Histopathologie der Haut
Autoren
H. Kutzner und L. Requena

Gefäßtumoren der Haut

Vaskuläre Tumoren sind endotheliale Tumoren, in markantem Gegensatz zu perivaskulären Tumoren, die sich von myoiden Gefäßwandzellen ableiten. Besonders unter klinischem Aspekt gibt es eine entscheidende Dichotomie vaskuläre Proliferationen, die sich in genuine vaskuläre Tumoren und vaskuläre Malformationen unterteilen; so zählen die meisten lymphatischendothelialen vaskulären Proliferationen zur Gruppe der Malformationen und nicht zu den Lymphangiomen. Vaskuläre Tumoren werden unterteilt in gutartige Hämangiome und bösartige Angiosarkome. Als Gruppe mit intermediärem Malignitätsgrad gelten die Hämangioendotheliome, die zwar rezidivfreudig sind und in sehr seltenen Fällen in regionale Lymphknoten metastasieren können, aber nie zum Tode führen. Für die Diagnose vaskulärer Proliferationen sind immunhistochemische Färbungen von besonderer Bedeutung. Der Verlust von WT1 in endothelialen Zellen signalisiert den malformativen Charakter einer vaskulären Proliferation. Die Genamplifizierung von MYC, die einer immunohistochemischen Überexpression in den Tumorzellkernen entspricht, ist ein wichtiger Marker der Angiosarkome.

Klassifikation kutaner vaskulärer Tumoren und Fehlbildungen

Die im Folgenden gewählte Klassifikation basiert auf histologischen und onkologischen Kriterien. Für den Dermatopathologen ist es sinnvoller, vaskuläre Läsionen nach der vorherrschenden Morphologie als nach der oft unklaren Ätiopathogenese einzuteilen. Ein markantes Beispiel sind lobuläre Hämangiome, die sowohl neoplastisch als auch reaktiv sein können, vielleicht sogar Hyperplasien darstellen. Da das lobuläre Strukturprinzip vaskulärer Läsionen generell für Gutartigkeit spricht, ist es als sinnvolles und aussagekräftiges Klassifizierungskriterium zu bevorzugen.
Vaskuläre Läsionen werden primär nach ihrem strukturellen Aufbau und Gefäßmuster klassifiziert. Als zweiter Schritt schließt sich die Beurteilung der endothelialen Differenzierung an.
Klassifikation kutaner vaskulärer Tumoren und Fehlbildungen
  • Hamartome
    • Ekkrin-angiomatöses Hamartom
    • Arterio-venöses Hämangiom
  • Angiome und Malformationen mit dilatierten dünnwandigen Gefäßen
  • Lobuläre Hämangiome
    • Kongenitales Hämangiom
    • Infantiles Hämangiom
    • Generalisierte eruptive Angiomatose / diffuse neonatale Hämangiomatose
    • Büschelartiges Hämangiom
    • Mikrovenuläres Hämangiom (diffuses Proliferationsmuster)
    • Elastotisches Hämangiom
    • Diffuse dermale Angiomatose (reaktiv)
    • Lobuläres kapilläres Hämangiom
    • Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten
    • Bazilläre Angiomatose (reaktiv)
    • Verruga peruana (reaktiv)
    • Bakterielle Nagelfalz-Angiomatose (reaktiv)
    • Akroangiodermatitis
    • Tardives Hämangiom
  • Diffuse Hämangiome
    • Angiomatose (Malformation)
  • Endotheliale reaktive Proliferationen
    • Reaktive Angioendotheliomatose
    • Intravaskuläre papilläre endotheliale Hyperplasie
    • Glomeruloides Hämangiom
    • Papilläres Hämangiom
  • Epitheloides Hämangiom
  • Hobnail-Hämangiom (targetoides hämosiderotisches Hämangiom)
  • Spindelzell-Hämangiom
  • Hämangioendotheliome
  • Kaposi-Sarkom
  • Angiosarkom
    • Epitheloides Angiosarkom
  • Nachahmer maligner vaskulärer Tumoren
    • Atypische vaskuläre Läsionen nach Radiatio
    • Symplastisches Hämangiom
    • Ektopes meningotheliomatöses Hamartom*
    • Pseudoangiosarkomatöses Karzinom*
    • Aneurysmatisches fibröses Histiozytom*
    • Nierenkarzinommetastase*
  • Vaskuläre Tumoren mit glomoider, perizytärer und glattmuskulärer Differenzierung
    • Glomustumor
    • Symplastischer Glomustumor
    • Maligner Glomustumor
    • Perivaskuläre Myome
    • Infantile Myofibromatose
      • Adultes Myofibrom
      • Myoperizytom/Glomangioperizytom
    • Angioleiomyom
      • Angiolipoleiomyom
    • Riesenzellangioblastom
  • Mesenchymale Tumoren mit dominierender vaskulärer Komponente
    • Zellreiches Angiolipom*
    • Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor*
    • Angiofibrom*
    • Riesenzellangiofibrom*
    • Zellreiches Angiofibrom*
    • Angiomyofibroblastom*
    • Aggressives Angiomyxom*
    • Angiohistiozytom mit Riesenzellen*
* Nichtvaskuläre Tumoren
Diagnostische Kriterien vaskulärer Tumoren
Trotz einer verwirrenden morphologischen Vielfalt basieren alle vaskulären Tumoren und Fehlbildungen auf wenigen strukturellen Organisationsprinzipien, deren Beachtung von entscheidender Bedeutung ist (Tab. 1). Ebenso wichtig ist die Berücksichtigung der klinisch-pathologischen Korrelation.
Tab. 1
Morphologische Ordnungsprinzipien vaskulärer Tumoren
 
Gutartig
Bösartig
Lokalisation
Intravaskulär*
Extravaskulär
Wachstumsmuster
Lobulär
Diffus/dissezierend
Endotheliale Papillen und Aufschichtungen
Keine
Vorhanden
Endotheliale Kernatypien
Keine
Vorhanden
Endotheliale Mitosen
Keine
Viele
Organoider Gefäßwandaufbau mit CD31-positiven Endothelien und Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten
Vorhanden
Fehlt**
*Seltene Ausnahmen sind das intravaskuläre „intimal“ epitheloide Angiosarkom und das angiozentrisch/intravasal proliferierende epitheloide Hämangioendotheliom
**Hiervon ausgenommen sind die lymphatischen Tumoren und Malformationen (einschließlich der Hobnail-Hämangiome): perizytäre Gefäßmanschetten gehören nicht zur regulären lymphatischen Gefäßwand
Klinisches Bild vaskulärer Tumoren
Angaben zu Patientenalter, Tumorlokalisation und Tumorgröße sollten immer vorliegen: bösartige Tumoren, vor allem Angiosarkome, finden sich nur äußerst selten im Kindesalter. Ungewöhnlich große vaskuläre Läsionen des Kindesalters sind in der Regel Angiomatosen oder analoge Fehlbildungen. Für alle Altersgruppen gilt, dass tiefgelegene, vaskuläre Tumoren meist gutartig sind. Bösartige vaskuläre Tumoren, vor allem Angiosarkome, favorisieren die Kutis und obere Subkutis. Diffus proliferierende vaskuläre Tumoren können sowohl gut- als auch bösartig sein.
Struktureller Aufbau vaskulärer Tumoren
Relevante mesenchymale Reaktionsmuster vaskulärer Tumoren sind die Gefäßorientierung (intra- oder extravaskulär), die Architektur (lobulär oder nodulär/diffus; Abb. 1 und 2), das Endothelmuster (einschichtig oder papillär-mehrschichtig), und die Gefäßstruktur (organoide kapilläre Gefäße mit Endothelien/Perizyten oder bizarr-chaotische Gefäßspalten). Im Gegensatz zu den meisten mesenchymalen Tumoren kommt der proliferativen Aktivität vaskulärer Läsionen nur sekundäre Bedeutung zu: Mitosereichtum gilt nur in Verbindung mit Endothelatypien als Malignitätskriterium.
Gefäßorientierung
Intravaskulär gelegene Gefäßtumoren sind in der Regel benigne, sie sind meist reaktiv oder durch Thrombusorganisation entstanden. Wichtige Ausnahmen sind das seltene „intimal“ epitheloide Angiosarkom und einzelne epitheloide Hämangioendotheliome, die angiozentrisch und intravaskulär proliferieren können.
Architektur
Arborisierendes Gefäßmuster: Der gutartige vaskuläre Tumor ähnelt einem Baum mit vielen Ästen, wobei jeder vaskuläre Ast eine lobuläre Untereinheit repräsentiert. Ausnahmen sind die kavernösen Hämangiome und die Angiomatose, die dem lobulären Organisationsprinzip nicht folgen. Bösartige vaskuläre Tumoren sind nicht lobulär organisiert. Sie wachsen entweder anarchisch diffus oder nodulär/multinodulär. Dabei werden die nodulären Tumorknoten nicht durch regulär verzweigte Gefäße organisiert.
Endothelmuster
Gutartige vaskuläre Tumoren sind an einer einschichtigen gleichförmigen Endothelauskleidung zu erkennen. Angiosarkome dagegen weisen intraluminale Papillen auf, die aus mehrfach übereinandergeschichteten atypischen Endothelien bestehen (Multilayering). Die Ausbildung intrazytoplasmatischer Vakuolen gilt als Indiz einer primitiven vasoformativen Differenzierung und findet sich vor allem bei epitheloiden Hämangiomen, epitheloiden Hämangioendotheliomen (oft in Assoziation mit intravakuolären Erythrozyten) und bei Angiosarkomen, wo das Phänomen der sehr ausgeprägten intrazytoplasmatischen Vakuolenbildung zu einem charakteristischen siebähnlichen Muster oder einem Schweizerkäse-Muster führen kann. Protuberierende isomorphe zytoplasmaarme Endothelien (Hobnail-Endothelien, „Schuhzweckenendothelien“, lymphozytenähnliche Endothelien) gelten als Zeichen lymphatisch-endothelialer Differenzierung. Große zytoplasmareiche epitheloide Endothelien finden sich in epitheloiden Hämangiomen, im kutanen epitheloiden angiomatösen Knoten und vor allem in epitheloiden Hämangioendotheliomen und epitheloiden Angiosarkomen. Beachtenswert ist, dass diese endothelialen Tumorzellen Zytokeratin-positiv sein können.
Gefäßstruktur
Immunhistochemische Färbungen mit Endothel- (CD31) und Perizytenmarkern (Glattmuskel-Aktin) offenbaren den regulären organoiden Gefäßwandaufbau benigner vaskulärer Läsionen. In Kaposi-Sarkom, Angiosarkomen und Hämangioendotheliomen fehlen regulär strukturierte kapilläre Gefäßwände.
Sonderfall: Vaskuläre Malformationen
Dies sind gutartige vaskuläre Läsionen, die jedoch den oben genannten morphologischen Kriterien gutartiger vaskuläre Tumoren nicht uneingeschränkt folgen. Vor allem größere vaskuläre Malformationen zeichnen sich aus durch eine ungeordnete Ansammlung unterschiedlicher Gefäßtypen, wie Lymphgefäße, arterielle und venöse Blutgefäße, die oft noch zusätzlich markante Kaliberschwankungen und variierende Gefäßwanddurchmesser erkennen lassen (Abb. 3).
Immunphänotyp vaskulärer Tumoren
Vaskuläre Tumoren werden definiert als Tumoren der Blutgefäß- oder der Lymphgefäß-Endothelien, wogegen sich perivaskuläre Tumoren von den glatten Muskelzellen oder Perizyten der Gefäßwand herleiten und daher einen Glattmuskelaktin-positiven myoiden Immunphänotyp aufweisen. Ergänzende Marker sind Desmin, Caldesmon und Calponin. Vaskuläre Tumoren exprimieren endotheliale Marker (CD31, ERG, FLI-1, CD34, Ulex europaeus I/UEAI, Faktor VIII-related antigen/von Willebrand Faktor). CD31 kreuzreagiert mit Histiozyten und Makrophagen. ERG ist ein verlässlicher endothelialer Marker mit nukleärem Markierungsmuster, der mit Prostataepithel, Epitheloidzellsarkom und Lymphozyten kreuzreagiert. In schwierigen Fällen ist es empfehlenswert, mehrere Endothelmarker in einem Panel anzuwenden (CD31, ERG, FLI-1, CD34). UEAI und Faktor VIII gelten mittlerweile als endotheliale Antikörper zweiter Wahl. Marker lymphatischer Endothelien sind D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1 und VEGFR3 (vascular endothelial growth factor-3). Der gegen das M2A onkofetale Protein gerichtete Antikörper D2-40 kreuzreagiert sehr verlässlich mit Podoplanin und wird daher synonym als Podoplanin-Marker gewertet und verwendet. Beachtenswert ist, dass fast alle Tumorentitäten und -varianten aus der Gruppe der Hämangioendotheliome und der Angiosarkome sowie das Kaposi-Sarkom D2-40/Podoplanin-positiv sind und sich damit deutlich von den D2-40/Podoplanin-negativen gutartigen Hämangiomen und Malformationen unterscheiden. Damit gewinnt die D2-40-Färbung eine ganz besondere differenzialdiagnostische Bedeutung.
Das Kaposi-Sarkom ist ausnahmslos positiv für HHV-8 latent nuclear antigen. HHV-8 ist einer der wenigen Antikörper mit fast 100%iger Sensitivität und Spezifität. HHV8-positive vaskuläre Tumoren außerhalb der Kaposi-Sarkom-Entität gibt es nicht. Umgekehrt kommen HHV-8 negative Kaposi-Sarkome nicht vor. Dem Antikörper gegen Glukose Transporter 1 Proteine (GLUT1) kommt bei der Differenzialdiagnose von Säuglingshämangiomen und frühkindlichen Hämangiomen eine besondere Bedeutung zu: die infantilen Hämangiome sind GLUT1-positiv, wogegen die kongenitalen Hämangiome (RICH und NICH) GLUT1-negativ sind. Die histopathologische Differenzierung zwischen vaskulären Malformationen und genuinen vaskulären Tumoren bedarf manchmal der immunhistochemischen Färbung: WT1 (Wilms-Tumor-1) wird von den Endothelien der vaskulären Malformationen nicht exprimiert, wogegen die Endothelien der vaskulären Tumoren WT1-positiv sind. Nicht nur strahleninduzierte Angiosarkome und Angiosarkome der Kopf-Hals-Region sondern die Mehrzahl der kutanen Angiosarkome überhaupt zeigt MYC-Genamplifikationen, die sowohl mittels FISH als auch immunhistochemisch nachweisbar sind. Damit gewinnt die MYC-Färbung eine ganz besondere Bedeutung für die Angiosarkom-Diagnostik, die auf einem charakteristischen Markerprofil basiert: Angiosarkome zeigen fast ausnahmslos eine Kombination aus deutlicher MYC- und D2-40 Positivität in Assoziation mit einem hohen proliferativen Index (Ki67/MIB1). Durch Verwendung des MYC/D2-40/Ki67 Panels wird vor allem die Frühdiagnostik von Kopf-Hals-Angiosarkomen und strahleninduzierten Angiosarkomen der Brustregion wesentlich erleichtert und präzisiert. Molekulargenetische Methoden haben bisher noch keinen Einzug in die Diagnostik vaskulärer Tumoren gehalten, von wenigen Ausnahmen abgesehen: Der Nachweis des WWTR1-CAMTA1-Fusionsgens mit der analogen Translokation t(1;3)(p36.3;q25) kann für die Diagnose des epitheloiden Hämangioendothelioms von Relevanz sein. Das pseudomyogene Hämangioendotheliom zeigt eine charakteristische t(7;19)(q22;q13) Translokation, die ebenfalls mit der FISH-Methode nachweisbar ist.

Vaskuläre Tumoren und Malformationen

Für den Kliniker ist die Differenzierung zwischen vaskulärer Malformation und Tumor oft viel wichtiger als die Kenntnis des präzisen Tumortyps. Historisch bedingt werden etliche kutane vaskuläre Malformationen immer noch als Tumoren bezeichnet und umgekehrt. Die eindeutige histopathologische Abgrenzung kann schwierig sein. In der Regel weichen Malformationen vom strukturierten Muster eines vaskulären Tumors ab: vaskuläre Malformationen bestehen oft aus mehreren Gefäßtypen innerhalb einer Läsion, z. B. aus arteriellen und venösen Gefäßen unterschiedlichen Durchmessers in Assoziation mit lymphatischen Gefäßen und bizarren dilatierten Gefäßlakunen sowie regulären kapillären Gefäßknäueln. Ein wichtiges morphologisches Kriterium vaskulärer Malformationen sind Gefäßwand-Kaliberschwankungen innerhalb eines Gefäßes, in dem die Wandstärke von ganz dünn bis sehr dick variieren kann. Dieses Phänomen findet sich besonders häufig in tiefen Lymphangiomen, die ebenfalls zu den Malformationen zählen. Die Einführung der WT1-Färbung hat die Differenzierung zwischen vaskulären Malformationen und Tumoren wesentlich erleichtert: Die Endothelien der vaskulären Malformationen sind WT1-negativ, während die Endothelien der vaskulären Tumoren WT1-positiv sind.

Ekkrin-angiomatöses Hamartom

Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um ein seltenes Hamartom aus ekkrinen Drüsen und dünnwandigen Blutgefäßen, das sich kongenital oder in früher Kindheit manifestiert. Das Hamartom zeigt sich meist solitär, nur selten multipel. Prädilektionsstellen sind Handflächen und Fußsohlen. In der Regel ist ein langsam wachsender unscharf begrenzter knotig-plaqueförmiger Herd zu sehen, erythematös, oft schmerzhaft und hyperhidrotisch.
Histologie
Zu sehen sind lobulär gruppierte ekkrine Schweißdrüsen und Drüsenausführungsgänge mit angrenzenden kapillären und kavernös dilatierten Gefäßen. Eingestreutes reifes Fettgewebe, Haarfollikel, apokrine Drüsen und Epidermishyperplasie werden als Ausdruck des hamartomatösen Charakters gewertet.

Arterio-venöses Hämangiom

ICD-O 9123/0; Synonym: Cirsoides Aneurysma/Hämangiom, akraler arterio-venöser Tumor
Definition und klinisches Bild
Noch immer ist unklar, ob es sich um ein Aneurysma, einen arterio-venösen Shunt, ein venöses Hämangiom oder um ein Hamartom handelt. Zu sehen sind solitäre, rot-bläuliche Haut- oder Schleimhautknötchen, vor allem an Kopf und Hals sowie Akren von Erwachsenen.
Histologie
Im Korium findet sich eine umschriebene Ansammlung kleiner dickwandiger Gefäße unterschiedlichen Kalibers und eine einschichtige Endothelauskleidung, sehr selten mit protuberierenden Hobnail-Endothelien. Breite fibromuskuläre Gefäßwände mit elastischen Fasern sind zu sehen, aber ohne darstellbare Lamina elastica. Die meisten Gefäße ähneln wandstarken Venen. Daneben kommen vereinzelt dickwandige Gefäße mit Strukturmerkmalen kleiner Arteriolen vor.
Differenzialdiagnose
Das symplastische Hämangiom gilt mittlerweile als Variante des arterio-venösen Hämangioms. Im symplastischen Hämangiom finden sich große, ungewöhnlich hyperchromatische und pleomorphe Zellkerne in den myoiden Gefäßwandzellen und in angrenzenden perivaskulären Stromazellen ohne signifikant gesteigerte mitotische Aktivität („ancient changes“). Beachtenswert und differenzialdiagnostisch wichtig ist das gänzliche Fehlen endothelialer Kernatypien im symplastischen Hämangiom. Ähnliche Phänomene finden sich auch in symplastischen Glomustumoren und symplastischen Myoperizytomen.

Oberflächliche und tiefe Lymphangiome

ICD-O 9170/0
Unter den vaskulären Tumoren und Fehlbildungen ist der Anteil der Lymphangiome (LA) mit 4 % sehr gering. Eine klare histologische Aufteilung in Tumoren der Blut- und Lymphgefäße ist nicht immer möglich: Mischformen (Hämatolymphangiome) kommen vor. Die meisten LA sind Fehlbildungen.
Definition und klinisches Bild.
LA sind oft schon bei der Geburt vorhanden. Entweder sieht man oberflächliche durchsichtige froschlaichartige Bläschen, nicht selten mit hämorrhagischer Eintrübung, oder weiche fluktuierende Schwellungen. Prädilektionsstellen der oberflächlichen LA sind Schulter-/Beckengürtel und die proximalen Extremitätenabschnitte. Tiefe LA favorisieren die Hals-Schulter-Region. Scheinbar oberflächlich gelegene LA können über Anastomosen mit tiefen LA kommunizieren. Dieses Strukturprinzip ist für die hohe Rezidivquote oberflächlich exzidierter LA verantwortlich. Die Unterteilung der tiefen LA in kavernöse LA und zystische Hygrome ist willkürlich, da die Lymphgefäße entsprechend dem auf sie einwirkenden Gewebedruck unterschiedlich dilatiert sein können. Oberflächliche, in persistierenden Lymphödemen entstandene lymphatische Proliferationen sind keine echten LA sondern Lymphangiektasien.
Histologie
Oberflächliches LA: Zu sehen sind zahlreiche, den Papillarkörper ausfüllende Lymphgefäße mit einzelnen Erythrozyten, aber keine Mitosen. Es finden sich verruziforme Varianten mit hyperplastischer Epidermis.
Tiefes LA: Charakteristisch sind unterschiedlich dilatierte, oft lakunenartig erweiterte anastomosierende Lymphspalten. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis von fließenden Kaliberschwankungen: in großen Lymphgefäßen finden sich fließende Übergänge zwischen dünnwandigen und muskulär verbreiterten Wandsegmenten. Hämosiderose, lymphozytäres Infiltrat/Lymphfollikel. Die Hämosiderose ist ein markantes Merkmal lymphatischer Gefäßproliferationen einschließlich des Kaposi-Sarkoms. Offensichtlich finden in diesen Läsionen permanente Gerinnungsvorgänge statt mit sekundärer Hämosiderinablagerung im angrenzenden Bindegewebe. Dieses Phänomen bedingt die klinisch charakteristische bräunliche Tingierung lymphatischer Gefäß-Läsionen. Die Eisenfärbung ist auch hier von wesentlicher differenzialdiagnostischer Bedeutung.
Histopathologische Kriterien oberflächlicher und tiefer Lymphangiome
  • Dilatierte Lymphgefäße (mit vereinzelten Erythrozyten)
  • Gefäßwände ohne Perizyten, keine Mitosen
  • Siderophagen, fleckförmiges Rundzellinfiltrat
  • Tiefe Lymphgefäße mit glattmuskulärer Wand und mit segmentale Schwankungen der Gefäßwanddurchmesser
Immunhistologie
Lymphatische Endothelien exprimieren CD31 und CD34 sowie den Podoplaninmarker D2-40, wobei die übrigen lymphatischen Endothelmarker oft in ihrer Intensität variieren können, vor allem in sehr oberflächlichen Lymphangiomen. In oberflächlichen Lymphgefäßen fehlen Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten. Tiefe Lymphangiome dagegen zeigen myoide Manschetten mit deutlichen Kaliberschwankungen der Wanddicke.
Differenzialdiagnosen
Die lymphangiomartige Variante des Angiosarkoms zeigt endotheliale Kernatypien und Mitosen und Positivität für MYC und einen hohen proliferativen Index (Ki67).
Lymphangiomähnliches Kaposi-Sarkom: charakteristisch sind kleine CD34+/D2-40+ Spindelzellfaszikel mit Koexpression von HHV8 (nukleäres Muster).
Lymphangiektasien in post-Radiatio- oder post-Mastektomie-Lymphödemen (atypische vaskuläre Läsionen / AVL): es finden sich keine endothelialen Atypien, Mitosen oder Multilayering, aber lymphoidzelliges Infiltrat.
Strahleninduzierte Angiosarkome: typisch ist die Positivität für D2-40, MYC und Ki67.

Benignes Lymphangioendotheliom

ICD-O 9170/0; Synonym: Progressives Lymphangiom
Definition und klinisches Bild.
Das benigne Lymphangioendotheliom ist eine erworbene Proliferation oberflächlicher Lymphgefäße und wird oft mit Varianten des Kaposi-Sarkoms, hochdifferenzierten Angiosarkomen und dem targetoiden hämosiderotischen Hämangiom (Hobnail-Hämangiom) verwechselt. Feingewebliche Überlappungen zwischen benignem Lymphangioendotheliom (BLAE) und Hobnail-Hämangiomen kommen vor: wahrscheinlich sind Hobnail-Hämangiome und deren Varianten („selbstheilendes Pseudoangiosarkom“) Differenzierungsformen gutartiger oberflächlicher Lymphangioendotheliome. Das typische BLAE beginnt in der Kindheit oder dem Erwachsenenalter als kleiner, stamm- oder extremitätenbetonter rötlich-brauner Fleck mit einer oft als bedrohlich empfundenen Wachstumstendenz. Größere Formen können bis zu 30 cm durchmessen und sind an ihrem braunen Farbton und leichter Induration erkennbar.
Histologie
Oft besteht eine verblüffende Ähnlichkeit mit Frühformen des Kaposi-Sarkoms, jedoch ist das BLAE negativ für HHV8. Weitgestellte, betont horizontal verlaufende Lymphgefäße mit Ausdehnung auf tiefere koriale Schichten und die obere Subkutis sind typisch. Gelegentlich zeigt sich ein infiltrierendes Wachstummuster, welches an hochdifferenzierte Angiosarkome erinnert, jedoch negativ für MYC ist (Abb. 4). Auch fehlen Mitosen, Kernatypien und Multilayering, die für Angiosarkome typisch sind. In älteren Läsionen sind oft deutliche Hämosiderineinlagerungen zu finden und fokal Hobnail-Endothelien sowie D2-40- und CD31-positive Endothelien. Glattmuskel-Aktin positive Perizyten fehlen. BLAE ist immer negativ für HHV8 und MYC.
Histopathologische Kriterien des benignen Lymphangioendothelioms
  • Betont horizontal orientierte, unterschiedlich dilatierte Lymphgefäße in Korium und oberer Subkutis; typisches Kaposi-Muster, jedoch HHV8-negativ
  • Infiltrierendes Wachstumsmuster, stellenweise Adnexen und Gefäße umgreifend („Promontoriums-Zeichen“)
  • Fehlen von endothelialen Kernatypien, Mitosen, Multilayering
  • Fokale endotheliale Hobnail-Differenzierung möglich (protuberierende, zytoplasmaarme, leicht hyperchromatische Endothelien)
  • Siderophagen und fokales lymphoidzelliges Infiltrat
Differenzialdiagnosen.
In HE gefärbten Stanzbiopsien und ohne Kenntnis des klinischen Befundes sollte die histologische Diagnose eines BLAE nur mit größter Zurückhaltung gestellt werden wegen der großen feingeweblichen Ähnlichkeit mit Kaposi-Sarkom (HHV8-positiv) und hochdifferenziertem Angiosarkom (MYC-positiv und hoher proliferativer Index). Eine Immunphänotypisierung ist daher obligat. Die Beachtung der klinisch-pathologischen Korrelation ist von entscheidender Bedeutung.
Lymphangiomartiges Kaposi-Sarkom: wird abgegrenzt durch lymphoplasmozelluläre Infiltrate und kleine, D2-40+/CD34+ Spindelzellfaszikel. Es muss ein molekularbiologischer oder immunhistochemischer Nachweis von HHV8 erfolgen.
Hochdifferenziertes Angiosarkom: typisch sind endotheliale Atypien, Mitosen, Multilayering, MYC-Positivität und ein hoher proliferativer Index (Ki67).
Atypische vaskuläre post-Radiatio (Mamma-Karzinom) Läsionen der Brust (AVL): es zeigen sich Hobnail-Endothelien, lymphatische „back-to-back“ Formationen, Endothelien negativ für MYC.
Strahleninduziertes Angiosarkom der Brust: es handelt sich um eine charakteristische immunhistochemische Trias aus Positivität für D2-40 und MYC in Assoziation mit hohem proliferativen Ki67-Index (>10 %).
Hobnail-Hämangiom (Targetoides hämosiderotisches Hämangiom): ist klein, umschrieben und der Aufbau ist biphasisch. Die protuberierenden, leicht hyperchromatischen Hobnail („Schuhzwecken“)-Endothelien sind differenzierte lymphatische Endothelien und können fokal im BLAE vorkommen; das Hobnail-Hämangiom ist oft WT1-negativ.

