruktosemalabsorption soll in einem relativen Mangel an GLUT5 liegen. Molekulargenetische Untersuchungen konnten bislang keine Mutation im Gen des GLUT5 finden. Ähnlich wie bei SI-Mangel treten bei den betroffenen Kindern und Erwachsenen wässrige Durchfälle nach dem Genuss von Fruktose auf, die meist in Form von Säften (Apfelsaftdiarrhö) oder fruktosehaltigen Früchten erfolgt. Hinweise auf die Fruktosemalabsorption gibt die Ernährungsanamnese bzw. die Nachfrage nach der Art der getrunkenen Flüssigkeiten.

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch eine Fruktosebelastung mit H₂-Atemtest.

Therapie

Therapeutisch hilfreich ist die Reduktion bzw. die Elimination von Fruktose aus der Ernährung bzw. die Kombination mit saccharosehaltigen oder glukosehaltigen Früchten oder Säften.

Trehalasemangel

Die Aktivität des intestinalen Bürstensaumenzyms Trehalase ist vermindert oder fehlt. Damit wird das Disaccharid Trehalose, das in Pilzen vorkommt, nicht gespalten und führt bei Betroffenen zu Durchfällen nach Pilzgenuss. Die Rolle der Trehalase beim Menschen ist unklar, da Trehalose außer in Pilzen nur in Insekten vorkommt. Die Unverträglichkeit gegenüber Trehalose kommt bei Grönländern mit 9 % häufiger vor. Es wird spekuliert, dass es sich um ein evolutionär „altes“ Enzym handelt, welches eine Bedeutung in der Vorzeit der Entwicklung des Menschen hatte, in der die Nahrungsquelle auch aus Insekten bestand.

Enterokinasemangel (Enteropeptidasemangel)

Enterokinase ist ein Enzym der Bürstensaummembran des Duodenums, das verantwortlich ist für die Spaltung des proteolytischen Proenzyms Trypsinogen in Trypsin, welches seinerseits die anderen Proenzyme Chymotrypsinogen, Proelastase und Procarboxypeptidase aktiviert. Es ist auf Chromosom 21q21 lokalisiert. Mutationen des Gens sind nachgewiesen. Domänen des Enzyms zeigen Homologien zum LDL-Rezeptor, Komplement C1r, der Metalloproteinase Meprin und dem Makrophagen-Scavenger-Rezeptor MSR1. Die leichte Kette der Enterokinase ist homolog der trypsinähnlichen Serinproteinase 7. Auch sekundäre Defekte des Enzyms bei kongenitaler exokriner Pankreasinsuffizienz anderer Ursache, z. B. bei zystischer Fibrose sind beschrieben.

Klinische Symptome

Bei kongenitalem Mangel kommt es zu lebensbedrohlichen profusen Durchfällen nach der Geburt kombiniert mit Gedeihstörung, Anämie und Hypoproteinämie.

Diagnose

Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Enterokinaseaktivität in der Dünndarmmukosa gestellt.

Therapie

Therapeutisch reagieren die Patienten günstig auf eine Ernährung mit Elementardiät oder Semielementardiät sowie nach Gabe von Pankreasenzymen wie bei exokriner Pankreasinsuffizienz.

Kongenitale Chloriddiarrhö

Diese autosomal-rezessive Erkrankung tritt bereits pränatal auf und ist gekennzeichnet durch schwere profus wässrige Durchfälle mit Gedeihstörung nach der Geburt und kommt hauptsächlich in Finnland vor. Ursache ist eine Störung des Chloridtransports des DRA-Chloridtransporters, der in unmittelbarer Nachbarschaft des CFTR auf dem Chromosom 7q22-q31 liegt. Mutationen des DRA-Gens wurden bei finnischen Patienten mit dieser Krankheit gefunden. Der DRA-Chloridtransporter ist verantwortlich für den Austausch von Na⁺/HCO₃⁻ im Darmlumen.

