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Die Intensivmedizin
Info
Verfasst von:
Johannes Atta, Salem Abdulfatah Ajib und Stefanie Froh
Publiziert am: 05.09.2023

Hämatologische und onkologische Notfälle

Hyperleukozytose und Leukostase beschreiben eine leukämiebedingte Notfallsituation extremer Leukozytose mit nachfolgender Gewebsminderperfusion und stellen, mit dem akuten Tumorlysesyndrom, begünstigende Faktoren der Frühmortalität akuter Leukämien dar. Bei der tumorbedingten Hyperkalzämie mit konsekutivem akutem Nierenversagen handelt es sich um einen wichtigen onkologischen Notfall bei ossären Tumormanifestationen. Thrombotische Mikroangiopathien (TMA) basieren auf der Grundlage einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MAHA) sowie Bildung von Mikrothromben und stellen eine wichtige intensivmedizinische Komplikation im Rahmen medikamentöser Immunsuppression sowie der allogenen Stammzelltransplantation dar. CAR-T-Zellen sind ein neuartiges, auf genetischer Modifikation und Expansion autologer Immunzellen basierendes, hämatologisches Therapieprinzip. Übermäßige Zytokinfreisetzung (CRS) und Neurotoxizität (ICANS) sind dabei die häufigsten Komplikationen auf der Intensivstation.

Hyperleukozytose und Leukostase

Der Begriff „Hyperleukozytose“ beschreibt einen Zustand leukämiebedingter, ausgeprägter Leukozytose im peripheren Blut mit Leukozytenwerten oberhalb 100.000/μl. Unter „Leukostase“ wird eine Notfallsituation verminderter Gewebeperfusion verstanden, die durch einen extrem erhöhten Leukozyten-Anteil im peripheren Blut und damit verbundener Hyperviskosität im Kontext vor allem der akuten myeloischen Leukämie (AML) sowie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) verursacht wird. Das Vorliegen einer Leukostase muß klinisch insbesondere dann vermutet werden, wenn bei einem Leukämiepatienten mit Hyperleukozytose neurologische oder respiratorische Symptome auftreten.
Die Inzidenz der Hyperleukozytose und Leukostase variiert in Abhängigkeit unterschiedlicher Leukämietypen. Grundsätzlich wird das Auftreten einer Leukostase durch das Vorliegen großer, schwer verformbarer myeloischer Vorläuferzellen im peripheren Blut, wie sie vor allem bei der AML und auch bei der CML vorkommen, begünstigt.
Akute myeloische Leukämie: Auftreten einer Hyperleukozytose bei 10–20 % der Patienten mit neudiagnostizierter AML (Cuttner et al. 1980). Die Hyperleukozytose wird dabei hauptsächlich im Rahmen monozytär differenzierter morphologischer Subtypen der AML, der akuten myelomonozytären (FAB-M4) und monozytären (FAB-M5) Leukämien, beobachtet.
Akute lymphatische Leukämie: Hyperleukozytose wird bei 10–30 % der Patienten mit neudiagnostizierter ALL, insbesondere bei Kindern und jungen Patienten zwischen 10 und 20 Jahren sowie bei Patienten mit T-ALL, beobachtet (Porcu et al. 2000). Symptome der Leukostase als Komplikationen einer Hyperleukozytose treten bei der ALL aufgrund der deutlich geringeren Blastengröße seltener als bei der AML auf.
Chronische lymphatische Leukämie: Hyperleukozytose findet sich bei einem Großteil der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Aufgrund der hier charakteristischen, morphologisch reifen und kleinen Lymphozyten im peripheren Blut ist das Auftreten von Symptomen der Leukostase bei Leukozytenwerten unterhalb 400.000/μl äußerst selten.
Chronische myeloische Leukämie: Bei Patienten mit neudiagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) ist das Vorliegen einer ausgeprägten Leukozytose (> 100.000/μl) charakteristisches Phänomen. Gleichwohl sind Symptome der Leukostase bei Patienten mit CML in chronischer Phase eher selten, da das periphere Differenzialblutbild hier von einer linksverschobenen, jedoch ausreifenden Granulopoese bestimmt wird. Bei extrem erhöhten peripheren Leukozytenwerten (> 250.000/μl), oder im Falle eines Übergangs in eine Blastenkrise, was dann dem Bild einer akuten Leukämie entspricht, kann eine Leukostase jedoch auftreten.
Symptome und Diagnosestellung
Unter den Organveränderungen, die bei Patienten mit Leukostase gefunden werden, ragt als Ursache klinischer Symptome sowie der damit assoziierten Frühmortalität die Beteiligung des zentralen Nervensystems (ca. 40 %) sowie der Lungen (ca. 30 %) heraus (Cuttner et al. 1980; Porcu et al. 2000).
Pulmonale Symptome: Dyspnoe, Oxygenierungsstörung in der arteriellen Blutgasanalyse, radiologischer Nachweis interstitieller oder alveolärer Infiltrate.
Neurologische Symptome: Cephalgien, akute Visusänderung, Schwindelgefühl, Tinnitus, Verwirrtheit, Vigilanzminderung.
Bei der Mehrzahl der Patienten mit Leukostase (ca. 80 %) tritt Fieber auf, das Ausdruck einer Leukostase-assoziierten Entzündungsaktivität oder im Rahmen der vorliegenden funktionellen Immunsuppression infektbedingt sein kann. Häufig ist eine differenzialdiagnostische Unterscheidung situationsbedingt klinisch nicht sicher möglich. Eine empirische antiinfektive Therapie sollte daher in allen symptomatischen Fällen begonnen werden.
Seltenere klinische Phänomene einer vorliegenden Leukostase können elektrokardiografische Zeichen einer myokardialen Ischämie oder einer Rechtsherzbelastung, eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Priapismus, akute Extremitätenischämie oder ein Mesenterialinfarkt sein.
