Pädiatrische Rheumatologie

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Publiziert am: 30.01.2021

Polyartikuläre Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Verfasst von: Gerd Horneff, Kirsten Minden, Dirk Föll und Günther Dannecker

Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis kann eine Polyarthritis, der Befall von zumindest 5 Gelenken, bereits initial bestehen oder sich im Verlauf aus einer Oligoarthritis oder anderen JIA-Kategorien entwickeln. Einerseits ist die Prognose bei einem polyartikulären Verlauf eher zweifelhaft und insbesondere bei der rheumafaktorpositiven Polyarthritis wird nur selten eine stabile medikamentenfreie Remission erreicht, anderseits stehen für die Polyarthritis die meisten geprüft wirksamen und zugelassen Medikamente zur Verfügung. Hier ist als konventionelles Basistherapeutikum insbesondere Methotrexat zu nennen und dann die Gruppe der Biologika und hier v. a. die Inhibitoren der Zytokine TNF-α und Interleukin-6. Diese Therapieoptionen ermöglichen moderne Therapiekonzepte nach dem Treat-To-Target-Prinzip und damit ein frühes Erreichen einer Remission und die Vermeidung von Krankheitsschäden bei nicht allen, doch bei der großen Mehrheit der Patienten.

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Klassifikation
Rheumafaktornegative Polyarthritis
Rheumafaktorpositive Polyarthritis
Therapie
Prognose

Klassifikation

Das primäre Ziel der Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis nach den Kriterien der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) war, für wissenschaftliche Zwecke relativ homogene, sich gegenseitig ausschließende Gruppen von Erkrankungen auf der Basis von klinischen Merkmalen und laborchemischen Untersuchungen zu definieren. Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist dabei charakterisiert durch die Merkmale einer chronischen, zumindest 6 Wochen persistierenden Arthritis, einem Erkrankungsbeginn vor dem vollendeten 16. Lebensjahr und dem Ausschluss anderer Ursachen für eine Arthritis.

Diese Klassifikation liegt inzwischen in ihrer zweiten Revision vor. Dabei werden die Polyarthritiden (≥5 Gelenke betroffen) in zwei Gruppen eingeteilt:

die rheumafaktornegative (RF^–) Polyarthritis und
die rheumafaktorpositive (RF⁺) Polyarthritis (Petty et al. 2004).

Es handelt sich hier um zwei verschiedene Krankheitsbilder mit Gemeinsamkeiten in Bezug auf die Zahl der betroffenen Gelenke und die notwendige Therapie, aber Unterschieden im genetischen Hintergrund, in Verlauf und Prognose.

Rheumafaktornegative Polyarthritis

Definition und Epidemiologie

Die RF^–-Polyarthritis ist definiert als eine chronische Arthritis, die ≥5 Gelenke bereits während der ersten 6 Erkrankungsmonate betrifft. Eine Arthritis ist definiert als Schwellung oder Bewegungseinschränkung mit Schmerzen oder Überwärmung eines Gelenks.

Bei der entzündlichen Gelenkerkrankung ist zu beachten, dass die klassischen Merkmale einer Entzündung: Schmerz, Schwellung, Überwärmung, Rötung und/oder Bewegungseinschränkung nicht immer vorhanden sind.

Für die RF^–-Polyarthritis gelten die folgenden Ausschlusskriterien:

Psoriasis oder Psoriasisanamnese beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades;
Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag;
ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis mit entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute Uveitis anterior oder eine diesbezügliche Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades;
Nachweis von IgM-Rheumafaktoren bei mindestens 2 Untersuchungen im Abstand von mehr als 3 Monaten, während der ersten 6 Monate der Erkrankung; in der vorgeschlagenen Revision sind positive CCP-Antikörper ein Ausschlusskriterium (Martini et al. 2019);
systemische Arthritis.

Die RF^–-Polyarthritis stellt in Deutschland mit 25–30 % der inzidenten Fälle nach den Oligoarthritiden die zweitgrößte Gruppe innerhalb der JIA dar (Listing et al. 2018). Grundsätzlich gilt, dass diese Form der JIA ab dem 2. bis 3. Lebensjahr auftritt, ungefähr 50 % der Betroffenen sind jünger als 6 Jahre, etwa drei Viertel der Betroffenen sind Mädchen.

Neuere Untersuchungen legen allerdings nahe, dass die RF^–-Polyarthritis eine heterogene JIA-Kategorie ist. Mindestens zwei verschiedene klinische Phänotypen können identifiziert werden:

ein durch eine symmetrische Synovitis von großen und kleinen Gelenken, Beginn im Schulalter und ANA (antinukleäre Antikörper)-Negativität gekennzeichneter Subtyp sowie
ein zweiter Subtyp mit Ähnlichkeiten zur ANA-positiven, frühkindlichen Oligoarthritis.

Gemeinsamkeiten der Erkrankungen mit nachweisbaren ANA, der häufig frühe Beginn, die weibliche Prädominanz, das Überwiegen einer asymmetrischen Arthritis und die hohe Inzidenz einer chronischen Iridozyklitis/Uveitis führen in der vorgeschlagenen dritten Revision dazu, diesen zweiten Subtyp mit der frühkindlichen Oligoarthritis zusammen zu fassen (Martini et al. 2019). Diese Merkmale sind seltener bei Patienten mit ANA-negativer RF^–-Polyarthritis oder Oligoarthritis zu finden (Ravelli et al. 2011). Passend zu dieser Annahme haben Genexpressionsstudien und hochauflösende HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Typisierungen bei oligoartikulärer und polyartikulärer JIA bestätigt, dass Patienten mit früh einsetzender Arthritis (≤6 Jahre) unabhängig von der Anzahl der beteiligten Gelenke Ähnlichkeiten aufweisen (Barnes et al. 2010; Hollenbach et al. 2010; Hinks et al. 2017).

Ätiologie und Pathogenese

Der Name „juvenile idiopathische Arthritis“ impliziert bereits, dass die Ursache der Erkrankung unbekannt ist. Mit dem Begriff JIA wird keine einheitliche Erkrankung bezeichnet, sondern eine heterogene Gruppe wahrscheinlich sehr unterschiedlicher Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathogenese, die sich alle als Entzündung im Gelenk manifestieren. Während die systemische JIA eine autoinflammatorische Krankheit mit besonderer Bedeutung des angeborenen Immunsystems darstellt, haben oligo- und polyartikuläre JIA Merkmale von Autoimmunerkrankungen mit Anomalien des adaptiven Immunsystems.

Wichtig ist aber, dass innerhalb der JIA gerade die Untergruppen der Polyarthritis nach dem heutigen Wissen als Autoimmunerkrankungen auf der Basis einer genetischen Prädisposition einzuordnen sind.

Genetik

Die Polyarthritis ist selten familiär gehäuft. Wenn jedoch Geschwisterpaare an einer JIA leiden, sind drei Viertel für den Anfangstyp konkordant (Moroldo et al. 2004). Die Analyse genetischer Ähnlichkeiten und Unterschiede findet für Kinder aus den aktuellen ILAR-Kategorien der RF^–-Polyarthritis und der persistierenden und erweiterten Oligoarthritis Gemeinsamkeiten und zugleich Unterschiede zur RF⁺-Polyarthritis, die wiederum der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen gleicht (Nigrovic et al. 2018). Genexpressionssignaturen im peripheren Blut unterstützen diese Trennung von Kindern mit früh einsetzender Krankheit und zeigen die biologischen Unterschiede zwischen Patienten mit früh und spät einsetzender JIA.

Bezüglich der genetischen Prädisposition kommt dem Haupthistokompatibilitätskomplex (Major Histocompatibility Complex, MHC) mit Abstand die größte Bedeutung zu. In dieser auf dem Chromosom 6 lokalisierten Region sind über 200 Gene angeordnet; viele von ihnen, wie z. B. das Humane-Leukozyten-Antigen (HLA)-System, mit einer wichtigen Funktion für das Immunsystem. Die Assoziationen zwischen der Expression verschiedener HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Polymorphismen und dem Risiko, an JIA zu erkranken, sind lange bekannt und vielfältig untersucht, oft mit widersprüchlichen Ergebnissen. Unter den HLA-Klasse-II-Molekülen ist die Assoziation mit DRB1*08-, DQA1*04- und DQB1*04-Allelen am engsten und konstantesten nachgewiesen, sowohl für die oligoartikuläre Arthritis als auch für die RF^–-Polyarthritis. Da DRB1*08, DQA1*04 und DQB1*04 in einem starken „linkage disequilibrium“ miteinander stehen, war lange umstritten, ob primär DR8 oder DQ4 oder beide HLA-Gene bei der JIA involviert sind. Bei der RF^–-Polyarthritis besteht die primäre Assoziation aber zum DRB1*08-Allel (Prahalad und Glass 2008).

Eine neuere große Studie, die 5043 JIA-Fälle und 14.390 Kontrollen umfasste, bestätigte, dass die HLA-Assoziationen bei oligoartikulärer und RF-negativer polyartikulärer JIA ähnlich sind (Hinks et al. 2017).

Auch Nicht-HLA-Genlokalisationen sind mit einem Erkrankungsrisiko assoziiert, aber aufgrund der heterogenen ethnischen Populationen, der unterschiedlichen Untergruppen und oft zu geringer Probandenzahl konnten viele der ca. 100 geprüften Kandidatengene in unabhängigen Studien nicht immer bestätigt werden (Angeles-Han und Prahalad 2010; Prahalad und Glass 2008; Thompson et al. 2004; Rosen et al. 2003).

Eine Reihe von Genen, die an der Antigenpräsentation oder der Zytokinexpression beteiligt sind, könnte bei der Prädisposition für eine JIA wichtig sein (Vencovsky et al. 2001). Beschrieben sind Zytokingene wie Interleukin (IL)-1A2, eine Variante des IL-1β-Gens, Polymorphismen im Interleukin 1-Rezeptor-Antagonisten-Gen IL1RN*2 (McDowell et al. 1995). Diese Marker sind auch mit dem Risiko für eine Uveitis assoziiert (Crawley et al. 1999). Weitere Assoziationen fanden sich zu genetischen Polymorphismen beim antiinflammatorischen IL-10 (Crawley et al. 2001). In Fallkontrollstudien wurde die stärkste nicht-HLA-genetische Assoziation für den Protein-Tyrosin-Phosphatase-Nonrezeptor 22 (PTPN22) gefunden. Diese Gen liegt auf dem Chromosom 1p13.3-13.1 und kodiert für die lymphoide Protein-Tyrosinkinase, ein Enzym, das T-Zellen negativ reguliert (Hersh und Prahalad 2015). PTPN22, STAT4- und PTPN2-Varianten, IL2, IL2RA, IL2RB sowie IL6 und IL6R-Varianten sind mit der oligoartikulären und der RF-negativen polyartikulären JIA assoziiert (Hinks et al. 2013). Wie PTPN22 kodiert auch PTPN2 für eine Protein-Tyrosin-Phosphatase, die an der T-Zellregulation beteiligt ist. Es wird angenommen, dass der Signaltransducer und Aktivator des Transkriptionsfaktors 4 (STAT 4) eine wichtige Rolle bei der T-Zelldifferenzierung spielt. Auch IL-2 und IL-6 sind wichtige Promotoren der Entzündung, wobei IL-2 und sein Rezeptor eine deutliche Rolle für T-Zellen und IL-6 für B-Zellen spielen.

Eine internationale Analyse von JIA-Immunochips an 2816 Fällen mit oligo- und polyartikulärer RF-negativer JIA und 13.056 Kontrollen bestätigte drei bereits zuvor beschriebene und mit der JIA assoziierte Loci (HLA, PTPN22 und PTPN2), fand aber 14 weitere Loci, von denen mehrere erstmals innerhalb dieser großen Studie identifiziert wurden (Hinks et al. 2013). Ein höheres Risiko wurde für PTPN22, PTON2, ATP8B2-IL6R, STAT4, ERAP2-LNOEP, FAS, SH2B3-ATXN2 und UB2L3 gefunden, ein geringeres Risiko für IL-2, IL-2RA, IL2RB, ANKRD55, C5, ZFP36L1, TYK2 und RNX1.

T-Zellen, Zytokine und andere Faktoren

Die primäre Aufgabe von MHC-Molekülen ist es, gebundene Peptide den T-Zellen zu präsentieren. Da diese dann unter definierten Umständen aktiviert werden, legt die Assoziation zwischen HLA-Expression und dem Risiko, an JIA zu erkranken, auch eine wesentliche Rolle der T-Zellen in der Pathogenese der JIA nahe. Obwohl spezifische Autoantigene nicht identifiziert sind, scheint eine Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen einschließlich Th1- und Th17-Zellen mit der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen IFN-γ und IL-17 eine besondere Rolle zu spielen. Diese Hypothese wird z. B. durch den Nachweis von aktivierten Th1-Zellen in den Gelenken von JIA-Patienten unterstützt. Auf der anderen Seite könnte eine Insuffizienz der regulatorischen T-Zellen (T_reg), einschließlich IL-10-produzierender natürlicher Foxp3-positiver Zellen und (z. B. durch Hitzeschock-Protein) induzierter regulatorischer T-Zellen zu einem Verlust der Immuntoleranz führen, aber auch eine Resistenz von Effektor-T-Zellen gegenüber der Funktion von T_reg ist beschrieben. Insgesamt führt ein Ungleichgewicht zwischen autoreaktiven Th1/Th17 und T_reg-Zellen zu einer verminderten T-Zell-Toleranz gegenüber Autoantigenen, was besonders bei Patienten mit schwerem Verlauf einer RF^–-Polyarthritis von Bedeutung sein könnte (Wedderburn et al. 2000; Prakken et al. 2002; Haufe et al. 2011).