Lymphangiomatose

Definition und klinisches Bild
Bereits in der frühen Kindheit sind systematisierte Fehlbildung in Weichteilen, Knochen und viszeralen Organen vorhanden. Morphologische Überlappungen mit der Angiomatose kommen vor. Bei Befall der viszeralen Organe ist die Prognose ungünstig. Zahlreiche klinische Varianten von Lymphangioma circumscriptum cysticum-ähnlichen Läsionen bis zu weichen großflächigen Schwellungen sind beschrieben, auch massive koriale Hämosiderose mit blau-brauner Tingierung der betroffenen Hautareale.
Histologie
Kutis, Subkutis und angrenzende Weichteile werden von anastomosierenden Lymphspalten in einer Anordnung durchsetzt, die das Gewebe wie auseinandergeblasen erscheinen lässt („hair dryer effect“). Das Muster erinnert an hochdifferenzierte Angiosarkome. Allerdings fehlen endotheliale Kernatypien, Mitosen und Multilayering. Ausgeprägte Hämosiderinablagerungen und lymphoidzellige Infiltrate sind typisch. Vereinzelt sieht man extramedulläre Blutbildungsherde.

Kapilläre Malformationen

Naevus flammeus

Synonym: Feuermal, Portwein-Fleck
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine oberflächliche vaskuläre Malformation. Die Größenzunahme verhält sich proportional zum Körperwachstum. Der Naevus flammeus ist oft mit klinischen Syndromen (kongenitale dysplastische Angiopathien) assoziiert. Kongenitale segmentale oder ausschließlich unilaterale blasse Erytheme, die anfangs flach und im Hautniveau gelegen sind, sind zu sehen. In späteren Lebensjahren wandelt sich die Morphologie zu plaqueförmig elevierten, größtenteils dunkelroten, mit unregelmäßiger papulös-keratotischer Oberfläche überzogenen vaskulären Läsionen, in denen lobuläre kapilläre Hämangiome entstehen können, auch mit Schleimhautbeteiligung. Prädilektionsstellen sind Kopf-, Hals- und Sakralregion. Eine aktivierende Punktmutation im GNAQ-Gen konnte sowohl in Naevus flammeus (port-wine-stain) als auch im Sturge-Weber-Syndrom nachgewiesen werden, was als direkter kausaler Zusammenhang gewertet wird. Aktivierende somatische GNAQ Mutationen wurden auch in blauen Naevi und in Ota Naevi gefunden.
Histologie
Oberflächliche Teleangiektasien (dilatierte postkapilläre Venulen) zeigen sich, in Frühstadien mit fortschreitendem Lebensalter auch zunehmend Gefäßdilatation. Schließlich protuberieren sie papulös-plaqueförmig. Oft ist der Naevus flammeus mit tiefer gelegenen kavernösen Malformationen assoziiert. Autochthon entstehen lobuläre kapilläre Hämangiome inmitten der erweiterten postkapillären Venulen.

Livedo reticularis teleangiectatica congenitalis

Synonym: Cutis marmorata teleangiectatica congenita, Phlebectasia congenita
Die bei Neugeborenen auftretende, persistierende, umschriebene oder disseminierte Livedo reticularis ist assoziiert mit Teleangiektasien und oberflächlichen venösen Fehlbildungen. Es finden sich keine Systemmanifestationen. Eine langsame Rückbildung ist möglich. Begleitsymptome sind Hautatrophie, Ulzerationen, Hypertrophie der betroffenen Areale und Skelettanomalien.
Histologisch finden sich verschiedenartige vaskuläre Fehlbildungen in Kutis und Subkutis, vor allem Venektasien, dilatierte Venulen und Kapillaren.

Verruköses Hämangiom

ICD-O 9142/0 Synonym: Keratotisches Hämangiom, unilaterales verruköses Hämangiom, Angiokeratoma circumscriptum naeviforme, Naevus keratoangiomatosus, Naevus vascularis unius lateralis.
Definition und klinisches Bild
Das verruköse Hämangiom (VH) ist eine vaskuläre Malformation mit Strukturelementen kapillärer und kavernöser (venöser) Gefäße in Kutis und Subkutis. Perinatal oder in früher Kindheit tritt eine Malformation mit einem sich über Jahre erstreckenden Morphologiewandel auf: anfangs ein flacher, gut wegdrückbarer rötlicher Tumor, langsames Wachstum und schließlich eine elevierte schwarze verruköse Läsion, die manchmal erodiert oder nässt. Klinisch oft als malignes Melanom fehlgedeutet. Da VH wie alle vaskulären Malformationen dem physiologischen Körperwachstum folgen, sollten sie möglichst frühzeitig exzidiert werden. Dabei ist das besondere Wachstumsmuster zu berücksichtigen: VH wachsen seitlich submers und bis ins tiefe subkutane Fettgewebe.
Histologie
Es handelt sich um eine kapillär-kavernöse Malformation, bei der Endothelatypien, Spindelzellformationen und Mitosen fehlen. Die markante Architektur ist charakteristisch: kapilläre und kavernöse Gefäßkonvolute in Korium und Subkutis. Die oberflächlichen und die tiefen Gefäßkonvolute können durch eine scheinbar gefäßfreie koriale Zone voneinander getrennt sein. Die verruköse Epidermishyperplasie ist in älteren Läsionen manchmal erodiert.
Histopathologische Kriterien des verrukösen Hämangioms
  • Kapillär-kavernöse Gefäßkonvolute in Kutis und Subkutis
  • Manchmal gefäßarme Zone zwischen oberflächlichen und tiefen Gefäßen
  • Submerse seitliche Gefäßproliferationen
  • Ältere Läsionen mit verruköser Epidermishyperplasie
Differenzialdiagnosen
Angiokeratom: tiefe Gefäßkonvolute (tiefe Kutis/Subkutis) fehlen.

Dilatationen präexistierender Gefäße

Naevus araneus

Synonym: Spinnen-Angiom, Sternchen-Angiom
Definition und klinisches Bild
Zu sehen ist ein kleines Angiom mit zentralem „pulsierendem“ papulösem hellroten Punkt, von dem kleinste oberflächliche Teleangiektasien radiär ausstrahlen. Es kann mit Hepatosen, Östrogentherapie, Pubertät und Schwangerschaft assoziiert sein.
Histologie
Im Zentrum finden sich vertikal orientierte wandstarke kleine Arteriolen mit subepidermaler Erweiterung und in die Peripherie ausstrahlenden kapillären Teleangiektasien.

Venous lake

Synonym: Lippenangiom PASINI u. a.
Dabei handelt es sich um eine oberflächliche Venektasie in lichtexponierter Haut älterer Menschen. Eine protuberierende bis zu 1 cm durchmessende dunkelrote Venektasie zeigt sich an den Prädilektionsstellen Unterlippe, Unterarme, Hals und Kopf.
Histologisch finden sich Venektasien im oberen Korium, lakunenartig gekammert oder thrombosiert. Ausgeprägte aktinische Elastose ist zu sehen. Die Gefäßwand ist sehr dünn, sie wird nur fokal durch Glattmuskel-Aktin-positive Muskelzellen und Perizyten verstärkt.

Teleangiektatische Läsionen

Teleangiektasien sind weitgestellte Kapillaren und Venulen in den obersten Schichten des dermalen Gefäßplexus. Da die feingeweblichen Unterschiede zwischen den einzelnen durch Teleangiektasien geprägten Krankheitsbildern nur minimal sind, ist eine präzise klinisch-pathologische Korrelation für die Diagnose entscheidend.
Teleangiektasien: Klinisch-topographische Einteilung (nach Schmoeckel 1994)
  • TeleangiektasienKindesalter
    • Naevus teleangiectaticus (Naevus flammeus)
    • Bloom Syndrom
    • Hereditäre benigne Teleangiektasien
  • Teleangiektasienflächenhaft
    • Naevus teleangiectaticus
    • Erythrosis interfollicularis colli
    • unilaterales naevoides Teleangiektasie Syndrom
    • Angioma serpiginosum
    • Kortikoderm (sekundäre Teleangiektasien)
  • Teleangiektasiengeneralisiert
  • Teleangiektasienumschrieben
    • Naevus araneus
    • Angiokeratome
    • chronische Radiodermatitis
  • TeleangiektasienGesicht
    • Rubeosis faciei
    • Kortikoderm
    • chronische Lichtexposition
    • Bloom Syndrom
    • Ataxia teleangiectatica
  • TeleangiektasienHals
    • Erythrosis interfollicularis colli
  • Teleangiektasienlabial, digital
    • Morbus Osler
    • diffuses Myxödem
Angioma serpiginosum
Es ist noch unklar, ob es sich um eine naevoide Teleangiektasie oder eine im Papillarkörper lokalisierte kapilläre Neoplasie handelt. Unilateral finden sich serpiginös oder gyriert gruppierte rostrote stecknadelkopfgroße Punkte, oft auf blassem Erythem. Sie sind diaskopisch nicht wegdrückbar. Die Prädilektionsstellen sind Gesäß und Beine junger Mädchen, die Regression ist möglich.
Unilaterales naevoides Teleangiektasie Syndrom
In der Kindheit, selten auch später, treten Teleangiektasien auf, die unilateral auf einzelne Dermatome begrenzt sind. Sie werden besonders häufig im Bereich des N. Trigeminus und der oberen Zervikalnerven beobachtet. Das Wachstum ist hormonell beeinflusst (Pubertät, Schwangerschaft, Östrogentherapie), und eine spontane Rückbildung ist möglich.
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien; Synonym: Morbus Osler
Fragile Angiektasien der Haut, Schleimhaut und der inneren Organe neigen deutlich zu Blutungen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Zu sehen sind disseminierte kleinste punktförmige Angiome mit begleitenden Teleangiektasien. Die Erkrankung wird oft erst in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter erworben. Prädilektionsstellen sind Gesicht, Lippen, Ohren, Fingerkuppen (vor allem subungual), Hand- und Fußsohlen, Nasopharynx und Mundschleimhaut. Wichtig sind zusätzlich vorhandene vaskuläre Malformationen in inneren Organen mit deutlicher Blutungsneigung. Klinische Symptome sind Meläna, Hämaturie und Anämie.
Generalisierte essentielle Teleangiektasien; Synonym: Progressive disseminierte essentielle Teleangiektasien
Von den unteren Extremitäten gehen Teleangiektasien aus, die sich auf Stamm, obere Extremitäten, Hals und Kopf progredient ausbreiten, vor allem bei jüngeren Frauen. Systemmanifestationen wurden nicht beobachtet.
Hereditäre benigne Teleangiektasien
Disseminierte Teleangiektasien manifestieren sich im Kindesalter. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Systemischen Manifestationen sind nicht assoziiert. Zu sehen ist eine variable Morphologie mit punktförmigen Teleangiektasien, oft Sternchen-Angiomen ähnelnd und roten Papeln, ähnlich senilen Hämangiomen. Selten finden sich retikulär-plaqueförmige Angiektasien, aber fast immer erweiterte Kapillaren und Venulen im oberen Plexus (Stratum papillare).
Ataxia teleangiectatica; Synonym: Louis-Bar Syndrom
Eine autosomal-rezessive Genodermatose mit assoziierten neurologischen und immunologischen Störungen liegt vor sowie eine erhöhte Malignominzidenz (Lymphome, Leukämien). Bereits im Kindesalter treten konjunktivale Teleangiektasien mit Ausbreitung auf Kopf, Hals und Stamm auf. Synchrone zerebellare Ausfallerscheinungen, zusätzlich follikuläre Keratosen, Hautatrophie, vorzeitiges Ergrauen, Café-au-lait Flecke, Hyper- und Hypopigmentierungen sind typisch ebenso wie eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Differenzialdiagnostisch beachtenswert sind alle mit erhöhter Chromosomenfragilität und Teleangiektasien assoziierten Genodermatosen: Bloom Syndrom, Rothmund-Thomson Syndrom, Xeroderma pigmentosum.
Angioma serpiginosum
Unmittelbar subepidermal im oberen Papillarkörper liegen dickwandige, perizytenreiche, deutlich dilatierte Kapillaren. Entzündliches Infiltrat fehlt. Es findet sich keine signifikanten Erythrozytenextravasate oder Hämosiderinspeicherung.
Unilaterales naevoides Teleangiektasie Syndrom
Dilatierte Kapillaren und Venulen im oberen und mittleren Korium sind charakteristisch.
Teleangiectasia macularis eruptiva perstans
Es handelt sich um keine vaskuläre Neubildung sondern um eine Variante der Urticaria pigmentosa. Multiple disseminierte hellbraune Maculae und umschriebene basale Hyperpigmentierung sind assoziiert mit subepidermalen Teleangiektasien, spärlichem Rundzellinfiltrat und eosinophilen Granulozyten, jedoch finden sich nur wenige Mastzellen.

Angiokeratome

ICD-O 9141/0.
Definition und klinisches Bild
Angiokeratome sind Angiektasien der obersten Plexusgefäße mit sekundärer hyperkeratotischer Epidermishyperplasie.
Angiokeratoma Mibelli Synonym: Angiokeratoma acroasphycticum digitorum
Multiple, konfluierende, rot-bläuliche, keratotische Papeln werden in Kindheit und Adoleszenz erworben. Prädilektionsstellen sind Mammae, Knie, Ellenbogen, Finger- und Zehenstreckseiten. Es tritt vor allem bei jungen Mädchen und Frauen und meist symmetrisch auf. Gemeinsames Vorkommen mit Perniosis ist möglich.
Angiokeratoma Fordyce Synonym: Angiokeratoma scroti/vulvae
Vorwiegend auf Penis, Oberschenkelinnenseiten, unterem Abdomen bzw. Vulva junger Erwachsener finden sich begrenzte, solitär oder multipel auftretende purpurrot bis schwarze keratotische Papeln, die manchmal mit Störungen der Blutzirkulation oder persistierender Stasis assoziiert sind (Varikozele, Thrombophlebitiden, Hämorrhoiden).
Angiokeratom solitärer und multipler Typ
Es ist deutlich größer als andere Angiokeratomformen und wächst exophytisch mit schwarzer glatt-glänzender oder hyperkeratotischer Oberfläche. Es wird selten in gruppierter zosteriformer Anordnung gesehen und ist ein klinischer Melanom-Imitator.
Angiokeratoma circumscriptum Synonym: Angiokeratoma cicumscriptum naeviformis
Es handelt sich um ein extremitätenbetontes, seit früher Kindheit bestehendes, meist solitäres düster-rotes plaqueförmig/multipapulös strukturiertes flaches Angiokeratom mit Naevus teleangiectaticus-ähnlicher Randzone. Lineäre oder zosteriforme Varianten sind selten.
Angiokeratoma corporis diffusum
Multiple kleine rot-schwarze, oft gruppierte glatte Papeln ohne signifikante Hyperkeratose sind typisch und treten sowohl im Kleinkindesalter als auch im Erwachsenenalter spontan auf. Prädilektionsstellen sind die Periumbilikalregion, der untere Stamm, die Lippen, Schleimhäute und Konjunktiven. Begleitend finden sich Erytheme. Oft dominieren systemische und neurologische Symptome. Das Angiokeratoma corporis diffusum (ACD) galt lange Zeit als Synonym für Morbus Fabry. Offenbar handelt es sich aber beim ACD um ein vaskuläres Reaktionsmuster, welches bei unterschiedlichen Enzymopathien vorkommt. ACD ohne angeborene lysosomale Enzymschwäche sind Raritäten.
Die wichtigsten mit Angiokeratoma corporis diffusum assoziierten Enzymopathien
  • Alpha-Galaktosidose (Ceramidtrihexosidase) Mangel (Morbus Fabry); OMIM 301500
  • Alpha-L-Fucosidase Mangel (Fukosidose, Synonym: „Pseudo-Hurler“); OMIM 230000
  • Beta-Galaktosidase Mangel (Galaktosialidose); OMIM 256540
  • Alpha-N-Acetylgalaktosaminidase-Mangel (Morbus Kanzaki); OMIM 609242
  • B-Mannosidose; OMIM 248510
  • Neuraminidase-Mangel
Histologie
Alle Angiokeratom-Varianten sind feingeweblich identisch strukturiert. Charakteristisch sind weitgestellte lakunenartige Papillarkörpergefäße und moderate, manchmal fehlende Akanthose mit Hyperkeratose. Bei Angiokeratoma corporis diffusum finden sich im formalinfixierten Kryoschnitt pathognomonische intrazytoplasmatische PAS-positive Granula in Endothelien und glatten Arrector-/Gefäßmuskelzellen (Abb. 5). Die meisten Angiokeratome sind Malformationen mit WT1-negativen Endothelien.
Differenzialdiagnosen
Von Bedeutung ist die Diagnose einer zugrundeliegenden Enzymopathie in kleinen, erworbenen Angiokeratomen durch Nachweis PAS-positiver intrazytoplasmatischer Granula in formalinfixierten Kryoschnitten (wichtig: besonderes PAS-Färbeprotokoll ohne Verwendung organischer Lösungsmittel/Alkohol).

Kavernöse Malformationen: Kavernöses Hämangiom

ICD-O 9122/0; Synonym: venöse Malformation.
Definition und klinisches Bild
Kapilläre und kavernöse Hämangiome repräsentieren die beiden äußeren Pole eines kontinuierlichen morphologischen Spektrums. Strukturelle Überlappungen sind nicht ungewöhnlich. Die meisten kavernösen Hämangiome sind jedoch Malformationen. Sie bestehen aus einer Kombination abnormer kapillärer, arterieller und venöser Gefäßelemente. Vaskuläre Malformationen sind bereits bei der Geburt vorhanden und folgen synchron/proportional dem Körperwachstum. Eine Regression ist sehr selten. Weiche, komprimierbare bläuliche Knötchen oder Plaques, je nach Tiefenlokalisation auch hautfarben sind zu sehen, solitär oder multipel, in variabler Gruppierung: zosteriform, segmental, unilateral auf einzelne Dermatome begrenzt. Multiple kutane kavernöse Malformationen können mit dem Blue-rubber-bleb-Syndrom, dem Maffucci-Syndrom und anderen assoziiert sein.
Assoziierte Syndrome kavernöser venöser Malformationen
  • Blue-rubber-bleb-Syndrom
    • Kombination multipler venöser Malformationen in Haut und Gastrointestinaltrakt. Andere Organe (Gehirn, viszerale Organe und andere) sind seltener betroffen
    • Weiche (gummiartige) rot-bläuliche Knötchen, oft mit pathognomonischen nächtlichen läsionalen Schmerzattacken
    • Läsionale Hyperhidrose
    • Gastrointestinale Blutungen
    • Assoziation mit Maffucci Syndrom möglich
  • Maffucci Syndrom
    • Kombination multipler vaskulärer Malformationen der Haut mit multiplen Enchondromen, vor allem der langen Röhrenknochen; zu diesen vaskulären Malformationen zählen kavernöse venöse Malformationen, kapilläre Hämangiome, dilatierte Venen und Venulen (Phlebektasien), Lymphangiome und das Spindelzell-Hämangiom
    • Beachtenswert und gefürchtet ist die maligne Transformation der Enchondrome zu Chondrosarkomen
  • Klippel-Trenaunay-Syndrom
    • Venöse Malformationen, kongenitale Varizen und Hypertrophie der betroffenen Extremität
  • Parkes-Weber-Syndrom
    • Wie Klippel-Trenaunay Syndrom, zusätzlich arterio-venöse Fistel
  • Gorham-Syndrom („Vanishing bone disease“)
Histologie
Es findet sich eine umschriebene Ansammlung lakunenartig dilatierter Gefäße im tiefen Korium/Subkutis, jedoch kein eindeutig lobuläres Muster. Die von einschichtigem Endothel ausgekleideten Gefäße sind von verdichtetem Bindegewebe umgeben, darin eingebettet glatte Muskelzellen in unregelmäßiger Verteilung und Dichte. Vaskuläre Kaliberschwankungen sind charakteristisch: dünnwandig bis wandstark-venös. Unter den vaskulären Malformationen sind Mischformen typisch: kapillär-lymphatisch, kapillär-kavernös (venös), lymphatisch-kavernös (venös) und arterio-kavernös (venös).
Varianten des Krankheitsbildes
Sinusoidales Hämangiom (ICD-O 9122/0): Diese Variante des kavernösen Hämangioms ist ein solitäres, bläuliches, tiefgelegenes Hämangiom und tritt vor allem an Stamm und Extremitäten von Frauen auf. Klinische Bedeutung: das tiefe, mamma-lokalisierte sinusoidale Hämangiom ähnelt feingeweblich dem tiefgelegenen Angiosarkom der Brustdrüse.
Histologisch findet sich ein gut umschriebenes Hämangiom mit weiten anastomosierenden Lakunen, in welche Endothelfalten mit schmalem bindegewebigen Grundstock kulissenartig hineinragen, so dass ein Labyrinth-artiges Bild entsteht (Abb. 6). Das sinusoidale und pseudopapilläre Muster ist oft nur fokal in einem ansonsten regulären kavernösen Hämangiom anzutreffen.
Differenzialdiagnostisch kommt ein tiefgelegenes Angiosarkom der Brust in Betracht, welches primär im Brustparenchym, aber nicht im subkutanen Fettgewebe proliferiert.

Hämangiome und reaktive Proliferationen

Säuglingshämangiome ICD-O 9131/0
Die Hämangiome der frühen Kindheit werden unterteilt in zwei nosologische Gruppen: infantile Hämangiome (IH) und kongenitale Hämangiome (CH). Die kongenitalen Hämangiome wiederum bestehen aus zwei klinischen Subtypen: RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) und NICH (non-involuting congenital hemangioma). Kongenitale („fetale“) Hämangiome entstehen bereits in utero und sind somit bei der Geburt vorhanden. Infantile Hämangiome dagegen haben meist eine Naszenz von wenigen Wochen und werden erst nach der Geburt sichtbar. Ein wesentliches histopathologisches Unterscheidungsmerkmal ist das Glukosetransporter-Protein-1 (GLUT1), das für die Endothelien der Plazenta typisch ist. Infantile Hämangiome sind GLUT1-positiv, wogegen sowohl die RICH- als auch die NICH-Varianten der kongenitalen Hämangiome GLUT1-negativ sind. Wahrscheinlich ist die GLUT1-Expression in infantilen Hämangiomen Ausdruck eines sehr frühen endothelialen Differenzierungsstadiums. Der lange vermutete Zusammenhang zwischen GLUT1-positiven Plazentaendothelien und infantilen Hämangiomen konnte jedoch widerlegt werden.