Klinische Symptome

Es kommt zu einem schweren Chlorid- und Flüssigkeitsverlust im Stuhl. Neben einem Polyhydramnion fallen bereits pränatal prall mit Flüssigkeit gefüllte Darmschlingen auf, sie können auch postnatal mittels Ultraschalluntersuchungen beobachtet werden. Die Ultraschallbilder geben manchmal Anlass zur Verwechslung mit einem mechanischen Ileus.

Diagnose

Im Blut kommt es zu einer Hypochlorämie mit metabolischer Alkalose. Im Stuhl finden sich sehr hohe Cl⁻-Konzentrationen und saure Stühle.

Therapie

Therapeutisch kann die schwere sekretorische Diarrhö durch die orale oder parenterale Gabe von NaCl und KCl ausgeglichen werden. Eine totale parenterale Ernährung ist in der Regel für lange Zeit notwendig. Die Prognose ist bei adäquatem Ausgleich der Verluste gut, die Kinder wachsen und entwickeln sich normal. Daher ist eine Schwangerschaftsunterbrechung bei pränataler Diagnose nicht notwendig.

Kongenitale Natriumdiarrhö

Die kongenitale Natriumdiarrhö beruht auf einem Defekt der Natriumabsorption im Darm. Die Ursache ist eine Mutation im SPINT2-Gen. Die Krankheit prägt sich syndromal aus mit sekretorischer Diarrhö, doppelseitiger Choanalatresie und häufigen Anomalien der Finger und Erosionen der Kornea.

Diagnose

Ähnlich wie bei der kongenitalen Chloriddiarrhö kommt es zu einem Polyhydramnion. Sonografisch erkennt man stark mit Flüssigkeit gefüllte Darmschlingen. Die urinähnlichen Entleerungen aus dem Darm weisen Natriumkonzentrationen von bis zu 145 mmol/l auf. Im Gegensatz zur kongenitalen Chloriddiarrhö ist die Chloridkonzentration im Stuhl niedriger als die Natriumkonzentration, und der Stuhl ist alkalisch. Äußerlich sind die Kinder durch ihre zusätzlichen syndromalen Symptome wie Choanalatresie und Fingermissbildungen gut zu erkennen.

Therapie

Die Therapie besteht in der oralen Gabe von Natriumzitrat und Glukose-Elektrolyt-Lösungen, die ein normales Wachstum der Kinder bei weiter bestehender sekretorischer Diarrhö gewährleisten.

Prognose

Die Prognose ist im Vergleich zur kongenitalen Chloriddiarrhö schlechter.

Kongenitale Hypomagnesiämie

Das autosomal-rezessive Leiden ist bedingt durch eine Malabsorption von Magnesium im Darm. Bei betroffenen Individuen wurde eine auf 15 % erniedrigte Mg⁺-Absorption gemessen. Normal ist eine 50- bis 60-prozentige Absorption der oral zugeführten Mg⁺-Menge. Knaben sind 2-mal häufiger betroffen als Mädchen. Verantwortlich sind Mutationen im Claudin-16-Gen auf dem Chromosom 3q27.

Klinische Symptome

Einige Tage nach der Geburt kommt es zu einer schweren Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, die zu schweren nicht durch Kalzium oder Vitamin D beherrschbaren tetanischen Krämpfen führen. Manche Patienten haben dünne Stühle vor Beginn der Magnesiumtherapie, Ödeme und eine eiweißverlierende Enteropathie.

Diagnose

Die Diagnose wird gestellt durch die erniedrigte Konzentration von Magnesium (weit unter 1 mmol/l) und Kalzium (< 3,5 mEq/l). Das Serumphosphat ist variabel, die Kaliumkonzentration normal. Die Dünndarmmukosa ist strukturell normal, die Absorption von anderen Nahrungsstoffen ist nicht gestört (Glukose, Fett, Vitamine).