Sollte ein definiertes Antigen für die Entstehung eines bestimmten Subtyps der JIA verantwortlich sein, sollten zumindest sehr früh in der Pathogenese die autoreaktiven T-Zellen monoklonal oder zumindest oligoklonal sein. Einige Studien fanden tatsächlich eine oligoklonale Expansion von T-Zellen in betroffenen Gelenken, andere nicht. Immerhin scheint die Benutzung des variablen (V) Gensegments des T-Zell-Rezeptors im Vergleich zum peripheren Blut restringiert zu sein, und es wurde ein anderes V_β-Restriktionsmuster in der Synovialflüssigkeit von polyartikulären Patienten (V_β8, V_β14, V_β16) gefunden als bei oligoartikulären Patienten (V_β20) (Forre und Sioud 1993; Thompson et al. 1995).

Die Rolle der Zytokine in der Pathogenese von Arthritiden ist wahrscheinlich am besten für die rheumatoide Arthritis beschrieben. Besonders stimulierte Zellen des angeborenen Abwehrsystems, wie z. B. Makrophagen, generieren proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α, welche die zur Gelenkschädigung führende Freisetzung von Proteinasen bewirken. TNF-α kann auch die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen induzieren und so zum Einwandern von neutrophilen Granulozyten führen, die über die Freisetzung von weiteren Proteinasen die Schädigung verstärken. Darüber hinaus sind Zytokine auch bei der Übermittlung von Schmerzsignalen von Bedeutung (Choy und Panayi 2001). Die überzeugende klinische Wirkung der TNF-α-Blockade bei Arthritiden wird vor dem Hintergrund dieser pathogenetischen Überlegungen verständlich.

TNF-α kann zusammen mit IL-6 als ein Marker für die Aktivität der Erkrankung gesehen werden. Der lösliche TNF-α-Rezeptor p55 (p55sTNFR) wurde erhöht gemessen, was die Rolle von TNF-α in der Pathogenese unterstreicht (Mangge und Schauenstein 1998; Moore 1999). Es kann davon ausgegangen werden, dass die Aktivität des adaptiven Immunsystems, einschließlich der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IFN-γ und IL-17, auch die Aktivierung des angeborenen Immunsystems (Neutrophile, Makrophagen und Synoviozyten) bewirkt, was die Produktion von inflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Mediatoren wie IL-1, IL-6 und TNF-α weiter verstärkt. Es lassen sich in großer Zahl Neutrophile in entzündeten Gelenken nachweisen, die Aktivierung des Komplementsystems und der Nachweis von Immunkomplexen zeigen eine aktive Entzündung an. Auch die Rolle des vaskulären Endotheliums, welches über die durch proinflammatorische Zytokine induzierte vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen (z. B. ICAM-1 oder VCAM-1) die Bindung und Migration von Leukozyten in entzündetes Gewebe ermöglicht, ist dabei wichtig. Die Hypothese, dass die „Myeloid-related-Proteine“ 8 und 14, die besonders stark exprimiert sind in neutrophilen Granulozyten und Monozyten von entzündeten Gelenken, die Adhäsion von infiltrierenden Zellen an das vaskuläre Endothelium fördern, unterstützt diesen Aspekt. Insgesamt wurde wegen der Bedeutung der Entzündung und der angeborenen Immunität in der Pathogenese der JIA die Hypothese einer T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankung auch infrage gestellt (Frosch et al. 2000).

Klinische Symptome

Gelenkmanifestation

Das klinische Bild wird durch die Manifestation der Arthritis bestimmt. Diese ist überwiegend durch eine symmetrische, meist schmerzhafte Schwellung von großen und kleinen Gelenken gekennzeichnet (Abb. 1 und 2). Von den großen Gelenken sind v. a. die Knie-, Handgelenke, Ellenbogen und Sprunggelenke zu Beginn involviert, während Schulter- und Hüftgelenke oft erst im Verlauf befallen werden. Von den kleinen Gelenken, die sowohl zu Beginn als auch im Verlauf betroffen sein können, sind v. a. die Metakarpophalangealgelenke (MCP) und proximalen Interphalangealgelenke (PIP) der 2. und 3. Finger betroffen und das Interphalangealgelenk des Daumens. Selten sind auch die distalen Interphalangealgelenke betroffen.

Der Beginn kann akut sein, aber auch langsam und mit relativ wenigen Beschwerden verbunden. Neben der bei den kleinen Gelenken kaum zu bemerkenden Überwärmung finden sich häufig eine Schwellung und natürlich Schmerzen und eine zunehmende Bewegungseinschränkung. Letztere kann bei manchen Patienten mit nur minimaler entzündlicher Aktivität im Vordergrund stehen, zu Fehlhaltung und fixierter Fehlstellung führen. Die Morgensteifigkeit ist ein typisches und häufiges Symptom.

Neben der direkten Gelenkbeteiligung kann auch eine Tenosynovitis mit dorsaler Schwellung auf dem Handrücken auftreten. Auch die Fingerbeugesehnen können betroffen sein, dies führt zu einer Beugeschonhaltung der Finger. Durch die Entzündung der Gelenke mit Bewegungseinschränkung kommt es zur Verkürzung von Muskeln und Sehnen mit nachfolgenden Beugekontrakturen, der Muskelschwund ist Konsequenz der eingeschränkten Beweglichkeit und der verminderten Benutzung der betroffenen Extremität. Über die chronische Hyperämie kann es zu einer lokalen Wachstumsbeschleunigung kommen, diese fällt aber meist nur bei einseitigem Gelenkbefall nach längerer Erkrankungsdauer auf.

Beteiligung der Wirbelsäule

Die Beteiligung der Wirbelsäule manifestiert sich meist im HWS-Bereich. Auffällig sind oft ein Schiefhals und die eingeschränkte Rotation, die durch eine Drehbewegung des ganzen Oberkörpers bei der Aufforderung, den Kopf zur Seite zu drehen, überspielt wird.

Beteiligung der Temporomandibulargelenke

Diese ist nach MRT-Untersuchungen wesentlich häufiger als angenommen und manchmal nur durch eine sorgfältige Anamnese (Kopfschmerzen, Schmerzen in Ruhe oder beim Mundöffnen/Kauen, Wirbelsäulensymptome, Knacken, Reiben) und Untersuchung (Gesichtsasymmetrie, Lippenschlusslinie, asymmetrische oder eingeschränkte Mundöffnung, Profil; Abb. 3) zu entdecken.

Beteiligung der Gelenke der oberen Extremität

Die an den Händen und Handgelenken zu beobachtenden Deformitäten sind Folge der gestörten Balance von Knochenwachstum, Knorpeloberflächen und der einwirkenden Kräfte von Sehnen und Ligamenten. Je nach Ausprägung kann es zur Knopflochdeformität und/oder Schwanenhalsdeformität kommen. Bei Befall der Ellenbogen kommt es häufig zu einem Streckdefizit, das nicht immer Beschwerden macht, ebenso wie die Einschränkung der Supination. Ein Befall der Schultergelenke bei schweren Verläufen führt zu entsprechender Bewegungseinschränkung v. a. der Abduktion.

Beteiligung der Gelenke der unteren Extremität

Hier kommt es meist zum Befall von Knie- und Sprunggelenken, oft mit Beteiligung der Sehnen. Beim Kniegelenk kann die typische Beugekontraktur zu einem steifen und unsicheren Gangbild führen. Ein Befall des Sprunggelenks führt meist zu einer Valgus-, seltener zu einer Varusstellung, Die seltene Beteiligung der Hüftgelenke zeigt sich in einer Beugekontraktur und einer Einschränkung v. a. der Innenrotation. Dies wird aber oft erst bei der Untersuchung bemerkt. Während das Beachten einer Asymmetrie bei einer Oligoarthritis oft weiterführend ist, kann dieses Zeichen bei einer symmetrischen Polyarthritis trügerisch fehlen.

Allgemeinsymptome

Unspezifische Allgemeinsymptome sind Müdigkeit und Abgeschlagenheit; kleine Kinder sind zunehmend zurückhaltend und werden als lustlos beschrieben. Hierzu trägt auch die Morgensteifigkeit bei. Es kann auch zum Entwicklungsstillstand oder zur Regression körperlicher Fähigkeiten kommen. Minderung oder Sistieren des Wachstums sowie eine verzögerte Pubertät sind Zeichen langer chronischer Erkrankung. Subfebrile Temperaturen sind nicht selten, eine Lymphadenitis, Hepatosplenomegalie und schwere Allgemeinveränderung sind bei der RF^–-Polyarthritis aber Ausnahmen.

Diagnose

Die Diagnose RF^–-Polyarthritis ist eine klinische Diagnose, da es keine beweisenden Laborwerte oder Untersuchungen gibt. Die aufgeführte Diagnostik muss im Zusammenhang mit den klinisch-anamnestischen Befunden interpretiert werden.

Die Diagnose hängt von einer sorgfältigen Anamnese inklusive Familienanamnese (Ausschlusskriterien!) und einer ausführlichen Untersuchung ab. Die in ≥5 Gelenken nachweisbare Arthritis ist üblicherweise symmetrisch und schließt kleine Gelenke ein. Bei der klinischen Untersuchung ist eine komplette Ganzkörperuntersuchung selbstverständlich; unter rheumatologischen Gesichtspunkten sollten nicht nur die Gelenke, sondern auch die Sehnenansätze (Enthesiopathie?) und die Haut (Psoriasiseffloreszenzen? Tüpfelnägel?) durch einen in der pädiatrischen Rheumatologie erfahrenen Kinderarzt untersucht werden.

Oft ist die Diagnose nicht einfach zu stellen und mit einem langen Zeitraum vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung verbunden. Dazu tragen die Verzögerung vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Aufsuchen eines Arztes (Patientenverzögerung) und die Verzögerung vom ersten Aufsuchen eines Arztes bis zur Diagnosestellung (Arztverzögerung) bei. Die Patientenverzögerung war in einer Studie mit einem Median von einem Monat relativ kurz, allerdings reichte die Zeitspanne von 0 bis 3,4 Jahre. Die Arztverzögerung war mit 3 Monaten deutlich länger mit einem Bereich von 0–8,8 Jahren und betrug bei ca. 13 % der Patienten >1 Jahr. Die Diagnose wird bei Polyarthritis schneller gestellt als bei Oligoarthritis (Gare und Fasth 1995). Oft ist die Diagnose besonders schwer bei Patienten mit geringen entzündlichen Zeichen und zunehmender Bewegungseinschränkung.

Eine optimale diagnostische Abklärung sollte den Nachweis der entzündlich bedingten Arthritis führen und das Ausmaß des Gelenkbefalls und von ossären Veränderungen sowie der humoralen Entzündungsreaktion festlegen. Differenzialdiagnostisch sind Malignome, Infektionen, Kollagenosen und Vaskulitiden auszuschließen und die für die Klassifikation notwendigen oder prognoserelevante Parameter (z. B. RF) zu untersuchen. Im Verlauf dient die Diagnostik dann auch dem Monitoring der Krankheitsaktivität und von therapieassoziierten Nebenwirkungen. Eine Augenbeteiligung (Uveitis) muss ausgeschlossen werden. Diese betrifft ungefähr 5–10 % der Kinder und ist häufiger bei ANA-positiver RF^–-Polyarthritis.

Labordiagnostik

Eine Übersicht über die üblichen labordiagnostischen Verfahren gibt Tab. 1. Ihre Interpretation kann auch für die differenzialdiagnostische Abklärung wichtig sein.

Tab. 1

RF^–-Polyarthritis: Labordiagnostik

Laborparameter	Bemerkungen
BSG	Unterschiedlich erhöht, kann aber auch normal sein
CRP	Unterschiedlich erhöht, kann aber auch normal sein
Blutbild	Anämie, Leukozytose, Thrombozytose als typische Zeichen einer Entzündung können, müssen aber nicht vorhanden sein
Leberfunktion	Normal
LDH	Hinweis auf maligne Erkrankungen (ALL, Lymphome, hier deutlich erhöht) oder Hämolyse, z. B. bei systemischem Lupus erythematodes
Nierenfunktion	Normal
C3, C4, CH50	Normal, evtl. erniedrigt bei DD SLE
ANA, inkl. Subtypisierung	Positiv bei bis zu 60 % der Patienten mit RF^–-Polyarthritis, besonders bei jüngeren Mädchen mit symmetrischem Befall der größeren Gelenke. Differenzialdiagnostisch ist ein systemischer Lupus erythematodes (insbesondere ab Pubertät) zu erwägen bzw. andere Kollagenosen. ANA können aber auch bei gesunden Kindern positiv sein, ein Hinweis hierauf kann der isolierte Nachweis von Anti-DFS70-Antikörpern sein.
HLA-B27	Abgrenzung zur Enthesitis-assoziierten Arthritis. In der gesunden Bevölkerung findet sich HLA-B27 bei 5–10 %.
Rheumafaktoren (RF)	Abgrenzung zur RF⁺-Polyarthritis. Temporär auftretende Rheumafaktoren finden sich auch bei Virusinfektionen. Ein positiver Nachweis erfordert deshalb 2 positive Befunde im Abstand von zumindest 3 Monaten. Aber: Der RF ist weder zur Verifizierung noch zum Ausschluss einer JIA geeignet
Anti-CCP-Antikörper	Meist nur positiv bei RF⁺-Polyarthritis. Der Nachweis von anti-CCP-Antikörpern gilt in der 2018 vorgeschlagenen Klassifikation als Ausschluss für die RF^–-Polyarthritis.
Serologie	Antikörper gegen Borrelia burgdorferi; Streptokokken, Yersinien, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Mykoplasmen, Chlamydien (reaktive Arthritis)
Urinstatus	Unauffällig
Gelenkpunktion	Farbe, Trübung Viskosität, Leukozytenzahl und -differenzierung, Kultur und Resistenz zum Ausschluss einer septischen Arthritis. Die Beteiligung mehrerer Gelenke als septische Polyarthritis ist sehr ungewöhnlich (Neisserien?)