Die klinische Diagnose einer vorliegenden Leukostase wird empirisch gestellt, wenn ein Patient mit einer Leukämie und Hyperleukozytose (> 100.000/μl) Symptome einer Gewebshypoxie, insbesondere respiratorische oder neurologische Symptome, aufweist. Zu beachten ist, dass eine klinisch relevante Leukostase in selteneren Fällen auch bei Leukozytenwerten unterhalb 100.000/μl auftreten kann, allerdings nicht bei der chronischen lymphatischen Leukämie.
Therapie
Das Vorliegen einer Leukostase stellt einen klinischen Notfall dar. Die Frühmortalität innerhalb der ersten Woche ab Diagnosestellung von Patienten mit symptomatischer Hyperleukozytose liegt bei 20–40 % (Dutcher et al. 1987; Bug et al. 2007; Porcu et al. 2002). Eine direkte Korrelation zwischen Zellzahl und Mortalitätsrate ist nicht festzustellen, doch haben Patienten mit respiratorischen oder neurologischen Symptomen eine deutlich schlechtere Prognose als solche mit alleiniger Hyperleukozytose. Mit Diagnosestellung einer symptomatischen Hyperleukozytose sollten daher rasch eine Hyperhydratation des Patienten und zytoreduktive Maßnahmen eingeleitet werden, verbunden mit einer konsequenten Tumorlyseprophylaxe. Die Transfusionsindikation insbesondere von Erythrozytenkonzentraten sollte streng gestellt werden. Zytoreduktive Maßnahmen umfassen dabei chemotherapeutische Strategien sowie die Leukapherese.
Zytoreduktive Chemotherapie
Die rasche und effektive Reduktion der Masse zirkulierender myeloischer Vorläuferzellen orientiert sich an der Grundkrankheit. In der häufigsten Situation, der behandlungsbedürftigen Hyperleukozytose der AML, stehen grundsätzlich die Einleitung einer Induktions-Chemotherapie sowie eine rein zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea zur Verfügung.
Da die intensive Therapie der AML immer im Rahmen klinischer Studienkonzepte an einem dafür ausgewiesenen Behandlungszentrum unter Federführung eines in dieser Therapie erfahrenen Hämatologen erfolgen muss und die spezifische, molekulargenetische Diagnostik der Erkrankung über die korrekte Therapie und damit über die Prognose des Patienten entscheidet, sollte vor Einleitung einer intensiven Induktionstherapie Kontakt mit einem solchen Zentrum gesucht werden. Die Einleitung einer Induktionstherapie bei manifester Hyperleukozytose ist durch die Freisetzung von intrazellulären Mediatoren mit einem hohen Risiko auf ein Tumorlyse-Syndrom verbunden. Zudem können myeloische Blasten Entzündungsmediatoren und gerinnungsaktive Substanzen freisetzen. Daher ist der Beginn einer Induktionstherapie in dieser Situation häufig durch Verschlechterung der Organfunktion (Lungenfunktionsstörung) und/oder durch komplexe Gerinnungsstörungen verkompliziert.
Die orale Gabe von Hydroxyurea ist wesentlich weniger komplikationsträchtig und führt dosisabhängig meist zu einer raschen Reduktion zirkulierender Blasten, ohne dass die weitere Diagnostik der Erkrankung dadurch erschwert wird oder ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Organschädigung zu befürchten wäre. Die empfohlene kumulative Tagesdosis liegt hier bei 50–100 mg/kg, um die periphere Blastenzahl innerhalb 24 bis 48 Stunden um 50 bis 80 % zu senken (Grund et al. 1977). Als praktikabel hat sich eine Dosierung von 2 bis 4 g alle 12 Stunden bis zum Erreichen eines Leukozytenwertes unterhalb 50.000/μl erwiesen.
Die Einleitung der Induktionstherapie bei manifester Hyperleukozytose sollte nur in enger Abstimmung mit dem behandelnden hämatologischen Zentrum erfolgen, wenn irgend möglich nach Senkung der Leukozytenzahlen. Wenn dies durch Hydroxyurea nicht zu erreichen war, so steht als geeignetes Verfahren die Leukapherese zur Verfügung (s.u.) Insgesamt sollten von Diagnosestellung bis zum Beginn der Induktions-Chemotherapie vor allem bei jüngeren Patienten nicht mehr als 72 h verstreichen. Die Behandlung der Patienten sollte also so rasch wie möglich in einem geeigneten Zentrum erfolgen.
Leukapherese
Die Durchführung einer Leukapherese mittels Zellseparator über einen großlumigen Dialysezugang stellt eine wichtige Maßnahme bei stark proliferierenden Fällen der AML dar, wenn die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff nicht rasch gelingt und die Induktionstherapie eingeleitet werden muss. Prospektiv erhobene Daten zum Wert der Leukapherese in Bezug auf die Senkung der Frühmortalitätsrate liegen zwar nicht vor. Angesichts der hohen Mortalitätsrate von Patienten mit symptomatischer Hyperleukozytose und verzögerter Einleitung einer zytoreduktiven Therapie (Porcu et al. 1997, 2002; Bug et al. 2007) sollte bei Patienten mit einer leukämischen Blastenzahl von 50.000–100.000/μl und Leukostase-assoziierten Organsymptomen und immer bei Leukozytenzahlen >100.000/μl begleitend zur Einleitung der Induktionstherapie die Leukapherese durchgeführt werden, bis die Leukozytenzahlen stabil unter 50.000 Leukozyten/μl liegen. Zu beachten ist, daß es im Rahmen der Leukapherese zu einer Verstärkung der im Vollbild einer akuten Leukämie in der Regel vorliegenden Thrombozytopenie kommen kann.
Einen Sonderfall stellt die seltene Akute Promyelozytenleukämie dar, die insbesondere bei Hyperleukozytose von einem sehr hohen Risiko für komplexe plasmatische Gerinnungsstörungen begleitet ist, resultierend in einer massiven Blutungsneigung der Patienten. Für die Einleitung einer spezifischen Therapie der Erkrankung besteht eine dringende Notfallindikation. Die Leukapherese ist bei diesem Subtyp der AML wegen der Gerinnungsstörung unbedingt kontraindiziert.