Therapie

Therapeutisch sind initial Gaben von intramuskulärem Magnesiumsulfat (0,4 mmol/kg KG/Tag) mit oralem Kalziumglukonat (13 mmol/kg KG/Tag), Vitamin D₃ (40.000 IU/Tag) und Phenytoin (7,5 mg/kg KG/Tag) notwendig. Anschließend müssen große Mengen von Magnesium oral zugeführt (10–20 g Magnesiumdizitrat/Tag) werden, um die Verluste auszugleichen. Die Prognose ist eher schlecht. Einige Patienten sind vor dem 20. Lebensjahr verstorben (Holmberg 1986).

Primäre Gallensäurenmalabsorption

Hierbei handelt es sich um eine seltene autosomal-rezessive Störung der Gallensäurenabsorption im Ileum. Verantwortlich ist ein Defekt im Transporter für Gallensäuren LC10A2 auf dem Chromosom 13q33. Vier verschiedene Missense-Mutationen im SLC10A2-Transporter konnten identifiziert werden (Wong 1995).

Klinische Symptome

Kurz nach der Geburt kommt es zu persistierenden schweren Durchfällen mit dem Verlust von Gallensäuren im Stuhl von über 900 mg/m²KOF/Tag mit Hepatomegalie, Gedeihstörung, Anasarka und Windeldermatitis.

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von erhöhter Gallensäurenkonzentration im Stuhl, erniedrigtem LDL-Cholesterin im Plasma, manchmal kombiniert mit erhöhten Serumautoantikörpern, Nachweis von zirkulierenden Immunkomplexen und erniedrigtem Komplement im Plasma.

Therapie

Erforderlich ist die Reduktion von langkettigen Fettsäuren in der Nahrung und Ersatz durch MCT-Fette (medium-chain triglycerides). Die Supplementierung von Zink führt zur Verminderung der Durchfälle, erhöhter Fettabsorption und verbessertem Ernährungsstatus.

Acrodermatitis enteropathica

Hierbei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Malabsorption von Zink im Darm. Die Ursache sind Mutationen im Solute Carrier 39 (SLC39A4) auf dem Chromosom 8q24.3. Mädchen sind etwas häufiger betroffen als Knaben. Die Zinkaufnahme im Darm ist selektiv gestört, der Körper verarmt an Zink.

Klinische Symptome

Nach dem Abstillen von der Muttermilch kommt es bei Säuglingen zu Hautveränderungen mit bullösen Hautablösungen mit nachfolgender Erythrodermie, die gewöhnlich um den Mund, an Händen und Füßen sowie im Genital- und Analbereich beginnt und sich dann auf andere Hautareale ausbreitet (Abb. 1). Die Hautveränderungen gehen mit Haarverlust, Paronychien und schweren Durchfällen einher. Die Kinder sind lethargisch, anorektisch und neigen zu Infektionen, insbesondere zu Candida-Infektionen der Haut. Konjunktivitis, Photophobie und Glossitis sind ebenfalls vorhanden.

Abb. 1

Acrodermatitis enteropathica. (Bildrechte liegen bei den Erziehungsberechtigten des Patienten)

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch stark erniedrigte Zinkspiegel im Plasma (< 6 mmol/l). Die Urinzinkausscheidung ist ebenfalls erniedrigt.

Therapie

Die Therapie besteht in der hoch dosierten oralen Gabe von Zink (2 mg/kg KG/Tag) als Zinksalz (Zinkaspartat), welches die Symptome bis auf die Nagelveränderungen vollständig zum Verschwinden bringt. Während der Zinktherapie ist die Kupferkonzentration im Plasma zu überwachen, da die Zinkabsorption diejenige von Kupfer beeinträchtigt. Im Erwachsenenalter sind Frauen im gebärfähigen Alter gut zu überwachen: Bei Schwangeren mit dieser Krankheit kommt es bei ungenügendem Zinkersatz zu vermehrten Missbildungen der Kinder.

