Anästhesie bei Patienten mit Anämien, Polyzythämien und Methämoglobinämie

Etwa 5 mg Vitamin B₁₂ werden unter physiologischen Bedingungen in der Leber und anderen Geweben gespeichert. Diese Speicher sind auch bei einer vollständigen Unterbrechung der nutritiven Zufuhr ausreichend, um eine ungestörte Hämatopoese für mehrere Jahre zu gewährleisten. Ein Vitamin-B₁₂-Mangel führt zu Störungen des Folsäure- und Fettsäurestoffwechsels [10].

Die makrozytäre Anämie ist meist vor dem Auftreten neurologischer Symptome nachweisbar. Die neurologischen Störungen entstehen durch Demyelinisierungen peripherer Nerven sowie der Hinter- und Seitenstränge des Rückenmarks.

Bei der perniziösen Anämie kann es durch Antikörper gegen Parietalzellen des Magens und Antikörper gegen den „intrinsic factor“ zu einer unzureichenden Vitamin-B₁₂-Resorption kommen.

Lachgas (N₂O) kann mit biologischen Wirkungen des Vitamin B₁₂ interferieren. N₂O oxidiert das im Vitamin B12 in reduzierter Form vorhandene Kobalt (Co⁺) zu Co²⁺ und Co³⁺. Hierdurch wird das für die Methioninsynthese wichtige Methylcobalamin inaktiviert [10]. Das inaktivierte Methylcobalamin wird durch Freisetzung von funktionsfähigem Vitamin B₁₂ aus endogenen Speichern normalerweise sofort ersetzt.

Die auftretenden Symptome sind nach einer Vitamin-B₁₂-Substitutionstherapie meist vollständig reversibel.

Eine makrozytäre Anämie durch Folsäuremangel unterscheidet sich nur durch fehlende neurologische Symptome, nicht jedoch morphologisch von der Vitamin-B₁₂-Mangelanämie. Die DNS-Synthesestörung resultiert aus der Beteiligung von Derivaten der Folsäure an der Synthese der Nucleotide Purin und Pyrimidin.

Ein wichtiger, hereditärer Defekt der Erythrozytenmembran ist die Sphärozytose (Inzidenz: 1:5000; etwa 1 % asymptomatische Merkmalsträger in der Bevölkerung). Andere Defekte wie die Elliptozytose und die Stomatozytose sind eher selten [23]. Durch die Veränderungen der Zellmembran und eine herabgesetzte Verformbarkeit werden die Erythrozyten frühzeitig durch die Milz eliminiert [24].

Bei der Sphärozytose sind am häufigsten das Zellprotein Spektrin, gelegentlich aber auch andere Strukturproteine, die das Spektrin an der Erythrozytenmembran fixieren, verändert. Durch die Beeinträchtigung dieser Strukturproteine kommt es zum Verlust von Teilen der erythrozytären Membran mit Ausbildung der typischen sphärischen Erythrozytenform. Da Sphärozyten im Verhältnis zu ihrem Volumen eine reduzierte Oberfläche besitzen, können sie nur sehr wenig Wasser aufnehmen. Im Vergleich zu normalen Erythrozyten kommt es bei Sphärozyten daher in hypoosmotischer Umgebung zu einer vorzeitigen Lyse.

Durch Steigerung der Erythropoese im Knochenmark ist die Anämie bei der Sphärozytose allerdings meist nicht sehr ausgeprägt.

Autoimmunhämolytische Anämien werden durch IgG- oder IgM-Antikörper ausgelöst, die gegen Antigene auf der Erythrozytenoberfläche gerichtet sind (sog. Autoantikörper ). IgMAntikörper induzieren eine Komplementbindung (besonders C3) an die Erythrozytenoberfläche und führen so zur Hämolyse. Sind primär IgG-Antikörper beteiligt, erfolgt die Hämolyse vorwiegend extravasal durch Phagozytose in der Milz.