Zusammenfassende Überlegungen
Die Hyperleukozytose stellt eine vital bedrohliche Notfallsituation insbesondere im Rahmen myeloischer Leukämien dar, die eine unverzügliche Einleitung zellsenkender Maßnahmen in Form von zytoreduktiver Therapie erfordert. Die Indikation zur -ergänzenden- Leukapherese sollte bei der AML mit Leukozytenzahlen > 100.000/μl großzügig gestellt werden. Parallel sollten die Patienten großzügig hydriert werden. Transfusion von Erythrozytenkonzentraten darf nur unter kritischer Indikationsstellung erfolgen. Die Hyperleukozytose ist – insbesondere bei aggressiver Chemotherapie – häufig mit komplexen Gerinnungsstörungen sowie einem Tumorlysesyndroms assoziiert.

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom ist eine onkologische Notfallsituation, die als metabolische Entgleisung durch Freisetzung großer Mengen an Kalium, Phosphat sowie Nukleinsäuren in den Systemkreislauf im Rahmen massiven Tumorzellzerfalls entsteht. Der Abbau frei werdender Nukleinsäuren zu Harnsäure führt zur Hyperurikämie; der erhebliche Anstieg der Harnsäureausscheidung führt schließlich zur Ausfällung von Harnsäurepräzipitaten im Tubulussystem der Niere mit Uratnephropathie und konsekutivem akuten Nierenversagen, das ferner aus der entstehenden Hyperphosphatämie mit Ablagerung von Kalzium-Phosphatverbindungen in den renalen Tubuli entstehen kann. Tumorlysesyndrome werden spontan oder nach Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie hauptsächlich bei Patienten mit hoch aggressiven lymphoproliferativen Erkrankungen (aggressive Lymphome, insbesondere Burkitt-Lymphom; akute lymphatische Leukämie) beobachtet, kommen jedoch auch bei anderen hoch aggressiven Tumoren mit raschem Tumorwachstum, großer Tumormasse oder hoher Sensitivität gegenüber zytotoxischer Chemotherapie vor.
Diagnosestellung
Laborchemisch sind eine erhöhte Harnsäure, erhöhte Kalium- und Phosphatwerte sowie sekundär erniedrigte Kalziumwerte diagnostisch wegweisend. Eine erhöhte LDH gibt Hinweise auf eine rasch proliferierende Tumorerkrankung mit spontaner Tumorlyse. Bei neu diagnostiziertem, ausgedehntem Tumorleiden muß daher jeder Patient klinisch und laborchemisch auf das Vorliegen eines Tumorlysesyndroms untersucht werden. Eine bedeutende Komplikation des Tumorlysesyndroms ist die Entwicklung eines akutes Nierenversagens im Rahmen der Uratnephropathie mit Entwicklung einer metabolischen Azidose. Eine akute Niereninsuffizienz, vor allem wenn darüber hinaus klinische Symptome einer ausgeprägten Elektrolytstörung (Muskelkrämpfe, zerebrale Krämpfe, Herzrhythmusstörungen) vorliegen, muß daher als Hinweis auf die Entstehung eines Tumorlysesondroms gewertet werden.
Therapie
Ausgedehnte intravenöse Hydrierung ist die wichtigste sowohl prophylaktische als auch therapeutische Maßnahme zur Beherrschung des Tumorlysesyndroms. Ziel der Hydrierung ist das Erreichen einer hohen Urinausscheidung, um die Wahrscheinlichkeit einer Harnsäurepräzipitation im Tubulussystem zu reduzieren. Die Wahl der intravenösen Flüssigkeit folgt situativen Erfordernissen. Nach den Consensus-Empfehlungen eines Experten-Panels zum Tumorlysesyndrom (Coiffier et al. 2008) sollten erwachsene Patienten 2–3 l/m2 intravenöse Flüssigkeitszufuhr pro Tag erhalten. Die Urinausscheidung sollte engmaschig monitorisiert werden und bei 80–100 ml/m2 pro Stunde liegen. Vor allem bei nieren- oder herzinsuffizienten Patienten ist eine genaue Volumenbilanzierung zur Vermeidung einer Flüssigkeitsüberladung erforderlich.
Zur Forcierung der Diurese und Senkung des Kaliumspiegels kann Furosemid (20–100 mg i.v.) verabreicht werden.
Die Harnalkalisierung durch Gabe von Bikarbonat zur Verbesserung der Harnsäureausscheidung im Rahmen eines Tumorlysesyndroms ist in ihrer Wirksamkeit unklar und wird, da sie zu einer vermehrten Ablagerung von Kalziumphosphat in der Niere führen kann, gegenwärtig nicht mehr empfohlen (Conger und Falk 1997; Kremer Hovinga et al. 2010).
Allopurinol ist ein Hypoxanthin-Analogon, das durch kompetitive Hemmung der Xanthinoxidase den Metabolismus von Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure blockiert. Hierdurch wird die weitere Bildung von Harnsäure effektiv reduziert und die Inzidenz der Uratnephropathie gesenkt (Goldman et al. 2001). Allerdings wird durch Allopurinol die Menge von bereits angefallener Harnsäure nicht beeinflußt. Daher wird bei vor Therapiebeginn bereits deutlich erhöhter Harnsäure (Harnsäurespiegel im Serum ≥ 7,5 mg/dl), insbesondere sofern bereits Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion vorliegen, die Gabe von Rasburicase empfohlen. Rasburicase, ein rekombinant hergestelltes Urat-Oxidase-Analogon, katalysiert die Oxidation von Harnsäure in das wasserlösliche Allantoin, das anschließend über den Urin ausgeschieden werden kann. Für Patienten mit hohem oder mittlerem Risiko für ein Tumorlysesyndrom oder einem Serum-Harnsäurespiegel ≥ 7,5 mg/dl wird die Gabe von Rasburicase in der Dosierung von 0,2 mg/kg empfohlen. Rasburicase ist kontraindiziert bei schwangeren oder stillenden Frauen und bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Shatzel und Taylor 2017). Ferner ist zu beachten, daß der Rasburicase-vermittelte Oxidationsprozeß nach der Blutentnahme in vitro fortgesetzt wird, weshalb nach Gabe von Rasburicase in unter Raumtemperatur gelagerten und entnommenen Blutproben ein falsch niedriger Harnsäurespiegel gemessen wird. Für ein zuverlässiges Harnsäure-Monitoring unter Rasburicasetherapie müssen Blutröhrchen daher auf Eis gekühlt gelagert und transportiert werden.