Bildgebende und apparative Diagnostik, Konsiliaruntersuchungen

Auch die üblichen bildgebenden Verfahren helfen das Ausmaß der Erkrankung festzulegen oder andere Ursachen auszuschließen. Bei typischem Verlauf sind belastende Untersuchungen wie MRT, CT, Szintigrafie, Biopsie oder Arthroskopie nicht notwendig.

Sonografie

Die Sonografie als wenig belastende und nichtinvasive Untersuchung kann durch Nachweis eines Ergusses in mehreren Gelenken mit verdickter Synovia (Synoviaproliferation) und einer Tenosynovitis wesentlich zur Diagnosesicherung beitragen. Sie ist eine sensitive und verlässliche Methode für die Evaluation und die Verlaufsuntersuchung. Eine aktuelle Literaturübersicht zeigt eine höhere Sensitivität der Ultraschalluntersuchung zum Nachweis einer Synovitis im Vergleich zur klinischen Untersuchung, es werden aber weitere Studien über Zuverlässigkeit und zu Verlaufskontrollen gefordert (Frosch et al. 2003; Collado et al. 2012).

Eine Sonografie des Abdomen kann zur differenzialdiagnostischen Abklärung notwendig sein, z. B. bei Verdacht auf systemische JIA oder Tumorerkrankung mit der Fragestellung Lymphknoten, Milz, Leber, Serositis.

Röntgen

Die Röntgenaufnahme der betroffenen Gelenke erlaubt eine Abgrenzung gegenüber einer nichtarthritischen Erkrankung wie Tumor, Leukämie (metaphysäre Aufhellungsbänder), Epiphysiolyse, Osteochondrosis dissecans oder Osteonekrose. Dabei ist eine Röntgenuntersuchung sämtlicher befallener Gelenke zu Beginn einer Polyarthritis wenig sinnvoll, zur Minderung der Strahlenbelastung sollen nur ausgewählte Gelenke, z. B. Hände und Finger, in einer Ebene untersucht werden. Der Röntgenuntersuchung zugängliche Veränderungen zeigen sich im Verlauf insbesondere an Hand-, Hüft- und Sprunggelenken. Für die Temporomandibulargelenke und die Halswirbelsäule eignet sich die Röntgenuntersuchung wenig.

Frühe radiologische Veränderungen zeigen eine periartikuläre Weichteilschwellung, einen verbreiterten Gelenkspalt und eine Ossifikationsbeschleunigung oder auch eine gelenknahe Osteoporose, wobei bei einer RF^–-Polyarthritis auch schon eine generalisierte Osteoporose sichtbar sein kann. Eine Gelenkspaltverschmälerung kann bereits innerhalb eines Jahres auftreten, zusätzlich kommen Erosionen, Destruktionen, Subluxationen und Ankylosierungen hinzu. Bei ungefähr 50 % aller Kinder mit einer RF^–-Polyarthritis finden sich 2 Jahre nach Diagnosestellung Zeichen einer radiologischen Progression mit Erosionen v. a. in den Karpal- und Metakarpophalangealgelenken (Abb. 4, 5 und 6). Die Progression ist umgekehrt mit einer Zeitverzögerung bis zur Einleitung einer Therapie mit DMARD korreliert; dies unterstreicht die Bedeutung der Einleitung einer frühzeitigen adäquaten und zielgerichteten Therapie, wie sie mit Treat-To-Target-Konzepten erfolgt (Bowyer et al. 2003; Mason et al. 2005; Hissink Muller et al. 2019).

Über 5 Jahre nach der Diagnosestellung zeigten 43 % der an RF^–-Polyarthritis erkrankten Kinder im Vergleich zu 79 % bei der RF⁺-Polyarthritis eine Gelenkspaltverschmälerung. Die entsprechenden Zahlen für die Erosionen waren 39 % und 75 %. Die radiologischen Zeichen des Gelenkschadens fanden sich v. a. in Hüften und Handgelenken, während Knie- und Sprunggelenke relativ ausgespart wurden. Die Gelenkspaltverschmälerungen, nicht aber die Erosionen korrelierten mit der Funktionseinschränkung, allerdings trug der Parameter „Schmerzen“ am wesentlichsten zur Funktionseinschränkung, gemessen am Childhood-Health-Assessment-Questionaire-Disability Index (CHAQ-DI) bei (Oen et al. 2003). Bei Langzeituntersuchungen fanden sich häufig radiologische Veränderungen an der HWS ohne klinische Symptome, es wurde deswegen auch eine regelmäßige radiologische Kontrolle vorgeschlagen (Elhai et al. 2012).

Magnetresonanztomografie (MRT)

Für die Diagnose einer JIA ist die MRT oftmals nicht erforderlich. Allerdings kann sie für die Differenzialdiagnose von großer Bedeutung sein; sie gilt als die sensitivste Methode zum Entzündungsnachweis (Johnson und Gardner-Medwin 2002).

Von allen bildgebenden Verfahren ist die MRT für spezielle Fragestellungen in Bezug auf das Sakroiliakalgelenk, das Subtalargelenk, die (Hals-)Wirbelsäule und v. a. das Temporomandibulargelenk die Methode der Wahl. Bei einer Studie mit 15 Kindern mit einer neu diagnostizierten JIA (4 davon polyartikulär, 3 davon RF^–) wurde bei wiederholten Untersuchungen bei 14 Kindern eine vermehrte Kontrastmittelaufnahme der temporomandibularen Gelenke gemessen, über zwei Drittel zeigten kondyläre Erosionen und ein Viertel einen Pannus. Bei allen Kindern mit klinischen Zeichen einer Beteiligung der temporomandibulären Gelenke zeigten sich auch MRT-Veränderungen, andererseits waren häufig MRT-Veränderungen ohne klinische Zeichen zu finden (Kuseler et al. 2005).

EKG, Echokardiografie

Vor allem bei Abgrenzung einer systemischen Arthritis oder einer Poststreptokokkenarthritis sinnvoll, auch zum Ausschluss einer kardialen Beteiligung bei DD SLE.

Ophthalmologie

Die augenärztliche Untersuchung sollte Spaltlampenuntersuchung auf das Vorliegen einer Uveitis und ggf. des Schweregrades der Entzündung (Bestimmung der Zellzahl und des Tyndall-Effekts in der Vorderkammer) und auf das Vorliegen von Komplikationen (z. B. Bandkeratopathie, Synechien, Rubeosis iridis, Katarakt, Glaskörpertrübungen), eine Tonometrie (vorzugsweise applanatorisch) zur frühzeitigen Erkennung eines erhöhten (okuläre Hypertension, Glaukom) oder verminderten Augeninnendruckes (Hypotonie, ggf. Phthisis bulbi), eine Ophthalmoskopie zur Untersuchung des zentralen Augenhintergrundes möglichst binokular auf die Beteiligung von Papille, Aderhaut und Retina untersucht, die Visusbestimmung und eine Gesichtsfeldkontrolle einschließen. Optische Kohärenztomografie (OCT) zum Nachweis eines zystoiden Makulaödems oder anderer Mitbeteiligung der Netzhaut soll erfolgen, falls der funduskopische Befund nicht eindeutig ist (Heiligenhaus et al. 2019).

Regelmäßige Verlaufskontrollen sollten risikoabhängig nach den gegenwärtigen Richtlinien bei RF^–-Polyarthritis, ANA-Positivität und einem Erkrankungsalter ≤6 Jahre alle 3 Monate für die ersten 4 Jahre der Erkrankung erfolgen, anschließend 6-monatlich. Nach Auftreten einer ersten Uveitis sind engmaschige Untersuchungen erforderlich.

Kieferorthopädie

Bei Verdacht auf Kiefergelenkaffektion wird eine Routinekontrolle alle 12 Monate empfohlen. Großzügige Indikation zur Durchführung einer MRT, ggf. auch eines Orthopantomogramms.

Dermatologie

Konsiliaruntersuchung bei unklaren Hautbefunden.

Nagelfalzmikroskopie

Differenzialdiagnostisch wichtig bei Akrozyanose/Raynaud-Syndrom, bei v. a. Mischkollagenose, Dermatomyositis oder systemischer Sklerose.

Differenzialdiagnose

Bei klassischer Ausprägung ist die Diagnose einer RF^–-Polyarthritis relativ leicht zu stellen, bei besonderen Formen, z. B. bei Krankheitsverläufen praktisch ohne Arthritiszeichen, ist aber eine besonders gründliche und ausführliche differenzialdiagnostische Abklärung notwendig (Tab. 2).

Tab. 2

Differenzialdiagnose der JIA

Erkrankung	Bemerkung	Abgrenzung
JIA, Kollagenosen, CRMO
JIA, systemisch	Die Arthritis kann polyartikulär sein. Typisch sind ein täglicher Fiebergipfel, zusätzlich Hepato-Splenomegalie und Exanthem	Klinik, Ausschlusskriterien
JIA, oligoartikulär	ANA-positive Oligoarthritis und Polyarthritis sind pathogentisch verwandte Erkrankungen. Klinisch weist ein Befall von >4 Gelenken, ein symmetrischer Befall und die Beteiligung von kleinen Gelenken auf eine Polyarthritis hin	Klinik
JIA, Psoriasis-assoziiert	Polyartikulärer Beginn möglich. Dabei ist das Muster eher asymmetrisch bzw. chaotisch, typisch ist eine Daktylitis. Hautveränderungen sind bei Kindern oft noch nicht vorhanden. Cave: Tüpfelnägel	Klinik, (Familien-)Anamnese, Ausschlusskriterien
JIA, Enthesitis-assoziiert	Ungefähr ein Viertel mit polyartikulärem Beginn, meist aber nicht symmetrischer Befall der kleinen Gelenke, oft der unteren Extremität. Cave: Enthesitis, Uveitis anterior	Klinik, (Familien)-Anamnese, Ausschlusskriterien, HLA-B27
SLE	Häufig symmetrischer schmerzhafter Befall kleiner Gelenke. Cave: Fieber, Allgemeinsymptome, Haut-, Mundschleimhautveränderungen, Nierenbeteiligung, Alopezie, Raynaud	Klinik, ds-DNA-Antikörper, C3, C4, Leukopenie, Anämie, Thrombopenie. Beim SLE findet sich im typischen Fall eine hohe BSG ohne wesentliche CRP-Erhöhung
Dermatomyositis	Hier können Arthralgien und milde, meist transiente und nicht-erosive Arthritiden auftreten. Die Arthritis kann polyartikulär sein. Oft ist die Bewegungseinschränkung nicht durch Arthritis, sondern durch Muskelkontrakturen bedingt	Typische Veränderungen bei Dermatomyositis
Systemische Sklerose	Meist nur milde Arthritis, aber oft Morgensteifigkeit, Schmerzen, eingeschränkte Beweglichkeit. Cave: Hautveränderungen, Raynaud-Phänomen, Kalzinosis, Sicca-Symptomatik, Beteiligung innerer Organe	Klinik, Anti-Scl-70 (häufig) und Antizentromeren-Antikörper (selten)
Chronisch-rekurrente multifokale Osteomyelitis	Schmerzen im muskuloskelettalen System, oft gelenknah, kann mit Arthritis einhergehen	Klinik, Bildgebung, Biopsie
Reaktive und parainfektiöse Arthritiden
Reaktive Arthritiden	Nach vorausgegangenem Infekt (z. B. Adeno- oder Parvoviren, Hepatitis, Röteln, Chlamydien, Yersinien, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Mykoplasmen) auftretende Arthritis, oft selbstbegrenzt	Klinik, Serologie
Borreliose	Die Lyme-Arthritis ist selten (<10 %) polyartikulär und hat oft einen episodischen Verlauf	Klinik, Serologie
Rheumatisches Fieber	Anhaltendes Fieber und eine sehr schmerzhafte wandernde Arthritis, die hauptsächlich die großen Gelenke befällt und zeitlich in der Regel weniger als 3 Wochen anhält, sind typisch. Die stark schmerzhaften Gelenke sind wenig geschwollen, eine Exsudation ist ungewöhnlich. Cave: Erythema marginatum, Herzbeteiligung, Chorea, subkutane Knoten	Klinik, EKG und Echo-KG, Streptokokkenserologie
Septische Arthritis	Sehr schmerzhaft, selten polyartikulär, aber beschrieben bei sexuell aktiven Adoleszenten (Gonokokken)
Vaskulitiden
Kawasaki-Syndrom	Beim Kawasaki-Syndrom kann eine Polyarthritis auftreten, aber typisch sind Fieber, Haut- und Schleimhautveränderungen, Lymphknotenschwellungen	Klinik
Morbus Behçet	Bis zu 25 % Arthritis, sowohl oligoartikulär als auch polyartikulär. Cave: orale und genitale Ulzerationen, Hautläsionen, Uveitis, zerebrale Beteiligung, Thrombosen	Klinik, HLA-B51, MIC-A*009 (MHC class I chain-related gene A)
IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein- Henoch)	Kann mit Arthritis einhergehen, diese ist aber meist mild und durch periartikuläre Entzündung gekennzeichnet. Cave: Hautveränderungen	Klinik; nur dann schwierig, wenn Arthritis der Hautveränderung vorangeht
Polyarteriitis nodosa	Die Polyarteriitis nodosa kann eine schwere und schmerzhafte Polyarthritis mit Muskelschmerzen verursachen. Cave: Hautveränderungen, Beteiligung innerer Organe, Niere	Klinik, Biopsie, ggf. Genetik (CERC-1) bei infantiler PAN
Maligne Erkrankungen
Leukämie, Lymphom, Neuroblastom	Eine akute lymphatische Leukämie kann nicht nur Knochenschmerzen verursachen, sondern auch eine oligo- oder polyartikuläre Arthritis. Cave: Allgemeinsymptome, Leukopenie, relative Thrombopenie, erhöhte LDH, Katecholamine	Im Zweifelsfall Knochenmarkpunktion, insbesondere vor Gabe von Corticosteroiden
Angeborene und metabolische Erkrankungen
Kamptodaktylie-Arthropathie-Coxavara-Perikarditis-Syndrom	Schmerzlose, sehr ausgeprägte Polyarthritis mit oft großen Gelenkergüssen ohne Synoviaproliferation	Klinik, Genetik
Mukopolysaccharidosen	Bei MPS Gelenkkontrakturen, v. a. der Fingerendgelenke, Karpaltunnelsyndrom, schnellender Finger, lumbale Kyphose.	Klinik, fehlende Entzündungsparameter, Enzymaktivitätsbestimmung
Sonstige
Sarkoidose	Auch bei der Sarkoidose kann eine Polyarthritis auftreten, diese ist durch eine ausgeprägte synoviale Hypertrophie gekennzeichnet. Cave: Fieber, Hautverändeungen, Uveitis, Lungenbeteiligung	Klinik, Biopsie
Sichelzellenanämie	Bei kleinen Kindern kann eine sehr schmerzhafte Schwellung von den ganzen Händen oder Füßen auftreten, dabei auch oft Fieber und Leukozytose, später eine wandernde Arthritis	Klinik, Hb-Elektrophorese
Hypermobilität	Überbewegliche Gelenke mit Schmerzen, oft abends/nachts, sehr selten Arthritis; Mädchen sind häufiger als Jungen betroffen	Klinik, fehlende Entzündungsparameter
Schmerzverstärkung	Chronische Schmerzen, aber bei den primären Formen keine Zeichen einer Arthritis	Klinik, fehlende Entzündungsparameter
Progressive pseudorheumatoide Dysplasie oder Arthropathie	Schmerzen in Fingern und Knien, gefolgt von Deformitäten und knöchern verdickten Fingergelenken; Patienten sind oft etwas kleiner als normal und haben evtl. eine lumbale Lordose	Klinik, fehlende Entzündungsparameter, Röntgen, Genetik
Pachydermodaktylie	Beidseitige Schwellung der PIP der Hände (v. a. 2.–4. Finger) mit Erythem und Verdickung der periartikulären Weichteilgewebe. Cave: Weichteilschwellung ohne röntgenologische Veränderungen	Klinik, evtl. Biopsie, fehlende Entzündungsparameter (Akikusa et al. 2005)