Infantiles Hämangiom

ICD-O 9131/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige vaskuläre Tumor („Strawberry hemangioma“) entsteht erst mit der Geburt oder später, wächst rasch und unterliegt in ca. 70 % der Fälle einer langsamen Involution unter Hinterlassung narbiger Restzustände. Er ist der häufigste Gefäßtumor der Kindheit (1 % aller Neugeborenen). Prädilektionsstellen sind die Haut und angrenzende Weichteile der Kopf-Hals-Region. Viszerale und Weichteilmanifestationen kommen vor. Seltene Assoziation mit Kasabach-Merritt-Syndrom, die aber zunehmend in Frage gestellt wird: möglicherweise handelt es sich bei den mit Kasabach-Merritt-Syndrom assoziierten vaskulären Tumoren des Säuglingsalters fast ausschließlich um das kaposiforme Hämangioendotheliom und seine Variante, das büschelartige („tufted“) Hämangiom, deren Endothelien Podoplanin fokal exprimieren, den natürlichen Liganden des Thrombozytenrezeptors CLEC-2. Hier wird die Ursache von Thrombozytenaggregation und Verbrauchskoagulopathie vermutet. Wahrscheinlich werden kaposiforme Hämangioendotheliome und büschelartige Hämangiome in vielen Fällen mit infantilen und kongenitalen Hämangiomen histopathologisch verwechselt.
Histologie
Zu sehen ist ein lobuläres Gefäßmuster. In unreifen Tumoren ist die Lumenbildung unvollständig, wodurch ein solides/rasenförmiges Wachstumsmuster vorgetäuscht wird. Die Retikulinfärbung kann hier hilfreich sein, da sie die typische tubuläre Architektur vasoformativer Strukturen offenbart. Ein organoider Aufbau kapillärer Gefäße ist zu sehen (CD31- und GLUT1-positive Endothelien, Glattmuskel-Aktin positive Perizyten). Das Hämangiom ist sehr perizytenreich. Die GLUT1 Expression ist das besondere Merkmal des infantilen Hämangioms. Infiltrierendes und neurotropes Wachstum („perineurale Invasion“), moderate Kernatypien und zahlreiche Mitosen sollten nicht als Indiz bösartigen Tumorwachstums fehlgedeutet werden. In Spätstadien zeigt sich eine zunehmende Fibrosierung, die schließlich in eine locker texturierte gefäßarme Narbenzone („schlaffe Narbe“) übergeht.
Histopathologische Kriterien des infantilen Hämangioms
  • Proliferationsphase
    • Zellreiche Rasen kaum kanalisierter unreifer kapillärer Gefäße
    • GLUT1-positive Endothelien
    • Infiltrierendes und perineurales Wachstum
    • Vasoformatives Muster oft nur in Sonderfärbungen (Retikulinfärbung) erkennbar
    • Zahlreiche Mitosen. Moderate Kernatypien
  • Stationäre Phase
    • Lobulär gegliederter zellreicher vaskulärer Tumor
    • Kanalisierte reguläre kapilläre Gefäße
    • Fokale Mikrothromben
    • Mittelkalibrige zuleitende arborisierende Gefäße („feeder vessel“)
  • Involutionsphase
    • Gradueller Übergang zu gefäßarmer Fibrose/Narbenzone
    • Kapilläre Gefäße weitgehend rückgebildet
    • Vereinzelt residuale mittelkalibrige Gefäße
    • Fehlende Adnexstrukturen
Differenzialdiagnosen
Als verlässliche Faustregel gilt, dass maligne vaskuläre Tumoren im frühen Kindesalter äußerst selten sind. Mitotische Aktivität signalisiert rapides Wachstum, ist aber im klinisch-pathologischen Kontext eines frühkindlichen Hämangioms kein Zeichen für Bösartigkeit. Das kaposiforme Hämangioendotheliom und das verwandte büschelartige („tufted“) Hämangiom können verblüffende feingewebliche Ähnlichkeit mit dem infantilen Hämangiom aufweisen, so dass eine eindeutige feingewebliche Abgrenzung in Teilexzisionen oft nicht möglich ist. Entscheidend für die Differenzialdiagnose ist die fokale Expression von D2-40/Podoplanin in kaposiformen Hämangioendotheliomen und büschelartigen („tufted“) Hämangiomen, wogegen infantile Hämangiome immer D2-40/Podoplanin-negativ sind bei gleichzeitiger Expression von GLUT1, die in kaposiformen Hämangioendotheliomen und in büschelartigen Hämangiomen fehlt.

Kongenitales Hämangiom

ICD-O 9131/0.
Definition und klinisches Bild
Das kongenitale Hämangiom mit seinen beiden Varianten RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) und NICH (non-involuting congenital hemangioma) weist eine andere Tumorchronologie und Dynamik auf als das infantile Hämangiom. Die Tumoren entstehen bereits in utero und sind bei der Geburt vorhanden. Dagegen bestehen klinisch-morphologisch große Ähnlichkeiten zwischen infantilen und kongenitalen Hämangiomen.
Histologie
Die Endothelien von RICH und NICH sind GLUT1-negativ. Markante Unterschiede: Die RICH-Variante ist deutlich zoniert und besteht aus klein-lobulierten Untereinheiten mit regulären kapillären Gefäßen ohne prominente Endothelien. Zentrale weitlumige Gefäße sind typisch. Im Rückbildungsstadium entsteht eine markante interlobuläre Fibrose mit Hämosiderinablagerungen, Kalzifizierungen und Thromben. Die NICH Variante lässt eine klare Zonierung vermissen. Es dominieren groß-lobulierte Kapillarknäuel mit begleitenden großlumigen und gebogenen Gefäßen. Die Endothelien können prominent sein, mit angedeuteter Hobnail-Morphologie. Die zentralen ableitenden weitlumigen Gefäße zeigen deutlich dickere Gefäßwände als analoge Gefäße in RICH. Typisch sind arteriovenöse Shunts und lobulär aggregierte weitlumige Gefäße (draining vascular channels), die in diesem Ausmaß in RICH fehlen. Im Gegensatz zu RICH ist die Fibrose in NICH nicht interlobulär sondern intralobulär.
Differenzialdiagnosen
Infantiles Hämangiom: ist GLUT1-positiv.
Kaposiformes Hämangioendotheliom und büschelartiges („tufted“) Hämangiom: beide sind D2-40/Podoplanin fokal positiv.

Büschelartiges Hämangiom

ICD-O 9161/0; Synonyme: tufted angioma, progressive capillary hemangioma, angioblastoma of Nakagawa, juvenile/acquired tufted angioma.
Der Terminus „tufted angioma“ beruht auf klinischen Beobachtungen büschelartig gruppierter Angiomknötchen. „Tuft“ bedeutet aber auch „a coil of capillaries“. Die histologische Bezeichnung könnte entsprechend „knäuelartiges“ Hämangiom lauten.
Definition und klinisches Bild
Dieses Hämangiom ist keine Variante des lobulären kapillären Hämangioms sondern eine eigenständige Entität mit progredientem Wachstum und äußerst seltener Spontanregression. Vermutlich ist das büschelartige Hämangiom eine oberflächliche Variante des kaposiformen Hämangioendothelioms: beide Tumoren zeigen fokale Expression von D2-40/Podoplanin, welche für klassische Hämangiome sehr untypisch ist. Sowohl das kaposiforme Hämangioendotheliom als auch das büschelartige Hämangiom können mit dem Kasabach-Merritt-Syndrom assoziiert sein. Klinisch kann das büschelartige Hämangiom ein Nachahmer maligner Gefäßtumoren sein. Es zeigt sich als weicher, Plaque-artiger oder gefelderter („tufted“) flacher Gefäßtumor. Manchmal ist es schmerzhaft. Prädilektionsstellen sind die Kopf-Hals-Region und der obere Stamm. Makulo-papulöse und großflächige Varianten sind zu beobachten. Angiomatöse Plaques sind oft von kleinen stippchenförmigen Angiomknötchen durchsetzt. Die Erkrankung ist häufig kongenital oder in den ersten Lebensjahren erworben. Eine familiäre Häufung mit autosomal dominantem Erbgang ist bekannt. Vor allem große Tumorvarianten können mit dem Kasabach-Merritt Syndrom assoziiert sein.
Histologie
Histologisch findet sich ein multizentrisches Muster aus solitären kapillären Gefäßknäueln, die kanonenkugelartig („cannon ball pattern“) das gesamte Korium und die obere Subkutis durchsetzen. Die einzelnen lobulären Proliferationen sind rundlich-oval, scharf begrenzt und werden in der Peripherie häufig von halbmondförmigen, endothelausgekleideten kollabierten Gefäßspalten gesäumt (Abb. 7).
Immunhistochemische Färbungen mit Endothelmarkern und anti-Glattmuskel-Aktin zeigen den regulären Aufbau der dichtgelagerten kapillären, perizytenreichen Gefäße. Markant und differenzialdiagnostisch von Bedeutung ist die fokale Expression von D2-40/Podoplanin.
Histopathologische Kriterien des büschelartigen Hämangioms
  • „Kanonenkugel-Muster“: multiple kapilläre Gefäßknäuel in Korium/oberer Subkutis
  • Knäuel mit peripheren endothelausgekleidete Gefäßspalten („Halbmonde“)
  • Reife, zellreiche kapilläre Gefäße (CD31+/Glut-1 negativ. Glattmuskel-Aktin+)
  • Fokale Expression von D2-40/Podoplanin
  • Vereinzelt Mitosen, keine endothelialen Atypien
Differenzialdiagnosen
Kaposiformes infantiles Hämangioendotheliom: Es finden sich spindelförmige Endothelien mit schlitzförmigen Gefäßspalten sowie Mikrothromben. Ein großflächiger, septierter Tumor wird gesehen sowie ebenfalls fokale Expression von D2-40/Podoplanin. Zunehmend werden das kaposiforme Hämangioendotheliom und das büschelartige Hämangiom als klinisch-morphologische Varianten einer Entität interpretiert, wobei das büschelartige Hämangiom als oberflächlich-kutane Form gilt.
Glomeruloides Hämangiom: ist die Karikatur eines Nierenglomerulums mit frei-flottierenden kapillären Knäueln und Schleifen inmitten eines endothelausgekleideten Hohlraums.
Papilläres Hämangiom: hat große Ähnlichkeit mit dem glomeruloiden Hämangiom, jedoch zeigen sich prominente PAS+/Lysozym-positive Ablagerungen in den protuberierenden Endothelien.
Kaposi-Sarkom: ist im Kindesalter sehr selten. Zu sehen sind keine kapillären Gefäßknäuel, stattdessen CD34+ kleine Spindelzellfaszikel. HHV8-positiv.

Mikrovenuläres Hämangiom

ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Das mikrovenuläre Hämangiom (MVH) ist ein erworbenes oberflächliches Hämangiom, ursprünglich als mikrokapilläres Angiom beschrieben. Der klinische Kaposi-Imitator ist ein solitärer makulöser Gefäßtumor, der selten größer als 2 cm wird. Das langsame progrediente Wachstum dauert manchmal mehrere Jahre. Die Prädilektionsstellen sind die Extremitäten junger Erwachsener.
Histologie
Histologisch findet sich ein umschriebenes, unscharf begrenztes oberflächliches Hämangiom mit leicht sklerotischem Stroma und bizarr verzweigten, perizytenreichen Venulen (Abb. 8). Stellenweise sieht man kollabierte Lumina. Die Endothelien sind flach.
Endotheliale Atypien, Papillen (Multilayering) und Mitosen fehlen. Fokale morphologische Überlappungen mit lobulärem kapillären Hämangiom und tufted Hämangiom kommen vor. Die Glattmuskel-Aktin-Färbung zählt zu den wichtigsten diagnostischen Hilfsmitteln, da sie den regulären Gefäßaufbau und den Perizytenreichtum des MVH besonders klar darstellt.
Histopathologische Kriterien des mikrovenulären Hämangioms
  • Umschriebenes, oberflächliches, unscharf begrenztes Hämangiom
  • Diffuse Proliferation anastomosierender perizytenreicher (Glattmuskel-Aktin+) Venulen
  • Sklerotisches Stroma
  • Endotheliale Kernatypien und Mitosen fehlen
  • Morphologische Überlappungen mit lobulärem/büschelartigem Hämangiom möglich

Elastotisches Hämangiom

ICD-O 9120/0; Synonym: acquired elastotic hemangioma, aktinisches Hämangiom.
Definition und klinisches Bild
Das elastotische Hämangiom ist ein erworbenes, münzgroßes Hämangiom in lichtgeschädigter Haut älterer Menschen, meist an den Extremitäten oder in der Kopf-Hals-Region. Es zeichnet sich durch Wachstumstendenz und gutartigen Verlauf aus. Klinisch wird dieser Angiomtyp oft mit malignen epithelialen Tumoren, vor allem Morbus Bowen und BCC, verwechselt.
Histologie
Zu sehen sind im oberen Korium gelegene, horizontal orientierte kapilläre Gefäßknäuel und -läppchen, die aus regulären kapillären Gefäßen ohne signifikante Zellatypien bestehen. Zwischen den flachen Gefäßkonvoluten sind oft breite bindegewebige Septen. Tiefes Korium und Subkutis bleiben ausgespart. Typische Endothelialer Immunphänotyp; negativ für D2-40/Podoplanin und HHV8. Keine gesteigerte proliferative Aktivität.

Diffuse dermale Angiomatose

Definition und klinisches Bild
In der Regel handelt es sich um großflächige, Hypoxie-induzierte, erythematöse, unscharf begrenzte Läsionen im Hautniveau, meist in der Nachbarschaft von OP-Narben, Shunts (Dialyse-Patienten), an der Basis schwerer, hängender Brüste, in Arealen mit chronischer Veneninsuffizienz oder in erodierten Kalziphylaxie-Herden. Pathognomonisch sind flache oberflächliche Ulzerationen. Die Läsionen sind reversibel.
Histologie
Das gesamte Korium wird durchsetzt von dichten Ansammlungen regulärer kapillärer Gefäße mit CD31-positiven Endothelien und αSMA-positiven Perizyten. Die Gefäße sind entweder knäuelartig aggregiert oder bandförmig-diffus ausgerichtet. Irreführend kann das infiltrative Wachstumsmuster sein mit kapillären Gefäßkonvoluten zwischen breiten kollagenen Faserbündeln. Oft wird das gesamte Korium von dichten kapillären Gefäßrasen ausgefüllt. Fast immer ist die Oberfläche flach ulzeriert (Abb. 9). Atypische Gefäße mit Positivität für D2-40/Podoplanin und/oder MYC fehlen. Beachtenswert ist das Fehlen signifikanter endothelialer Kernatypien.
Differenzialdiagnose
Reaktive Angioendotheliomatose: sie ist per definitionem eine vorwiegend intravasale Proliferation regulärer Endothelien mit Septen- und Faltenbildung.
Genuine Angiomatose: hierbei handelt es sich nicht um eine reaktive Proliferation sondern um eine meist tief-infiltrativ orientierte Malformation, die neben kapillären Gefäßen auch größere Gefäße beinhaltet.
Angiosarkome: alle Angiosarkomvarianten lassen eine reguläre kapilläre Gefäßstrukturierung vermissen. Es dominiert ein D2-40/Podoplanin- und MYC-positiver Immunphänotyp.

Granuloma pyogenicum

ICD-O 9131/0; Synonym: Lobuläres kapilläres Hämangiom
Definition und klinisches Bild
Das lobuläre kapilläre Hämangiom (LKH) ist der paradigmatische Typ eines gutartigen, multilobulär strukturierten Gefäßtumors bzw. einer lobulär gegliederten reaktiven (bakteriell induzierten?) vaskulären Neubildung (Tab. 2). Es zeigt sich ein solitärer, rasch wachsender, rötlich-blauer, oberflächlich erodierter exophytischer Tumor. Disseminierte und intravaskuläre sowie rezidivierende Formen mit begleitender „Satellitose“ kommen nur selten vor.
Tab. 2
Reaktive, meist bakteriell induzierte lobuläre kapilläre Proliferationen
Proliferationen
Erreger
Lobuläres kapilläres Hämangiom
Erreger nicht bekannt
Bazilläre Angiomatose
Bartonella quintana
Verruga peruana
Bartonella bacilliformis
Bakterielle Nagelfalz-Angiomatose
Staphylococcus aureus
ORF-Virus induzierte vaskuläre Proliferation
Parapocken-Virus
Histologie
Man sieht einen von epithelialer Kollerette eingefassten, exophytischen multilobulär gegliederten kapillären Tumor mit prominenten bindegewebigen Septen. Darin eingelagert finden sich größere Blutgefäße („feeder vessel“). Eine oberflächliche Ulzeration wird oft von entzündungszellreichem Granulationsgewebe gesäumt. Zur Tiefe hin beobachtet man zahlreiche kapilläre Gefäßknäuel und Mitosen, aber nur moderate Endothelatypien. Die Endothelien sind manchmal auffallend groß und epitheloid differenziert (epitheloidzelliges LKH). Im Gegensatz zur bazillären Angiomatose treten in den tieferen Anteilen weder neutrophilenreiche Infiltrate mit Karyorrhexis noch Bakterienkolonien auf. Inflammatorische Varianten mit dichtem lymphoidzelligen Infiltrat kommen vor. Die organoide kapilläre Gefäßstruktur zeigt Endothelien und Perizyten. In den Frühstadien findet sich ödematöses Stroma; später verbreitern sich fibrosklerotische Septen, während sich die Gefäßläppchen synchron zurückbilden.
Histopathologische Kriterien des Granuloma pyogenicum
  • Exophytischer lobulär gegliederter kapillärer Tumor, oft oberflächlich erodiert
  • Bindegewebige Septen mit zuführenden Gefäßen („feeder vessel“)
  • Epitheliale Kollerette
  • Neutrophile Granulozyten und Bakterienrasen nur an der Oberfläche, nicht im Tumorzentrum
  • In Frühstadien dichtes diffuses lymphozytäres Infiltrat
  • Reguläre kapilläre Gefäße, sehr selten mit großen epitheloiden Endothelien (epitheloidzelliges LKH)
  • Zahlreiche Mitosen, nur moderate Kernhyperchromasie
  • Tief-dermale und intravaskuläre Varianten
  • In Spätstadien verbreiterte Septen und rückgebildete Gefäßläppchen
Varianten des Krankheitsbildes
Bakterielle Nagelfalz-Angiomatose (BNA): zu sehen ist eine bisher nur kasuistisch beschriebene, offenbar bakteriell induzierte Gefäßproliferation im Bereich des proximalen Nagelfalzes mehrerer Finger. Die BNA könnte ein weiteres Indiz für die Produktion angiogener Faktoren durch Bakterien sein. Klinisch und histologisch fanden sich exophytische Wucherungen, die an flaches, Granuloma pyogenicum-ähnliches Granulationsgewebe erinnerten. Feingeweblich konnten eine lobuläre Proliferation gleichförmiger kapillärer Gefäße und ein neutrophilenreiches ödematöses Stroma beobachtet werden. In Erregerkulturen wurden beta-hämolysierende Streptokokken A und Staphylococcus aureus nachgewiesen.
Differenzialdiagnosen
Bazilläre Angiomatose: unterscheidet sich durch neutrophilenreiche Infiltrate mit massiver Karyorrhexis, über den gesamten Tumor verteilt, wogegen im lobulären kapillären Hämangiom die neutrophilen Granulozyten ausschließlich auf die Oberfläche beschränkt bleiben. Es finden sich auch perivaskuläre Bakterienkolonien (amphophiles perivaskuläres feingranuläres Material).
ORF-Virus induzierte vaskuläre Proliferation: Infektionen mit dem ORF-Parapockenvirus können mit einer dichten und großflächigen subepidermalen kapillären Proliferation einhergehen, die Frühformen des oberflächlichen Granuloma pyogenicum imitiert („infectious angiogenesis“). Meist finden sich in vertikaler Ausrichtung aggregierte weitgestellte kapilläre Gefäße mit spärlichem inflammatorischen Begleitinfiltrat. Diese vaskulären Proliferationen können das histologische Bild dominieren. Diagnostisch hinweisend sind jedoch die Veränderungen in der überlagernden Epidermis mit ballonierten blassen Epithelien, die meist charakteristische eosinophile intrazytoplasmatische Viruskapsid-Einschlüsse (Guarnieri-Körperchen) enthalten. Meist zeigt die Epidermis zudem eine farbliche Dreischichtung („Tricolore-Muster“), die bereits in der Übersichtsvergrößerung gut zu erkennen ist.

Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten

ICD-O 9125/0.
Definition und klinisches Bild
Typisch ist ein kleiner erworbener exophytischer rötlicher oder dunkelroter Knoten, der das Hautniveau ähnlich einem lobulären kapillären Hämangiom überragt und der mit seinen tiefen Anteilen bis ins mittlere Korium vordringt, das subkutane Fettgewebe jedoch nicht erreicht. Multiple Varianten sind selten. Alle Altersstufen und Körperlokalisationen können betroffen sein. Die Tumoren sind immer erworben, mit einer kurzen Anamnese, die selten 12 Monate überschreitet. Der Verlauf ist gutartig. Der kutane epitheloide angiomatöse Knoten wird entweder als Variante des epitheloiden Hämangioms oder als Variante des lobulären kapillären Hämangioms interpretiert. Eine Verwandtschaft mit dem epitheloiden Hämangioendotheliom oder dem epitheloiden Angiosarkom besteht nicht.
Histologie
Es findet sich eine dichte, nicht septal gegliederte Ansammlung großer zytoplasmareicher epitheloider Endothelien, oft mit intrazytoplasmatischen Vakuolen (Abb. 10). Auffallende vesikuläre Zellkerne mit prominentem Nukleolus. Kleinere dilatierte Gefäße im Zentrum kommen vor. Bindegewebige Septen fehlen, wodurch die Läsion einen rasenartigen Aspekt bekommt. Analog einem lobulären kapillären Hämangiom existiert meist eine symmetrische epitheliale Kollerette mit scharfer Begrenzung der endothelialen Proliferation. Mitosen sind in geringer Zahl vorhanden. Die Endothelien exprimieren endotheliale Marker, sind jedoch negativ für D2-40/Podoplanin, MYC, GLUT1 und HHV8.
Differenzialdiagnose
Entscheidend ist die Abgrenzung von epitheloidem Hämangioendotheliom und epitheloidem Angiosarkom: beide Tumoren exprimieren D2-40/Podoplanin. Angiosarkome können zudem positiv für MYC sein. In markantem Gegensatz zum lobulären kapillären Hämangiom finden sich im kutanen epitheloiden angiomatösen Knoten keine bindegewebigen Septen. Das epitheloide Hämangiom (angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie) zeigt meist eine lobuläre Gliederung mit distinkten Gefäßen, die von vakuolisierten epitheloiden Endothelien ausgekleidet sind. Ein rasenartiges Muster bleibt auf die tief-kutanen und subkutanen Varianten des epitheloiden Hämangioms begrenzt, ist für die oberflächlichen Varianten jedoch untypisch.

Bazilläre Angiomatose

Definition und klinisches Bild
Auf Grund prophylaktischer antibiotischer Therapie wird diese bakterielle Infektionskrankheit mit pseudoneoplastischer Proliferation angiomatöser Knoten und Plaques immer seltener. Erreger sind Bartonella henselae und Bartonella quintana. Vor allem bei Immunsupprimierten (HIV-Infektion, Leukämie) tritt die Erkrankung auf, bei Immunkompetenten ist sie sehr selten. Therapie der Wahl ist die Antibiose mit Erythromyzin. Systemische Symptome einer Infektion mit Bartonella henselae/quintana sind Fieber, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, neuropsychiatrische Störungen, Läsionen in der Haut, den tiefen Weichteilen, Pleura, Peritoneum und den inneren Organen (Peliosis hepatis, Peliosis splenis). Es gibt unterschiedliche klinische Typen:
  • Oberflächlicher Typ zeigt eruptive angiomatöse Knoten und Schleimhautbefall. Klinische Ähnlichkeit besteht mit lobulärem kapillären Hämangiom und knotigen Formen des Kaposi-Sarkoms. Charakteristisch sind hellrote, oft erodierte und krustös überzogene exophytische Knoten.
  • Tiefer kutaner Typ. Dieser Typ manifestiert sich rund-oval, plaqueförmig, subkutan, größer, in der Regel hautfarben und ist als angiomatöser Prozess nicht immer zu erkennen.
  • Hyperpigmentierte verruköse oder elevierte indurierte ovale Plaques finden sich vor allem bei Afrikanern.
Histologie
Das Bild einer zellreichen lobulären kapillären Proliferation dominiert, oft finden sich epitheloide Endothelien und ödematöses Stroma. Im Gegensatz zum Granuloma pyogenicum werden weder bindegewebigen Septen noch septal orientierte zuleitende Gefäße gesehen. Moderate endotheliale Kernatypien täuschen manchmal malignes Tumorwachstum vor. Auffallend sind zahlreiche neutrophile Granulozyten mit massiver Karyorrhexis, die das gesamte Stroma durchsetzen.
Histopathologische Kriterien der bazillären Angiomatose
  • Lobuläre kapilläre Gefäßkonvolute (oft multizentrisch)
  • Oberflächliche Varianten nicht-septiert, keine prominenten „feeder vessel“
  • Oft große epitheloide Endothelien
  • Nur moderate endotheliale Kernatypien
  • Ubiquitäres dichtes Infiltrat neutrophiler Granulozyten mit Karyorrhexis
  • Amphophile granuläre perivasale Bakterienkolonien (Immunhistochemische Färbung)
Spindelzellen fehlen. Pathognomonisch sind perivaskuläre Ablagerungen eines amphophilen granulären Materials (Abb. 11): Bakterienkolonien (Giemsa-Färbung, Versilberungstechniken, immunhistochemischer Nachweis). In bakterienarmen Formen ist der molekularbiologische Nachweis von Bartonella (Rochalimaea)-DNA hilfreich.
Differenzialdiagnosen
Granuloma pyogenicum. Prominente bindegewebige Septen sind zu sehen, aber keine Neutrophilen-Infiltrate mit Karyorrhexis in mittleren und tiefen Schichten sondern an der Oberfläche. Es finden sich auch keine Bakterienkolonien in der Tiefe.
Kaposi-Sarkom. Spindelzellformationen dominieren, es fehlen epitheloide Endothelien, HHV8-positiv.
Verruga peruana. Es handelt sich um einen morphologischen und ätiopathogenetische Verwandten der BA mit vielen feingeweblichen Gemeinsamkeiten. Erreger ist Bartonella bacilliformis.

Verruga peruana

Definition und klinisches Bild
Die Verruga peruana (VP) ist eine der kutanen bazillären Angiomatose ähnelnde Spätmanifestation der Bartonellose (Carrion’sche Krankheit). Die Bartonellose des Menschen ist eine durch Bartonella bacilliformis verursachte und durch Phlebotomen (Schmetterlingsmücken, „Sandfly“) übertragene Infektionskrankheit, die als hochfieberhafte, lebensbedrohende hämolytische Anämie (Oroya-Fieber) beginnt, dann ausheilen kann oder nach einem längeren erscheinungsfreien Intervall auf der Haut als Verruga peruana rezidiviert. Die VP kann auch ohne vorausgegangene Fieber- und Anämiephase auftreten. Bartonellose und VP sind in den Andenländern endemisch. In Mitteleuropa kommt die VP nur als Rarität vor. Bedeutung erlangt sie als klinischer und histologischer Nachahmer der bazillären Angiomatose. Charakteristisch sind multiple hautfarbene oder düsterrote Knötchen, die an Granuloma pyogenicum oder kleinknotiges Kaposi-Sarkom erinnern. Die Knötchen können ulzerieren und nässen. Therapeutisch gilt Chloramphenicol als Mittel der Wahl.
Histologie
Die VP zählt zu den bakteriell induzierten reaktiven lobulären Hämangiomen (Tab. 2), weist jedoch ähnlich der bazillären Angiomatose keine bindegewebigen Septen auf. Exophytische und scharf begrenzte asymmetrische endophytische Formen kommen vor. Distinkte Merkmale der VP sind extra- und intrazellulär gelegene Bakterien (Rocha-Lima Körperchen), die sich gut mit der Giemsa-Färbung und Versilberungstechniken nachweisen lassen. In Spätphasen kann ein lymphoplasmozelluläres Infiltrat dominieren und die angiomatöse Struktur überlagern. Neutrophile Granulozyten sind nur spärlich vorhanden. Eine signifikante Karyorrhexis fehlt. In den oberflächlichen Anteilen ähnelt das Bild einem Granuloma pyogenicum mit locker texturiertem Stroma und lobulär gruppierten kapillären Gefäßen. Tiefe Anteile sind weitaus zelldichter und stromaärmer mit dichtgelagerten großen epitheloiden Endothelien, die moderate Atypien erkennen lassen. Lumina sind nicht immer erkennbar, so dass der Eindruck eines epitheloiden, nicht-vaskulären Tumors entsteht. Immunhistochemische Färbungen mit Endothelmarkern und die Retikulinfärbung sind hier hilfreich.