Bei Zeichen einer Niereninsuffizienz oder ausgeprägten Elektrolytstörungen sollte die Indikation zur Nierenersatztherapie großzügig gestellt werden, da die Prognose des durch das Tumorlysesyndrom bedingten Nierenversagens gut ist. Um mögliche Komplikationen wie Herzrhythmusstörungen oder zerebrale Krampfanfälle frühzeitig zu erkennen, müssen die Vitalzeichen engmaschig kontrolliert und initial während der Hochrisikophase laborchemische Kontrollen alle 4–6 Stunden durchgeführt werden.

Hyperkalzämie bei Malignomen

Eine Hyperkalzämie als klinische Komplikation maligner Erkrankungen tritt vor allem beim Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Nierenzellkarzinom sowie beim Multiplen Myelom auf. Sie ist in ca. 75 % durch eine Überproduktion von PTHrP (Parathormon-related Peptid) (Nakamura et al. 1992; Rieger et al. 2005), seltener durch ossäre Metastasen (Horwitz und Stewart 2006) bedingt.
Eine tumorbedingte Hyperkalzämie liegt bei Kalziumwerten von 2,6 mmol/l im Serum vor.
Pathophysiologisch kommt es zu einer Osteoklastenaktivierung und zu renaler Kalziumreabsorption und renalem Phosphatverlust durch die Kreuzreaktion von PTHrP mit PTH-Rezeptoren. Zusätzlich kann eine tumorassoziierte Calcitriolfreisetzung vorliegen, oder Zytokine können, wie beim Multiplen Myelom (Roodman 2010), zur Osteoklastenaktivierung führen.
Klinische Symptomatik
Die klinische Symptomatik ist von der Geschwindigkeit der Entwicklung der Hyperkalzämie und von der Höhe des Kalziumspiegels abhängig. Bei schwerer Hyperkalzämie leiden die Patienten unter Desorientiertheit und Verwirrung, Somnolenz, Adynamie und Muskelschwäche, unter gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit und Erbrechen, sowie unter einer Polyurie. Seltener kann eine Hyperkalzämie peptische Ulzera und eine akute Pankreatitis auslösen. Im EKG können sich QT-Zeit-Verkürzungen und eine Verbreiterung der T-Welle zeigen. ST-Segment-Erhöhungen führen manchmal zur Fehldiagnose eines akuten Myokardinfarkts.
Diagnostik
Differenzialdiagnostisch kommt der primäre Hyperparathyreoidismus in Frage, bei dem das intakte PTH erhöht ist, im Gegensatz zur tumorbedingten Hyperkalzämie, bei der es supprimiert ist. Seltenere Differenzialdiagnosen sind medikamentös bedingte Hyperkalzämien, ausgelöst durch Lithium, Tamoxifen oder Vitamin D, oder Hyperkalzämien im Rahmen granulomatöser Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose) oder Immobilisation.
Die tumorassoziierte Hyperkalzämie kann durch die Bestimmung von PTHrP bestätigt werden. Zusätzlich bestimmt man Kalzium und Phosphat im Serum und Urin sowie die Retentionswerte.
Therapie
Neben der kausalen Tumortherapie ist die wichtigste symptomatische therapeutische Maßnahme die Volumensubstitution (NaCl 0,9 % 200–500 ml/h) unter Kontrolle des Volumenstatus, der Elektrolyte und der Retentionswerte. Bei unzureichender Diurese können Schleifendiuretika (Furosemid 20–80 mg i.v.) zur Steigerung der Kalziumausscheidung eingesetzt werden. Bei Kalziumwerten von 3–4,5 mmol/l sollten unverzüglich Bisphosphonate sowie forcierte Diurese zum Einsatz kommen. Aminobisphosphonaten (Pamidronsäure 60–90 mg i.v. als Infusion 0,5–1 mg/min, Zoledronat 4 mg i.v. über 15 min, Ibandronat 2–6 mg i.v. über 1 h) sollte der Vorzug gegeben werden, um eine Nierenschädigung zu vermeiden. Bei Kalziumwerten > 4,5 mmol/l und an- oder oligurischem Nierenversagen muss eine Nierenersatztherapie diskutiert werden. Weitere Therapiemöglichkeiten sind der Einsatz von Glukokortikoiden oder Calcitonin.

Thrombotische Mikroangiopathie

Grundlage der thrombotischen Mikroangiopathien (Abb. 1)
  • Der Begriff thrombotische Mikroangiopathien (TMA) umfasst ein Spektrum klinischer Syndrome, deren gemeinsames pathologisches Merkmal in einer ausgeprägten hyalinen Mikrothrombosierung der kleinen Gefäße (Arteriolen, Kapillaren und Venulen) besteht. Die klinisch-laborchemische Triade der Thrombotischen Mikroangiopathien (TMA) umfasst: (i) die Mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA), (ii) die nicht-immune Thrombozytopenie, (iii) den ischämisch-occlusiven Endorganschaden mit resultierender Organdysfunktion (George und Nester 2014).
  • Die Mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) ist eine nicht-immunologisch, mechanisch ausgelöste intravaskuläre hämolytische Anämie, die durch die Präsenz fragmentierter roter Blutkörperchen sog. Fragmentozyten, im peripheren Blutausstrich gekennzeichnet ist (Tab. 1).