Wärmeagglutinine sind meist IgG-Antikörper, die bei Körpertemperatur reagieren. Ungefähr 25 % der betroffenen Patienten weisen begleitende Erkrankungen des Immunsystems auf (z. B. Leukämien, Lymphome, Lupus erythematodes). Die Ausprägung kann von sehr milden Formen bis hin zu fulminanten Hämolysen mit letalem Ausgang reichen. Bei einer massiven Hämolyse durch Wärmeantikörper besteht die primäre Therapie in einer Immunsuppression durch Glukokortikoide. Bei Persistenz von Hämolysezeichen kann eine Splenektomie erwogen werden.

Kälteagglutinine, die bei Körpertemperaturen <37 °C reagieren (optimal bei 30 °C), sind meist IgM-Antikörper und treten gehäuft im Zusammenhang mit lymphozytären Neoplasien, Mykoplasmeninfektionen und infektiöser Mononukleose auf. Die durch Kälteagglutinine induzierte Anämie ist in der Regel nicht sehr ausgeprägt. Durch intravasale Erythrozytenagglutinationen kommt es bei diesen Patienten besonders bei Kälteexposition zu ausgeprägten Akrozyanosen.

Bei 5–10 % der Patienten mit einer autoimmunhämolytischen Anämie liegen Wärme- und Kälteagglutinine in kombinierter Form vor.

Die Pathomechanismen sind hierbei sehr unterschiedlich. Substanzen, wie α-Methyldopa, L-Dopa oder Mefenaminsäuren, können die Proteinstruktur des Rhesus-Antigens auf der Erythrozytenoberfläche verändern. Hierdurch kann es zur Bildung von Antikörpern kommen, die mit dem normalen Rhesus-Antigen kreuzreagieren. Penicilline, Sulfonamide und Chinidin können als Haptene mit Proteinen der Erythrozytenoberfläche interagieren und so die Produktion entsprechender Antikörper induzieren. Direkte Immunisierungen durch Pharmaka sind extrem selten [19, 25].

Die häufigste Ursache der akuten, hämolytischen Transfusionsreaktion ist die Transfusion AB0-inkompatiblen Bluts. Diese Form der komplementabhängigen Hämolyse wird durch im Serum des Empfängers vorhandene AB0-Antikörper gegen Antigene der Spendererythrozyten ausgelöst.

Bestimmte Toxine, Pharmaka und Chemikalien können Hämolysen auf direktem Wege auslösen. Für die meisten durch Pharmaka oder Chemikalien ausgelösten Hämolysen ist allerdings ein hereditärer Enzymdefekt des erythrozytären Glukosestoffwechsels verantwortlich.

Erythrozyten benötigen Energie zur Aufrechterhaltung ihrer Form und Deformierbarkeit und zur Reduktion von Methämoglobin. Enzymdefekte des erythrozytären Stoffwechsels betreffen hauptsächlich Enzyme des Glykolysestoffwechsels mit der Folge einer relativ konstanten Hämolyse oder Enzyme des Hexose-Monophosphat-Shunts (Pentosephosphat-Weg) mit Hämolyse bei oxidativem Stress. Durch den Verlust von Zellkern, Ribosomen und Mitochondrien während der erythrozytären Entwicklung kann eine Energiegewinnung im Erythrozyten nur durch anaerobe Glykolyse erfolgen (Embden-Meyerhof-Stoffwechselweg). 95 % der bekannten Enzymdefekte dieses Stoffwechselwegs entfallen auf den Pyruvatkinasemangel und etwa 4 % auf den Glukosephosphatisomerasemangel (Abb. 1; [26]).

Der autosomal-rezessiv vererbte Pyruvatkinasemangel reduziert die Bildung von ATP und NADH mit einer Anhäufung von Intermediärprodukten der Glykolyse (besonders: 2,3-DPG und Phosphoenol-Pyruvat). Chronische Hämolyse, Anämie, Ikterus, Splenomegalie und vereinzelt auch Knochenveränderungen wie bei der Thalassämie sind die führenden klinischen Symptome dieser Patienten. Da jedoch durch die Akkumulation von 2,3-DPG die O₂-Bindungskurve des Hämoglobins nach rechts verschoben wird, sodass sich die Abgabe von Sauerstoff an das Gewebe verbessert, wird diese Form der hämolytischen Anämie oft sehr gut toleriert. Heterozygote Patienten sind klinisch und hämatologisch meist unauffällig (Abb. 2).