Bei atypischer klinischer Präsentation und Laborkonstellation ist im Zweifel eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss einer Leukämie durchzuführen, dies ist besonders wichtig vor Beginn einer eventuellen Kortisontherapie.

Rheumafaktorpositive Polyarthritis

Definition und Epidemiologie

Die RF⁺-Polyarthritis ist definiert wie die RF^–-Polyarthritis (Arthritis, die bereits während der ersten 6 Monate ≥5 Gelenke betrifft) mit der Ausnahme eines positiven Rheumafaktors. Dieser muss bei mindestens 2 Untersuchungen im Abstand von >3 Monaten positiv sein (Petty et al. 2004), ansonsten gelten die gleichen Ausschlusskriterien. In der 2018 vorgeschlagenen neuen Klassifikation ist auch der einmalige Nachweis von Anti-CCP-Antiköpern diagnostisch verwertbar (Martini et al. 2019).

Wegen der klinischen Ähnlichkeiten zu der RF^–-Polyarthritis soll hier nur kurz auf die Besonderheiten der RF⁺-Polyarthritis eingegangen werden; viele der für die RF^–-Polyarthritis gemachten Ausführungen treffen auch auf die RF⁺-Polyarthritis zu.

Die RF⁺-Polyarthritis ist aufgrund klinischer, laborchemischer und genetischer Faktoren mit der seropositiven (Rheumafaktor-positiven und CCP-Antikörper positiven) rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen identisch (Hinks et al. 2017). Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen ist die RF⁺-Polyarthritis bei Kindern und Jugendlichen selten und repräsentiert die kleinste Gruppe der JIA. Zwischen 0 % und 16 % der Patienten wurden als RF⁺ klassifiziert, wobei das Mittel der Studien aus Europa und Nordamerika bei etwa 2,5 % lag. Ob diese Unterschiede in der Häufigkeit durch eine unterschiedliche genetische Prädisposition, durch unterschiedliche Exposition gegenüber Umweltfaktoren wie Infektionen oder durch unterschiedliche Selektion zustande kommen, muss offen bleiben.

Die RF⁺-Polyarthritis ist eine Erkrankung des späten Kindesalters oder der beginnenden Pubertät mit einem mittleren Erkrankungsbeginn bei ungefähr 9 Jahren und tritt sehr selten in den ersten Lebensjahren auf. Sie kommt wesentlicher häufiger bei Mädchen als bei Jungen vor, das Verhältnis weiblich zu männlich liegt zwischen 6–12 zu 1.

Ätiologie, Pathogenese, Genetik

Auch die Ursache der RF⁺-Polyarthritis ist unbekannt. Im Gegensatz zu der DRB1*08-, DQA1*04- und DQB1*04-Assoziation der RF^–-Polyarthritis besteht bei der RF⁺-Polyarthritis wie bei der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen aber eine DRB1*04-Assoziation. Auch die klonale Restriktion von V_β14⁺-T-Zellen aus der Synovialflüssigkeit ist ein Zeichen der RF⁺-Polyarthritis und weist auf einen unterschiedlichen molekularen Mechanismus in der Genese verschiedener Subtypen der JIA hin (Thompson et al. 1995).

Klinische Symptome

Im Vergleich zur RF^–-Polyarthritis besteht bei der RF⁺-Polyarthritis eine Tendenz zum Befall von mehr Gelenken unter Einschluss der kleinen Gelenke von Händen und Füßen und zur ausgeprägten Symmetrie. Deswegen präsentieren sich die meist weiblichen adoleszenten Patienten mit dem Bild einer symmetrischen Polyarthritis unter Einschluss der kleinen Gelenke der Hände und Füße; dabei sind häufig die Metakarpophalangealgelenke (MCP) und proximalen Interphalangealgelenke (PIP) sowie die Metatarsophalangealgelenke beteiligt. Die großen Extremitätengelenke sind ebenfalls beteiligt, weniger oft das Achsenskelett. Oft besteht auch eine Weichteilschwellung im Handgelenk- und Handrückenbereich und eine Tenosynovitis meist der Strecksehnen, dies kann häufiger als bei den anderen Formen der JIA zu einem Schnappfinger oder sogar zur Sehnenruptur führen. Die Patienten entwickeln in bis zu 30 % der Fälle subkutane, gut verschiebliche Rheumaknoten über Druckpunkten und Sehnenscheiden, z. B. an der Streckseite der Unterarme oder über dem Olekranon.

Als extraartikuläre Symptome können Müdigkeit, subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust, gering ausgeprägte Hepatosplenomegalie und vergrößerte Lymphknoten auftreten. Zusätzlich kann selten eine die kleinen bis mittleren Gefäße betreffende Vaskulitis auftreten, eine Uveitis kommt praktisch nie vor.

Diagnose

Die Diagnose wird nach klinischen und anamnestischen Gesichtspunkten gestellt. Labormedizinisch sind wiederholt nachweisbare Rheumafaktoren und Anti-CCP-Antikörper wichtig. Oftmals sind BSG, CRP und andere Entzündungsmarker positiv und korrelieren mit der Krankheitsaktivität.

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik wird nach den gleichen Gesichtspunkten durchgeführt wie in Tab. 1 dargestellt. Bei der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen kann der IgM Anti-IgG-Rheumafaktor (RF) bei ungefähr 75 % der Patienten nachgewiesen werden, aber seine Spezifität ist begrenzt. Bei Kindern mit RF⁺-Polyarthritis muss der RF definitionsgemäß positiv sein, aber der RF kann auch bei Kindern mit anderen Erkrankungen positiv sein; er ist deswegen keine Hilfe für die Diagnosestellung einer rheumatischen Erkrankung im Kindesalter. Ein negativer RF schließt eine JIA nicht aus, da nur ca. 5 % aller Kinder mit JIA RF⁺ sind. Ein positiver RF unterstützt bei entsprechender Klinik die Verdachtsdiagnose, das Ergebnis dient der Klassifikation und damit auch der prognostischen Einordnung. Da es Hinweise auf eine Untergruppe von RF⁺-Patienten mit oligoartikulärem, aber erosivem Verlauf gibt, kann die Bestimmung des RF auch bei nicht polyartikulären Erkrankungen indiziert sein (Sailer et al. 1997).

Antikörper gegen zyklisches citrulliniertes Peptid (Anti-CCP) lassen sich bei 60–75 % aller Patienten mit RA nachweisen. Die Spezifität von Anti-CCP bei der RA beträgt 96–98 %, die Sensitivität über 60 %. Dabei kann das Vorhandensein der Antikörper mit schlechteren radiologischen Verläufen verbunden sein. Anti-CCP-Antikörper lassen sich auch bei Kindern mit JIA nachweisen, aber fast ausschließlich bei der RF⁺-Polyarthritis. Eine Korrelation zur Krankheitsaktivität findet sich allerdings nicht. Ein positiver Anti-CCP-Test selektioniert damit für eine Untergruppe der JIA, der Test ist aber nicht geeignet für die Diagnosestellung einer JIA. Die Tatsache, dass Anti-CCP-Antikörper nur bei der RF⁺-Polyarthritis vorkommen, unterstützt die Hypothese, dass diese Form mit der RA des Erwachsenenalters identisch ist (van Rossum et al. 2003).

Bildgebende Diagnostik

Auch hier gibt es bezüglich der Diagnostik keine wesentlichen Unterschiede zum Vorgehen bei der RF^–-Polyarthritis. Durch den aggressiveren Verlauf der RF⁺-Polyarthritis kommt es aber früher und wesentlich häufiger zu radiologisch nachweisbaren Veränderungen als bei den anderen Untergruppen der JIA. Radiologische Schäden lassen sich besonders häufig an den Handgelenken, Metakarpophalangealgelenken und Hüften nachweisen.

Differenzialdiagnose

Es sind prinzipiell die gleichen Erkrankungen in die differenzialdiagnostischen Überlegungen wie bei der RF^–-Polyarthritis einzubeziehen, allerdings ergeben sich aus dem höheren Erkrankungsalter bei der RF⁺-Polyarthritis andere Schwerpunkte. Insbesondere ist auf die Abgrenzung zu einem SLE und zu den Mischkollagenosen zu achten.

Therapie

Behandlungsziele und Behandlungsteam

Die Behandlung hat den Erhalt und die Wiederherstellung der Gelenkfunktion und die möglichst normale Entwicklung des Kindes und die Integrität der bestehenden Familienstruktur zum Ziel. Die enormen psychischen Belastungen für den Patienten und seine Familie, der mit der Therapie verbundene Zeitaufwand und die finanziellen Mehraufwendungen stellen einen sehr schwierigen und oft nur mit Mühe zu überwindenden Problemkreis dar.

Hauptsächliches Ziel der Therapie ist die Remission der Erkrankung im Sinne einer vollständigen Kontrolle aller entzündlichen Manifestationen. Dieses Therapieziel wurde in einer nationalen Leitlinie und internationalen Empfehlungen formuliert, ist aber nicht in jedem Fall erreichbar und die entsprechenden Aufwendungen sind unterschiedlich belastend (Ravelli et al. 2018).

Folgende Grundsätze sollen Beachtung finden:

Die individuellen Behandlungsziele und die therapeutische Strategie sollen auf gemeinsamen Entscheidungen von Eltern/Patient und des pädiatrisch-rheumatologischen Teams beruhen.

Die Behandlung von Kindern mit JIA erfordert die Einbeziehung eines multidisziplinären Spezialistenteams, dem neben Kinderrheumatologen auch Augenärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Orthopäden, Dermatologen, Gastroenterologen, Sozialarbeiter, Psychologen und andere angehören.

Die Ziele der Behandlung von Patienten mit JIA sind die Kontrolle von Anzeichen und Symptomen, die Verhinderung struktureller Schäden, die Vermeidung komorbider Zustände und medikamentöser Toxizitäten sowie die Optimierung von Funktion, Wachstum, Entwicklung, Lebensqualität und sozialer Teilhabe.

Komorbiditäten wie Uveitis, Psoriasis, Osteoporose, Depression und Infektionen sowie die medikamentenbedingte Toxizität sind zu berücksichtigen. Insbesondere bei systemischen Glucocorticoiden ist Vorsicht geboten. Die Optimierung des Wachstums und der Pubertätsentwicklung zählt zu den therapeutischen Zielen.

Die Unterstützung des Selbstmanagements ist ein Behandlungsziel ebenso wie die soziale Beteiligung mit altersentsprechender Teilnahme am gesellschaftlichen Leben, dem Schulbesuch sowie an außerschulischen Aktivitäten.

Um diese Ziele zu erreichen, ist die vollständige Kontrolle der Entzündung unerlässlich.