  • Fragmentozyten (Abb. 2) entstehen aus regelrecht gebildeten Erythrozyten. Durch eine mechanische Verletzung der Erythrozytenmembran werden Teile abgespalten oder abgerissen. Die quantitative Erfassung der Fragmentozyten sollte als Prozentsatz von mindestens 1000 in einem peripheren Blutausstrich ausgezählten Erythrozyten angegeben werden. Ein Wert von > 1 % Fragmentozyten weist auf eine TMA hin. Normalerweise werden im Blutausstrich 0–1 Fragmentozyten pro Gesichtsfeld gefunden. Werte über 5 Fragmentozyten pro Gesichtsfeld gelten als pathologisch. Grundsätzlich ergibt sich beim Nachweis von Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich die Differenzialdiagnose einer MAH gegenüber einer i. e. S. mechanischen Schädigung der Erythrozyten, etwa infolge Herzklappenersatz, ECMO, Impella, Dialyse, Aortenaneurysma, oder im Rahmen einer Aortenklappenstenose.
  • Die charakteristischen Laborbefunde der MAHA sind
Tab. 1
Differenzialdiagnose der Mikroangiopathischen hämolytischen Anämie
Intensivmedizinische Differenzialdiagnose der MAHA
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
• Schwere Infektion z. B. Meningokokken, Pneumokokken, HIV
• Maligne Hypertonie (SBP > 220 mm Hg; DBP > 100 mm Hg)
• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
• Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom (CAPS)
• Autoimmunhämolyse und Immunthrombozytopenie (Evans-Syndrom)
• Autoimmun: Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Lupus Nephritis, Akute Sklerodermie-renale Krise
• Schwangerschaftsassoziiert: Präeklampsie, HELLP-Syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets)
Klassifikation der thrombotischen Mikroangiopathien (Schatzel und Taylor 2017)
Die TMA-Klassifikation (Abb. 3) basiert historisch auf der jeweils dominanten klinischen Leitsymptomatik: (i) hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) bei führend renaler Erkrankung, (ii) thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) bei überwiegender neurologischer Beteiligung. Ein schwerer ADAMTS13-Mangel definiert die TTP. Die Präsenz von Shiga-Toxin-produzierenden Bakterien begründet die Diagnose eines Shiga-Toxin-assoziierten HUS (typisches STEC-HUS), alle anderen Ätiologien der TMA könnten als atypisches HUS (aHUS) klassifiziert werden. Die aktuelle Klassifikation der TMA umfasst vier Gruppen:
  • primär hereditäre TMA (Komplementmutationen, ADAMTS13-Mutationen)
  • primär erworbene TMA (Faktor-H-Autoantikörper, ADAMTS13-Autoantikörper)
  • infektionsassoziierte TMA
  • sekundäre TMA
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Einführung: (Rieger et al. 2005; Kremer Hovinga et al. 2010; George et al. 2012; Hassan et al. 2015; Cuker et al. 2021)
  • Die TTP ist eine TMA infolge eines schweren Aktivitätsdefizits der ADAMTS13-Metalloprotease (Aktivität < 10 %).
  • Die Definitionskriterien der „TTP-Pentade“ (MAHA, Thrombozytopenie, Fieber, akutes Nierenversagen, schwere neurologische Symptome) sind selten vollständig gegeben (< 5 %). Die ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with a ThromboSpondin type 1 Motif, Member 13) ist eine Plasmaprotease, die in hepatischen, perisinusoidalen Ito-Zellen (Hepatic stellate cells (HSCs)), sowie von Endothelzellen, renalen glomerulären Podozyten und Megakaryozyten synthetisiert wird und welche die zunächst als sehr große Moleküle gebildeten von Willebrand-Faktor-Multimere (unusually large von Willebrand Factor, UL-vWF) in kleinere Dimere spaltet. Die Spaltung erzeugt einen kleineren von-Willebrand-Faktor, der im normalen Blutfluss nicht zu einer Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten führt (Abb. 4).
  • Ein ADAMTS13-Mangel kann entweder durch ein hereditär-kongenitales ADAMTS13-Protease-Defizit (Upshaw-Shulman-Syndrom) oder durch erworbene, die ADAMTS13-Aktivität hemmende Autoantikörper („klassische“ TTP) hervorgerufen werden.
    • ADAMTS13-Aktivitätsdefizit:
      • Ein schwerer Mangel (Aktivität < 10 %) bestätigt typischerweise die Diagnose einer TTP im Zusammenhang mit weiteren klinischen und laborchemischen Befunden (MAHA und Thrombozytopenie) und begründet die Indikation zu einer Therapie mittels therapeutischen Plasmaaustauschs (TPA) und einer immunsuppressiven Therapie (z. B. Glukokortikoide und Rituximab).
      • Eine mäßig reduzierte ADAMTS13-Aktivität von 10 % bis 20 % kann bei Patienten mit TTP auftreten, die mehrere Transfusionen oder eine TPA erhalten haben. Es sollte eine Probe für die ADAMTS13-Aktivitätsmessung vor FFP-Transfusion und/oder Beginn einer TPA entnommen werden.
      • Ebenso kann eine reduzierte ADAMTS13-Aktivität (10 % bis 60 %) bei vielen Krankenhauspatienten mit entzündlichen Erkrankungen (Sepsis, Malignität) beobachtet werden (Ayanambakkam et al. 2017).
    • ADAMTS13-aktivitätshemmende IgG-Autoantikörper:
      • TTP-Patienten, die einen schweren Aktivitätsmangel (ADAMTS13-Aktivität < 10 %) aufweisen, sollten auf das Vorhandensein von gegen die ADAMTS13 Metalloprotease gerichteten IgG-Autoantikörpern getestet werden.
      • In 78 %–95 % dieser Patienten können ADAMTS13 aktivitätshemmende IgG-Autoantikörper mittels enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) nachgewiesen werden (United Kingdom TTP Registry).
Epidemiologie:
  • Die erworbene TTP, die durch ADAMTS13-Aktivität hemmende Autoantikörper verursacht wird, umfasst ca. 70 % bis 80 % aller TTP-Fälle.
  • Die erworbene TTP hat eine höhere Inzidenz bei Erwachsenen im Vergleich zu Kindern, mit einem Inzidenzgipfel in der vierten Lebensdekade, das Geschlechterverhältnis (m/w) beträgt 3:2.