Menkes-Syndrom

Beim Menkes-Syndrom („kinky hair syndrome“) handelt es sich um eine X-chromosomal vererbte kongenital auftretende Krankheit, der eine intrazelluläre Transportstörung von Kupfer in den Enterozyten des Dünndarms zugrunde liegt, die zum Kupfermangel im Körper führt. Ursache sind Mutationen in einer kupfertransportierenden ATPase auf dem X-Chromosom (Xq12-q13). Nach Aufnahme von Kupfer in die intestinalen Enterozyten kommt es zu einer starken Kupferakkumulation in den Zellen. Das Kupfer wird nicht weitertransportiert. Dabei sind die kupferabhängigen Enzymsysteme betroffen, insbesondere die Tyrosinase in der Haut, die Lysyloxidase im Bindegewebe und Gefäßen, die Dopamin-β-Hydroxylase, Zytochromoxydase und Superoxyddismutase im Zentralnervensystem (Milla 1979).

Klinische Symptome

Die typischen Symptome dieser Krankheit sind abnorme Haare („kinky hair“), Hypopigmentationen der Haut, progressive zerebrale Degeneration, Knochenveränderungen, Ruptur von arteriellen Gefäßen, Thrombose und Hypothermie. Die Haare selbst sind ineinander verwickelt, matt und von grauer bis elfenbeinartiger Farbe. Das Gesicht fällt auf durch die ebenfalls betroffenen Augenbrauen und leichten Hängebacken, was bereits bei Neugeborenen bemerkt wird, selbst wenn sie noch keine Kopfhaare haben. Gastrointestinale Symptome sind Erbrechen und Durchfall, manchmal mit eiweißverlierender Enteropathie. Konduktorinnen können Depigmentationen der Haut aufweisen und Haarveränderungen (Pili torti).

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch die stark erniedrigten Kupfer- und Coeruloplasminspiegel im Serum. Der Kupfergehalt der Leber ist stark erniedrigt, derjenige der Dünndarmmukosa stark erhöht. Der Nachweis der Mutation beweist die Krankheit.

Therapie

Die orale Kupferaufnahme ist trotz hoher Gaben vermindert. Die parenterale Zufuhr von Kupfer (600 ng/kg KG/Woche) normalisiert den Kupferspiegel im Serum, hat aber keinen Einfluss auf die Progressivität der Krankheit. Eine wirksame Therapie existiert bislang nicht.

Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts

Die angeborenen Motilitätsstörungen des Gastrointestinaltrakts beinhalten eine Gruppe von Krankheiten mit sehr heterogenen genetischen Ursachen. Ihre Klinik mit Diagnose und Therapie werden an anderer Stelle ausführlich abgehandelt (Kap. „Strukturdefekte und neuronale Störungen des Darms bei Kindern und Jugendlichen“). Interessant ist die genetische Verknüpfung mit anderen Krankheiten aufgrund der neuen Erkenntnisse der Molekulargenetik. So sind beim Morbus Hirschsprung verschiedene Genprodukte betroffen: „rearranged during transfection“ (Ret), „glial cell line-derived neurotrophic factor“ (GNDF), Endothelin-B-Rezeptor (Ednrb) und Endothelin-3 (Edn-3). So wurde bei Patienten mit Morbus Hirschsprung und Wardenburg-Syndrom Typ 2 eine Mutation im Edn-3-Gen gefunden. Ebenso konnte beim zentralen Hypoventilationssyndrom (OMIM 209880), welches mit Morbus Hirschsprung vorkommt, bei einem Patienten eine heterozygote Frameshift-Mutation im Edn-3-Gen gefunden werden. Mutationen, meist Missense-Mutationen, im Ret-Gen sowie im GNDF-Gen konnten bei Patienten mit Morbus Hirschsprung nachgewiesen werden.

Es bleibt abzuwarten, in welcher Weise die möglichen Kandidatengene sich untereinander beeinflussen und zu einem besseren Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Beziehung führen.