Die langfristige Verwendung von systemischen Glucocorticoiden zur Aufrechterhaltung des Ziels sollte nicht erfolgen. Eine hochdosierte Glucocorticoid-Therapie kann aber notwendig sein, um die akuten oder lebensbedrohlichen Manifestationen der Erkrankung zu kontrollieren. Eine kurze Verabreichung von niedrig- bis mittelhoch dosierten Glucocorticoiden kann ebenso erforderlich sein, um eine rasche Kontrolle der Entzündungssymptome zu erreichen, während auf die Wirkung eines synthetischen oder biologischen DMARDs gewartet wird. Die langfristige Verabreichung von Glucocorticoiden zur Aufrechterhaltung des Ziels sollte unbedingt vermieden werden. Die eventuelle Notwendigkeit dieser Behandlungsform zeigt an, dass die gewählte DMARD-Therapie nicht ausreicht, um die Krankheit zu kontrollieren.

Eine zielgerichtete Behandlung durch regelmäßige Beurteilung der Krankheitsaktivität und eine Anpassung der Therapie ist wichtig, um diese Ziele zu erreichen.

Diese Leitsätze führen zu folgenden Empfehlungen:

Das primäre Ziel der Behandlung ist die klinische Remission, d. h. das Fehlen von Anzeichen und Symptomen entzündlicher Krankheitsaktivität, einschließlich extraartikulärer Manifestationen. Um einen Zustand der Remission zu erreichen und aufrechtzuerhalten, ist oft eine anhaltende Behandlung erforderlich und akzeptabel. Biomarker, die subklinische Entzündungen widerspiegeln und der Nachweis von residualen Entzündungszeichen mittels MRT oder Sonografie können bei der Therapiesteuerung genutzt werden.
Eine minimale (oder niedrige) Krankheitsaktivität kann ein alternatives Ziel sein, insbesondere bei Patienten mit langanhaltender Erkrankung.
Die Festlegung des Ziels, die Auswahl der Instrumente zur Definition des Ziels und die therapeutischen Entscheidungen sollen auf den individuellen Merkmalen des Patienten basieren.
Die Krankheitsaktivität sollte mithilfe eines validierten Instruments regelmäßig bewertet und dokumentiert werden. Hierzu sind der Juvenile-Arthritis-Disease-Activity-Score und die JIA-ACR-Kriterien geeignet (Giannini et al. 1997; Consolaro et al. 2009). Zur Beurteilung der Remission kann die ACR-Definition (Wallace et al. 2011) oder die Definition mit dem JADAS genutzt werden (Consolaro et al. 2012).
Die Häufigkeit der Untersuchungen hängt vom Grad der Krankheitsaktivität und dem Vorhandensein von extraartikulären Manifestationen ab.
Innerhalb von 3 Monaten soll eine mindestens 50 %ige Verbesserung der Krankheitsaktivität erreicht werden, das Ziel der Remission innerhalb von 6 Monaten.
Die Behandlung muss angepasst werden, bis das Ziel erreicht ist.
Ist das Behandlungsziel erreicht, solle es aufrechterhalten und laufend überwacht werden, um die Aufrechterhaltung des Ziels zu gewährleisten.

Um eine normale Entwicklung zu gewährleisten, ist eine möglichst normale Integration des Kindes in seinen Alltag (Kindergarten, Schule, Sport, Spiel, soziales Umfeld) notwendig. Das bedeutet auch, dass Krankenhausaufenthalte auf ein vertretbares Minimum beschränkt werden sollten und eine weitgehend ambulante Betreuung durch das interdisziplinäre Rheumateam vorzuziehen ist.

Medikamentöse Therapie

Obwohl hier betont werden soll, dass alle oben genannten Säulen der Therapie für ihren Erfolg von großer Bedeutung sind, wird im Rahmen dieses Kapitels ausschließlich die medikamentöse Therapie dargestellt. Da in den wenigsten Studien ein Unterschied zwischen RF^–-Polyarthritis und RF⁺-Polyarthritis gemacht wird, erfolgt die Darstellung der Behandlung für beide Formen gemeinsam, auch wenn die RF⁺-Polyarthritis tendenziell schwerer verläuft und einer intensiveren medikamentösen Behandlung bedarf.

Unverändert steht für die JIA keine kausale medikamentöse Therapie zur Verfügung. Trotzdem hat sich die Behandlung in den letzten Jahren dramatisch verbessert mit sehr positiven Auswirkungen für die betroffenen Kinder und Jugendlichen. Das Ziel der Reduktion der Schmerzen und der Kontrolle des entzündlichen Prozesses und damit der Verbesserung von Wachstum und Entwicklung kann wesentlich effizienter als früher erreicht werden. Diese erfreuliche Entwicklung kommt durch eine Erweiterung der Auswahl von Substanzen in bekannten Medikamentengruppen, durch eine vollständig neue Klasse von Medikamenten und durch den gezielteren Einsatz von bekannten Medikamenten zustande. Dabei kommen v. a. die in Tab. 3 dargestellten Substanzen bei den polyartikulären Formen der JIA zum Einsatz. Häufig ist ein ausreichendes Ansprechen der Erkrankung aber nur durch eine Kombination verschiedener Medikamente aus verschiedenen Substanzgruppen zu erzielen.

Tab. 3

Medikamentöse Behandlung der JIA

Gruppe	Substanz	Dosis (Bereich)	Gaben (pro Zeiteinheit)	Altersabhängige Zulassung in der pädiatrischen Rheumatologie (EMA)*
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
COX-1-Inhibitoren	Naproxen	10–20 mg/kg/Tag p.o.	2-mal/Tag	Ab 1 Jahr
	Ibuprofen	20–40 mg/kg/Tag p.o.	3-mal/Tag	Ab 6 Monate
	Diclofenac	2–3 mg/kg/Tag p.o.	3-mal/Tag	Ab 14 Jahre
	Indomethacin	1–3 mg/kg/Tag p.o.	3-mal/Tag	Ab 2 Jahre
	Meloxicam	0,125–0,25 mg/kg/Tag p.o.	1-mal/Tag	Ab 15 Jahre
COX-2-Inhibitoren	Celecoxib	6–12 mg/kg/Tag	2-mal/Tag	Keine Zulassung
COX-2-Inhibitoren	Etoricoxib	60, 90 und 120 mg	1 mal/tag	Keine Zulassung
DMARD	Methotrexat (MTX)	10–20 mg/m² KOF p.o., s.c.	1-mal/Woche	Ab 2 Jahre
	Sulfasalazin	(Einschleichen!) 30–50 mg/kg/Tag p.o.	2- bis 3-mal/Tag	Ab 6 Jahre
	Hydroxychloroquin	5 mg/kg/Tag	1- bis 2-mal/Tag	Ab 6 Jahre bzw. 35 kg
	Ciclosporin A	2–5 mg/kg/Tag p.o.	2-mal/Tag	Zulassung bei Uveitis intermedia oder posterior
	Leflunomid	<20 kg: 10 mg p.o.	1-mal/Tag	Keine Zulassung
		20–40 kg: 15 mg p.o.	1-mal/Tag
		>40 kg: 20 mg p.o.	1-mal/Tag
Glucocorticoide
Systemisch: Prednisolon		Pulstherapie 500 mg/m² i.v. an 2–3 konsekutiven Tagen	1-mal/Monat
		Hochdosis; initial ≥1–2 mg/kg/Tag p.o.	2- bis 3-mal am Tag
		Mittlerer Dosis; >0,2 <1,0 mg/kg/Tag p.o.	1-mal/Tag (morgens)
		Niedrigdosis; Erhalt ≤0,2 mg/kg/Tag p.o.	1-mal/Tag (morgens)
		Methylprednisolon-Stoßtherapie: 20–30 mg/kg/Tag für 3 Tage	1-mal/Monat
Lokal (Gelenk): Triamcinolonhexacetonid		1 mg/kg (Knie, Hüfte, Schulter, maximal 40 mg)	1-mal/Quartal	ab 5 Monate
		0,5 mg/kg (Sprung- und Handgelenke, Ellenbogen)
		1–2 mg/Gelenk (MCP/MTP)
		0,5–1 mg/Gelenk (PIP)
Biologika
Etanercept		0,4 mg/kg oder 0,8 mg/kg s.c.	0,4 mg/kg: 2-mal/Woche 0,8 mg/kg: 1-mal/Woche	Ab 2 Jahre
Infliximab		3–6 (10) mg/kg i.v.	Woche 0, 2, 6, danach alle 8 Wochen	Keine Zulassung für JIA, wohl aber für Morbus Crohn ab 6 Jahre
Adalimumab		Patienten 2–12 Jahre: 24 mg/m² s.c. maximal 40 mg als Einzeldosis Patienten 13–17 Jahre: 40 mg s.c. bzw. bis 30 kg KG 20 mg/2 Wochen Ab 30 kg KG 40 mg/2 Wochen	Alle 2 Wochen (bei chronischer Uveitis initiaal doppelte Dosis)	Ab 2 Jahre
Golimumab		Bis 40 kg KG nach Dosierungstabelle Ab 40 kg KG 50 mg	Alle 4 Wochen	Ab 2 Jahre
Certolizumab		10–20 kg KG: Loading 50 mg Woche 0, 2, 4 20–40 kg KG: Loading 100 mg Woche 0, 2, 4, dann 50 mg >40 kg KG Loading 200 mg Woche 0, 2, 4, dann 100 mg	Alle 4 Wochen Alle 2 Wochen Alle 2 Wochen	Keine Zulassung
Tocilizumab		systemische JIA: 12 mg/kg für Patienten <30 kg KG i.v. (Infusion über 60 min) 8 mg/kg für Patienten ≥30 kg KG bzw. bei subkutaner Applikation für Patienten <30 kg KG 162 mg/2Wochen; für Patienten ≥30 kg KG 162mg/Woche polyartikuläre JIA: 10 mg/kg für Patienten <30 kg KG i.v. (Infusion über 60 min) 8 mg/kg für Patienten ≥30 kg KG bzw. bei subkutaner Applikation für Patienten <30 kg KG 162 mg/3Wochen; für Patienten ≥30 kg KG 162mg/2 Wochen	Alle 2 Wochen bei systemischer JIA; alle 4 Wochen bei polyartikulärer JIA	Ab 2 Jahre; ab 1 Jahr bei systemischer JIA
Sarilumab		10–30 kg KG: 2,5 mg/kg oder 4 mg/kg 30–60 kg KG: 2 mg/kg oder 3 mg/kg	Alle 2 Wochen	Keine Zulassung
Secukinumab		<60 kg KG: 0,75 mg/kg >60 kg KG der 45 mg	Initiales wöchentliches Loading, dann alle 4 Wochen	Zulassung Psoriasis ab 12 Jahre
Ustekinumab		45 mg initial und nach 1 Monat	Alle 3 Monate	Keine Zulassung
Abatacept		10 mg/kg mit KG ≤75 kg i.v. (Infusion über 30 min) 10–25 kg KG: 50 mg s.c./Wo. 25–50 kg KG: 87,5 mg s.c./Woche >50 kg KG: 125 mg s.c.	Nach der initialen Infusion Wiederholung nach 2 und 4 Wochen, danach alle 4 Wochen Fertigspritze oder Pen 1-mal/Woche	i.v. ab 6 Jahre s.c. ab 2 Jahre
Januskinase-Inhibitoren
Tofacitinib		2-mal 5 mg oder 1-mal 11 mg	1- bis 2-mal/Tag	Keine Zulassung
Baricitinib		<20 kg: 6 mg in 3 ED (Eskalation zu 8 mg in 4 ED) 20–40 kg: 6 mg in 2 ED (Eskalation zu 8 mg in 3 ED) 40 kg: 8 mg in 2 ED (Eskalation zu 10 mg in 2 ED)^#		Keine Zulassung
Upadacitinib		1 mal 15–30 mg bei ≥40 kg KG; 1 mal 7,5–15 mg bei 25–< 40 kg KG		Keine Zulassung

*nach Horneff 2019; ^# nach Kim et al. 2018

DMARD: disease modifying antirheumatic drugs; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika; EMA: European Medical Agency; CAPS: Cryopyrine associated periodic fever syndrome

NSAR (Nichtsteroidale Antirheumatika)

Die NSAR kontrollieren Schmerzen und Entzündung über eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das im Körper in 2 Formen vorliegt, COX-1 und COX-2. Die unselektiven NSAR hemmen COX-1 und COX-2 im Verhältnis 1:1, die „selektiven“ neueren NSAR hemmen COX-2 bis zu 300-fach stärker als COX-1. Während COX-1 in allen Körperzellen konstitutiv exprimiert wird, ist COX-2 in entzündeten Geweben induzierbar. Theoretisch ist deswegen bei der Verwendung von COX-2-Inhibitoren zu erwarten, dass weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Für Meloxicam konnte bei der JIA gezeigt werden, dass es bezüglich Wirkung und Verträglichkeit mit Naproxen vergleichbar ist, aber den Vorteil einer einmaligen täglichen Gabe hat. Für die meisten COX-2-Inhibitoren wurden bei älteren Patienten jedoch erhöhte kardiovaskuläre Nebenwirkungen gezeigt, so für Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib und Etoricoxib. Aufgrund dieser Nebenwirkungen wurde die Zulassung von COX-2-Inhibitoren teilweise zurückgezogen (Ruperto et al. 2005; Bresalier et al. 2005; Foeldvari et al. 2009). Wegen der Möglichkeit der kardiovaskulären Nebenwirkungen von COX-2-Inhibitoren einerseits und der jahrzehntelangen guten Erfahrung bei geringer gastrointestinaler Toxizität der COX-1-Inhibitoren im Kindesalter andererseits ist der Einsatz von COX-2-Inhibitoren bei Kindern sehr kritisch zu sehen.

Bei den Polyarthritiden werden die NSAR als erste Medikamente eingesetzt, sie alleine reichen aber praktisch nie zur Kontrolle der Erkrankung aus, weswegen nach Diagnosesicherung eine rasche Therapieintensivierung erfolgen sollte.