  • Schwangerschaft ist ein häufiger auslösender Faktor für das klinische Bild einer TTP, sowohl bei erworbener, autoimmunologischer (15 % bis 30 %), als auch bei genetischer, kongenitaler Ätiologie.
  • Das Auftreten einer TTP im Rahmen einer Schwangerschaft entwickelt sich am häufigsten im zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimester, einhergehend mit einer Abnahme der ADAMTS13-Aktivität sowie einem Anstieg von vWF und Faktor VIII, wie sie auch in einer regelrecht verlaufenden Schwangerschaft beobachtet werden können.
  • Die hereditär-kongenitale TTP (Upshaw-Schülman-Syndrom) ist deutlich seltener als die autoimmunologisch verursachte TTP. Weltweit wurden weniger als 100 Fälle publiziert.
Klinische Manifestationen und Diagnostik der TTP: (George 2017; Sadler et al. 2004)
  • In der akuten Notfallsituation (Tab. 2) sind ADAMTIS13-Aktivität/-Ak nicht rund um die Uhr verfügbar. Daher wurde ein prädiktives Scoringsystem zur Wahrscheinlichkeit eines vorliegenden, schweren ADAMTIS13-Mangels etabliert. Die Scores sollen bei der Aufnahme auf die Intensivstation kalkuliert werden (Tab. 3).
    • Coppo Score: (Coppo et al. 2006)
      • Drei Kriterien: Kreatinin < 2,2 mg/dl; Thrombozytenzahl < 30/nl und positive ANA.
      • Der Coppo-Score hat einen positiven prädiktiven Wert (PPV) von ~99 %, eine Spezifität von ~98 % sowie eine Sensitivität von 46 %.
    • PLASMIC Score: (Bendapudi et al. 2017)
      • Sieben Kriterien: Thrombozytenzahl < 30/nl (1 Punkt); INR < 1,5 (1 Punkt); Kreatinin < 2 mg/dl (1 Punkt); MCV < 90 fl (1 Punkt); Hämolyse (Haptoglobin <2 mg/dl; Bilirubin > 2 mg/dl; Retikulozyten > 2,5 %) (1 Punkt); kein aktives Malignom (1 Punkt); keine Organ- oder Stammzelltransplantation in der Anamnese (1 Punkt).
      • Interpretation (Risiko eines schweren ADAMTS13-Mangels): 0–4 Punkte niedrig; 5 Punkte intermediär; 6–7 Punkte hoch.
      • Der PLASMIC Score weist einen vergleichbaren PPV wie der Coppo-Score auf, kann jedoch einen schweren ADAMTS-13-Mangel besser vorhersagen.
Tab. 2
Klinische Symptome: (Scully et al. 2008; George 2010)
Klinische Symptome
Charakterisierung der klinischen Zeichen
Epistaxis, Petechien, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Menorrhagie, gastrointestinale Blutungen, Netzhautblutungen, Hämoptysen
Neurologische Zeichen (Oklahoma TTP Registry)
• Neurologische minor-Symptome:
- mentale Konfusion und Kopfschmerzen (27 %)
• Transiente fokale neurologische Symptome:
- Aphasie, Dysarthrie, Taubheitsgefühl (40 %)
- Krampfanfälle (15 %)
- kleiner silent-Infarkt (10 %)
- Koma (8 %)
- Enzephalopathie (PRES/RPLS)
> 37·5 °C
Unspezifische Symptome
Blässe, Müdigkeit, Arthralgie und Myalgie
Folge der MAHA
Nierenfunktionsstörung
(Oklahoma TTP Registry)
• erhöhtes Serum-Kreatinin (↑ Kreatinin bis < 1,5 mg/dL)
• Mikrohämaturie
• Proteinurie (Proteinausscheidung > 150 mg/d)
Akutes Nierenversagen (AKI) (↑ Kreatinin um ≥ 0,3 mg/dL innerhalb 48 h) (5 %)
Kardial
(Oklahoma TTP Registry)
AP-/Brustschmerzen (20 %), Herzinsuffizienz, Hypotonie, kardiale Ischämie (EKG-Veränderungen, erhöhtes Troponin, LV-Dysfunktion), kardiogener Schock
Gastrointestinaltrakt
Abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen
Tab. 3
Laborchemische Untersuchungen: (Paydary et al. 2020; Bendapudi et al. 2015)
Laborchemische Untersuchungen
Rationale und Indikation
Transaminasen und Bilirubin, Haptoglobin
Hämolyse, Transaminitis
LDH
Marker für Hämolyse und Gewebsischämie
Troponin und CK
Myokardschädigung
ANA, Anticardiolipin-Antikörper
SLE kann TTP auslösen
C3/C4/CH50/sC5b-9/Anti-CFH-AK
Differenzialdiagnose des HUS
Schwangerschaftstest
Schwangerschaft kann TTP auslösen
PT, aPTT, Fibrinogen, D-Dimere, INR, AT-III
Differenzialdiagnose einer Koagulopathie (DIC)
ADAMTS13-assay (Aktivität und Autoantikörper)
Bestätigung der TTP-Diagnose
Großes Blutbild (BB)
Thrombozytopenie and Anämie
Nachweis von Fragmentozyten/MAHA
Retikulozyten und RPI
Bestätigung der Hämolyse
Direkter Antiglobulin Test (DAT)
Positiv bei AIHA und Evans-Syndrom
Bestimmung der Blutgruppe und x-Blut
Bei Indikation für TPA und FFP-Transfusion
Hepatitis Serologie (HBsAg, anti-Hep. C)
soll vor RRT (CVVHD/F) kontrolliert werden
HIV-Test
HIV kann TTP auslösen
Urinstatus/Urinstix/Urinsediment/Urin-Elektrolyte und Eiweiss
Differenzialdiagnose des ANV
Stuhlkultur für E.coli O157 falls Diarrhoen und GI-Symptome
HUS -assoziierte E.coli O157
EKG + 2D Echokardiografie
Kardiale Manifestationen der TTP
Rö-Thorax
Differenzialdiagnose des Fiebers, Fokussuche
Differenzialdiagnose: (Cataland und Wu 2014; Camilleri et al. 2012)
  • Infektionsassoziierte TMA
    • Bakterielle, virale und mykotische Infektionen können eine akute TTP-Episode, insbesondere bei älteren Patienten, auslösen.