Gastrointestinale Polypose, Polypen und Neoplasien

Intestinale Polypen mit Polypose kommen im Kindes-und Jugendalter in verschiedenen Formen vor und werden mit Ausnahme der isolierten juvenilen Polypen, des Cronkhite-Canada-Syndroms und des autosomal-rezessiv vererbten Turkot-Syndroms autosomal-dominant vererbt und haben ein unterschiedliches Potenzial zur maligen Entartung. Bei einigen dieser Krankheiten sind die verantwortlichen Gene bekannt, sodass eine molekulargenetische Untersuchung zur Verfügung steht. Es sind Mutationen mit dem Gen der familiären Polyposis coli (7q22), dem Reparatur-Gen MLH1 (5q21-q22) oder PSM2 (3p21.3) beschrieben worden (Tab. 1, 2 und 3). Auch finden sich genetische Mutationen bei intestinaler juveniler Polypose im SMAD4- und BMPR1A-Gen (Vulpe 1993).

Klinische Symptome

Bei 90 % aller Kinder mit Polypen finden sich schmerzlose rektale Blutungen. Andere Symptome sind Prolaps des Polypen durch den Anus, analer Pruritus, Schmerzen nach der Defäkation, schleimige Stühle, Durchfall, Verstopfung und Bauchschmerzen. Isolierte entzündliche oder juvenile Polypen kommen im Durchschnitt am häufigsten um das 2–5. Lebensjahr vor. Knaben sind häufiger betroffen als Mädchen. 60 % der Polypen finden sich proximal des Rektosigmoids, 50 % der Kinder haben mehr als einen Polypen. Adenomatöse Veränderungen im Polypen weisen auf eine generalisierte Polypose hin. Tab. 4 gibt eine Übersicht über die im Kindesalter vorkommenden Formen der Polypose.

Tab. 4

Formen der Polypose im Kindesalter

	Isolierter juveniler Polyp	Juvenile Polyposis coli	Generalisierte juvenile Polypose	Familiäre Polyposis coli	Gardner-Syndrom	Turcot-Syndrom	Peutz-Jeghers-Syndrom	Cowden-Syndrom	Cronkhite-Canada-Syndrom
Polypentyp	Entzündlich	Entzündlich	Entzündlich ± adenomatös	Adenomatös	Adenomatös	Adenomatös	Hamtös	Hamtös	Entzündlich
Lokalisation	Kolon	Kolon	Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon	Kolon, Magen	Kolon, Magen, Duodenum	Kolon	Kolon, Magen, Dünndarm, Nase, Bronchien, Harntrakt	Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon	Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon
Vererbungsmodus	–	Autosomal-dominant	Autosomal-dominant	Autosomal-dominant	Autosomal-dominant	Autosomal-rezessiv	Autosomal-dominant	Autosomal-dominant	–
Bei Geburt vorhanden	–	+	+	±	±	±	+	+	+
Risiko zur malignen Entartung	–	Möglich	Möglich	Hoch in Kolon	Hoch in Kolon, Duodenum, Schilddrüse, NNR	Hoch in Kolon, Schilddrüse	2–3 % in Duodenum	Brust und Schilddrüse	15 % in GI-Trakt bei Erwachsenen
Extraintestinale Manifestationen	–	–	–	–	Osteome des Schädels, des Unterkiefers, Fibrome, abnorme Dentition, lymphoide Polypen, Dermoidzysten, mesenteriale Fibromatose, Lipome, Desmoidtumoren	Ovarialtumoren, Leberzysten, papilläre Adenokarzinome	Kongenitale Missbildungen, Schilddrüsentumoren, Hypertrophie der Brust, Mammakarzinom	Alopezie, Onychodystrophie, Hyperpigmentation
Assoziierte Krankheiten	–	Malrotation, Hexadaktylie, Retentio testis, mesenteriale Lymphangiome, Amyotonia congenita, Hydrozephalus, Hypertelorismus	Pulmonale arteriovenöse Malformationen	Hepatoblastom, AML	Periampulläre Karzinome, Gallengangskarzinom, papilläre Schilddrüsenkarzinome, kongenitale Hypertrophie des Pigmentepithels der Retina	Hirntumoren	Melanotische Pigmentation von Lippen, Gaumen, Mukosa, Haut	Orokutane Hamartome, pulmonale Hamartome
Betroffenes Gen				APC			VAV? KOX6?	PTEN

AML akute myeloische Leukämie

Diagnose

Die Diagnose wird durch eine Rektosigmoideoskopie gestellt mit anschließender Polypektomie und histologischer Klassifikation des Polypen. Bei entzündlichen Polypen erübrigt sich eine weitergehende Diagnostik.

