Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen

Die Prävalenz der CED nimmt weltweit deutlich zu. Westliche Industrieländer und jüngst neu industrialisierte Länder mit ihrer Urbanisation und Verwestlichung von Ernährung und Umwelt sind von diesem steilen Anstieg am meisten betroffen. In Deutschland wird von ca. 400.000 CED-Betroffenen ausgegangen, ungefähr 20 % davon erhalten ihre Diagnose im Kindes- und Jugendalter. Hessische versicherungsdaten ergeben sogar eine Prävalenz von 610.000 Betroffenen (0,7 % der Bevölkerung). Für den MC werden aus Norwegen Häufigkeiten von bis zu 11/100.000 pro Jahr im Alter von < 18 Jahren berichtet, für die CU 8–13/100.000 pro Jahr für < 18 Jährige in Skandinavien. Im deutschsprachigen CED Register CEDATA-GPGE mit fast 1000 Patienten waren 23 % jünger als 10 Jahre. Aktuell muss mit einer Zahl jährlicher Neudiagnosen „pädiatrische CED“ von 2100–2800 gerechnet werden.

Die genetische Prädisposition (300 genetische Polymorphismen), mikrobielle Faktoren (eine weniger diversifizierte Darmflora bei CED: sog. Dysbiose) und Umweltfaktoren spielen für die multifaktorielle Genese der CED eine Rolle. Fehlendes Stillen und Antibiotikatherapien im frühen Kindesalter, westliche Ernährung (z. B. wenig Ballaststoffe, hoch prozessierte Nahrungsmittel), moderner Lebensstil (z. B. Vitamin-D-Mangel) und Nikotinexposition gelten als Risikofaktoren. Veränderungen des Mikrobioms sind die Folge. Das Risiko für CED bei Familienmitgliedern eines Betroffenen liegt bei 7–30 %. Bei Zwillingen sind eineiige häufiger betroffen als zweieiige. Mit einigen Erbkrankheiten sind die CED häufiger assoziiert: Ullrich-Turner-Syndrom, Glykogenose Ib, Mukoviszidose, Zöliakie, Psoriasis, Rheuma, IgA- Mangel und andere Immundefekte. Gerade bei Manifestation einer CED im Säuglings- und Kleinkindesalter (VEO-CED) finden sich spezielle Immundefekte, wie sie auch bei parentaler Konsanguinität vorkommen können: z. B. IL-10-Rezeptordefekt, IL-21-Mangel, X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), septische Granlomatose etc. Kodiert werden Gene und Mechanismen, die für die Erkennung von Bakterien, Lymphozytenaktivierung, Zytokinsignalgebung und Epithelschutz (Defensine) wichtig sind.

Die oben genannten Faktoren führen zu einer gesteigerten intestinalen Immunreaktion infolge einer Barrierestörung des Darms und erhöhten Translokation kommensaler Mikroorganismen. Es kommt zu einem Ungleichgewicht (fehlende mukosale Homöostase) zwischen proentzündlichen (Interleukin (IL)-1, IL-6, IL23-TH17-Signalweg, Tumor-Nekrose- Faktor (TNF-)alpha) und kontraentzündlichen Mediatoren (IL-10, IL-4). Die verbesserte Kenntnis der Immunpathogenese der CED hat in den letzten Jahren zur Entwicklung und Zulassung spezieller therapeutischer Antikörper geführt, die wie die TNF-α-Antikörper Infliximab und Adalimumab auch in der Pädiatrie zur CED-Behandlung zugelassen sind. Ein weiterer Antikörper gegen IL-12/23 (Ustekinumab) ist neuerdings in der Pädiatrie ab einem Körpergewicht von 40 kg zugelassen. Risankizumab hemmt die Untereinheit p19 von IL-23 und führt damit zu einer selektiveren IL-23-Blockde als Ustekinumab. Erwachsene Patienten mit CED und primärem Nichtansprechen oder sekundärem Wirkverlust von TNF-α-Antikörpern könnten darauf besonders gut reagieren. In der Psoriasistherapie wurde das schon nachgewiesen. Andere therapeutisch angehbare Zielstrukturen bei Erwachsenen mit CED sind intrazelluläre Tyrosinkinasen der Januskinasen (JAK)-Familie, die für die Signalübertragung von Zytokinen verantwortlich sind. JAK-Inhibitoren Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib hemmen die intrazelluläre Signalweiterleitung. Adhäsionsmoleküle und Rezeptoren, die an Oberflächen von Immunzellen und Blutgefäßen exprimiert sind, sowie Signalwege, die durch Sphingosin-1-Phosphat (S1P) moduliert werden, sind an der überschießenden Immunantwort bei CED beteiligt. Durch einen neuen therapeutischen Ansatz mit Ozanimod, einem S1P1- und S1P5-Agonisten, kann die Migration von Gedächtnis-T-Zellen in die entzündete Mukosa verhindert werden. Ein schon länger verfügbarer Antikörper gegen das Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin (Vedolizumab) blockiert das Auswandern von Entzündungszellen aus den Blutgefäßen in den Darm. Alle diese Medikamente sind erst ab 18 Jahren zugelassen.