    • Die ADAMTS13-Aktivität ist normalerweise niedrig normal (20 %–40 %). Insbesondere eine schwere Sepsis, Dengue-Fieber, Endokarditis und Sepsis induzierte DIC können einen ADAMTS13-Mangel ohne Nachweis hemmender Autoantikörper verursachen.
  • DIC-assoziierte TMA
    • Intensivmedizinische Patienten, die auf dem Boden schwerer Traumata, einer Sepsis, Malignität oder eines HELLP-Syndroms eine DIC entwickeln, können das klinisches Bild einer TMA aufweisen. Typische Parameter für den Nachweis einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) in dieser Situation sind ↑ PT, ↑ Thrombinzeit, ↑ aPTT, ↑ Fibrinabbauprodukte (D-Dimere), sowie ein reduziertes Fibrinogen.
    • Zwei etablierte Scoring-Systeme unterstützen die Diagnose einer DIC:
      • International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH -Score)
        • Das ISTH-Scoring-System hat eine Sensitivität von 91 % bei einer Spezifität von 97 %
        • ISTH-Kriterien:
          • Thrombozytenzahl (> 100/nl 0 Punkte; 50/nl bis100/nl 1 Punkt; < 50/nl 2 Punkte)
          • PT (< 3 sec 0 Punkte; 3 bis 6 sec 1 Punkt; > 6 sec 2 Punkte)
          • FDP (D-Dimere) (moderater Anstieg 1 Punkt; starker Anstieg 3 Punkte),
          • Fibrinogen (> 100 mg/dL 0 Punkte; < 100 mg/dL 1 Punkt)
        • Interpretation: ≥ 5 Punkte kompatibel mit der Diagnose DIC.
      • Japanese Association for Acute Medicine (JAAM score)
        • JAAM-Kriterien:
          • SIRS-Score (0 bis 2 Kriterien 0 Punkte; ≥ 3 Kriterien 1 Punkt)
          • INR (≥ 1,2 1 Punkt; < 1,2 0 Punkte)
          • Fibrinogen (< 35 mg/dl 1 Punkt; ≥ 35 mg/dl 0 Punkte)
          • Fibrin/FDP (≥ 25 mcg/mL 3 Punkte; 10 bis 24 mcg/mL 1 Punkt; < 10 mcg/ml 0 Punkte)
          • Thrombozytenzahl:
            • < 80/nl oder > 50 % Abnahme in 24 Stunden 3 Punkte
            • 81/nl bis 120/nl oder 30 % bis 50 % Abnahme in 24 Stunden 1 Punkt
            • ≥ 120/nl 0 Punkte
        • Interpretation: ≥ 4 DIC-Diagnose bestätigt
  • Malignitätsassoziierte TMA
    • Die Mechanismen der Pathophysiologie der Malignitätsassoziierten TMA sind multifaktoriell: Obstruktion der Mikrozirkulation wiesen zum Diagnosezeitpunkt der TMA eine metastasierende Tumorerkrankung auf; 25 % der Patienten mit renaler oder neurologischer Beteiligung; 35 % hatten leukoerythyroblastische Veränderungen im peripheren Blutausstrich; 35 % erfüllten Kriterien einer tumorassoziierten DIC.
    • Die Plasma-ADAMTS13-Aktivität bei malignitätsassoziierter TMA ist in der Regel normal oder leicht reduziert (>35 %). In wenigen Fällen wurde über einen schweren Mangel an ADAMTS-13-Aktivität (< 10 %) mit Nachweis von IgG-Autoantikörpern berichtet.
  • APS induzierte TMA:
    • Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) beschreibt ein klinisches Autoimmunsyndrom, das durch venöse oder arterielle Thrombosen und/oder wiederkehrende Fehlgeburten/intrauterinen Fruchttod bei Präsenz von persistierenden Antiphospholipid-Antikörpern (aPL: Anticardiolipin (aCL), Anti-β2 glycoprotein I (anti-β2GPI), Lupus anticoagulant (LA)) gekennzeichnet ist.
    • Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom (CAPS): intensivmedizinische lebensbedrohliche Form eines APS, definiert durch sich rasch entwickelnde, TMA-assoziierte Komplikationen, die zu einem Multiorganversagen führen.
    • Intensivmedizinische Therapie:
      • Antikoagulation (UFH in Notfallsituationen, AVK-Marcumar)
      • systemische Steroide (Methylprednisolon: 0,5 g–1 g iv für 3 Tage)
      • Plasmaaustausch (TPA) und/oder IVIG (IVIG-Dosis 400 mg/kg. tgl. für 5-Tage), IVIG wird üblicherweise nach dem letzten Tag des TPA verabreicht, um eine vorzeitige Elimination von IVIG durch den TPA zu vermeiden.
      • Bei therapieresistentem CAPS: Salvage-Therapie (Anti-CD20-Ak Rituximab; C5-Komplementinhibitor Eculizumab). Wenige Berichte zeigen eine Wirksamkeit von Eculizumab bei CAPS hin (Kronbichler et al. 2014; Yelnik et al. 2020).
  • medikamentös induzierte TMA (DI-TMA): (Grange et al. 2017)
    • Medikamente können auf zwei Wegen eine thrombotische Mikroangiopathie auslösen:
      • Antikörper-vermittelt, dosisunabhängig, klinische Manifestationen: ANV und Lebertoxizität
        • Chinin: Ak gegen Blutplättchen und Endothelzellen
        • Oxaliplatin: Ak gegen Thrombozyten
        • Ticlopidin: AK gegen ADAMTS13 mit Ausbildung einer TTP
      • Dosisabhängige toxische Endothelschädigung, klinische Manifestationen: AHL und HUS
        Gemcitabin, Bevacicumab, Mitomycin C, Interferon, Ciclosporin A und Tacrolimus
    • Therapie der DI-TMA:
      • Vermeidung bzw. Beendigung der Medikamenten-Exposition.