Akroangiodermatitis

Definition und klinisches Bild
Die Akroangiodermatitis ist eine reaktive, gutartige, lobulär organisierte vaskuläre Neubildung, die durch arteriovenöse Kurzschlüsse oder chronische Stasis induziert ist. Düsterrote bis schwarzbraune konfluierende lichenoide Papeln und Plaques („Pseudo-Kaposi“) sind zu sehen. Prädilektionsstellen sind die Füße, Knöchelregionen und Unterschenkel. Ursachen sind chronische Stasis und Veneninsuffizienz, arteriovenöse Shunts (Stewart-Bluefarb Syndrom), neurologische Störungen, Adipositas oder Unterdruck-Prothesen an Amputationsstümpfen.
Histologie
Im Papillarkörper und oberen Korium zeigen sich regulär strukturierte, wandstarke kapilläre Gefäße, in einem ödematösen Stroma zu locker strukturierten Lobuli aggregiert. Erythrozytenextravasate, Hämosiderineinlagerungen, Ödem und Epidermishyperplasie werden beobachtet, dagegen fehlen Endothelatypien, Spindelzellfaszikel, lymphgefäßartige Lakunen. In Spätstadien sieht man oft ein überlagerndes chronisches Ekzem mit begleitender Fibrose und Hämosiderose.
Histopathologische Kriterien der Akroangiodermatitis
  • Subepidermale kapilläre Gefäßknäuel, den Papillarkörper oft ausfüllend
  • Ödematöses Stroma
  • Siderophagen
  • Epitheliale Hyperplasie, z. T. von chronischem Ekzem überlagert
  • Fehlende endotheliale Kernatypien
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: Es unterscheidet sich durch fehlende lobulär gruppierte regulär geschichtete wandstarke kapilläre Gefäße und ist HHV8-positiv.

Tardives Hämangiom

ICD-O 9120/0; Synonym: Seniles Hämangiom, cherry angioma.
Definition und klinisches Bild
Das tardive Hämangiom ist kein echter vaskulärer Tumor, sondern wahrscheinlich ein Reaktionsmuster degenerativ alterierter oberflächlicher Gefäße. Meist treten multiple, stammbetonte, im Erwachsenenalter erworbene hellrote kleine Papeln („Rubinflecke“) auf.
Histologie
Zu sehen ist ein von epidermaler Kollerette eingefasstes protuberierendes Knötchen, bestehend aus lobulär gruppierten kleinen dünnwandigen Gefäßen, wahrscheinlich postkapilläre Venulen des Papillarkörpers.
Differenzialdiagnosen
Im Gegensatz zum ausschließlich oberflächlich gelegenen tardiven Hämangiom (cherry hemangioma) weisen die infantilen Hämangiome (strawberry hemangioma) auch tiefgelegene vaskuläre Anteile auf.

Angiomatose

Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine große, die Extremitäten bevorzugende vaskuläre Fehlbildung, die bereits in der Kindheit und Adoleszenz manifest ist und meist mit deutlicher Hypertrophie der betroffenen Extremität einhergeht. Kutis und Subkutis, die tiefen Weichteile und sogar Knochen können von Gefäßen diffus durchsetzt sein. Viszerale Manifestationen sind selten. Die Begriffe generalisierte eruptive Angiomatose und diffuse neonatale Hämangiomatose bezeichnen multiple eruptive Hämangiome des Kindesalters in der Haut, den Weichteilen und den Viscera und sollten nicht mit der hamartomartig strukturierten Angiomatose verwechselt werden. Dasselbe gilt für eine Hypoxie-induzierte großflächige kapilläre Proliferation, die unter der Bezeichnung diffuse dermale Angiomatose bekannt ist.
Histologie
Zu sehen ist ein typisches vaskuläres Hamartom: eingebettet in reichlich Fett- und kollagenes Bindegewebe, finden sich unregelmäßig gruppierte und miteinander vermischte Venen, kapilläre Gefäße und kavernöse Gefäßspalten in großer Zahl. Oft erscheint die Wand größerer Venen inkomplett. Intramurale kapilläre Proliferationen kommen vor. Die Begrenzung der vaskulären Infiltrate ist betont unscharf und gilt als Ursache für die hohe Rezidivquote chirurgisch nicht immer befriedigend therapierbarer Angiomatosen. Unreifere Angiomatoseformen bestehen im Wesentlichen aus dichtgelagerten, diffus gruppierten kapillären Gefäßen, oft mit größeren zuleitenden Gefäßen assoziiert. Perineurale Gefäßausbreitung kommt vor. Ein lobulärer Aufbau fehlt, gilt hier aber nicht als Malignitätskriterium.
Differenzialdiagnosen
Intramuskuläre Hämangiome zeigen auf Grund ihres infiltrierenden Wachstums große Ähnlichkeit mit der Angiomatose, bestehen aber fast ausschließlich aus kapillären Gefäßen und bleiben in der Regel auf ein umschriebenes Bindegewebs-/Muskel-Segment begrenzt.

Reaktive Angioendotheliomatose

Definition und klinisches Bild
Es zeigt sich eine reaktive intravasale Endothelproliferation, die meist durch vaskuläre Fibrin- oder Kryo-/Paraproteineinlagerungen induziert ist. Das klinische Bild ist variantenreich mit makulopapulösen hämorrhagischen Läsionen, akralen Nekrosen, purpurischen Flecken, indurierten Plaques und Ulzerationen.
Histologie
Die strukturelle Grundeinheit sind dichtgelagerte Knäuel bizarr geschlängelter kapillärer Gefäße inmitten eines myxoiden Stromas. Meist findet man multizentrische, Korium und obere Subkutis durchsetzende kleine Gefäßlobuli aus weitgestellten kapillären Gefäßen, deren Lumina von Fibrin/Kryoprotein-Thromben mit kulissenartig proliferierenden Endothelien ausgefüllt sind. Diese septierenden, kulissenartigen luminalen Endothelfalten ohne signifikante Endothelatypien gelten als pathognomonisch.
Histopathologische Kriterien der reaktiven Angioendotheliomatose
  • Dilatierte kapilläre Gefäße, oft knäuelartig aggregiert
  • Gefäßlumina ausgefüllt von kulissenartigen Endothelfalten und fibrinoiden Thromben
  • Endotheliale Kernatypien und atypische intraluminale Rundzellen fehlen
  • Gemischtzelliges Begleitinfiltrat
Differenzialdiagnosen
Auch intravaskuläre Lymphome (Synonym: maligne Angioendotheliomatose, intravascular lymphomatosis, angiotropes Lymphom) können klinisch mit purpurischen Effloreszenzen einhergehen. In den meisten Fällen handelt es sich um intravaskuläre maligne B-Zell Lymphome, manchmal auch um T-Zell Lymphome und nur selten um maligne Histiozytosen. Typisch sind erweiterte und vermehrte Gefäße in allen Hautschichten, besonders im Fettgewebe. Pathognomonisch sind intravasale atypische Rundzellen, welche die Lumina oft vollständig ausfüllen („stuffing“). Intravaskuläre großzellige B-Zell Lymphome können nicht nur in präexistenten Gefäßen sondern auch in Hämangiomen und analogen Malformationen ein analoges Homing-Phänomen aufweisen.
Dasselbe gilt für die seltene extramedulläre Blutbildung in Hämangiomen, Malformationen und reaktiven Gefäßproliferationen (Granulationsgewebe/Narbengewebe).
Die intralymphatische Histiozytose kann das Muster eines intravasalen neoplastischen Prozesses imitieren. Klinisch handelt es sich meist um erythematöse, nicht selten hochentzündliche Läsionen, die entweder in Assoziation mit rheumatoiden Grunderkrankungen oder in enger topographischer Beziehung zu Metallimplantaten auftreten. Auch andere Assoziationen sind bekannt, z. B. mit Melkerssohn-Rosenthal Syndrom. Histopathologisch dominieren D2-40/Podoplanin-positive bizarre und deutlich dilatierte lymphatische Kanäle und Lakunen, die von histiozytoiden Zellen ausgestopft erscheinen. Ein dichtes angrenzendes inflammatorisches Infiltrat mit Plasmazellen, Histiozyten und Granulozyten ist fast immer vorhanden. Differenzialdiagnostisch verwirrend kann die Koexpression von CD31 in den intravasalen histiozytoiden Rundzellen sein. Daher sollten immer mehrere endotheliale Marker (CD31, ERG, FLI1) zusammen mit dem lymphatischen Endothelmarker D2-40 eingesetzt werden.

Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie

Definition und klinisches Bild
Eine in Stadien ablaufende, primär intravasale reaktive Endothelproliferation: Organisation eines intravasalen Thrombus durch einsprießende Endothelknospen. Erst in fortgeschrittenen Stadien Ausdehnung auf das perivasale Bindegewebe. Die IPEH steht paradigmatisch für die gutartige Dignität intravaskulärer Endothelproliferationen. Die ältere Bezeichnung „vegetierendes intravaskuläres Hämangioendotheliom“ gilt daher als obsolet. Blau-rote, dermale und subkutane, langsam wachsende Knoten unterschiedlicher Größe sind charakteristisch. Prädilektionsstellen sind Kopf und Extremitäten. Besonders typisch ist das Vorkommen einer IPEH in thrombosierten Hämorrhoidalknoten.
Histologie
In Frühstadien wird ein intravasaler Thrombus gesehen, dessen Matrix von blitzfigurenartig verzweigten, endothelausgekleideten Spalten durchsetzt wird. Auch vereinzelte Mitosen treten auf, jedoch keine endothelialen Kernatypien oder Multilayering. In Spätstadien kulissenartige Endothelfalten und -papillen: PAS-positive bindegewebige Grundstöcke mit einschichtigen Endothellagen (Abb. 12). Diese Strukturen können die Gefäßwand durchsetzen und auf das perivasale Stroma übergreifen.
Histopathologische Kriterien der intravasalen papillären endothelialen Hyperplasie (IPEH)
  • Frühstadium
    • Intravasal: partiell organisierter hyaliner Thrombus
    • Blitzfigurenartig verzweigte endothelausgekleidete Gefäßspalten
    • Keine endothelialen Kernatypien oder Multilayering
    • Vereinzelt Mitosen
  • Spätstadium
    • Intravasale oder sekundär extravasale endotheliale Proliferation
    • Kulissenartige Endothelfalten und -papillen
    • PAS-positiver Grundstock, von einschichtiger Endothellage überzogen
    • Keine endothelialen Kernatypien oder Multilayering
    • Reichlich Glattmuskelaktin-positive Perizyten und Stroma-Myofibroblasten
Differenzialdiagnosen
Alle vaskulären Neoplasien mit endothelialen Papillen: Papilläres Hämangiom, Angiosarkom, retiformes Hämangioendotheliom, papilläres intralymphatisches Angioendotheliom (Dabska Tumor) müssen abgegrenzt werden.

Glomeruloides Hämangiom

ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Das glomeruloide Hämangiom (GH) ist ein erworbenes oberflächliches lobuläres Hämangiom und tritt meist multipel auf. Es ist mit dem POEMS-Syndrom assoziiert. Die Assoziation von POEMS-Syndrom mit Symptomen eines Morbus Castleman (Lymphknoten) ist bekannt, offenbar sind das POEMS-Syndrom und der multizentrische Morbus Castleman überlappende Entitäten, die sich durch Plasmazell-Dyskrasie, Hypergammaglobulinämie und multifokale Hämangiome auszeichnen. Beim POEMS-Syndrom kommen unterschiedliche Hämangiomvarianten vor – aber nur das GH gilt als pathognomonisch.
Klinische Symptome des POEMS-Syndroms
Synonym: Takatsuki-Syndrom, Crow-Fukase-Syndrom, Plasmazell-Dyskrasie mit Polyneuropathie und endokrinen Störungen
  • Polyneuropathie
  • Organomegalie (Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie)
  • Endokrinopathie (Amenorrhoe, Gynäkomastie, Glukose-Intoleranz, Hypothyreoidismus, Nebennierenrindeninsuffizienz)
  • M-Protein (Plasmozytom, Paraproteinämie)
  • Skin (Hämangiome, Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Hautverdickung)
Histologie
Man sieht multiple kleine Angiome im oberen Korium mit unterschiedlich weiten, endothelausgekleideten vaskulären Hohlräumen (Abb. 13), darin flottieren locker gewundene Kapillaren mit organoidem Aufbau aus plumpen, selten vakuolisierten Endothelien und peripheren Perizyten.
Das glomeruloide Hämangiom imitiert die Struktur eines Nieren-Glomerulums. Vereinzelt zeigen sich plumpe Endothelien mit PAS-positiven Einschlüssen, was möglicherweise ein Indiz für absorbiertes Plasmaprotein ist.
Histopathologische Kriterien des glomeruloiden Hämangioms
  • Scharf begrenzte knäuelartige kapilläre Gefäßkonvolute, oft multipel
  • Kapilläre Gefäßschlingen frei-flottierend in weiten, endothelausgekleideten Lakunen
  • Imitiert Struktur eines Nieren-Glomerulums
  • Vereinzelt Endothelien mit PAS-positiven intrazytoplasmatischen Einschlüssen
  • Keine endotheliale Kernatypien oder Multilayering
Differenzialdiagnosen.
Papilläres Hämangiom, bazilläre Angiomatose, Verruga peruana, disseminierte Variante des Granuloma pyogenicum, intravasales Granuloma pyogenicum, intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie, generalisierte eruptive Angiomatose und disseminierte infantile Angiomatose sind auszuschließen. In ehemaligen Bestrahlungsarealen muss vor allem an die lobuläre Variante („deceptively bland capillary lobule“) des strahleninduzierten Angiosarkoms (MYC-positiv, D2-40-positiv, hoher proliferativer Index) gedacht werden.

Papilläres Hämangiom

ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Es zeigt sich ein kleines solitäres bläuliches Knötchen, selten größer als 1 cm. Es tritt meist bei Erwachsenen auf und ist gutartig; im Kindesalter ist es wahrscheinlich selten. Bevorzugt wird es in der Kopf-Hals-Region gesehen. Es gibt erst wenige bekannte Fälle. Eigene Beobachtungen zeigen, dass das papilläre Hämangiom offensichtlich auch agminiert in einem umschriebenen Areal in Form multipler hautfarbener Papeln auftreten kann. Die Besonderheit des papillären Hämangioms liegt in seiner großen feingeweblichen Ähnlichkeit mit dem glomeruloiden Hämangiom. Jedoch scheint eine Assoziation mit dem POEMS-Syndrom und analogen systemischen Erkrankungen nicht zu bestehen.
Histologie
Das papilläre Hämangiom ist eine vorwiegend dermale Proliferation, die sich nur selten auf die obere Subkutis ausdehnt. In der Übersicht imponieren meist unscharf begrenzte noduläre vaskuläre Proliferate, die prima vista dem glomeruloiden Hämangiom ähneln (Abb. 14). Im Gegensatz zum glomeruloiden Hämangiom mit seinem organoiden Wachstumsmuster aus intravasal glomeruloid geknäuelten Kapillaren dominiert im papillären Hämangiom jedoch ein vorwiegend papilläres, verzweigtes Wachstumsmuster innerhalb multipler ektatischer dünnwandiger Gefäße. Bindegewebige Papillen mit regulären zentral gelegenen kapillären Gefäßen und Perizyten sind überzogen von großen dichtgepackten Endothelien, die von eosinophilen hyalinen Globuli vollgestopft erscheinen.
Ultrastrukturell handelt es sich dabei um Riesenlysosomen. Die Globuli-haltigen Zellen („Thanatosomen“) lassen sich aufgrund ihrer PAS-Positivität und der Positivität für Lysozym und CD68 gut darstellen. Gelegentlich enthalten sie auch Adipophilin-positive Lipideinschlüsse sowie polytypische Immunglobuline. Lymphatische Endothelmarker werden nicht exprimiert.
Differenzialdiagnose
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das glomeruloide Hämangiom, das aus intravasal geknäuelten Kapillaren besteht und die papilläre Grundstruktur des papillären Hämangioms vermissen lässt. Beide Entitäten sind primär intravasale Hämangiome; beide zeigen Endothelien mit intrazytoplasmatischen globulären Einschlüssen. Auch die Tumorzellen des Kaposi-Sarkoms können gelegentlich intrazytoplasmatische Globuli erkennen lassen, die wahrscheinlich Ausdruck von Erythrophagozytose sind.

Epitheloides Hämangiom

ICD-O 9125/0; Synonym: Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie
Epitheloides Hämangiom und Morbus Kimura sind separate Entitäten, die sich in der Ätiopathogenese, dem klinischen Befund und der Histologie unterscheiden. Der Morbus Kimura ist keine vaskuläre Neoplasie.
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine gutartige Neubildung, die wahrscheinlich reaktiv als Folge arteriovenöser Shunts entstanden ist oder möglicherweise auch um eine ungewöhnliche vaskuläre Malformation. Das epitheloide Hämangiom wird der Familie der epitheloidzellig differenzierten vaskulären Tumoren zugeordnet (Tab. 3). Gemeinsames histologisches Merkmal sind auffallend große epitheloide endotheliale Zellen.
Tab. 3
Familie epitheloider vaskulärer Tumoren
Tumor
Befund
Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten
Gutartig
Epitheloides Hämangiom (Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie)
Gutartig
Epitheloides Hämangioendotheliom (<3 cm, wenige Mitosen)
Maligne (low-grade)
Epitheloides Hämangioendotheliom (groß, tiefgelegen, viele Mitosen)
Maligne (high-grade)
Epitheloides Angiosarkom
Maligne (high-grade)
Es finden sich gruppierte rötliche Papeln, Knötchen und Plaques, manchmal oberflächlich erodiert und nässend. Prädilektionsstellen sind die Hals-Kopf-Region und vor allem Stirn und Auricularregion. Tiefe Varianten und Knochenbefall kommen vor.
Histologie
Histologisch finden sich 2 Varianten: der oberflächlicher, kutaner Typ zeigt protuberierende Knötchen aus zahlreichen verzweigten breiten kapillären Gefäßen im oberen und mittleren Korium (Abb. 15). Typisch ist ein gemischtzelliges, eosinophilenreiches Infiltrat, die Gefäßlumina sind kollabiert oder obliteriert durch große, polsternagelartig protuberierende zytoplasmareiche epitheloide Endothelien. Distinkte intrazytoplasmatische Vakuolen weisen auf primitive vaskuläre Differenzierung hin (Abb. 16).
Der reguläre organoide Gefäßaufbau besteht aus Endothelien und Perizyten.
Der tiefe, an der Kutis-Subkutis-Grenze oder im subkutanen Fettgewebe lokalisierte Typ ist fast immer mit größeren arteriovenösen Malformationen assoziiert: epitheloide Zellrasen in Lumen und Gefäßwand mittelkalibriger Gefäße, oft auf das perivasale Gewebe übergreifend. Begleitendes eosinophilenreiches Infiltrat ist zu sehen, manchmal mit Lymphfollikeln. Pathognomonisch für beide EH-Varianten sind epitheloide zytoplasmareiche uni- oder multivakuoläre CD31+ Endothelien mit vesikulären Zellkernen ohne Kernatypien. Mitosen sind selten.
Histopathologische Kriterien des epitheloiden Hämangioms
  • Protuberierende Knötchen mit arborisierenden kleinen Gefäßen
  • Gefäßlumina kollabiert oder durch große epitheloide Endothelien verlegt
  • Protuberierende zytoplasmareiche Endothelien mit vesikulären Kernen
  • Fehlende endotheliale Kernatypien
  • Intrazytoplasmatische Vakuolen (Zeichen primitiver vaskulärer Differenzierung)
  • Eosinophilenreiches Begleitinfiltrat, vereinzelt Lymphfollikel
  • Tiefe EH-Variante mit epitheloiden Zellrasen intramural und perivasal
Differenzialdiagnosen
Differenzialdiagnostisch muss das intravasale („intimal“) epitheloide Angiosarkom berücksichtigt werden. Es ist ein wichtiger Nachahmer des EH mit intravasalen epitheloiden CD31+ Tumorzellen und Koexpression von D2-40/Podoplanin. Entscheidend ist der Nachweis endothelialer Kernatypien und zahlreicher Mitosen.
Beim epitheloiden Angiosarkom handelt es sich um einen soliden, invasiv wachsenden Tumor, der oberflächliche Karzinome imitiert. Selten mit angiozentrischem und angioinvasivem Wachstumsmuster. Zellrasen atypischer epitheloider Zellen mit Mitosen. Oft Zytokeratin-positiv Bizarre Gefäßspalten. Keine organoid strukturierten Gefäße mit Endothelien und Perizyten. Das Angiosarkom hat einen D2-40-positiven Immunphänotyp, oft mit Koexpression von MYC.
Als weitere Differenzialdiagnose kommt das epitheloide Hämangioendotheliom in Betracht. Oft angiozentrisches Wachstumsmuster mit epitheloiden Tumorzellrasen. Positiv für D2-40/Podoplanin. Invasiv wachsender Tumor, der entweder die klassische Morphologie mit kleinen epitheloiden Tumorzellsträngen und -trabekeln inmitten eines myxohyalinen Stromas oder die Morphologie eines biphasischen, fokal ovoid- bis spindelzellig differenzierten epitheloiden Tumors aufweist. Mitosen, Pyknosen, metaplastische Ossifikation, Nekrosen und fehlender organoider Gefäßaufbau. Diagnostisch wichtige spezifische Translokation t(1;3)(p36.3;q25) mittels FISH nachweisbar. Der kutane epitheloide angiomatöse Knoten sowie das epitheloide Histiozytom unterscheiden sich deutlich vom vaskulären Muster des epitheloiden Hämangioms.

Morbus Kimura

Definition und klinisches Bild
Der Morbus Kimura ist kein vaskulärer Tumor sondern eine ätiopathogenetisch noch ungeklärte chronische entzündliche Erkrankung. Endemiegebiet ist der Ferne Osten. Jüngere Untersuchung deuten daraufhin, dass aktivierte Lymphozyten in der Ätiopathogenese eine entscheidende Rolle spielen: in erhöhter Konzentration nachweisbare lymphozytäre Zytokine, vorwiegend GM-CSF und TNFalpha, bedingen eine Aktivierung eosinophiler Granulozyten und damit eine Verstärkung und Prolongierung der Entzündung.
Solitäre oder multiple tiefgelegene Hautschwellungen in Form elevierter Plaques oder eiförmiger, 3-10 cm durchmessender Knoten mit weicher bis derber Konsistenz sind an den Prädilektionsstellen Kopf und Hals (Kieferwinkel, Parotis- und Aurikularregion) junger Menschen (m:w = 1:3,5) zu sehen. Die charakteristischen Schwellungen sind nicht auf die Kopf-Hals-Region begrenzt sondern finden sich auch axillär, inguinal, in den Extremitätenbeugen, in der Klavikularregion und am oberen Stamm, oft mit begleitender Lymphadenopathie. Der Verlauf ist asymptomatisch chronisch. Typisch sind eine hohe periphere Eosinophilie und erhöhte Serum IgE-Konzentration und Nierenbeteiligung. Verbindliche therapeutische Standards existieren nicht: abwartende Beobachtung, chirurgische Maßnahmen, Kortikosteroidmedikation und Radiotherapie werden je nach Ausmaß der Erkrankung eingesetzt.
Histologie
Dichte, vorwiegend subkutan gelegene lymphoidzellige Infiltrate mit zahlreichen Lymphfollikeln und prominenten Keimzentren sind zu beobachten, dazwischen zahlreiche eosinophile Granulozyten. Das lymphatische Infiltrat ist durch ödematöse kollagene Faserzüge septiert. In fortgeschrittenen Stadien finden sich breite fibrotische Septen und zahlreiche dünnwandige Gefäße (hochendotheliale Venulen), epitheloide Endothelzellen fehlen.
Differenzialdiagnosen
Der Morbus Kimura wurde ursprünglich in der chinesischen Literatur als inflammatorische Erkrankung beschrieben (Kim und Szeto 1937) und später auch von Kimura als Entzündung gewertet (Kimura et al. 1948). Die histologische Differenzialdiagnose berücksichtigt daher vor allem chronische Entzündungen, Lymphome und Pseudolymphome.