Für den MC ist ein diskontinuierliches Entzündungsmuster mit einem Wechsel von gesunden und kranken Abschnitten („skip lesions“) charakteristisch. Makroskopisch wegweisend für MC sind Aphthen, größere sternförmige, bärenklauenartige oder lange fissurale Ulzerationen („zuggleisartig“), Pflastersteinrelief, Strikturen, Fisteln und Abszesse. Diese Veränderungen müssen nicht auf den Dickdarm beschränkt bleiben. Histologisch kann die Entzündung die ganze Darmwand betreffen. Epitheloidzellige Granulome sind besonders charakteristisch für den MC, aber nicht obligat für die Diagnose. Sie werden häufiger in Resektaten als in Biopsien nachgewiesen und können auch in makroskopisch normaler Mukosa vorkommen. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter betrifft der MC im Kindesalter in der Regel Kolon und Dünndarm, in > 50 % der Fälle ist auch der obere Gastrointestinaltrakt beteiligt.

Für die CU ist ein distal betonter, nach proximal abnehmender kontinuierlicher Entzündungsprozess im Kolon typisch. Das Kolon ist hochrot, granuliert, hat keine sichtbaren Gefäße und kann bei starker entzündlicher Aktivität diffus bluten und massiv schleimig-eitriges Sekret aufweisen. Atypische Fälle mit freiem Rektum oder „Coecumpatch“ kommen vor. Bei lang dauernder, oft subklinisch schleichender chronischer Entzündung ist das Kolon erheblich verkürzt, es fehlen die Haustren, und es resultiert ein sog. starres Rohr. Histologisch bestätigt sich die distal betonte kontinuierliche diffuse Entzündung, die sich auf die Mukosa beschränkt und multiple Kryptenabszesse, Becherzellverlust, gestörte und verzweigte Kryptenarchitektur, regenerative Epithelveränderungen sowie je nach akuter oder chronischer Entzündung mehr neutrophile Granulozyten oder eher Plasmazellen, Mastzellen und Eosinophile im Infiltrat aufweist. Dysplasien oder maligne Veränderungen sind im Kindesalter äußerst selten. In ca. 80 % der Fälle ist das gesamte Kolon betroffen (Pankolitis).