Die Auswahl der NSAR beruht auf Verfügbarkeit, Geschmack und persönlichen Präferenzen. Naproxen wird am häufigsten eingesetzt, weil es wegen der längeren Halbwertzeit nur 2-mal pro Tag verabreicht werden muss. Dies hat deutliche Vorteile für die Compliance gegenüber Medikamenten, die 3- bis 4-mal pro Tag gegeben werden müssen. Bei Naproxen ist aber auch als Nebenwirkung die Pseudoporphyrie und Narbenbildung an lichtexponierten Stellen (Gesicht) besonders bei hellhäutigen Kindern am häufigsten. Bei der Anwendung von Indomethacin kann es nicht selten zu Kopfschmerzen und Konzentrationsschwierigkeiten kommen. Bei Diclofenac ist die lange Halbwertzeit neuerer Retardpräparate vorteilhaft, diese müssen nur noch einmal am Tag gegeben werden. Die Zulassung ist jedoch auf ältere Kinder beschränkt. Acetylsalicylsäure hat, von wenigen Ausnahmen abgesehen (Kawasaki-Syndrom, rheumatisches Fieber), als Antiphlogistikum keinen Platz in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter.

Evidenz

Zwischen den bekannten NSAR bestehen keine gesicherten Unterschiede bezüglich ihrer Wirksamkeit.
Für ihren Einsatz gilt Evidenzgrad Ib–IIa.

DMARD

„Disease modifying anti-rheumatic drugs“ (DMARD) werden bei den Polyarthritiden frühzeitig eingesetzt, da NSAR und lokale Therapiemaßnahmen (intraartikuläre Corticosteroide) meist nicht ausreichen, um die Erkrankung zu kontrollieren. Mit Stellung der Diagnose und damit seit 6 Wochen persistierender Arthritis soll die Therapie gestartet werden (Horneff et al. 2017). Wegen des langsamen Wirkungseintritts der DMARD (bis 3 Monate) muss die Zeit bei erheblicher bzw. immobilisierender Krankheitsaktivität oder starker Morgensteifigkeit durch niedrigdosierte orale Corticosteroide überbrückt werden (bridging agent). Hier sind z. B. Prednisolon 0,2 mg/kg KG für 4 Wochen gefolgt von 0,1 mg/kg für weitere 4 Wochen empfehlenswert.

Evidenz

Für die DMARD Methotrexat (MTX) und Leflunomid wurde in kontrollierten und randomisierten Studien gezeigt, dass sie bei den polyartikulären Formen der JIA wirksam sind. Für MTX sind sowohl Effektivität als auch Sicherheit belegt (Evidenzgrad Ia).
Die Behandlung mit Sulfasalazin oder Leflunomid kann erfolgen, wenn MTX oder Biologika nicht wirksam sind oder nicht eingesetzt werden können (Evidenzgrad IIb).
Im Gegensatz dazu sind Penicillamin, Goldpräparate und Hydroxychloroquin von nur fraglichem Wert, ihre Effizienz wurde nie in kontrollierten Studien gezeigt und für den Einsatz dieser Substanzen liegt nach den aktuellen Leitlinien keine Empfehlung vor.

Methotrexat (MTX)

MTX hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und andere folsäureabhängige Enzyme; dies führt über die Hemmung der DNA-Synthese zu einem antiproliferativen Effekt auf proinflammatorische Zellen. Im Niedrigdosisbereich ist vermutlich die durch MTX induzierte Freisetzung von antiinflammatorischem Adenosin aus Monozyten wahrscheinlich von größerer Relevanz.

MTX ist das „Second-line-Mittel“ der Wahl bei vielen Formen der JIA, und es kann mit anderen Medikamenten kombiniert werden. Der Nachweis seiner Wirksamkeit wurde in einer randomisierten kontrollierten doppelblinden Studie erbracht. Die Ansprechrate beträgt bis 50 % bei Patienten mit polyartikulärer Arthritis (Klein et al. 2012). Bei therapieresistenten Fällen scheint eine Dosissteigerung bis 20 mg/m² sinnvoll, nicht aber darüber hinaus (Cespedes-Cruz et al. 2008; Giannini et al. 1992; Ruperto et al. 2004; Alsufyani et al. 2004). Für eine Überlegenheit einer parenteralen Therapie besteht bei der JIA kein Nachweis (Klein et al. 2012).

Nach Erreichen einer Remission für >12 Monate kann die Therapie in der Dosis reduziert, im Intervall gestreckt oder beendet werden. Eine kürzere Therapiedauer in Remission ist mit einer höheren Rezidivquote assoziiert (Klotsche et al. 2018). Insbesondere bei Rheumafaktor-positiver Polyarthritis ist ein Rezidiv häufiger. Als hilfreicher Biomarker für die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs aufgrund von subklinischer Entzündungsaktivität wurde die Messung von phagozytären S100-Proteinen, unter Umständen in Kombination mit hochsensitivem C-reaktiven Protein (hsCRP) vorgeschlagen (Ravelli et al. 1995; Gottlieb et al. 1997; Foell et al. 2010; Gerss et al. 2012).

Azathioprin

Azathioprin greift über die Purinsynthese in die DNA-Synthese ein. Die Wirksamkeit wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 32 Patienten über 16 Wochen geprüft. Bereits nach 8 Wochen wurde eine geringe Reduktion der Krankheitsaktivität registriert, das Medikament hat heute aber keine Bedeutung bei der Behandlung der Polyarthritis. Vor Einsatz von Azathioprin soll eine Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) erfolgen (Kvien et al. 1986).

Sulfasalazin

Bedeutung hat Sulfasalazin bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis. In der Praxis wird bei polyartikulärer JIA MTX vor Sulfasalazin eingesetzt werden, und bei Erfolglosigkeit von MTX wird üblicherweise nicht auf Sulfasalazin, sondern auf Biologika umgesetzt.

Ciclosporin

Ciclosporin entfaltet seine Wirkung über die Bindung an Ciclophilin, wodurch über einen Calcineurinantagonismus die Expression des Interleukin-2-Gens behindert und dadurch die Proliferation aktivierter T-Zellen unterdrückt wird. Für die Anwendung von Ciclosporin bei der JIA gibt es keine kontrollierten Studien, in mehreren nichtkontrollierten Studien wurde aber ein Effekt beschrieben. Ciclosporin hat einen Stellenwert bei der JIA-assoziierten Uveitis. Nebenwirkungen sind dosisabhängig: Leber- und Nierenfunktionsstörungen, arterielle Hypertonie, Neuropathien, ZNS-Symptome, gastrointestinale Symptome, Hypertrichose, Gingivahyperplasie, Myopathien und ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen. Kontraindikationen für eine Therapie mit Ciclosporin A sind ein vorbestehender Hypertonus, Tumorerkrankungen, Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörung, floride Infektionen und eine schlechte Compliance. Auch sind Interaktionen mit anderen, in der Pädiatrie recht häufig eingesetzten Substanzen zu beachten (z. B. Makrolide). Wegen der möglichen Nebenwirkungen (insbesondere Nephrotoxizität) sind häufige Laborkontrollen notwendig (Gerloni et al. 2001).

Leflunomid

Leflunomid ist ein kompetitiver Inhibitor der Dihydroorotatdehydrogenase und hemmt damit die De-novo-Synthese von Pyrimidinen. Nach oraler Applikation wird die Substanz in die aktive Form A77 1726 umgewandelt, diese Substanz ist zu einem hohen Prozentsatz an Proteine gebunden und hat eine Halbwertzeit von 15–18 Tagen. Bei der RA wurde die Effizienz als ungefähr gleich wie die von MTX eingeordnet. In einer Studie, die MTX mit Leflunomid bei Patienten mit polyartikulärer JIA verglich, hatten beide Gruppen hohe Ansprechraten, allerdings war MTX effektiver als Leflunomid, dies kann evtl. auf eine teilweise Unterdosierung von Leflunomid zurückgeführt werden. Leflunomid war auch effektiv bei JIA-Polyarthritis-Patienten, die nicht auf MTX angesprochen hatten oder dieses nicht vertrugen. Bei den Nebenwirkungen war Leflunomid nach einer Therapiedauer von 48 Wochen nicht schlechter als MTX (Silverman et al. 2005). Obwohl Leflunomid in der Behandlung der JIA-Polyarthritiden dem MTX unterlegen ist, erscheint bei MTX-Resistenz oder -Unverträglichkeit ein Einsatz sinnvoll, wobei im praktischen pädiatrischen Gebrauch die lange Halbwertzeit Anlass zu Bedenken geben kann. Bei Intoxikation ist die Gabe von Cholestyramin zur Beschleunigung der Elimination notwendig. Aufgrund der Hepatotoxizität sollte keine Kombination mit MTX erfolgen bzw. eine besonders strenge Therapieüberwachung.

Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin und Chloroquin sind Antimalariamittel und werden selten bei der polyartikulären JIA in Kombination mit Methotrexat und Sulfasalazin eingesetzt. In der Monotherapie zeigten diese Medikamente keine signifikanten Effekte gegenüber Placebo und ihre Bedeutung ist abnehmend.

Corticosteroide

Intraartikulär

Das Ziel einer intraartikulären Injektion ist die rasche Reduktion der Synovitis mit den damit verbundenen Symptomen. Dies macht bei der polyartikulären JIA v. a. an tragenden Gelenken Sinn. Durch die Injektionen kann eine Remission induziert werden, während eine Behandlung mit DMARD begonnen wird, die längere Zeit bis zum Wirkungseintritt benötigen. In anderen Situationen kann die intraartikuläre Injektion benutzt werden, um einen Schub der Erkrankung bei Kindern, die bereits mit DMARD behandelt werden, zu kontrollieren, ohne die Dosis und damit Toxizität der DMARD zu steigern.

Alternativ kann in diesen Situationen auch eine Methylprednisolon-Pulstherapie diskutiert werden. Bisher gibt es keine kontrollierten Studien, die intraartikuläre Steroide mit systemischer Methylprednisolon-Pulstherapie in Bezug auf Effektivität und Toxizität verglichen. Erfahrungsgemäß ist aber der Effekt der intraartikulären Injektion deutlich länger anhaltend als der Erfolg einer Stoßtherapie, die wiederum klinisch inapparente oder nicht injizierbare (HWS-) Gelenke mitbehandelt. Eine Entscheidung sollte deswegen abhängig sein von der Zahl und Lokalisation der betroffenen Gelenke und auch der Erfahrung des Behandlers (Cleary et al. 2003).

Für die Injektionsbehandlung ist Triamcinolonhexacetonid Mittel der Wahl, dieses ist Triamcinolonacetonid deutlich überlegen (Evidenzgrad Ib) (Zulian et al. 2004). Die Zeitdauer der Wirksamkeit ist bei den RF⁺-Polyarthritiden mit 63 Wochen geringer als bei den RF^–-Polyarthritiden mit 105 Wochen oder oligoartikulärer JIA mit 121 Wochen (Breit et al. 2000; Padeh und Passwell 1998). Die vorliegenden Daten beziehen sich v. a. auf die Behandlung größerer Gelenke, für kleine Gelenke liegen nur sehr limitiert veröffentlichte Daten vor. Eine gleichzeitige Anwendung an mehreren Gelenken ist möglich. Die Rate von Nebenwirkungen (z. B. lokale Fettgewebsnekrose) liegt bei etwa 2 %. Kleinere Kinder bedürfen für eine Anwendung einer Sedierung. Es muss bedacht werden, dass es auch bei intraartikulärer Anwendung von Corticosteroiden zu systemischer Wirksamkeit kommt (Habib 2009).

Systemisch

Glucocorticoide sind hochpotente antiinflammatorische und schnell wirksame Substanzen, deren systemischer Einsatz aber wegen der bekannten Nebenwirkungen nur zurückhaltend und umsichtig erfolgen sollte. Der Einsatz sollte bei polyartikulär betroffenen Patienten klinischen Situationen wie schweren Schmerzen oder ausgeprägten Funktionseinschränkungen vorbehalten sein und kann so den Zeitraum bis zum Wirkungseintritt von DMARD überbrücken. Gerade in dieser Situation kann der Einsatz einer Methylprednisolon-Stoßtherapie sinnvoll sein, und die orale Steroiddauertherapie sollte so schnell wie möglich auf Niedrigdosisniveau (Tab. 3) reduziert werden (Evidenzgrad IIIa). Der längerfristige Einsatz von Glucocorticoiden in einer Dosis über 0,15 mg/kg KG Prednisolonäquivalent kann wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen nicht empfohlen werden.

Biologika

Biologika sind Arzneimittel, die selektiv Zytokine bzw. Zytokinrezeptoren blockieren oder direkt an Rezeptoren von Lymphozyten binden. Strukturell sind sie meist Antikörper und Fusionsproteine. Diese biologischen Therapien sind zur subkutanen oder intravenösen Anwendung verfügbar. Insbesondere die zuerst in dieser Substanzklasse eingeführten Wirkstoffe, TNF-α-Inhibitoren, haben sich zu einem integralen Bestandteil der Behandlung der polyartikulären JIA entwickelt.