Targetoides hämosiderotisches Hämangiom

ICD-O 9171/0; Synonym: Hobnail-Hämangiom/„Schuhzwecken-Hämangiom“ (Misnomer).
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine oberflächliche, gutartige Malformation mit lymphatischem endothelialen Immunphänotyp. Die Bezeichnung als Hämangiom stellt ein Misnomer dar. Gleichfalls handelt es sich nicht um ein genuines Lymphangiom. Das targetoide hämosiderotische Hämangiom (THH) wird aufgrund pathognomonischer Endothelien mit „Schuhzwecken(hobnail)-ähnlicher“ Morphologie der Familie der vaskulären Hobnail-Tumoren subsumiert (Tab. 4). Der D2-40-positive und WT1-negative Immunphänotyp unterstreicht jedoch den malformativen Charakter dieser vaskulären Läsion mit lymphatischem endothelialen Immunphänotyp.
Tab. 4
Gefäßtumoren mit Hobnail-Endothelien („Hobnail“ =; „Schuhzwecke“)
Tumor
Befund
Targetoides hämosiderotisches Hämangiom
Gutartig
Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom (PILA)
Lokal aggressiv
Retiformes Hämangioendotheliom
Lokal aggressiv, sehr selten regional metastasierend
Zu sehen ist ein solitäres, erworbenes, kleinmünzgroßes Hämangiom mit charakteristischer kokardenförmiger Schichtung: typisch für diese klassische targetoide Variante sind ein leicht eleviertes rostrotes Zentrum und eine konzentrische hämorrhagisch-erythematöse Randzone. Naevomelanozytäre Neubildungen zählen zu den häufigsten klinischen Verdachtsdiagnosen. Die meisten Hobnail-Hämangiome (histologische Diagnose) zeigen diese distinkte Morphologie nicht: sie imponieren klinisch als banale Hämangiome.
Histologie
Typische Zweischichtung des targetoiden hämosiderotischen Hämangioms in eine obere vaskuläre und eine tiefere hämosiderinreiche Zone mit kollabierten schlitzförmigen Gefäßen (Abb. 17). Die Hobnail Hemangioma genannte morphologische Variante (Abb. 18) zeigt eine charakteristische Dilatation der Lymphgefäße im Papillarkörper und im oberen Korium mit zytoplasmaarmen („lymphocyte-like“), leicht hyperchromatischen, schuhzweckenartig ins Lumen protuberierenden Endothelien (Hobnail-Endothelien).
Intravasal zeigen sich vereinzelt schmale, fingerförmige, endothelüberzogene Papillen („matchsticks“), Glattmuskel-Aktin positive Perizyten fehlen (Hinweis auf lymphatisch Differenzierung). THH ist positiv für D2-40/Podoplanin, negativ für WT1. Man sieht keine endothelialen Mitosen oder Multilayering. In der Tiefe sind die Gefäße zu kaum erkennbaren schlitzförmigen Strukturen kollabiert, das Stroma ist verdichtet. Ausgeprägte Hämosiderineinlagerungen sind Typisch. Beachtenswert: Targetoides hämosiderotisches Hämangiom und klassisches Hobnail Hemangioma stellen die äußeren Pole eines morphologischen Spektrums kleiner oberflächlicher lymphatischer Malformationen dar, die meist mit erheblicher Hämosiderose einhergehen.
Histopathologische Kriterien des targetoiden hämosiderotischen (Hobnail) Hämangioms
Oberflächlicher vaskulärer Tumor mit biphasischem Muster:
  • Obere subepidermale Zone mit dilatierten kapillären Gefäßen
    • Perizyten fehlen
    • Protuberierende zytoplasmaarme, leicht hyperchromatische Hobnail-Endothelien
    • D2-40/Podoplanin-positiv. WT1-negativ. HHV8-negativ.
    • Keine endothelialen Mitosen oder Kernatypien
    • Fingerförmige Endothelfalten („Matchsticks“)
    • Erythrozytenextravasate (variabel)
  • Untere Zone (mittleres Korium) mit verdichteten kollagenen Fasern
    • Kollabierte schlitzförmige Gefäße ohne signifikante Endothelatypien
    • Siderophagen (zahlreich)
Das distinkte Bild des THH wird von „schuhzweckenartigen“ (lymphozytenähnlichen) Endothelien mit leicht hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma geprägt. Diese Endothelien sind der gemeinsame morphologische Nenner einer Gruppe vaskulärer Tumoren unterschiedlicher klinischer Dignität (Tab. 4). Das Fehlen von Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten und die endotheliale Expression von D2-40/Podoplanin und Prox1 unterstreichen, dass Hobnail-Hämangiome lymphatischen Ursprungs sind. Damit erklären sich auch die seltenen morphologischen Überlappungen zwischen THH und benignem Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom). Die fehlende endotheliale Koexpression von WT1 unterstreicht den malformativen Charakter des THH. Beachtenswert ist, dass die meisten Lymphangiome und Lymphangiektasien WT1-negativ sind.
Differenzialdiagnosen
Angiosarkom ist charakterisiert durch endotheliale Kernatypien und Mitosen und ist MYC-positiv.
Kaposi-Sarkom tritt stets ohne Hobnail-Endothelien auf und ist HHV8-positiv.
Benignes Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom) ist großflächiger, nur fokal (selten) mit Hobnail-Differenzierung. Morphologische Überlappungen mit THH sind bekannt.

Spindelzell-Hämangiom

ICD-O 9130/0; früher: Spindelzell-Hämangioendotheliom (obsolet).
Definition und klinisches Bild
Diese gutartige vaskuläre Neubildung gilt als reaktiv – wahrscheinlich auf dem Boden vaskulärer Malformationen. Das Spindelzell-Hämangiom kommt in allen Altersstufen, vor besonders in Adoleszenz und frühem Erwachsenenalter. Tief gelegene, bis nussgroße, solitäre oder multiple (>50 %) knotenförmige Tumoren sind zu sehen, die meist auf eine Körperregion begrenzt sind. Prädilektionsstellen sind Korium und Subkutis der distalen Extremitätenabschnitte, seltener die Muskulatur und viszerale Organe. Assoziation mit Maffucci Syndrom ist möglich, weniger häufig mit Lymphangiomatose, Klippel-Trenaunay-Syndrom oder juveniler/adoleszenter Varikose. Konservative chirurgische Exzision ist die Therapie der Wahl. Die Rezidiv-/Persistenzquote ist hoch (58 %), da das Spindelzell-Hämangiom (SH) entweder multizentrisch oder per continuitatem entlang der Gefäßwände wächst (malformatives Wachstumsmuster). Destruierendes Wachstum, Metastasen oder Todesfälle sind nicht bekannt.
Histologie
Beobachtet wird ein umschriebener Tumor, meist intravaskulär oder in unmittelbarer Nachbarschaft dickwandiger arteriovenöser oder malformativer Gefäße; daneben große kavernöse Hohlräume mit Thromben/Phlebolithen und flottierende Endothelpapillen (Abb. 19) und zarte Endothelfalten („Roman bridges“). Ein biphasisches Muster ergibt sich aus lakunenartig erweiterten Gefäßen und soliden Zellrasen.
Histopathologische Kriterien des Spindelzell-Hämangioms
  • Biphasischer Tumor mit lakunenartig kavernösen und zellreichen Zonen
  • Meist intravaskulär oder angrenzend an große malformative dickwandige Gefäße
  • Lakunen oft mit Thromben/Phlebolithen
  • Flottierende Endothelpapillen und zarte Endothelbrücken („Roman bridges“)
  • Zellreiche „kaposiforme“ Tumorrasen mit kompakten Schichten kollabierter dünnwandiger Gefäßen
  • Typische Schichtung mit alternierendem CD31+/αSMA+ Muster („Lasagne-Muster“)
  • CD31+ epitheloide Endothelien, z. T. vakuolisiert („Pseudo-Fettzellen“)
  • Fehlende Kernatypien
  • Zahlreiche D2-40/Podoplanin-positive dünnwandige Gefäße innerhalb des Tumors
Diese zellreichen Areale bestehen aus mehreren Schichten („Lasagne-Muster“) kollabierter dünnwandiger Gefäße: αSMA-positive perizytäre Spindelzellfaszikeln alternieren mit schmalen Strängen plumper CD31-positiver epitheloider Endothelien, die oft intrazytoplasmatische Vakuolen („Pseudo-Fettzellen“) erkennen lassen (Abb. 20).
Immunhistologie
Die zellreichen Tumoranteile bestehen aus kollabierten, organoid strukturierten Gefäßen mit CD31-positiven Endothelien und αSMA-positiven Perizyten. Das SH ist HHV8-negativ. Häufig finden sich zusätzliche D2-40/Podoplanin-positive dünnwandige Gefäße in größerer Zahl, über den ganzen Tumor verteilt, was als Hinweis auf dessen malformativen Charakter gewertet werden kann.
Vaskuläre Proliferationen mit spindelzelliger Differenzierung
  • Tumoren
  • Reaktive Proliferationen
    • Bazilläre Angiomatose (selten)
    • Floride vaskuläre Proliferation assoziiert mit neuralen und neuroendokrinen Tumoren
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: Es hat D2-40+/HHV8+ Spindelzellpopulationen, und sehr wenige myoide Zellen. Keine kavernösen Lakunen mit Thromben/Phlebolithen werden gesehen. Zellreiche Rasen organoider kollabierter Gefäße mit (epitheloiden und vakuolisierten) Endothelien und αSMA+ Perizyten fehlen.

Hämangioendotheliome

Der von Mallory 1908 geprägte Begriff des Hämangioendothelioms hat innerhalb eines Jahrhunderts mehrfach einen Bedeutungswandel durchlaufen, der wesentlich zur allgemeinen Verwirrung beigetragen hat. Unter Hämangioendotheliomen verstand man zu verschiedenen Zeiten sowohl gutartige als auch bösartige vaskuläre Tumoren. Um Klarheit zu schaffen, wurde der Begriff des Hämangioendothelioms neu definiert: Hämangioendotheliome sind niedrig maligne (borderline) Tumoren, deren Dignität zwischen Angiomen und Angiosarkomen liegt. Als praktikable Definition kann gelten, dass Hämangioendotheliome vaskuläre Tumoren sind, die lokal aggressiv wachsen und/oder in regionale Lymphknoten metastasieren können (selten), aber nicht zum Tode führen. Daher haben alle Hämangioendotheliome in der ICD-O-Klassifikation das Suffix /1 erhalten. Die Bewertung der Hämangioendotheliome unterliegt jedoch einem ständigen Wandel. Die jüngste WHO-Klassifikation zeichnet sich durch mehrere upgrades/downgrades aus, ein deutlicher Ausdruck der klinisch-pathologischen Unsicherheit.
Verschiedene Definitionen vaskulärer Borderline-Tumoren (Hämangioendotheliome)
  • Vaskuläre Tumoren mit einem sehr niedrigen aber existenten Metastasierungsrisiko
  • Vaskuläre Tumoren, die sich klinisch sowohl durch eine hohe lokale Rezidivquote als auch durch die Fähigkeit zur Tumorprogression mit erhöhtem Metastasierungsrisiko auszeichnen
  • Vaskuläre Tumoren, die lokal aggressiv und/oder destruktiv wachsen, dabei aber weder Tumorprogression noch Metastasierung aufweisen
  • Vaskuläre Tumoren, deren klinischer Verlauf sehr variabel und aufgrund histologischer Kriterien nicht vorhersagbar ist
  • Vaskuläre Tumoren, die zwar histologische Malignitätskriterien erfüllen, über deren biologische Dignität bisher aber noch keine aussagekräftigen Daten existieren
  • Vaskuläre Tumoren, die lokal aggressiv wachsen und/oder in regionale Lymphknoten metastasieren können, in der Regel aber nicht zum Tode führen (rezente Definition)
Die unterschiedlichen Definitionen vaskulärer borderline Tumoren sind verwirrend. Die histologische Hämangioendotheliom-Diagnose bedarf daher immer zusätzlicher spezifizierender Angaben. Dabei ist zu beachten, dass von allen in der Literatur beschriebenen Hämangioendotheliomen (mit Ausnahme des epitheloiden Hämangioendothelioms) bislang nur sehr wenige Tumoren metastasierten.
Klinisch-onkologische Hämangioendotheliom-Klassifikation
  • Gutartig
    • Spindelzell-Hämangiom (früher: „Spindelzell-Hämangioendotheliom“)
  • Bösartig (lokal aggressiv)
  • Bösartig (lokal aggressiv wachsend, aber sehr selten metastasierend )
    • Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom (PILA)
    • Retiformes Hämangioendotheliom
    • Composite Hämangioendotheliom
    • Polymorphes Hämangioendotheliom
    • Pseudomyogenes Hämangioendotheliom
  • Bösartig ( high-grade )
    • Epitheloides Hämangioendotheliom (groß, viele Mitosen, tiefer Typ: Weichteile, innere Organe; multifokale Tumoren)

Kaposiformes Hämangioendotheliom

ICD-O 9130/1.
Definition und klinisches Bild
Dieser Tumor wächst raumfordernd, metastasiert nicht und tritt im frühen Kindesalter auf, äußerst selten auch in Adoleszenz und Erwachsenenalter. Der solitäre Tumor wächst vorwiegend in Retroperitoneum und tiefem Weichgewebe von Thorax, oberen Extremitäten, Kopf- und Halsregion. Kutan-subkutane Formen kommen vor. Gefürchtet ist die Assoziation großer Tumoren mit dem Kasabach-Merritt-Syndrom. Obwohl das kaposiforme Hämangioendotheliom (KHE) nicht metastasiert, ist die Prognose ungünstig (Mortalität bis 50 %), vor allem bei raumfordernden, aggressiv wachsenden Varianten im Retroperitoneum oder in den tiefen Weichgeweben. Haupttodesursachen sind Raumforderung und Verbrauchskoagulopathie. Obwohl spontane Rückbildungen vorkommen, bedarf die Mehrzahl der aggressiv wachsenden größeren KHE einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie mit Glukokortikosteroiden, Zytostatika, Interferon alpha-2a.
Wahrscheinlich bestehen nicht nur morphologische Überlappungen sondern genuine histogenetische Gemeinsamkeiten zwischen dem büschelartigen („tufted“) Hämangiom und dem kaposiformen Hämangioendotheliom. Es wird vermutet, dass es sich bei dem büschelartigen Hämangiom um die oberflächliche bzw. die adulte Variante des kaposiformen Hämangioendothelioms handelt. Bemerkenswert ist die fokale Expression des Podoplanin-Markers D2-40 in beiden Tumoren. Da Podoplanin der natürliche Ligand des Plättchenrezeptors CLEC-2 ist, erscheint die Entstehung einer Thrombozytenaggregation mit nachfolgender Verbrauchskoagulopathie in beiden reichlich vaskularisierten Tumoren naheliegend. Es wird vermutet, dass das Kasabach-Merritt Syndrom vorrangig im kaposiformen Hämangioendotheliom und großen Varianten des büschelartigen Hämangioms entsteht und weniger in infantilen oder kongenitalen Hämangiomen. Eine weitere, mit Verbrauchskoagulopathie einhergehende kongenitale vaskuläre Proliferation, die markante Podoplanin-Positivität aufweist, ist die jüngst beschriebene multifokale Lymphangioendotheliomatose mit Thrombozytopenie (North et al. 2004). Die pathophysiologisch entscheidende Ligand-Rezeptor-Interaktion von Podoplanin und CLEC-2 könnte Optionen zur Therapie des Kasabach-Merritt Syndroms bieten.
Histologie
Zu sehen ist ein infiltrierend wachsender zellreicher Tumor (Abb. 21, 22 und 23) mit distinkter Septierung und Lobulierung: erythrozytenreiche, in der Größe variierende Tumorläppchen aus faszikulär gruppierten blanden CD31-positiven Spindelzellen und Glattmuskel-Aktin-positiven myoiden Zellen/Perizyten. KHE ist HHV8-negativ. Dazwischen finden sich breite hypozelluläre bindegewebige Septen. In der Läppchenperipherie sind kleine, deutlich erweiterte kapilläre Gefäße mit Fibrinthromben. Eine seltene Besonderheit adulter Formen des KHE sind eingestreute Nester heller epitheloider Zellen.
Vereinzelt finden sich hyaline Globi und Mitosen. Auffallend sind distinkte Areale mit Expression des lymphatischen endothelialen Markers D2-40/Podoplanin. Ein ähnliches D2-40 positives Muster findet sich auch im büschelartigen („tufted“) Hämangiom. Oberflächliche Anteile des kaposiformen Hämangioendothelioms können meist von dermalen büschelartigen („tufted“) Hämangiomen aufgrund großer morphologischer Übereinstimmung nicht abgegrenzt werden.
Histopathologische Kriterien des kaposiformen Hämangioendothelioms
  • Lobulär gegliederter zellreicher Tumor
  • Distinkte breite bindegewebige Septierung
  • Elongierte Tumorläppchen mit faszikulär gruppierten blanden CD31+ Spindelzellen, kaposiformen schlitzförmigen Gefäßspalten und angrenzenden kapillären Gefäßkonvoluten, z. T. mit Fibrinthromben. Kapilläre Gefäße und Gefäßspalten
  • Morphologische und immunhistochemische Überlappung mit dem büschelartigen („tufted“) Hämangiom
  • HHV8-negativ
  • Fokale Expression von D2-40/Podoplanin
  • Variable Populationen Glattmuskel-Aktin+ Perizyten
  • Mitosen, aber keine signifikanten Kernatypien
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: ist HHV8-positiv und im Kindesalter außerordentlich selten (Ausnahme: endemische afrikanische lymphadenopathische Variante). Das Wachstumsmuster ist multizentrisch. Keine septierten Läppchen mit reichlich myoiden und perizytären Zellen werden beobachtet, D2-40/Podoplanin-positiv.
Büschelartiges („tufted“) Hämangiom: überlappt morphologisch erheblich mit dem kaposiformen Hämangioendotheliom. Eine enge histogenetische Verwandtschaft beider Tumoren wird postuliert. Es fehlen aber meist die distinkten elongierten faszikulären „kaposiformen“ Spindelzell-Läppchen des KHE. Das TH ist erheblich kleiner als das KHE und meist rein dermal lokalisiert. Sowohl im TH als auch im KHE kommen D2-40/Podoplanin-positive, fokal aggregierte Gefäße vor.
Infantiles Hämangiom: Diese Hämangiomvariante ist der paradigmatische multilobulär gegliederte vaskuläre Tumor, der sich aus organoid strukturierten kapillären Gefäßen mit distinkter GLUT1-Positivität der Endothelien zusammensetzt. In Frühphasen ist es sehr mitosereich. Es ist D2-40/Podoplanin-negativ.
Spindelzell-Hämangiom: ist ein biphasischer Tumor mit großen Lakunen und Zellrasen kollabierter Gefäße. Es finden sich trabekulär orientierte epitheloide Endothelien in Assoziation mit schlanken Spindelzellfaszikeln, HHV8-negativ. D2-40/Podoplanin-positive Gefäße sind fokal vorhanden.

Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom

ICD-O 9135/1; Synonym: Dabska Tumor; Malignes endovaskuläres papilläres Angioendotheliom.
Definition und klinisches Bild
Das papilläre intralymphatische Angioendotheliom (PILA) ist äußerst selten und möglicherweise keine distinkte Entität, sondern vaskuläres Differenzierungsmuster hoher oder lymphatischer Endothelien. Es rezidiviert häufig, metastasiert selten. Ein einziger Todesfall ist bekannt. PILA ist ein lokal invasiv wachsender Tumor vornehmlich des Kindesalters. Prädilektionsstellen sind die Kopf- und die Halsregion, selten auch die inneren Organe und Knochen.
Histologie
Das Muster gleicht dem eines kavernösen Lymphangioms. Zusätzlich zeigen sich distinkte intraluminale, trauben- oder doldenartige endotheliale Proliferationen, so dass der Eindruck fetaler, nicht kanalisierter Glomeruli entsteht (Abb. 24). Die auch als „papillary tufts“ oder „dabskoid tufts“ beschriebenen intravasalen Strukturen (Abb. 25) bestehen aus Kollagen IV- und PAS-positiven bindegewebigen Grundstöcken mit aufliegenden plumpen, deutlich protuberierenden Endothelien (Hobnail-Endothelien). Fokale lymphoidzellige Infiltrate sind zu sehen. Morphologische Überlappungen zwischen PILA und retiformem Hämangioendotheliom (RHE) kommen vor.
Das retiforme Hämangioendotheliom (RHE) gilt auch als adultes Gegenstück des PILA („lymphozytenreiche Hobnail-Hämangioendotheliome“). Auffallend ist, dass in den dünnwandigen Gefäßen aller vaskulären Tumoren mit Hobnail-Differenzierung Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten fehlen: wahrscheinlich handelt es sich um lymphatische Gefäßtumoren. Sowohl die Endothelien des Hobnail-Hämangioms als auch die Endothelien des PILA und des RHE exprimieren lymphatische Endothelmarker D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1 und VEGFR-3. Die Tumoren sind HHV8-negativ. Bemerkenswert sind die Isomorphie der Tumorzellen und die fehlende Kernpleomorphie. Im Gegensatz zu epitheloiden Hämangioendotheliomen und Angiosarkomen fehlen signifikante Kernatypien. Eine Besonderheit des PILA können rasenartige solide Tumorverbände sein, die von wenigen kleinen Gefäßspalten mit intraluminalen Tufts durchzogen werden. Dagegen fehlen die für das RHE typischen langausgezogenen retiformen Gefäßspalten völlig.
Histopathologische Kriterien des papillären intralymphatischen Angioendothelioms (PILA)
  • Intra-lymphatischer Tumor mit soliden Zellrasen aus isomorphen zytoplasmaarmen endothelialen Tumorzellen
  • Lymphatisch-endothelialer Immunphänotyp (D2-40, Prox1, LYVE1), HHV8-negativ
  • Trauben- und doldenartige intravasale Strukturen („papillary / dabskoid tufts“): KollagenIV- und PAS-positive bindegewebige Grundstöcke, überzogen von protuberierenden zytoplasmaarmen Hobnail-Endothelien („lymphozytenähnliche Endothelien“)
  • Fokale Gefäßokklusion durch dichtgelagerte Hobnail-Endothelien (Muster „fetaler Glomeruli“ mit schlitzförmigen Gefäßspalten)
  • Synzytiale Zellrasen
  • Isomorphe Zellkerne, moderate Kernhyperchromasie, Mitosen sehr selten
  • Fleckförmiges lymphoidzelliges Infiltrat

Retiformes Hämangioendotheliom

ICD-O 9137/1.
Definition und klinisches Bild
Das retiforme Hämangioendotheliom (RHE) zählt zur Familie der vaskulären Hobnail-Tumoren (Tab. 4). Der vaskuläre Tumor mit lymphatisch-endothelialem Immunphänotyp (D2-40, Prox1, LYVE1) ist HHV8-negativ. Er gilt als adultes Gegenstück des papillären intralymphatischen Angioendothelioms (Gruppe der lymphozytenreichen Hobnail-Hämangioendotheliome). Der selten metastasierende Tumor ist rezidivfreudig und tritt meist bei jungen Erwachsenen auf. Es zeigt sich ein exophytischer, knotiger oder plaqueförmiger Tumor mit leicht hyperkeratotischer Oberfläche. Prädilektionsstellen sind distale Extremitätenabschnitte, vor allem die Unterschenkel und Füße. Tumoren am Stamm, Penis und Kopf kommen vor. Das Wachstum ist langsam und selten multizentrisch. Häufig zeigen sich Rezidive, Lymphknotenmetastasen sind sehr selten. Todesfälle sind bisher nicht bekannt.
Histologie
Das histologisch herausragende morphologische Merkmal des RHE sind zwischen breiten Kollagenfaserbündeln gelegene langgezogene dünnwandige arborisierende Gefäßspalten, die das (namensgebende) Muster des Rete testis imitieren. Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten fehlen. Das distinkte retiforme vaskuläre Muster unterscheidet das RHE vom PILA (Abb. 26).
Fokale fleckförmige lymphozytäre Infiltrate sind typisch. Die dünnwandigen Gefäße werden von monomorphen Hobnail-Endothelien mit leicht hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma („Lymphozyten-ähnliche Endothelien“) ausgekleidet. Die Endothelien protuberieren knopf- oder schuhzweckenartig in die Lumina, manchmal auch als filiforme Papillen, die an Streichhölzer („matchsticks“) erinnern. Mitosen sind selten. Solide Areale aus Strängen epitheloider oder plump-spindeliger Tumorzellen mit bizarren Gefäßspalten kommen vor. Nur selten finden sich im RHE die für das PILA charakteristischen traubenförmigen intravaskulären Strukturen. Morphologische Überlappungen zwischen beiden Entitäten sind bekannt. Beachtenswert sind die monomorphen Tumorzellen, welche das RHE deutlich von Angiosarkomen abgrenzen.
Histopathologische Kriterien des retiformen Hämangioendothelioms
  • Infiltrierend wachsender vaskulärer Hobnail-Tumor mit retiformem Muster
  • Lymphatisch-endothelialer Immunphänotyp (D2-40/Podoplanin), HHV8-negativ
  • Langgezogene dünnwandige arborisierende Gefäßspalten und -lakunen
  • Breites septierendes Bindegewebe
  • Monomorphe, zytoplasmaarme, leicht hyperchromatische Hobnail-Endothelien
  • Intraluminale Hobnail-Papillen und fingerförmige Endothelien („matchsticks“)
  • Keine signifikanten endothelialen Kernatypien oder Multilayering, monomorphe Tumorzellen
  • Keine Glattmuskel-Aktin+ Perizyten
  • Zellreiche perivaskuläre synzytiale Tumorzellrasen
  • Fleckförmiges lymphoidzelliges Infiltrat
Differenzialdiagnose
Angiosarkome: zeigt kein retiformes sondern dissezierendes Tumormuster und markante Zell- und Kernatypien. Angiosarkome sind meist MYC-positiv. Der proliferative Index ist hoch. Mehrlagige intravasale Papillen atypischer Endothelien (Multilayering) und zahlreiche atypische Mitosen sind charakteristisch.
Composite Hämangioendotheliom: typisch ist ein auffallendes Nebeneinander verschiedenartiger Hämangioendotheliom-Muster, darunter auch retiforme Areale.

Polymorphes Hämangioendotheliom

ICD-O 9130/1.
Das polymorphe Hämangioendotheliom ist eine seltene Variante mit einem distinkten feingeweblichen Muster, das sich aus soliden und RHE-artig differenzierten Arealen zusammensetzt. In den oberflächlichen Weichteilen bisher erst in wenigen Fällen beobachtet, meist in Lymphknoten vorkommend.

Composite Hämangioendotheliom

ICD-O 9130/1.
Dieses Hämangioendotheliom ist eine seltene kutan/subkutane Hämangioendotheliom-Variante, die feingeweblich Muster verschiedenartiger Hämangioendotheliome in einem Tumor vereint und besonders häufig Areale mit Merkmalen eines hochdifferenzierten Angiosarkoms aufweist. Rezidivierende und metastasierende Fälle kommen vor. Die Dignität des composite Hämangioendothelioms ist aber offensichtlich günstiger als die der meisten Angiosarkome.