Die für den MC typische Trias aus Bauchschmerzen, Gewichtsstillstand/-verlust und chronischen Durchfällen ist heutzutage seltener. Maskierte Verläufe mit Anorexie, Leistungsknick sowie Wachstumsstillstand und verzögerter Pubertät kommen bei bis zu 65 % der betroffenen Kinder und Jugendlichen vor und können der definitiven Diagnose MC um Jahre vorausgehen. Dies wird besonders beim isolierten Dünndarmbefall und bei der Ileitis terminalis beobachtet. Bauchschmerzen stehen hier nicht unbedingt im Vordergrund, sodass langjährige Fehldiagnosen wie z. B. Anorexia nervosa vorkommen können. Primäre und sekundäre Amenorrhö sind bei hoher Krankheitsaktivität keine Ausnahme. Weitere mögliche Leitsymptome sind Anorexie, Aktivitätsverlust, Aphthen im Mund, Cheilitis oder Augenentzündungen. Ferner wird über rezidivierende Fieberschübe (44 %), unspezifische Arthralgien oder Arthritiden, Hautveränderungen wie Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum (Abb. 1) und isolierte perianale Beschwerden (Abb. 2) berichtet. Gelenkbeteiligungen stehen unter Umständen so im Vordergrund, dass zunächst an eine rheumatologische Krankheit gedacht wird. Differenziert werden springende Arthritis der großen Gelenke, Spondylitis ankylosans (tiefe Rückenschmerzen, Morgensteifigkeit, typischerweise bei HLA-B27-positiven jungen Erwachsenen) und Sakroiliitis. Die extraintestinalen Manifestationen an Haut, Gelenken, Augen und Nieren und die Wachstumsverzögerung sind bei MC viel häufiger als bei CU (Tab. 1). Generell ist das Auftreten von extraintestinalen Beteiligungen assoziiert mit einer Dickdarmentzündung, sei es MC oder CU. Leberbeteiligungen wie die primär sklerosierende Cholangitis sind besonders bei der CU anzutreffen. Selten kommt es während des Kindesalters durch langstreckigen Dünndarmbefall oder ausgedehnte Resektionen zu dem Problemkomplex Kurzdarmsyndrom. Eine Resektion oder eine ausgedehnte Entzündung des terminalen Ileums kann zu einer Vitamin-B₁₂-Mangelanämie führen sowie durch die Gallensäurenmalabsorption zur chologenen Diarrhö, zur Steatorrhö mit sekundärer Hyperoxalurie und Nierensteinen und zum Gallensteinleiden.

Ein Arm mit zwei Hautläsionen, die gerötet und entzündet erscheinen. Die linke Läsion zeigt eine offene Wunde mit einem gelblichen Zentrum, während die rechte Läsion eine dunkle Kruste aufweist. Der Hintergrund ist unscharf und hell.

Es tut mir leid, ich kann bei der Beschreibung dieses Bildes nicht helfen.

Bei der CU und der CED-U stehen meist blutige, nur tags und/oder auch nachts auftretende Durchfälle ganz im Vordergrund. Das Spektrum reicht von milden blutig-schleimigen Durchfällen mit wenig Tenesmen bis zu einem schweren toxischen Krankheitsbild mit hohem Fieber, Tenesmen und massiv blutigen Stühlen. Daher ist das Intervall bis zur definitiven Diagnose viel kürzer als bei MC, bei dem diese Zeitspanne in Deutschland durchschnittlich 4 Monate beträgt. Extraintestinale Manifestationen wie Gelenkbeteiligungen, primär sklerosierende Cholangitis oder Iridozyklitis können der CU auch um Jahre vorausgehen. Glomerulonephritis und Hyperkoagulabilität des Blutes sind seltene Manifestationen der CED. Schwere zerebrale thromboembolische Ereignisse sind auch im Kindesalter möglich.

Ein pragmatischer Vorschlag zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf CED ist aus Abb. 3 ersichtlich.

Ein Flussdiagramm zur Diagnose und Behandlung von Darmerkrankungen. Es beginnt mit der Anamnese und klinischen Untersuchung, gefolgt von Labor- und mikrobiologischen Untersuchungen. Der Prozess führt zu einer Abdomensonografie und einer hohen Koloskopie. Die Ergebnisse differenzieren zwischen Colitis ulcerosa, unklassifizierter Kolitis und Morbus Crohn. Weitere Schritte umfassen Röntgen der Handwurzel, Knochendichtemessung und die Untersuchung auf Kleinwuchs, Mangelernährung und extraintestinale Beteiligungen. Abschließend wird die Therapie eingeleitet. Schlüsselwörter: Anamnese, Koloskopie, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Therapie.