TNF-Inhibitoren

Die Gruppe umfasst die Substanzen Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab. Aktuell sind Adalimumab, Etanercept und Golimumab zur Behandlung der polyartikulären JIA ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen. Die Therapie mit diesen Medikamenten ist indiziert, wenn eine konventionelle Therapie inklusive DMARD ineffektiv geblieben ist (Evidenzgrad Ia). Vor Beginn der Behandlung mit TNF-Inhibitoren sollte eine persistierende chronische Infektion ausgeschlossen oder behandelt werden. Dies gilt insbesondere für eine Tuberkulose und eine Hepatitis B. Neben dem schwereren Verlauf von Infektionen und dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen wurde ein erhöhtes Malignitätsrisiko diskutiert (Diak et al. 2010). Bisher vorliegende Daten von Patienten mit rheumatischen Erkrankungen deuten darauf hin, dass grundsätzlich ein höheres Malignomrisiko besteht und sich insbesondere eine höhere Rate an Lymphomen findet als bei Gesunden. Dieses Risiko scheint nicht weiter erhöht zu sein bei einer Anti-TNF-Therapie, wobei eine abschließende Bewertung aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht gelingen kann (Beukelman et al. 2012; Horneff et al. 2016). Langzeituntersuchungen in Therapieregistern haben wesentlich dazu beigetragen, die Sicherheit der Biologikatherapien zu analysieren (Horneff et al. 2016a; Klein et al. 2020a). Neben der guten und zuverlässigen Wirksamkeit hat die gute Verträglichkeit wesentlich zur Verbreitung der Therapie mit Biologika beigetragen. Die Behandlung soll dennoch sehr sorgfältig indiziert sein und die Patienten engmaschig überwacht werden (Horneff et al. 2010).

Etanercept

Etanercept ist ein lösliches TNF-Rezeptor-Fusionsprotein, das aus zwei p75-TNF-Rezeptoren und dem Fc-Teil von humanem IgG₁ besteht. Das Fusionsprotein bindet an TNF-α und TNF-β und verhindert so deren Interaktion mit ihren eigentlichen Rezeptoren.

Die Wirkung von Etanercept wurde zunächst in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit „withdrawal-design“ (Evidenzgrad Ib) bei Patienten mit polyartikulärem Verlauf gezeigt, dabei sprachen drei Viertel der Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 30 % an. Diese Ergebnisse wurden mehrfach auch über einen längeren Zeitraum bestätigt. Bis heute sind allein im deutschen BIKER-Register deutlich mehr als 2500 Patienten erfasst (Horneff et al. 2009, 2016); bei den dokumentierten Fällen hat sich ein sehr gutes Nutzen-Risiko-Profil bestätigen lassen. Die Monotherapie ist effektiv, eine Kombination mit MTX kann sinnvoll sein, insbesondere bei begleitender Uveitis, da Etanercept bei der Uveitis allein keine Wirkung zeigt. Trotz hoher Therapiekosten fallen systematische Kosten-Nutzen-Analysen relativ günstig aus (Lovell et al. 2000, 2003; Horneff et al. 2004; Schmeling et al. 2001; Haapasaari et al. 2004). Neben dem Originalprodukt sind günstigere Biosimilars verfügbar.

Adalimumab

Adalimumab ist ein rekombinanter, humaner IgG₁-Anti-TNF-Antikörper, der lösliches und membrangebundenes TNF-α bindet. Dies kann neben der Neutralisierung von TNF auch eine antikörper- und komplementabhängige Zytotoxizität und so eine Zerstörung von Zellen induzieren, die TNF-α exprimieren. Dieser Unterschied zwischen Etanercept und Adalimumab wird für das breite Wirkspektrum verantwortlich gemacht, zu dem neben der polyartikulären JIA auch die Enthesitis-assoziierte Arthritis, die rheumatoide Arthritis, die ankylosierende Spondylitis, die nicht-radiologische axiale Spondylitis, die Psoriasisarthritis, die Psoriasis, der M. Crohn, die Colitis ulzerosa, die Hidradenitis suppurativa und die chronische Uveitis zählen. Damit ist Adalimumab das am breitesten zugelassene Biologikum.

Eine randomisierte kontrollierte Studie im „withdrawal-design“ belegte die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab für Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer JIA als Monotherapie und in Kombination mit MTX (Lovell et al. 2008). Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit wurden in den Registern STRIVE und BIKER dargelegt (Horneff et al. 2016; Brunner et al. 2019). Daten aus dem deutschen BIKER-Register zeigen, dass Wirksamkeit und Sicherheit in Monotherapie und in Kombination mit MTX vergleichbar sind (Klein et al. 2019).

Ein sekundärer Wirkverlust durch Anti-drug-Antikörper ist nicht selten. Bei Nachweis von Anti-drug-Antikörpern und einem insuffizienten Medikamentenspiegel, gemessen 2 Wochen nach und unmittelbar vor der geplanten nächsten Applikation, ist ein Wechsel zu einem anderen TNF-Inhibitor sinnvoll.

Golimumab

Golimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper zur subkutanen Injektion, zugelassen bei der polyartikulären JIA ab einem Alter von 2 Jahren nur nach Versagen einer Therapie mit Methotrexat und nur in Kombination mit Methotrexat. Die Applikation alle 4 Wochen ist im Kindesalter besonders vorteilhaft. Für kleinere Kinder steht ein Variopen zur genauen Dosierung zur Verfügung. Weitere Zulassungen bestehen bei Erwachsenen für die rheumatoide Arthritis, die Psoriasisarthritis, axiale Spondylarthritis, nichtradiologische Spondylarthritis und die Colitis ulcerosa. Evidenzen für einen Off-Label-Einsatz bei der chronischen Uveitis bieten nur unkontrollierte Studien. Die Therapierisiken entsprechen denen der Therapie mit anderen TNF-Inhibitoren.

Certolizumab pegol

Certolizumab pegol ist ein PEGyliertes Fab-Fragment eines humanisierten Anti-TNF-Antikörpers. Eine Zulassung besteht für den Morbus Crohn und die rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen. Ohne die Fc-Region erfolgt keine zellvermittelte Zytotoxizität, wodurch z. B. das Infektionsrisiko ebenso wie die Induktion von Anti-drug-Antikörpern geringer ausfallen könnte. Das Fehlen eines Fc-Teils verhindert auch den diaplazentaren Transport und führt zur Bevorzugung bei Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch. Die Pediatric Arthritis Study of CertolizumAb PegoL (PASCAL)-Studie bei Kindern mit polyartikulärer JIA zeigte eine vergleichbare Effektivität wie bei alternativen TNF-Inhibitoren. Diese offene Studie diente der Dosisfindung, um Wirkspiegel wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu erreichen. Eine Zulassung besteht bislang für die rheumatoide Arthritis als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat, die axiale Spondylarthritis, die Psoriasis-Arthritis sowie die Plaque-Psoriasis, jeweils nur bei Erwachsenen.

Infliximab

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Anti-TNF-Antikörper, d. h., dass die variable Region eines monoklonalen Mausantikörpers an die konstante Region eines humanen IgG₁-Antikörpers fusioniert ist. Infliximab ist in seiner Wirkungsweise mit Adalimumab vergleichbar. In einer randomisierten kontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit JIA konnte allerdings kein signifikanter Unterschied der Wirksamkeit einer Behandlung mit Infliximab im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden (Ruperto et al. 2007). Infliximab ist deshalb ein Reservebiologikum mit Bedeutung insbesondere bei der Uveitis mit Nachweis von Anti-drug-Antikörpern gegen Adalimumab.

Interleukin-6-Inhibitoren

Tocilizumab

Tocilizumab ist ein humanisierter Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor (IL-6-Rezeptor), der die Bildung des Komplexes aus Interleukin-6 und Interleukin-6-Rezeptor blockiert. Zunächst erwies sich die intravenöse Applikation in placebokontrollierten Studien bei der rheumatoiden Arthritis, der systemischen JIA/Morbus Still ab einem Alter von 1 Jahr und der polyartikulären JIA ab einem Alter von 2 Jahren als effektiv (De Benedetti et al. 2012). Inzwischen ist auch die s.c.-Applikation von Tocilizumab für Kinder zugelassen. Effektivität und Verträglichkeit sind mit der von TNF-Inhibitoren zumindest vergleichbar (Brunner et al. 2015). Daten aus der täglichen Praxis (BIKER-Register) weisen auf ein längeres „drug survival“, also ein selteneres Therapieversagen im Vergleich zu Etanercept oder Adalimumab hin (Horneff et al. 2016). Anti-drug-Antikörper sind selten. Eine Kombination mit Methotrexat erscheint nicht erforderlich. Eine weitere Zulassung besteht für die Riesenzellarteriitis bei Erwachsenen. Die labormedizinischen Parameter wie CRP, BSG-Beschleunigung, Hämoglobingehalt und Thrombozytenzahlen normalisieren sich unter der Therapie. Risiken bestehen in erhöhtem Infektionsrisiko, Anstieg von Cholesterin, Serumtransaminasen und einem Abfall von Leukozyten und Thrombozyten.

Sarilumab

Sarilumab ist wie Tocilizumab ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Der Antikörper ist vollständig human und wird subkutan appliziert. In zwei Doppelblindstudien war Sarilumab bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis wirksam. In einer Doppelblindstudie bei Patienten mit der rheumatoiden Arthritis (MONARCH) erwies sich Sarilumab überlegen gegenüber Adalimumab in Bezug auf den primären Endpunkt der Verbesserung des 28-Gelenke Disease-Activity-Scores. Unerwünschte Ereignisse waren mit Sarilumab bzw. Adalimumab vergleichbar häufig. Eine 12-wöchige Dosisfindungsstudie mit Dosissteigerungen an Kindern mit polyartikulärer JIA ist bereits abgeschlossen. Insbesondere unter der höheren Dosierung wurden Zytopenien beobachtet. Daneben waren Wirksamkeit und Verträglichkeit gut.

Interleukin-1-Inhibitoren

Keiner der verfügbaren IL-1-Inhibitoren ist bis heute für die Behandlung der polyartikulären JIA zugelassen. Die Domäne dieser Substanzen ist die Behandlung systemischer Verlaufsformen der JIA.

Blockade von Interleukin 17

Secukinumab

Secukinumab ist ein humaner monoklonaler Anti-IL17A-Antikörper. Bei der ankylosierenden Spondylitis und der Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen wurde Secukinumab zugelassen. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei Kindern ≥2 bis <18 Jahre mit aktiver juveniler Psoriasisarthritis oder Enthesitis-assoziierter Arthritis wird derzeit in Studien untersucht. Für die Rheumafaktor-positive oder -negative Polyarthritis JIA wird keine Wirksamkeit erwartet, wohl aber für die polyartikuläre Psoriasisarthritis bzw. ERA-JIA.

Ixekizumab, und Brodalumab

Ixekizumab, ein weiterer IL-17A spezifischer monoklonaler Antikörper, und Brodalumab, ein IL-17-Rezeptorantikörper sind Alternativen zu Secukinumab und nur bei Erwachsenen mit Psoriasis zugelassen.

Blockade von Interleukin 12/23

Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab und Tildakizumab

Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab und Tildakizumab blockieren die Interleukine IL-12 und IL-23 bzw. selektiv IL-23. Die Interleukine IL-12 und IL-23 sind Dimere mit einem gemeinsamen Protein p40. Klinische Studien bei Erwachsenen mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn verliefen erfolgreich. Aufgrund einer langen Halbwertzeit von 15–32 Tagen erfolgen Injektionen in großem zeitlichen Abstand. Bei der Polyarthritis ist keine wesentliche Bedeutung zu erwarten.

Blockade der Kostimulation und der Migration von T-Zellen

Abatacept

Das „cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4“ (CTLA-4) spielt als kostimulatorisches Molekül bei der Aktivierung von T-Zellen über die Bindung an CD80 und CD86 eine wesentliche Rolle. Abatacept ist ein Fusionsprotein aus CTLA-4 und einem Immunglobulin, das die T-Zell-Kostimulation moduliert. Eine randomisierte kontrollierte Studie hat die Wirksamkeit von Abatacept bei Patienten mit polyartikulärer JIA unter Beweis gestellt (Ruperto et al. 2008). Abatacept i.v. ist zur Therapie in Kombination mit Methotrexat bei Patienten ab einem Alter von 6 Jahren zugelassen, die nicht auf eine vorherige Behandlung mit MTX und TNF-Inhibitoren ansprachen. Zu beachten ist die teilweise lange Dauer bis zum Eintritt des Wirkungsmaximums, das bei einigen Patienten erst nach 6 Monaten erreicht wird (Ruperto et al. 2010). Seit 2019 steht auch eine subkutane Applikation ab einem Alter von 2 Jahren zur Verfügung.

Hemmung und Depletion von B-Zellen

Rituximab

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der an das auf B-Zellen exprimierte CD20 bindet und so zu einer schnellen und spezifischen Depletion von B-Zellen führt. Außerhalb der Onkologie besteht eine Zulassung zur Therapie der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen, der ANCA-assoziierten Vaskulitis und des Pemphigus vulgaris. Hier weist die Therapie mit Rituximab eine signifikante therapeutische Effektivität auf, während sich in Studien an Patienten mit einem nichtrenalen systemischen Lupus und/oder mit einer Lupusnephritis kein ausreichender Therapieeffekt zeigte. Untersuchungsergebnisse zur Behandlung der JIA stehen nur in begrenztem Umfang zur Verfügung. Limitierend für die Therapie sind Infusionsreaktionen, Leukopenie (Neutropenie), langanhaltende B-Zell-Depletion und ein Abfall der Serumimmunglobuline bis zur Substitutionsbedürftigkeit. Rituximab ist nicht zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen im Kindesalter zugelassen und deshalb nur als Off-label-Therapie nach sorgfältiger Indikationsstellung mit Zurückhaltung anzuwenden. Eine Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe ist zu empfehlen.