Pseudomyogenes Hämangioendotheliom

ICD-O 9138/1; Synonym: Epitheloidzellsarkom-ähnliches Hämangioendotheliom.
Definition und klinisches Bild
Die große feingewebliche Ähnlichkeit mit dem Epitheloidzellsarkom stellt die besondere Bedeutung des pseudomyogenen Hämangioendothelioms (PMH) dar. Der Tumor bevorzugt das frühe bis mittlere Lebensalter (2.–5. Lebensdekade). Prädilektionsstellen sind die unteren Extremitäten, wenngleich jeder Körperteil befallen sein kann. Offensichtlich entstehen die Tumoren meist multifokal in einem Körperareal. Multiple aggregierte Papeln und kleine Knötchen dominieren das unspezifische klinische Bild. Selten ist das PMH schmerzhaft. Klinische Verdachtsdiagnosen schwanken zwischen Zyste, benignem Tumor und nodulärer Fasziitis. Die großzügige Totalexzision gilt als kurativ. In einer größeren Studie mit 50 Fällen entwickelte ein Patient regionale Lymphknotenmetastasen, ein anderer Patient starb an den Folgen der Tumormetastasierung.
Histologie
Gesehen wird ein unscharf begrenzter, infiltrierend wachsender Tumor, oft bis ins subkutane Fettgewebe vordringend. Charakteristisch ist ein faszikuläres Wachstumsmuster, oft in Assoziation mit myxoiden Arealen und inflammatorischen Infiltraten inmitten des Tumorstromas. Die großen Tumorzellen sind oval bis rund mit vesikulären Zellkernen und in der Größe variierenden Nukleolen. Markant ist das eosinophile ausladende Zytoplasma, das den Tumorzellen eine Rhabdomyoblasten-ähnliche Morphologie verleiht. Wenige Mitosen sind typisch, ebenso eine geringe Kernpleomorphie. Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist die große Ähnlichkeit des PMH mit dem Epitheloidzellsarkom, mit spindelförmigen Karzinomen und mit myoiden Tumoren.
Der Immunphänotyp ist verwirrend: Die Tumorzellen des PMH koexprimieren Pan-Zytokeratine AE1/AE3 (jedoch nicht MNF116) und endotheliale Marker (ERG, FLI1, CD31). Positivität für Glattmuskelaktin, EMA und CAM5.2 ist nicht ungewöhnlich. Beachtenswert ist die nukleäre Positivität für INI1. Zytogenetik: das PMH beinhaltet eine distinkte Translokation t(7;19)(q22;q13), die als zytogenetische Signatur gewertet werden kann (FISH-Methode).
Differenzialdiagnose
Epitheloidzellsarkom: Da der endotheliale Marker ERG auch in Epitheloidzellsarkomen exprimiert sein kann, findet sich hier ein besonderer diagnostischer Fallstrick. Entscheidend ist, dass Epitheloidzellsarkome immer INI1-negativ sind, pseudomyogene Hämangioendotheliome jedoch INI1-positiv (nukleäres Muster).
Spindelzellige Karzinome: Das immunhistochemische Markerpanel sollte immer mehrere Endothelmarker beinhalten, da das PMH AE1/AE3-positiv ist und morphologisch dem spindelzelligen Karzinom ähneln kann.

Epitheloides Hämangioendotheliom

ICD-O 9133/1, ICD-O 9133/3 (malignes epitheloides Hämangioendotheliom).
Definition und klinisches Bild
Das epitheloide Hämangioendotheliom (EHE) zählt zur Familie vaskulärer Tumoren mit epitheloider endothelialer Differenzierung (Tab. 3). Rötlich-derbe, histiozytomartige Tumoren, die nicht immer als vaskuläre Tumoren erkennbar sind. Das EHE tritt vorwiegend im mittleren Erwachsenenalter auf, im Kindesalter ist es sehr selten. Prädilektionsstellen sind die Extremitäten und die Kopf-Hals-Region. Oft zeigt sich ein multifokales Wachstum. Charakteristisch ist das sogenannte synchrone multizentrisch-multifokale Vorkommen zahlreicher Tumoren in Weichgewebe, Knochen und viszeralen Organen, bei dem es sich aufgrund molekulargenetischer Untersuchungen um eine genuine Metastasierung handelt. Fast die Hälfte aller Tumoren wächst angiozentrisch und angiookklusiv. Die daraus resultierende Ischämie bedingt heftigste, therapeutisch kaum beherrschbare Tumorschmerzen. Der Tumor ist insgesamt sehr rezidivfreudig. 20–30 % der Tumoren metastasieren. In 13–17 % führt das Tumorleiden zum Tode. Die Prognose ist kaum berechenbar: Einerseits können blande histologische Varianten rasch zum Tod führen, andererseits nehmen entdifferenzierte Tumoren nicht selten einen prolongiert-gutartigen Verlauf. Relevante prognostische Parameter sind die Tumorgröße, die Tumorlokalisation (oberflächlich oder tief) sowie die Mitoserate.
Jüngere Untersuchungen zeigen (Deyrup et al. 2008a), dass das EHE wahrscheinlich in zwei distinkte prognostische Gruppen unterteilt werden kann: oberflächliche dermale Tumoren mit einer Tumorgröße unter 3 cm und wenigen Mitose zeigen nach einer Totalexzision einen sehr günstigen Verlauf. Weitere Therapien scheinen nicht erforderlich zu sein. Dagegen verlaufen die großen Tumorvarianten (Tumorgröße über 3 cm, Mitose-reich, tief-invasives Wachstum) prognostisch besonders ungünstig, sodass die neueste WHO-Klassifikation die tiefen, großen und Weichteilvarianten des EHE dem Angiosarkom gleichgesetzt hat.
Histologie
Das Tumormuster ist infiltrierend oder umschrieben, häufig multizentrisch. Charakteristisch sind Nester, Stränge und schmale Trabekel epitheloider oder ovoider Tumorzellen mit großem eosinophilen Zytoplasma und vesikulären Zellkernen, eingebettet in ein myxohyalines oder sklerotisches Stroma (Abb. 27).
Zu sehen sind Einblutungen, Hämosiderinablagerungen, hyaline und nekrobiotische Degenerationsherden, Nekrosen und Zystenbildung, selten metaplastischer Knochen und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. In fast 50 % finden sich angiozentrisches Wachstum mit intramuralen Tumorzellen und Okklusion der Lumina (Abb. 28).
Als pathognomonisch gelten epitheloide Tumorzellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, die oft Erythrozyten enthalten. Häufig ist die Tumorprogression mit Kernatypien, größeren Spindelzellpopulationen und Angiosarkom-artig differenzierten Tumorarealen. Großflächige Angiosarkom-ähnliche Zellrasen dominieren aber nur selten das histologische Bild. Für diese Tumoren wurde der Begriff des „malignen EHE“ geprägt. Die postulierte Verwandtschaft mit genuinen Angiosarkomen ist noch umstritten.
Histopathologische Kriterien des epitheloiden Hämangioendothelioms
  • Infiltrierend wachsender oder umschriebener Tumor
  • Oft multizentrisches und angiozentrisches Tumorwachstum mit Gefäßokklusion
  • Sklerotisches oder myxohyalines Stroma, z. T. mit Degenerationszeichen (Einblutung, Nekrose, Zysten)
  • Schlanke und elongierte Tumorstränge und -trabekel
  • Ovoid-epitheloide, zytoplasmareiche Tumorzellen
  • Positiv für D2-40/Podoplanin und endotheliale Marker, Koexpression von Zytokeratinen kommt vor
  • Zytogenetik: t(1;3)(p36.3;q25), Fusionsgen WWTR1-CAMTA1
  • Besonderes Merkmal: intrazytoplasmatische Vakuolen mit eingelagerten Erythrozyten
  • Kernatypien, Mitosen
  • Metaplastischer Knochen und mehrkernige Riesenzellen (selten)
  • Zeichen der Tumorprogression: epitheloidzellige Tumorrasen mit Kernatypien, pleomorphe Spindelzellpopulationen, solide Angiosarkom-artige Areale („malignes EHE“)
Die meisten kutanen Früh-Formen des EHE sind verhältnismäßig kleine Tumoren, die selten die Dermis-Subkutisgrenze überschreiten (Abb. 29). Diese Tumoren zeichnen sich besonders oft durch ein sklerotisches Stroma mit eingelagerten schlanken epitheloiden Tumorzelltrabekeln aus. Es besteht morphologische Ähnlichkeit mit Karzinomen. Verwirrend kann eine homogene spindelzellige Differenzierung des EHE sein.
Immunhistologie
Es liegt ein endothelialer Immunphänotyp vor (CD31, ERG, FLI1, CD34). Beachtenswert ist die Positivität für D2-40/Podoplanin, die fast immer, zumindest fokal, vorhanden ist. Die Koexpression mit Zytokeratinen (26 %) und Glattmuskel-Aktin (45 %) fällt auf. Der Immunphänotyp ist ähnlich wie der des epitheloiden Angiosarkom, jedoch gibt es keine Positivität für MYC.
Zytogenetik: Das Fusionsgen WWTR1-CAMTA1 und die analoge Translokation t(1;3)(p36.3;q25) können als zytogenetische Signatur des EHE gewertet werden und sind in schwierigen diagnostischen Situationen besonders hilfreich (FISH-Methode).
Differenzialdiagnosen
Epitheloides Leiomyosarkom (Desmin-positiv) und metastatische Karzinome (Endothelmarker negativ), Epitheloidzellsarkom und Prostatakarzinom-Metastasen (Cave: ERG-positiv!), malignes Melanom und epitheloider maligner peripherer Nervenscheidentumor (S100-positiv – 50 %, selten GFAP- und CD57-positiv, Endothelmarker-negativ) sind abzugrenzen.
Wichtig für kleinzellige EHE-Varianten: Abgrenzung des extraskelettalen myxoiden Chondrosarkoms (S100-positiv – 20 %, Endothelmarker-negativ, EWS-Translokation/FISH). Das Endothelmarker-negative Weichteilmyoepitheliom kann solide Formen des EHE imitieren.
Das epitheloide Angiosarkom (oft MYC-positiv) wächst im Gegensatz zum EHE rasenförmig ohne erkennbares myxohyalines Stroma, es zeigt zahlreiche Mitosen und ausgeprägte Kernatypien.

Kaposi-Sarkom und Angiosarkome

Kaposi-Sarkom (KS)

ICD-O 9140/3; Synonym: Sarcoma idiopathicum multiplex haemorrhagicum.
Definition und klinisches Bild
Das Kaposi-Sarkom ist eine vaskuläre Proliferation mit noch nicht eindeutig geklärter Ätiologie. Wahrscheinlich spielt die HHV8-Infektion der endothelialen Zellen die entscheidende ätiopathogenetische Rolle („infectious angiogenesis“). Die HHV8-Infektion von Blutgefäßendothelien induziert über die Hochregulierung von Prox1 und Podoplanin die Umprogrammierung der Blutgefäßendothelien in einen lymphatisch-endothelialen Immunphänotyp. Damit erklärt sich auch die markante D2-40/Podoplanin-Positivität aller Kaposi-Sarkom-Varianten.
Sporadischer Typ (klassische oder mediterrane Variante): Vor allem ältere Männer (Mittelmeer) und Juden mitteleuropäischer Herkunft (Aschkenasim) sind betroffen. Hämatologische Zweitneoplasien und uni- oder bilateral auftretende violette Flecke an den unteren Extremitäten sind charakteristisch. Die Läsionen entwickeln sich weiter zu Plaques und nodulären Tumoren. Gelegentlich beobachtet man eine spontane Rückbildung. Verschiedene Tumorstadien können zeitgleich nebeneinander auftreten (metachrone Synchronie). Insgesamt ist der klinische Verlauf indolent.
Endemischer Typ (Äquatorial-Afrika): Kinder und jüngere Männer sind betroffen. Die Krankheit ist nicht HIV-assoziiert. Es finden sich noduläre, floride, infiltrative und lymphadenopathische Varianten. Der noduläre Typ zeigt mehrere Tumorknoten und nimmt insgesamt einen indolenten Verlauf. Dagegen stellen die floride und die infiltrative Form aggressive Varianten dar mit ausgedehnten extremitätenbezogenen Läsionen und Knochenbefall. Der floride Typ zeigt exophytische Tumorherde, der infiltrative Typ dagegen weist fibrosierende tiefreichende Läsionen auf. Kinder und Adoleszente erkranken vor allem an den lymphadenopathischen Varianten. Oft bleibt der Lymphknotenbefall die einzige Manifestation dieses KS-Typs.
Epidemischer Typ (HIV-assoziiert): Oft sieht man solitäre Läsionen in atypischer Lokalisation. In Frühstadien sieht man himbeerrote kleinmünzgroße Flecke an Nasenspitze, Glans penis oder Ohr, oft auch entlang der Hautspaltlinien.
Iatrogener Typ (Immunsuppression): Vorkommen auch bei niedrig-dosierter langdauernder immunsupprimierender Medikation. Der Verlauf ist aggressiver als in der klassischen Form. Andererseits bilden sich die Läsionen bei Reduzierung der immunsupprimierenden Medikation oft zurück.
Histologie
Fleck (Patch)-Stadium: Das frühe KS beginnt in unmittelbarer Nachbarschaft der größeren Plexusgefäße im mittleren und oberen Stratum reticulare. Beachtenswert ist, dass sowohl KS als auch Angiosarkom (in markantem Gegensatz zu deren gutartigen Nachahmern) in diesem frühen Stadium den Papillarkörper und seine Gefäße gänzlich aussparen. Das frühe KS imponiert als eine scheinbar inflammatorische Dermatose: unmittelbar an die oberen Plexusgefäße angeschmiegt, bilden sich kleinste spindelzellgesäumte schlitzförmige Spalten, die von lymphoplasmozellulären Infiltraten begleitet werden, so dass der Eindruck eines granulomatösen, gefäßorientierten Infiltrates entsteht (pseudogranulomatöses Muster; Abb. 30).
Daneben kann im Fleck-Stadium ein weiteres markantes Bild dominieren: an Lymphgefäße erinnernde, von blanden Endothelien ausgekleidete, kleine oder auch langgestreckte, bizarr gewundene Gefäßspalten durchsetzen regellos das Stratum reticulare, oft bis hinab in die oberen Septen des Fettgewebes. Diese Gefäßspalten haben immer leere Lumina; sie enthalten weder Serum noch Erythrozyten. Adnexen und präexistente vaskuläre Strukturen werden tangiert. Dabei entstehen charakteristische Strukturen: neugebildete Gefäße umgreifen klauenartig die präexistenten vaskulären und Adnexstrukturen, die dann wie eine Halbinsel in das neugebildete Gefäß hineinragen (Promontoriums-Zeichen). Analoge Strukturen finden sich auch in Angiosarkomen und in benignen Lymphangioendotheliomen. Im Frühstadium des KS sind Mitosen selten. Zell- und Kernatypien fehlen. Selten beachtet wird die endotheliale Apoptose, die vor allem im Plaque- und Knotenstadium charakteristisch ist.
Plaque-Stadium: Typisch sind blande Spindelzellen, die zu kurzen Faszikeln oder Strängen gebündelt das gesamte Korium durchsetzen können (Abb. 31). Zwischen den Spindelzellen liegen kleinste erythrozytenreiche pfeilspitzenähnliche Spalten. Daraus resultiert ein siebartiges Muster, das sich deutlich von den mäander- oder blitzfigurenartigen Bildern anderer vaskulärer Tumoren abgrenzt.
In der Tumorperipherie dominieren mit Erythrozyten angeschoppte, deutlich erweiterte serumfreie Gefäße, die aufgrund der Thrombenbildung wie ausgestopft erscheinen („stuffing“). Dieses krasse Nebeneinander peripherer gestauter Gefäße und zentraler siebartig aufgelockerter zellreicher Faszikel ist für das KS charakteristisch. Ein weiteres Merkmal sind kleine, intra- und extrazellulär liegende hyaline PAS-positive Globi (erythrozytäre Abbaustufen), die sich aber auch im infantilen kapillären Hämangiom, im kaposiformen Hämangioendotheliom und anderen vaskulären Tumoren finden.
Knoten- oder Tumorstadium: zu sehen ist ein zellreicher Tumor aus dichtgepackten, leicht gebogenen Spindelzellfaszikeln mit eingeschlossenen erythrozytenreichen Spalten. Zahlreiche Mitosen sind typisch, ebenso wie minimale Kernatypien, die nur in der anaplastischen äquatorial-afrikanischen Varianten sehr ausgeprägt sind (Abb. 32). Oft werden die exophytischen Tumoren von einer epithelialen Kollerette eingefasst, wodurch Ähnlichkeit mit Granuloma pyogenicum entsteht. PAS-positive hyaline erythrozytäre Globi und apoptotische Spindelzellen sind charakteristisch.
Lymphangiomartige Variante: Diese Variante folgt der klassischen Stadieneinteilung nicht. Insgesamt dominieren deutlich erweiterte Gefäße, die nur sehr wenige Erythrozyten und kein Serum enthalten („leere Gefäße“) (Abb. 33). Zusätzlich finden sich kleine Kaposi-typische Spindelzellfaszikel und schüttere lymphoplasmozelluläre Infiltrate und Hämosiderose.
Histopathologische Kriterien des Kaposi-Sarkoms
  • Fleck (Patch)-Stadium
    • Plexusorientierte lymphoplasmozelluläre Infiltrate, zahlreiche Siderophagen
    • Diskrete perivaskuläre Spindelzellproliferationen mit schlitzförmigen Spalten
    • „Pseudogranulomatöses Muster“
    • Aussparung des Papillarkörpers
    • Serumfreie („leere“) endothelausgekleidete Gefäßspalten
    • „Promontoriums-Zeichen“: partielle Umfassung präexistenter Gefäß- und Adnexstrukturen durch neoformative Gefäßspalten und -lakunen
  • Plaque-Stadium
    • Rasen plumper, faszikulär gruppierter Spindelzellen, auf den Papillarkörper übergreifend
    • Schlitzförmige Spalten mit Erythrozyten (siebartiges Muster)
    • Periphere, serumfreie dilatierte Gefäße mit dichter erythrozytärer Anschoppung/Thrombenbildung („stuffing“)
    • Spindelzell-Apoptose, PAS-positive intrazytoplasmatische Globuli
    • Keine signifikanten Kernatypien
  • Tumorstadium
    • Mitosereicher faszikulär strukturierter Spindelzelltumor, fast immer hämorrhagisch tingiert
    • Schlitzförmige erythrozytenhaltige Spalten
    • Intrazytoplasmatische PAS+ Globuli und apoptotische Spindelzellen
    • Bindegewebige Pseudokapsel (bei expansiv nodulären Varianten)
    • Nur moderate Kernatypien
  • Immunphänotyp
    • HHV8-positiv (100%ige Spezifität und Sensitivität)
    • D2-40/Podoplanin-positiv (100 %)
    • Endothelmarker-positiv (CD31, CD34, FLI1, ERG)
    • Hoher proliferativer Index (MIB1/Ki67)
Immunhistologie
Die Spindelzellen des KS können einen organoiden Gefäßaufbau, wie er sich in gutartigen Hämangiomen findet, nicht nachahmen. Es fehlen organoide vaskuläre Strukturen aus peripheren Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten und luminalen Endothelien. Das KS ist nicht lobulär sondern nodulär/multinodulär strukturiert und besteht fast ausschließlich aus Tumorzellen mit Positivität für HHV8 (100 %), D2-40/Podoplanin, ERG, CD31, CD34, FLI1. Glattmuskel-Aktin positive Perizyten und myoide Zellen sind selten. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist der immunhistochemische und/oder molekularbiologische Nachweis des Kaposi Sarcoma Herpes Virus (HHV8-LNA). Sensitivität und Spezifität des immunhistochemischen HHV8-Nachweises in allen Kaposi-Varianten betragen 100 % und zählen damit zu den Besonderheiten der Immunhistochemie. Unter den vaskulären Tumoren ist das Kaposi-Sarkom der einzige mit HHV8-Positivität. Vereinzelte Berichte über HHV8-Positivität in Angiosarkomen konnten nicht bestätigt werden. Alle Varianten und Tumorstadien des Kaposi-Sarkoms sind HHV8-positiv. Daneben findet sich HHV8 in wenigen anderen, nicht-vaskulären Entitäten: in bestimmten B-Zell Lymphomen (body cavity-based large B-cell lymphoma) und im multizentrischen Morbus Castleman. Beachtenswert ist auch die ubiquitäre Positivität für D2-40/Podoplanin, welche den D2-40 Antikörper vor allem als vaskulären Screening-Antikörper empfiehlt (Positivität in Kaposi-Sarkom, Hämangioendotheliomen und Angiosarkomen).
Differenzialdiagnosen
Benignes Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom): Es weist eine sehr große feingewebliche Ähnlichkeit mit KS auf. Es ist von horizontal ausgerichteten Lymphgefäßen durchzogen und HHV8-negativ. Spindelzell-Faszikel und ein signifikantes inflammatorisches Infiltrat fehlen. Das Bild wird dominiert von blanden Lymphgefäßen, die im Gegensatz zum frühen KS bis in den Papillarkörper reichen.
Targetoides hämosiderotisches Hämangiom (Hobnail-Hämangiom): Entscheidend ist der Nachweis plumper, leicht hyperchromatischer protuberierender Hobnail-Endothelien, die in allen KS-Varianten fehlen; THH ist HHV8-negativ.
Mikrovenuläres Hämangiom: Zu sehen ist ein verzweigtes, organoid strukturiertes Hämangiom mit regulär aufgebauten perizytenreichen kapillären Gefäßen. Verdichtetes Stroma. Dieses Hämangiom ist HHV8-negativ und D2-40/Podoplanin-negativ.
Aneurysmatisches fibröses Histiozytom: Große blutgefüllte Lakunen ohne endotheliale Auskleidung zeigen sich inmitten eines ansonsten klassischen, hämosiderinreichen fibrösen Histiozytoms, gelegentlich mit spindelzelliger Differenzierung.