Hauptfunktion des Hexose-Monophosphat-Shunts ist die Bereitstellung ausreichender Mengen an reduziertem Glutathion, um die Erythrozyten vor oxidativen Schäden zu schützen. Etwa 10 % der im Erythrozyten metabolisierten Glukose wird für die Glutathionreduktion verwendet. Bei oxidativem Stress kann dieser Anteil aber deutlich gesteigert werden. Die Glukose-6-Phoshatdehydrogenase nimmt daher als wichtiges Enzym im Hexose-Monophosphat-Shunt eine besondere Stellung im erythrozytären Reduktionsstoffwechsel ein.

Die Reduktion der Aktivität dieses Enzyms ist der häufigste hereditäre Enzymdefekt beim Menschen. Über einen Mangel an NADPH führt der Glukose-6-Phoshat-Dehydrogenase-Mangel intraerythrozytär zu einem Abfall an reduziertem Glutathion. Durch die nun mögliche Oxidation von Sulfhydrylgruppen des Hämoglobins und anderer Proteine bilden sich intraerythrozytäre Einschlüsse in Form denaturierter Proteine (Heinz-Innenkörper) und erythrozytäre Membrandefekte aus [26].

Nur selten findet sich bei Patienten mit Störungen erythrozytärer Enzyme eine akute, intravasale Hämolyse. Vielmehr wird die Mehrzahl dieser Patienten erst nach 2–3 Tagen durch Ikterus und Hämoglobinurie auffällig. Derartige hämolytische Episoden können durch Infektionen, bestimmte Lebensmittel, Pharmaka (z. B. Acetylsalicylsäure, Sulfonamide, Methylenblau, Primaquin, Chloramphenicol, Vitamin K, D-Penicillamin) oder Chemikalien (z. B. Nitrolacke und -verdünner) ausgelöst werden.

Da sowohl fetales Hämoglobin F als auch adultes Hämoglobin A α-Globinketten enthalten, können Auswirkungen einer α-Thalassämie nicht nur postpartal, sondern bereits während der fetalen Entwicklung beobachtet werden (Abb. 3; [28, 29]).

Beim Feten kann die reduzierte α-Globinkettensynthese zu einer überschüssigen Produktion von γ-Globinketten führen, die dann γ₄-Tetramere bilden (Hämoglobin-Barts).

Beim Erwachsenen kommt es zur gesteigerten β-Globin kettensynthese mit Bildung von β₄-Tetrameren (Hämoglobin H).

Die α-Globinkettensynthese wird von 4 elterlichen Genen kontrolliert.

Je nach Anzahl der betroffenen Gene variiert der zugehörige Phänotyp

Die bei β-Thalassämien im Überschuss gebildeten α-Globinketten können keine tetrameren Strukturen bilden. Sie präzipitieren bereits in Vorläuferzellen der Erythrozyten und führen zu ihrer intramedullären Zerstörung. Die hierfür ursächliche Apoptose führt durch die Ablagerung von α-Globinketten in erythrozytären Vorläuferzellen zu einer ineffektiven Erythropoese. Die Erythrozyten, die dennoch ihren Reifungsprozess abschließen können, werden wegen ihrer erhöhten Rigidität durch α-Globinketten-Einschlüsse frühzeitig in der Milz eliminiert.

Heterozygote Patienten sind meist symptomlos und weisen eine leichte, mikrozytär-hypochrome Anämie auf. Der HbA₂-Anteil ist bei ihnen oft erhöht.

Sind beide β-Gene betroffen, entwickelt sich wenige Monate nach der Geburt eine schwere Anämie [30, 31].

Es entwickelt sich eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie und ohne regelmäßige Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten versterben diese Patienten innerhalb der ersten zwei Lebensjahre an einer Herzinsuffizienz.