Therapie

Bei adenomatösen Polypen bzw. bei familiärer adenomatöser Polypose (FAP) besteht das Risiko der malignen Entartung von 100 %. Eine Kolektomie mit Durchzugsoperation ist in der Regel vor dem Adoleszentenalter notwendig. Bei gleichzeitig aufgetretenen Magenpolypen bei FAP ist das therapeutische Vorgehen uneinheitlich, aber Entartungen der Polypen im oberen Magen-Darm-Trakt kommen vor. Mädchen haben ein höheres Risiko für eine maligne Entartung als Knaben bei FAP. Bei Peutz-Jeghers-Syndrom können größere Polypen, die das Lumen verlegen, endoskopisch entfernt werden, vor allem wenn es sich um große Polypen im oberen Gastrointestinaltrakt handelt. Das Risiko für eine maligne Entartung liegt bei 40 %, bei der juvenilen Polypose bei 20–70 %. Eine Indikation zur Kolektomie besteht für das Peutz-Jeghers-Syndrome und die juvenile Polypose in Abhängigkeit von den klinischen Symptomen und dem endoskopischen Befund. Intestinaler Blutverlust mit Anämie und eiweißverlierende Enteropathie legen eine Kolektomie nahe (Aretz 2010).

Erklärung zu konkurrierenden Interessen

Der/die Autor(en) hat/haben keine Interessenkonflikte zu erklären, die für den Inhalt dieses Manuskripts relevant sind.

Literatur

Aretz S (2010) The differential diagnosis and surveillance of hereditary gastrointestinal polyposis Syndromes. Dtsch Arztebl Int 107(10):163–173

Henström M, Lena Diekmann L, Bonfiglio F et al (2018) Functional variants in the sucrase – isomaltase gene associate with increased risk of irritable bowel syndrome. Gut 67:263–270

Holmberg C (1986) Congenital chloride diarrhea. Clin Gastroenterol 15:583–602

Kuokkanen M, Kokkonen J, Ennattah NS et al (2006) Mutations in the translated region of the Lactase gene (LCT) underlie congenital lactase deficiency. Am J Hum Genet 78:339–344

Martin MG, Turk E, Lostao MP, Kerner C, Wright EM (1996) Defects in Na+/glucose cotransporter (SGLT1) trafficking and function cause glucose-galactose malabsorption. Nat Genet 12:216–220

Milla PJ, Aggett PJ, Wolff OH, Harries JT (1979) Studies in primary hypomagnesaemia: evidence for defective carrier-mediated small intestinal transport of magnesium. Gut 20:1028–1033

Rasinpera H, Savilahti E, Ennattah NS et al (2004) A genetic test which can be used to diagnose adult-type hypolactasia in children. Gut 53:1571–1576

Sterchi EE, Mills PR, Fransen JAM et al (1990) Biogenesis of intestinal lactase-phlorizin hydrolase in adults with lactose intolerance. Evidence for reduced biosynthesis and slowed-down maturation of enterocytes. J Clin Invest 86:1329–1337

Treem WR (1995) Congenital sucrase-isomaltase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 21:1–14

Vulpe C, Levinson B, Whitney S, Packman S, Gitschier J (1993) Isolation of a candidate gene for Menkes disease and evidence that it encodes a copper-transporting ATPase. Nat Genet 3:7–13

Wong MH (1995) Identification of a mutation in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene that abolishes transport activity. J Biol Chem 270:27228–27234

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