Angiosarkom

ICD-O 9120/3.
Definition und klinisches Bild
Angiosarkome (AS) sind selten und repräsentieren nur 1–2 % aller Weichteilsarkome. AS entstehen vorwiegend in der Kutis/Subkutis mit Ausbreitung auf die tiefen Weichteile. Primäre Weichteil-AS sowie AS innerer Organe sind (mit Ausnahme des epitheloiden AS) sehr selten. Das AS ist ein Tumor des höheren Lebensalters und kommt im Kindesalter praktisch nicht vor. Klinische AS-Varianten sind
  • Idiopathisches AS: klassischer AS Typ, vor allem im Kopf-Hals-Bereich älterer Menschen, deutliche Bevorzugung des männlichen Geschlechts
  • Lymphödem-assoziiertes AS: ursprünglich als „Lymphangiosarkom“ klassifiziert, in persistierenden Lymphödemen unterschiedlicher Genese, vorwiegend an oberen Extremitäten nach Ablatio mammae (Stewart-Treves Syndrom), kein kausaler Zusammenhang mit vorhergehender Radiatio
  • Strahleninduziertes AS: in thorakalen und abdominalen Bestrahlungsfeldern, stumme Intervalle zwischen Radiatio und Auftreten der ersten Tumorsymptome 1–10 Jahre, Frühstadien mit der Morphologie der atypischen vaskulären Läsion (AVL).
Das AS zeigt ein variantenreiches klinisches Bild. Bis zu 50 % klinische Fehldiagnosen sind anzunehmen. Es ist ein Nachahmer inflammatorischer Kopf- und Gesichtsdermatosen. Ödeme, Erysipel- oder Rosazea-artige Erytheme und unklare wachsartige Schwellungen sowie fokale Kopfschmerzen zählen zu den häufigsten Frühsymptomen des klassischen AS des Kopfes. Besonders das Rosazea-Muster gilt als klassische AS-Mimikry. In fortgeschrittenen Tumorstadien treten livide Flecke, Plaques und ulzerierte Tumoren auf. Die Prognose aller AS ist schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensquote liegt unter 10 %. Das AS metastasiert früh: Lymphknoten- und Lungenmetastasen sind besonders häufig. Die Besonderheit des AS liegt in seinem multifokalen Wachstum und im Auftreten scheinbar tumorfreier Areale („skip lesions“), die verbindliche histologische Aussagen über tumorfreie Exzisionsränder unmöglich machen. Tumorgröße und Eindringtiefe sind die einzigen relevanten prognostischen Parameter. Das Grading in hoch- oder entdifferenzierte AS lässt keine Aussage über die Prognose des Tumors zu. Großzügige chirurgische Maßnahmen, oft gefolgt von Neck Dissection, Entfernung regionaler Lymphknoten und Radiatio der drainierenden Lymphbahnen scheinen das derzeit günstigste therapeutische Vorgehen darzustellen. Maßgeblich ist die Frühdiagnose des AS.
Kürzlich wurde gezeigt (Deyrup et al. 2008b), dass für oberflächliche kutane Angiosarkome andere, günstigere prognostische Regeln gelten könnten, wobei dem Vorkommen von Nekrosen und/oder epitheloider Zellmorphologie besondere Beachtung gilt. Auch die Tumorgröße und -lage scheint wichtig zu sein.
Histologie
Die histologischen Kardinalkriterien der AS sind
  • endotheliale Kernatypien, zahlreiche Mitosen,
  • endotheliale Papillen und mehrschichtige intravasale Endothelknospen (Multilayering),
  • infiltrierendes, dissezierendes und anastomosierendes Wachstum („Blitzfiguren“),
  • Immunphänotyp: fast alle Angiosarkome sind D2-40/Podoplanin-positiv, die überwiegende Mehrzahl der Angiosarkome zeigt MYC-Amplifikationen (FISH-Methode) mit analoger MYC-Expression, die zu den wesentlichen diagnostischen Merkmalen zählt.
Angiosarkome bieten variantenreiche histologische Muster (Abb. 34, 35, 36, 37 und 38), oft in einem einzigen Tumor.
Nicht ungewöhnlich sind benachbarte Tumorareale mit wechselnden, zwischen hoch- und entdifferenziert schwankenden Differenzierungsgraden. Oberflächliche kutane AS vom soliden Typ können das Muster kongenitaler Naevuszellnaevi imitieren.
Histologische Angiosarkomvarianten
  • Hochdifferenziert (Lymphangiom- oder Hämangiom-artig)
  • Klassisch (Sieb-, Netz- oder Schwamm-artig)
  • Pleomorph/anaplastisch (Sarkom- oder Karzinom-artig)
  • Spindelzellig (kaposiform)
  • Granularzellig
  • Schaumzellig
  • Epitheloidzellig (klinische Sonderform)
  • Intravaskulär
Die morphologischen Unterschiede zwischen gefäßreichen, rein vasoformativ differenzierten und soliden, anaplastisch entdifferenzierten AS können beträchtlich sein. In soliden Tumoren ist der vasoformative Charakter besonders gut in der Retikulinfärbung zu erkennen. Wichtige diagnostische Hinweise sind:
  • Dissezierende Lymphangiom-ähnliche Gefäßspalten mit deutlichen endothelialen Atypien, Mitosen und intraluminalen, aus übereinandergeschichteten Endothelien bestehenden Papillen (Multilayering, Piling-up)
  • Solide Zellrasen mit vakuolisierten Tumorzellen (siebartiges Muster); Zellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen repräsentieren primitive vasoformative Differenzierung
  • Zellrasen mit blitzfigurenartigen Spalten, oft als Riss-Artefakte fehlgedeutet
  • Perivaskuläre schaumige Zellen mit angrenzenden epitheloidzelligen Tumorrasen
  • Dichte Pseudolymphom-artige Begleitinfiltrate, oft vaskuläre Strukturen mit endothelialen Atypien überlagernd
  • Massive aktinische Elastose und oberflächliche Angiektasien mit endothelialen Atypien (AS der Kopf-Hals-Region, Frühstadium)
  • Mehrherdiges Wachstum („lokale Metastasen“, „Satelliten-Metastasen“) mit tumorfreien Zwischenzonen („skip areas“)
Immunhistologie
Bei der Immunphänotypisierung von AS sollte immer ein Antikörper-Panel aus mehreren Endothelmarkern zur Anwendung kommen (CD31, CD34, FLI1, ERG). Als derzeit sensitivster und spezifischster Marker endothelialer Differenzierung gilt CD31, welches von fast 90 % aller AS exprimiert wird. Immunhistochemische Fallgrube: CD31 kreuzreagiert mit histiozytären Zellen. Beachtenswert ist, dass alle AS Varianten, besonders die Formen mit epitheloider Differenzierung, Zytokeratine exprimieren können. Der Podoplanin-Marker D2-40 wird in fast allen AS exprimiert und zählt damit zu den differenzialdiagnostisch besonders hilfreichen Antikörpern. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass nicht nur strahleninduzierte und AS der Kopf-Hals-Region Amplifikationen des MYC-Gens aufweisen. Diese zytogenetisch nachweisbaren MYC-Amplifikationen (FISH-Methode) korrelieren mit markanter immunhistochemischer MYC-Positivität. Damit gewinnt der MYC-Nachweis für die AS-Diagnostik vor allem in den Tumor-Frühstadien ganz besondere Bedeutung (Abb. 39, 40, und 41).
Differenzialdiagnosen
Kutane AS können nicht nur klinisch sondern auch histologisch eine Vielzahl unterschiedlicher vaskulärer und nicht-vaskulärer Tumoren imitieren. Andererseits gibt es aber auch zahlreiche gutartige AS-Nachahmer, die leicht zur Überdiagnose verleiten.
Atypische vaskuläre Läsionen (AVL) der Brust nach Radiatio (Synonym: BLAP/benigne lymphangiomatöse Papel) zählen zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen. Die Läsionen sind immer klein und begrenzt und meist symmetrisch. Nur selten sieht man protuberierende Hobnail-Endothelien, die als Warnzeichen gelten. Meist sind es flache Endothelien dazu eine markante „back-to-back“ Formation der Gefäße ohne signifikante Kernatypien. Morphologische Überlappungen mit Frühformen des strahleninduzierten AS kommen vor. Die endothelialen Zellen dieser strahleninduzierten AS zeichnen sich durch eine besondere immunhistochemische Trias aus: Positivität für D2-40/Podoplanin, MYC, Ki67 (>10 %). BLAP/AVL dagegen sind MYC-negativ und zeigen keine proliferative Aktivität (Ki67 <5 %).
Erworbenes progressives Lymphangiom (benignes Lymphangioendotheliom). Zu erkennen sind horizontal ausgerichtete Lymphgefäße ohne Endothelatypien. Das Lymphangiom ist negativ für MYC und Ki67.
Verblüffende Ähnlichkeit mit kutanen AS weisen die CD31-negativen ektopen meningotheliomatösen Hamartome (Choristome) auf. Sie sind MYC-negativ. Zu beachten ist aber, dass sie gelegentlich positiv für D2-40/Podoplanin sind. Diese Entität findet sich vor allem im Kindesalter, in dem AS äußerst selten sind.
Das spalten- und lakunenreiche Riesenzell-Fibroblastom (RZFB) gilt als Variante des Dermatofibrosarcoma protuberans. Das RZFB exprimiert keine endothelialen Marker, könnte jedoch bei eingeschränktem Marker-Pannel aufgrund seiner CD34-Positivität mit vaskulären Tumoren verwechselt werden. Die zytogenetische Abgrenzung ist aufgrund der spezifischen Translokation (vgl. DFSP) möglich (FISH-Methode oder RT-PCR).
Pseudoangiosarkomatöse Karzinome imitieren das blitzfigurenartige Muster anaplastischer AS. Alle Karzinome sind CD31-negativ.

Varianten des Krankheitsbildes

Pseudolymphomatöses Angiosarkom ICD-O9120/3
AS werden gelegentlich von einem sehr dichten reaktiven Infiltrat mit sekundären Lymphfollikeln und prominenten Keimzentren überlagert, sodass die genuinen morphologischen Merkmale des vaskulären Tumors im HE-gefärbten Schnitt völlig verdeckt sind und ein Lymphom-artiges Bild dominiert. Dieses Phänomen ist nicht auf die Rosazea-ähnlichen inflammatorischen AS beschränkt, sondern findet sich auch in stammbetonten und tiefgelegenen AS. Entscheidend für die Diagnose ist der Einsatz eines immunhistochemischen Marker-Panels (MYC, D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1, CD31, FLI1).
Epitheloides Angiosarkom ICD-O 9120/3
Diese äußerst aggressiv wachsende epitheloide Angiosarkomvariante metastasiert meist innerhalb von zwei Jahren und führt zum Tode. Es handelt sich um einen Tumor des mittleren und späten Lebensalters, der im Kindesalter praktisch nicht vorkommet. Er kann exophytisch wachsen und Keratoakanthome, Karzinome oder Basaliome imitieren.
Histologisch finden sich synzytiale Zellrasen aus monomorphen epitheloiden Tumorzellen mit großem eosinophilen Zytoplasma, vesikulären Zellkernen und prominenten Nukleolen. Intrazytoplasmatische erythrozytenhaltige Vakuolen gelten als wichtiger diagnostischer Hinweis (Abb. 42 und 43).
Beachtenswert: identische erythrozytenhaltige Vakuolen finden sich im epitheloiden Hämangioendotheliom. Mitosen und Pyknosen sind häufig. Die Kernpleomorphie bleibt aber meist moderat. Besonders typisch sind intratumorale Hämorrhagien und Nekrosen. Allgemein gilt, dass für die Diagnose eines Epitheloiden Angiosarkoms (EAS) das Wachstumsmuster entscheidender ist als das zytologische Bild: ein solides Muster aus zellreichen Rasen großer epitheloider Zellen oder ein vasoformatives Muster ähnlich einem konventionellen AS (tubuläres Retikulinmuster). Pseudotubuläre Strukturen aus großen epitheloiden Tumorzellen sind charakteristisch. Tiefe Varianten des EAS können ihren Ursprung von größeren Blutgefäßen nehmen. Kleine, oberflächliche Varianten sind oft umschrieben und imitieren epitheliale Neoplasien. Immunhistologisch ist das EAS Endothelmarker-positiv (breites Marker-Panel notwendig). In >50 % findet sich eine Koexpression von Zytokeratin. Es ist sehr häufig positiv für EMA und CAM5.2. Differenzialdiagnostisch kommen vor allem Karzinome in Betracht, mit denen das EAS aufgrund seiner häufigen Zytokeratin-Positivität leicht verwechselt wird. Vaskuläre Tumoren mit epitheloider Zellmorphologie bereiten weniger differenzialdiagnostische Schwierigkeiten: EAS und epitheloides Hämangioendotheliom (EHE) können anhand von Stroma und Wachstumsmuster voneinander abgegrenzt werden: das EAS weist kohäsive Zellrasen auf mit besonders großen, zytoplasmareichen epitheloiden Tumorzellen. Ein myxohyalines Stroma fehlt. Dagegen sind die Zellen des EHE deutlich kleiner. Vor allem aber sind sie nicht rasenförmig gruppiert sondern als kurze Stränge, Trabekel oder Reihen in ein sklerotisches oder myxohyalines Stroma eingebettet. Morphologische Überlappungen mit dem EAS sind bekannt („malignes EHE“). In schwierigen Fällen kann der zytogenetische Nachweis der Translokation t(1;3)(p36.3;q25) für die Diagnose des EHE entscheidend sein (FISH-Methode). Generell kann das EAS jeden epithelialen und epitheloiden Tumor histologisch imitieren. Differenzialdiagnostisch besonders hilfreich sind ein distinktes vasoformatives Retikulinmuster, pseudoglanduläre Strukturen, die Exprimierung von Endothelmarkern und der Nachweis intrazytoplasmatischer Vakuolen mit eingelagerten Erythrozyten.

Histologische Nachahmer maligner vaskulärer Tumoren

Atypische vaskuläre Läsionen nach Radiatio

Atypische vaskuläre Läsionen (AVL) in Bestrahlungsarealen von Mamma-Karzinomen, Ovarialkarzinomen oder Weichteilsarkomen zählen zu den wichtigsten histologischen Differenzialdiagnosen des frühen strahleninduzierten Angiosarkoms der Haut. Da nicht auszuschließen ist, dass sich unter den AVL-Varianten Vorläuferstufen von strahleninduzierten Angiosarkomen finden, sollte die euphemistische Bezeichnung als benigne lymphangiomatöse Papel (BLAP) bis auf wenige Ausnahmen vermieden werden. Klinisch finden sich umschriebene oft gruppiert auftretende bis zu erbsgroße leicht elevierte erythematöse oder hautfarbene Knötchen, manchmal auch außerhalb des direkten Bestrahlungsareals. Die Läsionen können einen blanden Aspekt aufweisen und protuberierenden transluzenten Lymphangiektasien ähneln. Rhythmische Füllungs- und Entleerungsphänomene („waxing and waning“) wurden beobachtet. Das stumme Intervall zwischen Radiatio und Auftreten der ersten AVL ist sehr variable und kann bis zu einer Dekade betragen. Einblutungen, auffallendes Wachstum oder livide Verfärbungen, wie sie für Angiosarkome typisch sind, fehlen. Die einfache chirurgische Exzision gilt als Therapie der Wahl. Klinischen Erfahrungen mit den AVL zeigen, dass es sich um eine prognostisch heterogene Gruppe vaskulärer Läsionen handelt: einige Läsionen nehmen einen gutartigen Verlauf und stellen offenbar erworbene Lymphangiektasien oder Hyperplasien dar (BLAP), wogegen andere AVL den eindeutigen Charakter von Angiosarkom-Vorläuferläsionen erkennen lassen. Sofern möglich, sollten daher alle sichtbaren AVL histopathologisch untersucht werden. Es kann sogar empfehlenswert sein, ein bioptisches Mapping der scheinbar unbetroffenen angrenzenden Haut durchzuführen, um klinisch verborgene Angiosarkom-Frühformen zu erkennen. Die neu eingeführten immunhistochemischen Marker-Panels mit MYC, D2-40/Podoplanin und Ki67/MIB1 garantieren eine hohe differenzialdiagnostische Sicherheit, welche die Aussagen der konventionellen HE-Histologie deutlich übertrifft.
Typisch sind im oberen und mittleren Korium gelegene symmetrische Ansammlungen kleiner, dichtgelagerter Lymphgefäße mit leeren Lumina, oft in einer betonten Rücken-an-Rücken Formation („back-to-back“). Meist zeigen sich flache Endothelien, sehr selten Hobnail-Endothelien. Daneben gibt es Läsionen mit einem Labyrinth-artigen Muster unregelmäßig verzweigter, bizarr gewundener und dilatierter Lymphgefäße, gelegentlich mit moderat hyperchromatischen protuberierenden Hobnail-Endothelien ohne signifikante Kernpleomorphie (Abb. 44).
Mitosen sind sehr selten. Sogenannte dabskoid tufts, Träubchen-artige, endothelüberzogene intravasale Papillen, können vorkommen. Viel häufiger jedoch sind AVL-Varianten mit kleinen Gruppen dilatierter Lymphgefäße, die unregelmäßig über das obere und mittlere Korium verteilt sind. Protuberierende hyperchromatische Endothelien und frei im Lumen flottierende spindelförmige Endothelien („Fische im Bach“) sind die ersten sichtbaren Manifestationen eines beginnenden Angiosarkoms.
Von großer diagnostischer Bedeutung ist der Immunphänotyp: Blande, reaktive AVL sind D2-40/Podoplanin-positiv, zeigen jedoch keine MYC-Expression. Zudem fehlt eine zytogenetisch nachweisbare MYC-Amplifikation. Beachtenswert ist der sehr niedrige proliferative Index (Ki67 <5 %). Dagegen sind die unter dem Bild der AVL erscheinenden Angiosarkom-Frühformen an ihrer Positivität für D2-40/Podoplanin, MYC und Ki67 (>10 %) eindeutig identifizierbar. Der immunhistochemische Nachweis der MYC Expression ist entscheidend und kann durch den zytogenetischen Nachweis der MYC-Amplifikation (FISH-Methode) untermauert werden.
Eine morphologische Besonderheit der AVL-artigen Frühstadien strahleninduzierter Angiosarkome stellt der „capillary lobule“ dar: mehrere über das gesamte Korium verteilte lobuläre, scharf begrenzte Ansammlungen scheinbar regulärer kapillärer Gefäße, die das Muster reaktiver Kapillarknäuel imitieren. Erst durch die immunhistochemische Färbung wird deutlich, dass es sich um eine Angiosarkom-Frühform handelt (positiv für MYC und D2-40/Podoplanin. Proliferativer Index >40 %).
Histopathologische Kriterien der atypischen vaskulären Läsion (AVL) nach Radiatio
  • Oberflächliche umschriebene Ansammlung dilatierter, bizarr strukturierter Lymphgefäße
  • Kein tiefes, dissezierendes oder infiltrierendes Wachstumsmuster
  • Aneinandergeschmiegte Gefäße („Back-to-back“ Formation)
  • Leere Lumina, spärliches Rundzellinfiltrat
  • Flache lymphatische Endothelien (D2-40/Podoplanin)
  • Selten zytoplasmaarme, leicht hyperchromatische Hobnail-Endothelien
  • Mitosen und endotheliale Kernatypien fehlen. Sehr niedriger proliferative Index (Ki67 <5 %)
  • Schlanke, endothelüberzogene Papillen und Brücken („dabskoide tufts“)
  • Diffuser Typ mit unregelmäßig verteilten Lymphgefäßansammlungen im oberen und mittleren Korium
  • AVL-artiges Frühstadium des strahleninduzierten Angiosarkoms:
    • protuberierende hyperchromatische Endothelien und frei-flottierende spindelzellige Endothelien („Fische im Bach“)
    • MYC-Amplifikation (FISH) und Positivität für MYC, D2-40/Podoplanin, Ki67/MIB1 (>10 %)

Symplastisches Hämangiom

ICD-O 9120/0; Sym-plast: durch Fusion entstandene mehrkernige Zelle. Synonym: Pleomorphes Angioleiomyom.
Die Bezeichnung symplastisches Hämangiom wurde gewählt in Analogie zum gutartigen symplastischen Leiomyom des Uterus, welches mehrkernige Muskelzellen und deutlich vergrößerte Zellen mit bizarr lobulierten Kernen aufweist. Es tritt ein solitärer oberflächlicher knotiger Tumor unterschiedlicher Größe auf, der klinisch nicht immer als vaskulärer Tumor diagnostizierbar ist.
Histologisch findet sich ein Angioleiomyom-ähnlicher Tumor mit großkernigen glatten Gefäßwand-Muskelzellen und hyperlobulierten Zellkernen. Ein- und mehrkernige Zellen mit hyperchromatischen und pleomorphen Zellkernen in der Gefäßwand und im perivasalen Stroma kommen vor (Abb. 45 und 46).
Beachtenswert sind die stets regulären Endothelien ohne Kernatypien. Endotheliale Mitosen finden sich nicht. Eine zweite morphologische Variante des symplastischen Hämangioms ähnelt oberflächlichen arterio-venösen (zirsoiden) Hämangiomen mit markanten Zell- und Kernatypien in der verbreiterten Gefäßwand und mit bizarren mehr- und pleomorphkernigen Stromazellen. Prominente Gefäßwandhyalinisierung und metaplastische Fettzellen werden gesehen, aber keine Endothelatypien. Im Wesentlichen scheint es sich differenzialdiagnostisch bei symplastischen Hämangiomen um Angioleiomyome oder um kleinere wandstarke arterio-venöse Hämangiome mit Degenerations- und Alterungsphänomenen von Gefäßwand und Stroma zu handeln. Entscheidendes histologisches Merkmal: endotheliale Kernatypien und Mitosen fehlen. Symplastische Phänomene finden sich auch in anderen vaskulären Tumoren (Glomus-Tumor, Myoperizytom).

Ektopes meningotheliomatöses Hamartom (Choristom)

Es handelt sich um meist unbehaarte kutan-subkutane Knoten und Indurationen, die auf die Kopf-Nacken-Region begrenzt sind und vor allem im Kindes- und Adoleszentenalter auftreten. Die Exzision erfolgt meist unter der Verdachtsdiagnose unklarer zystischer, fibrotischer oder auch vaskulärer Proliferationen. Das Hamartom ist gutartig. Histologisch zeigt sich eine unscharf begrenzte kutan-subkutane Ansammlung locker gruppierter spindelförmiger, epitheloider und kuboidaler, vereinzelt auch mehrkerniger Zellen (Abb. 47).
Zu sehen sind anastomosierende, von diesen großen hyperchromatischen Zellen begrenzte blutleere Spalten und Hohlräume, dazwischen breite Kollagenfaserbündel in einer Blätterteig-artigen Schichtung. Vor allem die plumpkernigen und hyperchromatischen Zellen erinnern an die atypischen Endothelien kutaner Angiosarkome. Der Immunphänotyp ist charakteristisch und differiert vom AS: EMA (Marker meningothelialer Zellen) ist positiv, CD31 negativ; beachtenswert ist die seltene Expression des lymphatischen Endothel-Markers D2/40/Podoplanin.
Histopathologische Kriterien des ektopen meningotheliomatösen Hamartoms/Choristoms
  • In Kutis und Subkutis bizarre anastomosierende Erythrozyten- und serumfreie Spalten und Hohlräume zwischen breiten Kollagenfaserbündeln („Blätterteig-Muster“)
  • Eingestreute und die Spalten begrenzende, locker gruppierte große hyperchromatische Zellen
  • EMA+, MYC-negativ, Endothelmarker-negativ. Zu beachten: seltene Positivität für D2-40/Podoplanin
  • Keine Mitosen, keine papillären Strukturen (fehlendes Multilayering)

Pseudoangiosarkomatöses Karzinom

Diese umschriebenen solitären Karzinome der Haut und Schleimhaut haben eine ungünstigere Prognose als andere entdifferenzierte Karzinome.
Histologisch zeigt sich ein umschriebener, infiltrierend wachsender Tumor. Akantholytische pseudovaskuläre intratumorale Kanäle und Spalten mit atypischen epitheloiden bis polygonalen protuberierenden Zellen sind zu sehen. Luminale Papillen, bestehend aus aufeinandergetürmten Tumorzellen, imitieren ein Angiosarkom-artiges Muster; das Karzinom ist mitosereich. Verwirrend können fokale intratumorale Einblutungen sein, die den Eindruck eines malignen Gefäßtumors vermitteln. Immunhistochemisch (breites Marker-Panel) ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung leicht möglich: Karzinome sind CD31-negativ. Immunhistochemische Fallgrube: Viele Karzinome lassen sich mit dem mittlerweile obsoleten Endothelmarker Ulex europaeus UEAI markieren; gelegentlich findet sich auch eine Koexpression von D2-40/Podoplanin.

Nierenkarzinom-Metastase

Der solitäre exophytische rötlich-livide Tumor imitiert vaskuläre Proliferationen. Die Prädilektionsstellen sind Kopf und Hals. Eine klinische Besonderheit ist die frühe Metastasierung ohne bekannten Primärtumor.
Histologisch findet sich ein oberflächlicher umschriebener Gefäß- und blutreicher Klarzelltumor mit Trabekeln, Rasen und adenoiden Formationen großer blasser Epithelien. Es dominiert ein blandes zytologisches Bild ohne signifikante Zell- und Kernatypien. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis regulärer vaskulärer Stromagefäße außerhalb der klarzelligen Tumorzellpopulationen. Sekundäre, fast immer vorhandene massive Einblutungen in die klarzelligen tubulo-adenoiden Tumorstränge täuschen einen vaskulären Tumor vor. Differenzialdiagnostisch hilfreich ist die fast immer vorhandene Koexpression von Vimentin und Zytokeratin, und die Markierung mit dem spezifischen RCC-Antikörper.
Beachtenswert: PECome sind ebenfalls trabekulär organisierte und stärker vaskularisierte Klarzell-Tumoren mit großer morphologischer Ähnlichkeit mit Nierenkarzinom-Metastasen und mit. PECome zeigen positiver Expression melanozytärer Marker und von Glattmuskelaktin.

Vaskuläre Tumoren mit glomoider, perizytärer und glattmuskulärer Differenzierung

Glomustumor

ICD-O 8711/0.
Definition und klinisches Bild
Glomustumoren (GT) leiten sich ab von den modifizierten glatten Muskelzellen der Sucquet-Hoyer Organe (Glomera cutanea), die den Blutfluss arterio-venöser Anastomosen regeln. GT bestehen aus drei Komponenten: Glomuszellen, myoiden Spindelzellen und endothelausgekleideten Blutgefäßen. Diese Strukturelemente können in variabler Ausprägung vorhanden sein, so dass sich GT in drei Varianten präsentieren: als Glomangiom (GA) mit deutlich erweiterten Gefäßen (60 % aller GT), als solider GT (SGT) ohne signifikante Vaskularisation oder als Glomangiomyom (GAM) mit spindelig differenzierten Glomuszellen, die oft mit Rasen kuboider Glomuszellen verschmelzen. Vorkommen in Haut/Schleimhaut und inneren Organen, solitär oder multipel. Multiple GT generalisiert oder segmental (autosomal dominanter Erbgang). Intravenöse und intraneurale GT sind selten. Der typische kutane GT imponiert als derbes Knötchen oder als bläulich vorgewölbter Tumor. Druckschmerzhaft. Aggregierte multiple GT können kavernöse Hämangiome imitieren (blue-rubber-bleb-Nävus-Syndrom). Gefürchtet sind die rezidivfreudigen, infiltrierend wachsenden Formen des GT in tiefen Hautschichten und angrenzenden Weichteilen. Beachtenswert sind plaqueförmige großflächige GT-Varianten und analoge glomu-venöse Malformationen der Kindheit. Wahrscheinlich sind die meisten Glomangiome genuine glomuvenuläre Malformationen.
Histologie
Die dominierende Zelle des GT ist eine blass-eosinophile, kuboid-würfelförmige, Glattmuskel-Aktin-positive Zelle mit vesikulärem Zellkern. Leicht mit Epithelien zu verwechseln (Abb. 48). Zu großflächigen Rasen aggregiert oder zu schmalen, gefäßumhüllenden mehrreihigen Lagen geschichtet.
Vor allem die soliden GT sind oft von myxoidem Stroma umgeben. Diese myxoide GT Variante ist oft CD34-positiv. Das GA ist an der ein- bis mehrreihigen Schicht dichtgelagerter perivaskulärer Glomuszellen erkennbar. In Glomangiomyomen können Rasen typischer Glomuszellen kontinuierlich in spindelzellig differenzierte Faszikel übergehen. Immunphänotypisch homogene Glattmuskel-Aktin Expression. Eine fokale Expression von Desmin ist selten. Die einzelnen Glomuszellen werden von Kollagen IV-positiven Basalmembranen umhüllt (Gittermuster).
Differenzialdiagnosen
Atypischer GT. Symplastischer GT. Noduläre Hidradenome: Zytokeratin-positiv, Glattmuskel-Aktin negativ.

Maligner Glomustumor (Glomangiosarkom)

ICD-O 8711/3.
Definition und klinisches Bild
Sehr seltener perivaskulärer Tumor. Groß. Deutlich tiefer lokalisiert als gutartige GT. Typisch sind unscharf begrenzte subkutane Tumoren oder ulzerierte Knoten. Prädilektionsstellen sind die Extremitäten. Bevor die Diagnose eines malignen Glomustumors gestellt werden kann, sollte ein metastasierendes viszerales Glomangiosarkom ausgeschlossen werden.
Histologie
Relativ scharf begrenzter tief-dermaler oder subkutaner Tumor, oft multilobulär, mit „pushing margins“. Es werden 3 histopathologische Varianten des malignen Glomustumors unterschieden:
1.
Lokal infiltrierend und destruierend wachsender Glomustumor: Keine zytologischen Atypien, jedoch lokal destruierendes Wachstum und ungünstiger klinischer Verlauf.
 
2.
Maligner Glomustumor in Assoziation mit gutartigem GT (maligne Transformation eines präexistenten GT): häufigste Variante des malignen GT. Der entscheidende diagnostische Hinweis ist die topographische Nähe zu Resten oder Anteilen eines gutartigen GT.
 
3.
Maligner Glomustumor, de novo entstanden: seltenste Variante unter den malignen GT. Ohne vorhandene Reststrukturen eines gutartigen GT. Eindeutige Diagnose oft nicht möglich.
 