Bei der β-Thalassaemia major (Cooley-Anämie ) muss etwa alle 4–6 Wochen eine Bluttransfusion vorgenommen werden, um eine normale Entwicklung dieser Kinder zu gewährleisten. Kardiale Schädigungen durch eine Eisenüberladung (Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen) sind bei 12 % dieser Patienten die primäre Todesursache. Die Hämochromatose ist durch Eisenablagerungen in parenchymatösen Zellen von Leber, Pankreas, Herz und endokrinen Organen gekennzeichnet und kann durch eine kontinuierliche Therapie mit Chelatbildnern, wie Deferoxamin, verzögert werden [9].

Bei der präoperativen Evaluation von Patienten mit transfusionspflichtigen Thalassämieformen muss sich das anästhesiologische Augenmerk besonders auf die Beeinträchtigung einzelner Organe durch eine Hämochromatose richten.

Molekulare Grundlage der Sichelzellerkrankung ist die Mutation eines β-Globinketten-Gens [33]. Während bei homozygoten Trägern des Sichelzellgens (Sichelzellanämie, Sichelzellerkrankung) 80–100 % des gesamten Hämoglobins in Form von HbS vorliegt, findet sich bei Heterozygoten (Sichelzellveranlagung) wenigstens 50 % Hämoglobin A (HbA). Der diagnostische HbS-Nachweis erfolgt durch eine Hämoglobinelektrophorese.

Desoxygenierte HbS-Moleküle bilden intraerythrozytäre Fibrillen, die zur typischen Sichelzellform der Erythrozyten führen. Eine klinisch relevante HbS-Polymerisation beginnt bei O₂-Sättigungen des HbS von <85 %. Derart deformierte Erythrozyten sind nicht mehr in der Lage, die kapilläre Mikrozirkulation zu passieren. Durch die erhöhte Erythrozytenrigidität kommt es zur Hämolyse und zur Aggregation in der Mikrozirkulation. Die Instabilität des HbS setzt die erythrozytäre Membran dem destruktiven oxidativen Potenzial von intrazellulärem Eisen aus und führt zusammen mit einer erhöhten Erythrozytenrigidität zur Hämolyse. Neuere Erkenntnisse reduzieren die Pathophysiologie der Sichelzellerkrankung aber nicht mehr nur auf die Folgen der erythrozytären Sichelung.

Die meisten klinischen Symptome sind vielmehr als Auswirkungen eines chronischen vaskulären Entzündungsprozesses zu sehen. Die Zerstörung der Erythrozytenmembran verstärkt die Adhärenz von rigiden, eisenbeladenen Erythrozyten an das vaskuläre Endothel, wodurch dieses einem erhöhten mechanischen und oxidativen Stress ausgesetzt ist. Der persistierende endotheliale Stress verursacht eine chronische vaskuläre Entzündung mit einer Vielzahl von Konsequenzen wie der Aktivierung endothelialer Adhäsionsmoleküle, einer veränderten Expression der endothelialen NO-Synthetase und der Aktivierung von Gerinnungskaskaden. In der Summe münden diese Prozesse dann in eine ausgeprägte inflammatorische endotheliale Dysfunktion. Die biologischen Auswirkungen der HbS-Bildung sind daher weit komplexer als die isolierte Beschränkung der Pathophysiologie auf Struktur und Form der Erythrozyten [34, 35].

Da HbS eine im Vergleich zu HbA reduzierte O₂-Affinität (P₅₀: 45 mmHg) aufweist und somit vermehrt Sauerstoff an das Gewebe abgibt, sind Patienten mit einer Sichelzellerkrankung meist gut an die chronische Anämie adaptiert. Typischerweise bildet sich diese Anämie erst mit Beginn des zweiten Lebenstrimesters aus, da Neugeborene durch das vorhandene Hämoglobin F (HbF: α₂γ₂) noch nicht anämisch sind.