Im Vordergrund steht eine detaillierte Eigen- und Familienanamnese. Die exakte pädiatrische Untersuchung umfasst insbesondere die Inspektion der Haut und Schleimhaut inklusive der Anogenitalregion sowie die Palpation von Leber, Milz und abdominalen Resistenzen. Die Bestimmung von Gewicht und Länge, Hautfaltendicke und Oberarmumfang (Perzentilen) sowie des Tanner-Stadiums ermöglicht eine Einschätzung des Ernährungs- und Entwicklungszustands. Zur Bestimmung der entzündlichen Aktivität genügen für die klinische Routine neben dem klinischen Eindruck Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), großes Blutbild mit Thrombozyten, Eiweiß, Albumin und Calprotectin im Stuhl. Die bislang vor allem im Rahmen klinischer Studien eingesetzten Aktivitätsindizes für den MC PCDAI (Tab. 2) und für die CU PUCAI (Tab. 3) sind sehr hilfreich zur Einschätzung der Entzündungs- und Krankheitsaktivität und für die individuell adäquate Auswahl der Behandlung. Zu den Malabsorptionsparametern gehören Albumin, Eisen, Transferrin, Ferritin, Elektrolyte einschließlich Kalzium, Magnesium und Phosphat, Zink, Selen, Vitamin B₁₂, Folsäure und die Vitamine A, D, E und K. Ein ausgeprägter Kleinwuchs ohne deutliche entzündliche Aktivität erfordert den Ausschluss von Zöliakie, Hypothyreose oder Wachstumshormonmangel. Transaminasen, Pankreasenzyme und harnpflichtige Substanzen werden zur Erfassung von weiteren Organbeteiligungen und Therapienebenwirkungen bestimmt. Gerade im Kindesalter müssen virale, bakterielle und parasitäre Infektionen des Gastrointestinaltrakts und eine Tuberkulose ausgeschlossen werden, die Bestimmung der CMV- und EBV-Serologie ist ratsam. Fäkale Inflammationsmarker (Laktoferrin, Calprotectin) sind sehr hilfreich, aber nicht spezifisch für CED. Ein Tuberkulosetest (Quantiferon-Test) ist obligat. Antineutrophilenzytoplasma-Antikörper (ANCA) und Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper (ASCA) sind hilfreich bei der Untersuchung von Kindern mit Verdacht auf CED. Erstere sind spezifisch für CU, ASCA für MC. Vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie sind vor allem bei unklarem Impfstatus die Bestimmungen von protektiven Impfantikörpern gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen (MMRV) anzuraten, um gegebenenfalls die fehlenden Lebendimpfungen noch nachholen zu können. 2 dokumentierte MMRV-Impfungen sind jedoch ausreichend. Ferner werden das HBsAg und die HCV-Antikörper, ggfs auch HIV-Antikörper bestimmt. Im Rahmen der technischen Untersuchungen hat die hochauflösende Computersonografie des Abdomens einen sehr hohen Stellenwert beim Screening von Darmwandverdickungen, intraabdominalen Abszessen und Konkrementen. Diagnostisch wegweisend ist die Pankoloskopie mit Ileoskopie und multiplen Biopsien aus allen Abschnitten. Diese Untersuchung ist in jedem Alter in Sedierung bzw. Narkose nach Darmreinigung mit Makrogolen (2- bis 3-mal 20–40 ml/kg KG, max. 1 l) sicher möglich. Gleichzeitig sollte auch der obere Gastrointestinaltrakt endoskopisch untersucht werden. Es empfiehlt sich, auch aus normal erscheinender Mukosa multiple Biopsien zur Histologie zu entnehmen. Heutzutage erfolgt die Dünndarmdarstellung neben der Sonografie durch die Hydro-MRT des Abdomens (sog. MR-Enteroklysma). Ein Handradiogramm ermöglicht die Bestimmung des Knochenalters zur Wachstumsprognose. Zur Früherfassung von Knochendemineralisationen werden Knochendichtemessungen für den Langzeitverlauf empfohlen. Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen (Iridozyklitis? Katarakt? Augendruck?) sind notwendig. ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie), MR-Cholangiopankreatikografie und Leberbiopsie sowie eine Kapsel- oder Push-and-pull Endoskopie erfordern spezielle Indikationen (primär sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis, unklarer Dünndarmbefund). Entbehrlich sind im Allgemeinen Kolonkontrasteinlauf (wichtig bei engen Stenosen, Fisteln), Abdominal-CT, Leukozytenszintigrafie und Routinekontrollendoskopien. Letztere haben ihre Berechtigung bei schweren Komplikationen, grundsätzlicher Therapieänderung, vor geplanten Resektionen und vor Transition in die Erwachsenenmedizin. Bei CU sind endoskopische Kontrollen nach etwa 2 Jahren bei gutem Verlauf und alle 2 Jahre nach 8–10-jährigem Verlauf sinnvoll.

Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der CED bei Kindern gehören die gastrointestinalen Infektionen, sowie die Tuberkulose. Besonders bei Säuglingen und Kleinkindern mit einem Verlauf von weniger als 1 Monat sind neben Infektionen auch die transienten gastrointestinalen Nahrungsmittelallergien bzw. -intoleranzen zu bedenken (Kap. „Kuhmilchallergie bei Kindern und Jugendlichen“). In diese Altersgruppe fallen auch andere Differenzialdiagnosen wie angeborener Immundefekt, Zöliakie, nekrotisierende Enterokolitis (NEC) oder Morbus Hirschsprung. Die folgende Übersicht enthält eine systematische Auflistung der in Frage kommenden Krankheiten.

Eine primäre Prophylaxe der CED ist nicht möglich. Kinder, die einige Monate voll gestillt wurden, entwickeln statistisch gesehen weniger häufig eine CED. Der Antibiotikaeinsatz im Kleinkindesalter sollte stets kritisch hinterfragt werden. Zumindest im Hinblick auf das Auftreten eines MC ist die Vermeidung einer Tabakexposition obligat. Antiraucherkampagnen sind sinnvoll. Eine ballaststoffreiche, mediterrane Kost und normale Vitamin-D-Spiegel sind zu propagieren.

Die Prognose ist sehr individuell von Lokalisation, Ausdehnung, Krankheitsverhalten, Zeitpunkt der Diagnose, professioneller Langzeitbetreuung, sozialer und psychologischer Unterstützung, Therapieadhärenz und risikoadjustierter Behandlung abhängig, welche in Spezialambulanzen großer Kliniken für Kinder- und Jugendmedizin durch die pädiatrische Gastroenterologie erfolgen sollte. Eine optimale Planung der Transition in die Erwachsenenmedizin ist obligat. Absolute Nikotinabstinenz ist erforderlich. Die Verläufe sind sehr unterschiedlich, werden aber in jüngeren Untersuchungen zunehmend günstiger eingeschätzt. In einer großen Langzeitstudie mit > 1000 pädiatrischen Fällen mit MC aus Nordfrankreich (EPIMAD-Studie) wurde jüngst festgestellt, dass durch die Einführung von TNF-α-Antikörpern im Verlauf die Rate an Resektionen und Strikturen signifikant reduziert werden konnte Die meisten Patienten erreichen ein weitgehend normales Berufs- und Familienleben. Operationen sind bei MC dennoch häufig. Im Vergleich zur CU schätzen Patienten mit MC ihre Lebensqualität teilweise nicht so positiv ein. Bis auf wenige Ausnahmen wird ein Wachstumsrückstand – z. T. erst gegen Ende des 2. Lebensjahrzehnts – unter adäquater Therapie aufgeholt. In neueren Studien wurden Veränderungen des natürlichen Verlaufes für MC durch eine risikoangepasste frühere aggressive antientzündliche Therapieform dokumentiert. Medikamente gegen stenosierende Strikturen stehen leider noch nicht zur Verfügung. Bei langjährigem Verlauf einer CU ist im Vergleich zur Normalbevölkerung das Kolonkarzinomrisiko erhöht. Eine effektive antientzündliche Dauermedikation ist jedoch diesbezüglich präventiv.