In der häufigsten und typischsten Varianten des malignen GT kollidieren sarkomatöse Zonen aus kuboiden, polygonalen oder spindelförmigen Tumorzellen mit den Zellpopulationen des vorbestehenden gutartigen GT. Tumoren mit einer charakteristischen Zonierung kommen vor: sarkomatöse Zonen im Zentrum, regulärer GT in der Peripherie. Die sarkomatösen Populationen sind meist unscharf begrenzt, zeigen infiltrierende Ränder und bestehen aus kuboiden, polygonalen oder fusiformen Zellen mit markanter Kernpleomorphie, zahlreichen Mitosen und fokalen Nekrosen. Hoher proliferativer und mitotischer Index (Ki67 und PHH3). Wichtig ist, diese zytologischen Atypien nicht mit Degenerationsphänomenen oder den Merkmalen des symplastischen GT zu verwechseln. Der symplastische GT ist an seiner regulären GT-Silhouette und der vorherrschenden Architektur eines gutartigen Tumors zu erkennen. Trotz der markanten Kernpleomorphie sind Mitosen äußerst selten. Ähnliche symplastische Phänomene finden sich auch in anderen gutartigen Tumoren, wie Leiomyomen, Hämangiomen, Myoperizytomen und Schwannomen. Da es morphologische Überlappungen und diagnostische Grenzfälle zwischen GT, atypischem GT, symplastischem GT und malignem GT gibt, empfiehlt es sich, die Diagnose eines malignen GT eng an den von Folpe et al. (2001) etablierten Kriterien zu orientieren.
Histopathologische Kriterien des malignen GT (Folpe et al. 2001)
  • Tumorgröße >2 cm
  • Tiefe Lokalisation
  • Atypische Mitosen
  • ->5 Mitosen/50 HPF
  • Ausgeprägte zytologische Atypie
Differenzialdiagnose
Glomangiomatose: In Analogie zur diffusen Angiomatose. Glomuszellen dominieren. Leiomyosarkom: Desmin-positiv. Symplastischer GT: Architektur eines gutartigen GT. Markante zytologische Atypien. Es fehlen jedoch alle anderen Kriterien eines malignen GT. Symplastisches Myoperizytom: Dominierendes Muster eines gutartigen MP. Atypischer GT (glomus tumor of uncertain malignant potential). Dieser Tumor sollte als eigenständige Variante gewertet werden. Er lässt sich morphologisch und prognostisch keiner anderen GT-Varianten subsumieren und ist Ausdruck der diagnostischen Unsicherheit auf dem Gebiet morphologisch ungewöhnlicher GT.
Definition des atypischen GT (Folpe et al. 2001)
  • Oberflächliche Lokalisation und zahlreiche Mitosen. Oder:
  • Tumorgröße >2 cm. Oder:
  • Tiefe Lokalisation

Hämangioperizytome

ICD-O 9150/0.
Definition und klinisches Bild
Sammeltopf und Verlegenheitsdiagnose schwer klassifizierbarer Weichteiltumoren, deren gemeinsamer Nenner rasenförmig proliferierende kleine („primitive“) Zellen und eingeschlossene hirschgeweihartig verzweigte Gefäße sind. Die Existenz echter HP wird zunehmend bestritten. Nur ein sehr geringer Anteil der Tumoren mit hämangioperizytomartigem Muster lässt sich als genuines HP klassifizieren. Dies sind fast ausschließlich tiefgelegene Weichteiltumoren, die nur selten von dermatohistopathologischer Relevanz sind. Hierzu zählen das gutartige sinunasale, Glattmuskel-Aktin positive HP, das maligne meningeale HP („angioblastisches Meningeom“) und das HP der Beckenregion, das sich vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters findet. Dieser Tumor ist oft mit Hypoglykämie assoziiert, ähnlich dem solitären fibrösen Tumor, so dass eine enge histogenetische Verwandtschaft zwischen beiden Entitäten vermutet wird. Die neueste WHO Klassifikation (2013) hat den HP-Begriff als obsolet erklärt und durch die neue Terminologie des extrapleuralen solitären fibrösen Tumors (SFT) ersetzt.
Histologie
Das typische hämangioperizytomähnliche Muster besteht aus hirschgeweihartig verzweigten, endothelausgekleideten dünnwandigen Gefäßen, die in dichte Zellrasen kleiner spindeliger Zellen eingebettet sind. Die Morphologie dieser Zellen kann jedoch variieren: neben kleinen spindelzelligen Formen finden sich auch rundlich/glomoid differenzierte Zellen. Der Immunphänotyp ist differenzialdiagnostisch entscheidend: das genuine HP sollte Glattmuskel-Aktin negativ sein.
Differenzialdiagnosen
Die monophasische HP-artige Variante der infantilen Myofibromatose und analoge Formen perivaskulärer Myome und Myofibrome des Erwachsenen (Myoperizytom) exprimieren Glattmuskel-Aktin und sind somit vom Glattmuskel-Aktin negativen HP gut zu unterscheiden.
Zellreiche fibröse Histiozytome können zentrale HP-artig differenzierte gefäßreiche Zonen aufweisen. Insgesamt dominiert das Muster eines benignen kutanen fibrösen Histiozytoms mit histiozytärem Immunphänotyp.
Der CD34-positive solitäre fibröse Tumor (SFT) ist an seiner markanten Vaskularisation und dem „patternless pattern“ mit alternierenden hypo- und hyperzellulären Arealen aus dichtgelagerten kleinen fusiformen oder spindeligen Zellen erkennbar. Koexpression von EMA. Typische perivaskuläre sklerotische Ringe um Hirschgeweih-artig geformte Gefäße in großer Zahl. Wichtig: spezifische immunhistochemische Positivität für STAT6. Zytogenetisches Profil: NAB2-STAT6 Fusionsgen; inv(12)(q13q13).

Perivaskuläres Myom

ICD-O 8824/0; Synonym: Myofibrom, Myoperizytom, Glomangioperizytom, infantile Myofibromatose.
Definition und klinisches Bild
Gefäßtumoren, die sich von Perizyten, Myoperizyten oder analogen myoiden Zellen der äußeren Gefäßwand ableiten. Momentan wird diese Definition deutlich ausgedehnt: man geht von einem breiten morphologischen Spektrum perivaskulärer myoider Tumoren aus („Myofibrome“), welches von den deutlich vaskularisierten Myoperizytomen über die soliden leiomyomähnlichen Myofibrome bis hin zu den Angioleiomyomen reicht, und somit das direkte Gegenstück zu den endothelialen, d. h. vaskulären Tumoren darstellt.
Perivaskuläre Myome (Myoperizytome/Myofibrome)
  • Infantiles Myofibrom (IM) und infantile Myofibromatose
  • Adultes Myofibrom (AM)
  • Glomangioperizytom (GAP)
  • Myoperizytom (MP)
Infantile Myofibrome (IM). Kongenital oder im frühen Kindesalter erworben. Solitär oder multizentrisch. Häufig spontane Rückbildung. In Haut, Weichteilen und inneren Organen. Viszeraler Befall signalisiert einen ungünstigen, oft letalen Verlauf. Derbe, kutane oder subkutane knotige Tumoren. Viele der in der Vergangenheit als infantiles Hämangioperizytom diagnostizierten Tumoren werden mittlerweile als monophasische Variante der IM klassifiziert.
Adulte Myofibrome (AM). Meist solitär. Bis zu Kirsch-groß. Auf die Kutis/Subkutis beschränkt. Ossäre und viszerale Formen sowie spontane Rückbildungen sind nicht bekannt. Klinisch ähneln die Tumoren fibrösen Histiozytomen oder Piloleiomyomen.
Glomangioperizytome (GAP) und Myoperizytome (MP) sind überlappende morphologische Varianten, die klinisch tiefgelegenen Glomus Tumoren ähneln. Bekannte Rezidive nach Totalexzision, wahrscheinlich aufgrund des gefäßorientierten und multizentrischen Wachstums.
Histologie
Infantiles (IM) und adultes Myofibrom (AM). Tumoren mit markantem biphasischen Muster: multiple basophile („hyalinisierte“) myoide Spindelzellknoten inmitten stärker vaskularisierter Zellrasen aus kleinen „primitiven“ ovalären bis spindelförmigen Zellen. In diesen Arealen dominiert ein typisches hämangioperizytomartiges Muster mit hirschgeweihartig verzweigten Gefäßen. Markante gebogene endothelausgekleidete Gefäßspalten („Halbmonde“), dicht an die basophilen Spindelzellknoten angeschmiegt. Monophasische HP-artige IM („infantiles Hämangioperizytom“) ohne signifikante noduläre myoide Proliferationen. AM meist deutlich kleiner, scharf begrenzt, Nuss-groß. Oft ähneln sie in der Übersichtsvergrößerung stärker vaskularisierten Angioleiomyomen (Abb. 49).
Glomangioperizytom (GAP). Stärker vaskularisierte, hämangioperizytomartig strukturierte Tumoren mit dominierenden perizytären Zellen (Abb. 50). Morphologische Mischformen mit myoiden Spindelzellen und glomoid/epitheloid differenzierten Zellen kommen vor. Abgrenzung zum Glomangiom oft schwierig. Hyalinisierte Areale und größere Blutlakunen sind typisch. Basophile myoide Spindelzellknoten fehlen.
Myoperizytom (MP). Typisch sind kleine Gefäße, umgeben von zwiebelschalenförmig gelagerten myoperizytären Zellen, die von der Gefäßwand aus auf das angrenzende, oft hyalinisierte Stroma übergreifen (Abb. 51). Dieses zentrifugale Wachstumsmuster kleiner spindeliger Zellen („spinning off“) stellt ein besonderes Merkmal der Myoperizytome dar und gilt als paradigmatisch für die Histogenese der perivaskulären Myome.
Immunhistologie
Myoperizytäre Zellen sind Glattmuskel-Aktin positiv und Endothelmarker negativ. Variable Positivität für h-Caldesmon und Calponin.
Differenzialdiagnosen
Echte infantile Hämangioperizytome (als Entität umstritten) sollten Glattmuskel-Aktin negativ sein, wogegen die monophasische Variante des IM („infantiles Hämangioperizytom“) eindeutig Glattmuskel-Aktin exprimiert. Der solitäre fibröse Tumor (SFT) hat einen anderen Immunphänotyp (positiv für CD34, EMA, STAT6) und ein anderes zytogenetisches Profil: NAB2-STAT6 Fusionsgen; inv(12)(q13q13).

Riesenzellangioblastom

Definition und klinisches Bild
Wahrscheinlich handelt es sich um einen perizytären Gefäßtumor. Das einzige bisher beschriebene RZAB infiltrierte den Oberarm eines Kleinkindes.
Histologie
Charakteristisch sind gruppierte Granulom-ähnlicher Knoten inmitten eines Stromas mit zahlreichen unregelmäßig geformten dünnwandigen Gefäßen. Die Knoten bestehen aus konzentrisch geschichteten plumpen Zellen und Riesenzellen, möglicherweise modifizierten Perizyten. Im Zentrum der Knoten liegen kleinste Lumina, die von plumpen Endothelien ausgekleidet sind. Im Gegensatz zum plexiformen fibrösen Hamartom, dessen knotige Anteile CD68-positiv sind, repräsentieren die pseudogranulomatösen Knoten des RZAB wahrscheinlich abortive Gefäßbildungen mit Endothelien, Perizyten und kleinen, nicht immer eindeutig erkennbaren Lumina.

Angioleiomyom

ICD-O 8894/0.
Definition und klinisches Bild
Das Angioleiomyom gilt als Hamartom oder als glattmuskelreiche Variante venöser Hämangiome. Zu sehen ist ein solitärer bis Nuss-großer Tumor, oft druckschmerzhaft. Prädilektionsstellen sind die unteren Extremitäten von Erwachsenen, vor allem die Füße. In jüngerer Zeit wird das Angioleiomyom der Familie der perivaskulären myoiden Tumoren (Myofibrome, Myoperizytome) subsumiert.
Histologie
Es zeigt sich ein scharf umschriebener, vorwiegend subkutan gelegener Tumor, bestehend aus dichtgelagerten, miteinander verschmelzenden wandstarken Gefäßen und Glattmuskelbündeln. Abhängig vom Vaskularisationsgrad und der Struktur der Gefäße lassen sich die Angioleiomyome in solide, kavernöse, venöse und fettreiche Varianten unterteilen. Metaplastische Kalzifikation und Sklerose („Hyalinisierung“) sind selten. Degenerations- und Alterungsphänomene in Form atypischer, hyperlobulierter Zellkerne kommen vor, in der Regel ohne mitotische Aktivität (pleomorphes/symplastisches Angioleiomyom, symplastisches Hämangiom). Immunhistochemisch lässt sich meist eine spärliche Innervation (S100, Neurofilament) nachweisen. Angioleiomyome sind αSMA- und Desmin-positiv.
Differenzialdiagnosen
Pleomorphes Angioleiomyom. (Synonym: symplastisches Angioleiomyom/Hämangiom). Die Silhouette eines gefäßreichen Angioleiomyoms vom venösen Typ mit großen, hyperlobulierten intramuralen Zellkernen ist charakteristisch; keine Mitosen; die Stromazellen sind atypisch. Beachtenswert: Endothelatypien fehlen.
Hyalinisiertes Angioleiomyom. Man findet homogen erscheinende amphophile oder basophile Glattmuskel-Bündel, manchmal mit fokaler metaplastischer Kalzifikation.
Kutanes Angiolipoleiomyom. Malformation mit Strukturelemente eines Angioleiomyoms mit eingestreuten Glattmuskel-Faszikeln und kleinen Inseln reifen Fettgewebes.
Adultes Myofibrom. Der biphasisch strukturierte Tumor besteht aus basophilen Spindelzellknoten und stärker vaskularisierte Rasen dichtgelagerter kleiner perizytärer Zellen. Das Gefäßmuster ist Hämangioperizytom-ähnlich.
Varianten des Krankheitsbildes
Kutanes Angiolipoleiomyom (Synonym: kutanes Angiomyolipom): Der gutartige solitäre Tumor mit hamartomartigem Aufbau aus wandstarken Gefäßen, glattmuskulären Faszikeln und reifem Fettgewebe gilt als Angioleiomyom-Variante mit metaplastischer Fettgewebsbildung. Der nicht schmerzhafte Tumor ist vorwiegend akral lokalisiert und knotenförmig und imponiert klinisch als Zyste oder Lipom. Im mittleren Lebensalter erworben. Systemische Manifestationen fehlen. Nach Totalexzision bleibt das Angiomyolipom in der Regel rezidivfrei.
Histologisch zeigt sich ein tiefkutan/subkutan gelegener, bindegewebig gut abgegrenzter Nuss-großer Tumor, bestehend aus drei distinkten Gewebskomponenten:
  • muskelwandstarken Gefäßen,
  • konfluierenden glattmuskulären Spindelzellfaszikeln und
  • kleinen Inseln reifen Fettgewebes.
Degenerations- und Alterungsphänome (symplastisches AML) sind selten. Kutane Angiolipoleiomyome stehen in keinem nosologischen Bezug zu den Weichteil-Angiolipoleiomyomen/Angiomyolipomen. Letztere sind tiefe, HMB45-positive Weichteiltumoren (vorwiegend der Niere) mit feingeweblichen Kriterien, die von den Merkmalen der kutanen Angiolipoleiomyome deutlich differieren. Eine histogenetische Verwandtschaft zwischen kutanen und Weichteil-Angiolipoleiomyomen besteht nicht.

Mesenchymale Tumoren mit dominierender vaskulärer Komponente

Zellreiches Angiolipom

ICD-O 8861/0.
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine gefäßreiche Lipomvariante, die eine wichtige Differenzialdiagnose des subkutanen Kaposi-Sarkoms ist. Multiple, leicht druckschmerzhafte subkutane Tumoren zeigen sich oft bläulich durchschimmernd. Prädilektionsstellen sind die Unterarme und der Stamm junger Erwachsener. Seit kurzum gibt es Bemühungen das Angiolipom als intralipomatöses Hämangiom zu reklassifizieren.
Histologie
Scharf begrenzte, von bindegewebiger Pseudokapsel umgebene reife Lipome. Typisch sind von der Peripherie aus einstrahlende perizytenreiche kapilläre Gefäße mit pathognomonischen CD61-positiven thrombozytenreichen Thromben. Die spindelzellreichen kapillären Gefäße können das gesamte Fettgewebe überwuchern. In der Übersicht ist eine Ähnlichkeit mit spindelzellreichen Gefäßtumoren/Kaposi-Sarkom zu sehen. Differenzialdiagnostisch hilfreich ist der Nachweis kapillärer Thromben in der Mehrzahl der Gefäße und das Vorhandensein regulärer Endothelien und Glattmuskel-Aktin-positiver Perizyten.
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: HHV8-positiver Spindelzelltumor. Keine dominierenden Rasen organoid strukturierter Kapillaren mit immunhistochemisch darstellbaren Endothelien und Perizyten.

Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor

ICD-O 8802/1.
Definition und klinisches Bild
Der subkutane Tumor ähnelt klinisch dem Kaposi-Sarkom oder Hämatomen und ist rezidivfreudig. Die Prädilektionsstellen sind die Beine von Erwachsenen mittleren Lebensalters.
Histologie
Charakteristisch sind gruppierte ektatische dünnwandige Gefäße, deren Wände aus breiten zirkulären Fibrinablagerungen und Kollagenfaserbändern bestehen, mit vereinzelten Thromben. Das Stroma wird durchsetzt von zahlreichen anaplastischen Zellen mit bizarren pleomorphen hyperchromatischen Kernen. Intranukleäre Pseudoeinschlüsse. Mitosen sind selten. Die atypischen Stromazellen sind S100- und CD31-negativ, aber CD34-positiv. Ungewöhnlich ist die Diskrepanz zwischen einer sehr niedrigen Mitoserate und der großen Zahl atypischer Stromazellen. Als pathognomonisches histologisches Merkmal gelten die breiten perivaskulären Fibrinringe, die zur Verwechslung mit degenerativ veränderten neuroiden Tumoren (ancient schwannoma) verleiten.

Angiofibrom

ICD-O 9160/0.
Definition und klinisches Bild
Das Angiofibrom ist als Entität umstritten. Möglicherweise liegt ein perifollikuläres mesenchymales Reaktionsmuster vor. Zu den kutanen Angiofibromen zählen das Adenoma sebaceum, die fibröse Nasenpapel und analoge Penis-Papeln.
Histologie
Das bindegewebige Stroma ist verdichtet mit ausgeprägten Angiektasien. Pathognomonisch sind große stelläre, Faktor XIIIa-positive „ganglienzellähnliche“ Stromazellen. Zahlreiche CD117-positive Zellen, darunter auch Mastzellen sind zu sehen, und mehrkernige und klarzellige Varianten kommen vor.
Differenzialdiagnosen
Der Begriff des Angiofibroms ohne ergänzende Angaben kann Verwirrung stiften, da verschiedenartige mesenchymale Tumoren unterschiedlicher Dignität als Angiofibrome bezeichnet werden. Die Diagnose eines Angiofibroms bedarf daher immer einer zusätzlichen spezifizierenden Charakterisierung.
Als Angiofibrom klassifizierte Haut- und Weichteiltumoren
  • Kutanes Angiofibrom (fibröse Nasenpapel, Adenoma sebaceum, Penis-Papel)
  • Nasopharyngeales Angiofibrom
  • Riesenzell-Angiofibrom
  • Zellreiches Angiofibrom

Riesenzellangiofibrom

ICD-O 8834/1.
Definition und klinisches Bild
Das ursprünglich in der Orbita von Erwachsenen mittleren und höheren Lebensalters beschriebene Riesenzellangiofibrom (RZAF) ist ein Weichteiltumor mit einem distinkten hämangioperizytomartigen Gefäßmuster, der wahrscheinlich keine eigenständige Entität sondern eine Variante des solitären fibrösen Tumors (SFT) repräsentiert. Prädilektionsstelle ist die Kopf-Hals-Region Das RZAF kommt auch außerhalb von Orbita- und Periokulärregion vor. Es kann rezidivieren; metastasierende Tumoren sind bisher nicht bekannt.
Histologie
Histologisch zeigt sich ein vaskulär/pseudovaskulär differenzierter Tumor, welcher distinkte morphologische Merkmale des SFT und des Riesenzellfibroblastoms (RZFB) vereint: neben hämangioperizytomartig strukturierten Gefäßen mit angrenzender Sklerose, keloidalen Kollagenfaserbündeln und zahlreichen Stromazellen („patternless pattern“ des SFT) finden sich pseudovaskuläre Hohlräume, deren Ränder von mehrkernigen Riesenzellen ausgekleidet sind. Diese Strukturen erinnern an das RZFB. Nekrosen und pleomorphe Zellen fehlen. Mitosen sind rar. Die Tumorzellen exprimieren CD34. Ein „patternless pattern“ mit hämangioperizytomartig erweiterten Gefäßen sowie auffallende, von vielkernigen CD34-positiven Zellen gesäumte pseudovaskuläre Lakunen gelten als entscheidende histologische Merkmale.

Zellreiches Angiofibrom

ICD-O 9160/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige, nur selten rezidivierende Weichteiltumor findet sich vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters und imponiert klinisch oft als Bartholin’sche Zyste. Bei Männern ist das ZAF seltener und meist skrotal/inguinal lokalisiert.
Histologie
Histologisch finden sich zahlreiche dickwandige Gefäße mit hyalinisierten Gefäßwänden, reichlich blande Spindelzellen und eingestreute Adipozyten. Inmitten der Spindelzellpopulationen liegen oft kleine Kollagenfaserbündel. Dominierend sind die breitwandigen Gefäße und die in kurzen Faszikeln gruppierten Spindelzellen, die den Zellen eines Spindelzell-Lipoms ähneln. Mitosen können zahlreich sein, dürfen aber im Kontext einer blanden Spindelzellproliferation mit fehlenden Nekrosen und Hämorrhagien nicht als Malignitätskriterien fehlgedeutet werden. Größerkalibrige Gefäße finden sich in der Peripherie des Tumors.
Differenzialdiagnose
Wichtige Differenzialdiagnosen sind das Angiomyofibroblastom und das aggressive Angiomyxom. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist der Immunphänotyp des ZAF: keine Expression von S100, Glattmuskel-Aktin, Desmin; nur fokal CD34-positiv.

Angiomyofibroblastom

ICD-O 8826/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige, nicht rezidivierende Weichteiltumor der Vulva, Perineal- und Inguinalregion tritt vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters auf. Klinisch wird der Tumor oft mit einer Bartholin´schen Zyste verwechselt. Die Bedeutung des gutartigen, mit einfacher Exzision zu therapierenden AMFB liegt in seiner seltenen morphologischen Überlappung mit dem aggressiven Angiomyxom.
Histologie
Histologisch zeigt sich ein scharf begrenzter Tumor. Typisch ist ein Tumormuster aus zahlreichen dünnwandigen Gefäßen, aggregierten Stromazellen sowie alternierenden hyperzellulären und hypozellulären/myxoiden Zonen. Die ovoid bis runden selten auch epitheloiden oder plasmozytoiden Tumorzellen gruppieren sich in typischen Nestern um dünnwandige Venulen und Kapillaren. Mehrkernige Zellen kommen vor. Mitosen sind selten oder fehlen. Im höheren Lebensalter können hyperchromatische Zellen auftreten, die mit Alterungs- und Degenerationsvorgängen erklärt werden. Die Tumorzellen sind Desmin-, Glattmuskel-Aktin- sowie CD34-positiv.
Differenzialdiagnose
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das aggressive Angiomyxom (AAM), ein nicht-metastasierender, infiltrierend wachsender Tumor mit hoher Rezidivquote. Der Immunphänotyp von AAM und AMFB ist identisch. Gefürchtet und damit besonders beachtenswert sind Tumoren, die morphologisch überlappende Kriterien von AMFB und AAM aufweisen. Wichtigste differenzialdiagnostische Kriterien sind der große Zellreichtum und die stärkere Vaskularisation des AMFB sowie das „Feuerrad-Muster“ aus kleinen perivaskulären glattmuskulären Bündeln und Faszikeln im AAM.

Aggressives Angiomyxom

ICD-O 8841/0.
Definition und klinisches Bild
Der typische Tumor der tiefen pelvo-perinealen Region, insbesondere der Vulva und Vagina tritt meist bei Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf, bei Männern selten. Prädilektionsstellen sind Skrotum, Perineum und Inguinalregion. Das AAM ist wegen seines infiltrierenden Wachstums und einer hohen Rezidivquote (30 %) gefürchtet. Der Tumor bedarf immer einer großzügigen chirurgischen Exzision.
Histologie
Histologisch kann das infiltrierend wachsende AAM entweder mit einem myxoiden Tumor oder seltener mit einer atypischen vaskulären Proliferation verwechselt werden. Kleine spindelförmige Tumorzellen mit blanden Kernen liegen in einer ödematösen Matrix, die von zahlreichen Gefäßen mittleren bis größeren Kalibers durchsetzt wird. Typisch sind breite, oft hyalinisiert erscheinende Gefäßwände. Ein weiteres, diagnostisch wertvolles Merkmal sind kleine, im Stroma gelegene Bündel und Faszikel eosinophiler glatter Muskelzellen. Diese Bündel bilden oft ein charakteristisches perivaskuläres Feuerrad-Muster („catherine wheel“), ohne dabei ihren Ausgang von der Gefäßwand selbst zu nehmen. Gelegentlich finden sich bizarre Desmin-positive mehrkernige Riesenzellen im Stroma. 10 % der Tumoren zeigen fokal morphologische Kriterien eines Angiomyofibroblastoms. Die meisten Tumorzellen des AAM sind Desmin- und Aktin-positiv.
Differenzialdiagnosen
AAM und AMFB gelten als extreme Pole eines kontinuierlichen morphologischen Spektrums. Daher muss mit seltenen (ca.10 %) morphologischen Überlappungen beider Entitäten gerechnet werden.

Angiohistiozytom mit Riesenzellen

Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um einen kleinen, stärker vaskularisierten riesenzellreichen kutanen Tumor unklarer Genese, der selten an das Kaposi-Sarkom erinnert. Multiple kleine bräunliche bis rostrote Papeln sind zu sehen, gelegentlich bis zu münzgroß und plaqueförmig eleviert, die viele Jahre bestehen können. Die Prädilektionsstellen sind das Gesicht, die Unterarme und Handrücken vor allem älterer Frauen. Generalisierte Varianten kommen vor.
Histologie
Es zeigt sich ein verdichtetes bindegewebiges Stroma mit deutlich vermehrten Kapillaren und Venulen, die zum Teil protuberierende Endothelien zeigen. Im Stroma sind große Riesenzellen mit hyperchromatischen Zellkernen (Faktor XIIIa-negativ) in diffuser Aussaat sowie zahlreiche Faktor-XIIIa-positive plumpe dermale Dendrozyten.
Weiterführende Literatur
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