Targeted synthetic small molecules

Die neueste Entwicklung in der Pharmakotherapie der Autoimmunerkrankungen stellen die Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) dar. Anders als Biologika wirken JAK-Inhibitoren intrazelluär und blockieren dort Signalwege gleich mehrerer verschiedener Zytokine (Horneff 2019). Wenn proinflammatorische Zytokine an ihre Rezeptoren auf der Zelloberfläche andocken, induzieren sie im Zellinneren verschiedene Signalkaskaden, die letztlich die Transkription von Genen, die Translation und Produktion von proentzündlichen Proteinen und Zellproliferation bewirken. Dabei wird das Signal nach extrazellulärer Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor nach intrazellulär z. B. über den JAK-Signalweg weitergeleitet. Die drei Proteine JAK-1, -2 und -3 sowie die verwandte Tyrosinkinase 2 liegen als Dimere oder Trimere vor. So vermitteln sie Signale von Interleukinen und Interferonen, aber auch von Thrombopoietin, Erythropoietin oder Granulozyten-Makrophagen-Wachstumsfaktor ins Zellinnere. Diese Hemmung der Signaltransduktion von Wachstumsfaktorrezeptoren für Blutzellen erklärt auch therapieassoziierte Phänomene wie Leukopenie oder Thrombopenie.

Tofacitinib

Tofacitinib hemmt besonders JAK1/JAK3-Signale. Somit sind hemmende Einflüsse bei der Signaltransduktion von IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23 und Interferon-α und -β zu erwarten, weniger aber von IL-1, Il-17, IL-18 und TNF. Die Wirksamkeit und Sicherheit von JAK-Inhibitoren wurde bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geprüft. Auch bei der Alopecia areata liegen positive Therapieerfahrungen vor. Untersuchungen an Kindern stehen nur beschränkt zur Verfügung.

Baricitinib

Baricitinib ist ein Inhibitor v. a. von JAK-1 und JAK-2 und hemmt wie Tofacitinib die Signaltransduktion für eine Vielzahl von Zytokinen. Eine Zulassung besteht für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis nach mehreren Doppelblindstudien, die die Wirksamkeit als Monotherapie und in der Kombination mit Methotrexat nachweisen konnten. Auch in Head-to-Head-Studien versus TNF-Biologika war eine Überlegenheit dieses Therapieprinzips erkennbar. Baricitinib ist auch für das Kindesalter interessant. Hier sind die Vorteile der oralen (versus Injektion) Applikation und das breite Wirkspektrum zu nennen, darüber hinaus aber auch die freie Passage, z. B. ins Auge, die auch eine Wirksamkeit bei der Uveitis ermöglicht. Die Hemmung der Typ-1-Interferon-Signalkaskade führte zum erfolgreichen Einsatz bei den Interferonopathien CANDLE, SAVI, Aicardi-Goutières-Syndrom und anderen. Aus dieser Therapieerfahrung stehen auch Daten zur Pharmakokinetik zur Verfügung, die zeigen, dass das überwiegend renal eliminierte Baricitinib im frühen Kindesalter offenbar sehr viel höher dosiert und über den Tag verteilt werden muss (Kim et al. 2018).

Upadacitinib

Upadacitinib ist ein selektiver Inhibitor von JAK-1 und zum Einsatz bei der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Eine Studie bei der polyartikulären JIA ist noch nicht abgeschlossen. Der Vorteil der selektiven JAK1-Hemmung könnte in der besseren Verträglichkeit liegen, weil ein geringerer Einfluss auf die Wachstumsfaktoren wie Thrombopoietin, Erythropoietin oder Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor anzunehmen ist.

Weitere JAK-Inhibitoren sind z. B. Peficitinib und Filgotinib, beide JAK-1-spezifisch, und Decernotinib, JAK-3-spezifisch. Studien werden ergeben, ob diese Substanzen bei höherer Selektivität eine ausreichende Wirkung bei vermindertem Nebenwirkungsrisiko aufweisen.

Fazit: Therapiestrategien, Empfehlungen und Leitlinien

Die Wahl der initialen Therapie der JIA erfolgt anhand von Beschwerdebild und der Aktivität der Erkrankung. Für die initiale Therapie stehen NSAR und intraartikuläre Corticosteroide zur Verfügung. Eine Therapie erfolgt oftmals bereits bei Verdacht auf das Vorliegen einer JIA, wobei zur Sicherung der Diagnose einer chronischen Arthritis eine Dauer von mindestens 6 Wochen vorliegen muss.

Aufgrund der ernsten Prognose soll bei Vorliegen einer Polyarthritis (mit oder ohne Rheumafaktor) zügig eine effektive Therapie erfolgen. Das Therapieziel ist die vollständige Kontrolle der Entzündungsaktivität. Nur die vollständige Kontrolle der Entzündung scheint in der Lage zu sein, bleibende Schäden sicher zu verhindern. Dass der Therapieerfolg vom Start einer effektiven Therapie in einem „window of opportunity“ abhängig ist, ist zumindest nach retrospektiven Daten nachgewiesen (Klotsche et al. 2018).

Die Diagnose einer JIA setzt eine persistierende Erkrankung für 6 Wochen voraus; deswegen sollte bereits bei Diagnosestellung eine potentiell effektive Therapie initiiert werden. Diese besteht aus einer Kombination eines NSAR mit einem „Basistherapeutikum“. Methotrexat ist das bislang einzige zugelassene Medikament für eine „First-line“-Therapie mit aus wissenschaftlichen Studien vorliegendem Wirksamkeitsnachweis. Der therapeutische Algorithmus der Behandlung der polyartikulären JIA kann nach den Pro-Kind-Therapieprotokollen zur Polyarthritis der GKJR (German Society for Pediatric and Adolescent Rheumatology) erfolgen (Abb. 7). Das erste Therapieziel ist das Erreichen einer bedeutsamen klinischen Verbesserung nach 3 Monaten. Diese kann mithilfe des Juvenile-Arthritis-Disease-Activity-Scores (JADAS) quantifiziert werden (Consolaro et al. 2009, 2012). In der Folge soll nach 6 Monaten eine akzeptable, nach 9 Monaten eine minimale Krankheitsaktivität und nach 12 Monaten eine Remission erreicht werden. Bei Nichterreichen der Therapieziele soll die Therapie angepasst werden. Die Durchführbarkeit dieses Treat-To-Target(T2T)-Therapiekonzepts wurde in einer Studie erprobt; dabei zeigte sich Überlegenheit gegenüber individuellen Therapieentscheidungen (Klein et al. 2020). Grundsätzlich erscheinen alle zugelassenen Biologika gleichwertig. Die Auswahl soll nach den individuellen Kenntnissen und Erfahrungen des Behandlers und dem Gespräch zwischen Arzt und Eltern/Patient erfolgen.

Therapiealgorithmus bei Polyarthritis

Bei Diagnose wird eine Therapie mit Methotrexat begonnen. Optional erfolgt nach Einschätzung der Schwere zusätzlich eine Therapie mit NSAR, niedrigdosierten oralen Corticosteroiden, intraartikulären Steroiden oder eine Steroidpulstherapie.
Bei erheblicher Einschränkung der körperlichen Aktivität durch Schmerzen oder Steifigkeit eine kann eine niedrig dosierte orale Corticosteroidtherapie als „therapeutische Brücke“ erfolgen. Diese kann mit 0,2 mg/kg/Tag begonnen werden und in monatlichen Abständen in Abhängigkeit des Wirkbeginns der Methotrexattherapie auf zunächst 0,1 mg/kg/Tag und dann 0,1 mg/kg jeden 2 Tag vermindert werden.
In besonders aktive Gelenke wird Triamcinolonhexacetonid lokal appliziert.
Eine erkennbare Wirkung der Therapie mit Methotrexat ist nach 2–3 Monaten zu erwarten. Mit einer weiteren Zunahme der Effektivität ist in den folgenden 3–6 Monaten zu rechnen.
Bei unzureichender Wirkung kann eine Dosissteigerung von Methotrexat auf maximal 20 mg/qm und Woche bzw. 0,5 mg/kg erfolgen. Bei dieser Dosierung soll eine parenterale Applikation (s.c.) erfolgen. Bei Therapieversagen oder bei mangelnder Verträglichkeit ist ein Wechsel der Therapie zu einem zugelassenen Biologikum indiziert. Hierfür sind Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Tocilizumab und Abatacept verfügbar.
Grundsätzlich sind Monotherapie und Kombinationstherapie mit Methotrexat möglich.
Nach Therapiebeginn mit einem Biologikum ist mit einem raschen Eintreten der Wirkung zu rechnen. Bei unzureichendem Therapieerfolg nach spätestens 3 Monaten soll ein Wechsel der Therapie zu einem alternativen Biologikum erfolgen.
Nach Eintreten einer Remission unter Therapie sollte die Therapie für zumindest 6–12 Monate bzw. für eine Gesamttherapiedauer von zumindest 2 Jahren fortgeführt werden, bevor eine Therapiepause erwogen wird. Zuvor sollte zunächst die Therapie mit NSAR und insbesondere mit Corticosteroiden beendet werden.

Beendigung der Therapie in Remission

Die frühe Behandlung der JIA mit DMARDs und Biologika hat die Prognose erheblich verbessert, eine klinisch inaktive Erkrankung und Remission werden häufig erreicht. Die Aufrechterhaltung der JIA-Remission unter Medikation bedeutet Risiken und Aufwand für den Patienten und seine Familien und Kosten für die Gesellschaft. Nebenwirkungen und Toxizität, Reaktionen an der Injektionsstelle, Teratogenität, Malignome oder Infektionen sind zu bedenken. Angesichts der vielen Risiken und Kosten von JIA-Medikamenten kann ein Behandlungsabbruch dem Patienten und seiner Familien eine willkommene Erleichterung verschaffen und ihre Lebensqualität verbessern.

Aber nach Absetzen von Medikamenten, insbesondere von Biologika, sind Rezidive häufig. Eine erhöhte Risikokonstellation kann nicht generell identifiziert werden. Biomarker und Ultraschallbefunde inklusive Doppler sowie die MRT sind möglicherweise hilfreich, um eine subklinische Aktivität zu erkennen. Es bleibt aber unklar, ob die subklinische Synovitis mit einem erhöhten Risiko für ein Rezidiv nach Therapieende korrespondiert. Eine längere Fortführung der Therapie in Remission ist günstig, ein vorheriges Versagen einer anderen Biologikatherapie ist ein ungünstiger Prädiktor. Eine vielversprechende Entzugsstrategie ist das Absetzen von Methotrexat vor Biologika bei Kombinationstherapie und die Dosisreduktion von Biologika vor dem Absetzen.

Prognose

Die Prognose der JIA wurde früher generell als „gut“ bezeichnet, obwohl die klinische Erfahrung der Einordnung der JIA als „gutartige“ Erkrankung oft widerspricht. Viele Kinder haben auch noch eine aktive Erkrankung im Erwachsenenalter und viele haben Einschränkungen in ihren täglichen Aktivitäten. Ein gut geplanter und durchgeführter Übergang (Transition) der Behandlung vom Kinderrheumatologen zum internistischen Rheumatologen ist deswegen wichtig.

Neuere Studien über Outcome und Prognose der JIA unter den aktuellen Therapie- und Versorgungsoptionen sind aber vielversprechend. So zeigte die Untersuchung der nordamerikanischen ReACCh-Out das Erreichen einer Remission bei ca. 80 % nach im Median 13 Monaten nach der Diagnose. Das Ergebnis war bei der Rheumafakor-positiven Polyarthritis mit 48 % deutlich schlechter. Zwei Drittel der Patienten erreichten ein Therapieende innerhalb von 5 Jahren, aber nur 16 % der Gesamtkohorte erreichten eine stabile Remission ohne Medikation (Guzman et al. 2015). In der deutschen Einschlusskohorte mit neu diagnostizierter JIA (ICON) erreichen drei Viertel der Patienten binnen 3 Jahren eine gesundheitsbezogene Lebensqualität wie gesunde Gleichaltrige (Listing et al. 2018). 52 % zeigten nach 3 Jahren eine inaktive Erkrankung, 12 % haben eine minimal aktive Erkrankung. In der Nordic Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) Kohorte waren nach im Median 18 Jahren 54 % in Remission, 15 % erhielten konventionelle krankheitsmodifizierende Antirheumatika, 19 % Biologika. 60 % der Patienten mit Rheumafaktor-negativer und 40 % mit Rheumafaktor-positiver Polyarthritis hatten eine JADAS-definiert Remission (Glerup et al. 2019).

Obwohl bisher nur wenige Studien mit kleinen Zahlen vorliegen, scheint auch die Mortalität bei Patienten mit JIA zumindest in früheren Zeiten erhöht zu sein (Thomas et al. 2003).

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Springer Medizin

Polyartikuläre Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Klassifikation

Rheumafaktornegative Polyarthritis

Definition und Epidemiologie

Ätiologie und Pathogenese

Genetik

T-Zellen, Zytokine und andere Faktoren

Klinische Symptome

Gelenkmanifestation

Allgemeinsymptome

Diagnose

Labordiagnostik

Bildgebende und apparative Diagnostik, Konsiliaruntersuchungen

Differenzialdiagnose

Rheumafaktorpositive Polyarthritis

Definition und Epidemiologie

Ätiologie, Pathogenese, Genetik

Klinische Symptome

Diagnose

Labordiagnostik

Bildgebende Diagnostik

Differenzialdiagnose

Therapie

Behandlungsziele und Behandlungsteam

Medikamentöse Therapie

NSAR (Nichtsteroidale Antirheumatika)

DMARD

Corticosteroide

Biologika

TNF-Inhibitoren

Interleukin-6-Inhibitoren

Interleukin-1-Inhibitoren

Blockade von Interleukin 17

Blockade von Interleukin 12/23

Blockade der Kostimulation und der Migration von T-Zellen

Hemmung und Depletion von B-Zellen

Targeted synthetic small molecules

Fazit: Therapiestrategien, Empfehlungen und Leitlinien

Beendigung der Therapie in Remission

Prognose