Die chronische Hämolyse führt im Verlauf der Erkrankung oft zur Bildung von Gallensteinen. Die Cholezystektomie ist daher eine der häufigsten Operationen (oft schon während der Kindheit) bei Patienten mit Sichelzellerkrankung.

Andere, chronische Organmanifestationen ergeben sich aus repetitiven Gefäßverschlüssen im Bereich peripherer Organe (aseptische Knochennekrosen, Lungenfibrose mit Cor pulmonale, Retinopathie). Noch während der Kindheit kommt es durch Infarzierungen der Milz zur funktionellen „Autosplenektomie“. Daraus ergibt sich eine erhöhte Infektanfälligkeit.

Neben diesen chronischen Manifestationen können wiederholte akute Exazerbationen („Krisen“) während der Sichelzellerkrankung auftreten.

Das akute Thoraxsyndrom (Brustschmerz, Dyspnoe, Husten und Fieber) kann durch eine NO-Inhalation günstig beeinflusst werden.

Die perioperative Mortalität bei Patienten mit einer Sichelzellerkrankung beträgt etwa 1 % (zur Hälfte anästhesiebedingt). Eine Operation und die damit verbundene Anästhesie können das labile Gleichgewicht, in dem sich ein HbS-Patient befindet, destabilisieren und lebensbedrohliche Situationen hervorrufen [36]. Elektive Eingriffe sollten nur in einem optimierten Zustand des Patienten durchgeführt werden.

Die präoperative Evaluation muss präexistente Organbeteiligungen berücksichtigen und ggf. weitere diagnostische und therapeutische Maßnahmen indizieren.

Um Dehydratationen zu minimieren, sollte die präoperative Nüchternheit nicht durch späte Operationstermine unnötig verlängert werden.

Eine regelhafte präoperative Reduktion des HbS-Anteils zur Reduktion der Inzidenz perioperativer Komplikationen gilt mittlerweile als nicht mehr indiziert [8, 36]. Präoperative Austauschtransfusionen bei Sichelzellerkrankungen, mit dem Ziel, den HbS-Anteil auf 30–40 % zu senken, sollten daher nur noch größeren Operationen oder Patienten mit einer eingeschränkten Lungenfunktion vorbehalten bleiben.

Da die Umkehr eines einmal induzierten Sichelungsprozesses kaum mehr möglich ist, muss die Prävention der Sichelung oberstes Therapieziel sein.

Die wichtigsten anästhesiologischen Therapieziele bei Sichelzellanämie sind:

Obwohl diese Therapieziele natürlich auch für alle anderen Patienten gelten, können schon geringfügige Störungen der genannten Größen bei Patienten mit einer Sichelzellerkrankung zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen [8, 36]. Durch eine optimale Präoxygenierung muss schon vor Narkoseeinleitung sichergestellt werden, dass es in dieser Phase nicht zu Hypoxämien kommt. Die pulsoxymetrische Überwachung des Patienten ist während der gesamten perioperativen Phase obligat. Das kontinuierliche Monitoring der endexspiratorischen CO₂-Konzentration erlaubt die rechtzeitige Erfassung und Korrektur einer respiratorischen Azidose. Metabolische Azidosen können intraoperativ durch intermittierende Blutgasanalysen frühzeitig bemerkt und korrigiert werden. Die perioperative Normothermie sollte unbedingt aufrechterhalten werden. Die periphere Vasokonstriktion unter hypothermen Bedingungen führt zu einer verstärkten Desoxygenierung des HbS und somit zu einer deutlich erhöhten Sichelungsbereitschaft der Erythrozyten während einer Hypothermie.

Patienten mit einer Sichelzellveranlagung (heterozygote Merkmalsträger) weisen ein unauffälliges Blutbild auf. Allerdings können auch die Merkmalsträger unter extremen Bedingungen (S_aO₂ < 40 %, ausgeprägte Azidosen und Dehydratationen) Sichelzellkrisen entwickeln. Daher sollte sich das perioperative Management bei Patienten mit einer Sichelzellveranlagung nicht wesentlich von dem bei Patienten mit einer manifesten Sichelzellerkrankung unterscheiden.