      • Bei Nachweis von ADAMTS13-Antikörper ist eine Therapie wie bei TTP angezeigt.
Prinzipien der Therapie und Prognose: (Amarosi und Ultmann 1966; Scully et al. 2017)
  • Empfohlen wird, bereits bei Verdacht auf eine TTP innerhalb der ersten 4–8 Stunden einen therapeutischen Plasmatausch (TPA) (Empfehlungsgrad 1B) (Schwartz et al. 2016) zu unternehmen. Der TPA erhöht die ADAMTS13-Aktivität im Blut und eliminiert ADAMTS13-neutralisierende Antikörper. TPA soll täglich bis zum Ausschluss der TTP-Diagnose oder Feststellung einer alternativen Diagnose fortgesetzt werden.
  • Intensivmedizinische Stratifizierung der TTP-Patienten: (niedrig Risiko-TTP vs hoch Risiko-TTP)
    • Hoch Risiko TTP; mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:
      • Neurologische Symptome
      • Deutliche Bewusstseinsstörung (GCS < 12 Punkte)
      • Anstieg der kardialen Enzyme (Troponin T oder I)
    • Therapie der hoch Risiko-TTP (bei gravierenden neurologischen und/oder kardialen Symptomen)
      • TPA: Das empfohlene tägliche Plasmatauschvolumen bei jedem Eingriff beträgt ca. 40 ml/kg/KG.
      • Methylprednisolon 1000 mg iv täglich für 3 Tage, gefolgt von Prednison 1 mg/kg täglich iv.
      • Rituximab: 375 mg/m2 nach dem TPA intravenös einmal wöchentlich für vier aufeinanderfolgende Wochen (Zwicker et al. 2019)
      • Anti-VWF Caplacizumab: (Goshua et al. 2021)
        • Tag 1 (zwei Dosen): 10 mg iv 15 Minuten vor dem TPA und 10 mg sc nach dem TPA
        • Ab Tag- 2: 10 mg sc nach dem TPA
    • Therapie der niedrig Risiko-TTP (keine hoch Risiko-TTP Kriterien)
      • TPA: Das empfohlene tägliche Plasmatauschvolumen bei jedem Eingriff ist ca. 40 ml/kg/KG.
      • Prednison 1 mg/kg täglich iv.
  • Monitoring-Parameter der Therapie auf der Intensivstation: täglich Differenzialblutbild und wöchentlich ADAMTS13-Aktivität
  • Faktoren, die einen schweren Verlauf sowie eine ungünstige Prognose der TTP vorhersagen, sind:
    • Präsenz von Anti-ADAMTS-13-IgG mit schwerem ADAMTS-13-Mangel (< 5 %)
    • Erhöhter Troponinspiegel bei der intensivstationären Aufnahme
    • Ausgeprägte neurologischen Symptome bei der intensivstationären Aufnahme
    • Ältere Patienten
    • Niedriger ADAMTS-13-Antigenspiegel
  • Die Letalität der unbehandelten TTP ist hoch, ältere Publikationen ohne effektive Therapie beschreiben eine Mortalität von 72–94 %.

Intensivmedizinische Probleme nach CART-Zelltherapie (CRS und ICANS)

Als essenzieller Bestandteil des erworbenen Immunsystems spielen T-Zellen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von Tumorzellen. Durch lentivirale/retrovirale Vektoren (LVV/RVV) genetisch modifizierte autologe oder allogene T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR, chimeric antigen receptor) exprimieren, können Target-Antigene auf Tumorzellen hochspezifisch erkennen und an diese binden (Hartmann et al. 2017; June und Sadelain 2018). Der chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) ist ein gentechnisch erzeugtes Hybridprotein, das auf den Oberflächen der T-Zellen (CAR-T-Zellen) verankert ist. Der chimäre Antigen-Rezeptor (CAR, Abb. 5) besteht aus drei Domänen: (Batlevi et al. 2016; Subklewe et al. 2019)
  • extrazelluläre antigenerkennende Domäne, die dem antigenbindenden Teil eines monoklonalen Antikörpers (single chain variable fragment (scFv)) entspricht
  • Transmembrandomäne
  • intrazelluläre Domäne
    • für die Aktivierung der Signaltransduktion zur T-Zell-Aktivierung (CD3ζ, CD3zeta)
    • kostimulatorische Domäne, z. B. CD28- oder 4-1BB-Sequenz, die neben einer verbesserten T-Zell-Aktivierung auch zum längeren Überleben und effektiverer Vermehrung der CAR-T-Zellen im Körper des Patienten führt
Nach der Bindung an das Target erfolgt eine Aktivierung der CART-Zellen, die zu einer proinflammatorischen Zytokinfreisetzung, zur Apoptose der Tumorzellen und zu einer massiven Expansion der CAR-T-Zellen führt. Die Freisetzung von Tumorantigenen aus apoptotischen Tumorzellen kann die Antitumor-Immunantwort weiter verstärken, wobei sowohl CAR-T-Zellen als auch normale endogene T-Zellen stimuliert werden (Cross-Priming). Fünf Tage vor der CART-Zell-Infusion erhält der Patient typischerweise eine lymphozytendepletierende Chemotherapie (LDC: Cyclophosphamid/Fludarabin) (Turtle et al. 2016). LDC fördert die homöostatische Proliferation der infundierten CAR-T-Zellen, limitiert die Host-immun-vermittelte Abstoßung der CAR-T-Zellen und gewährleistet eine überbrückende Krankheitskontrolle, bis die CAR-T-Zellen intrakorporal vollständig expandieren. Die antitumorale Wirkung der CAR-T-Zell-Therapie wird oftmals von intensivmedizinischen Nebenwirkungen begleitet, insbesondere von einem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, cytokine release syndrome) sowie Neurotoxizität (ICANS, Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) (Bonifant et al. 2016; Azoulay et al. 2020).
Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, cytokine release syndrome)
  • CRS ist gekennzeichnet durch eine unphysiologische Überaktivierung des Immunsystems nach der Aktivierung und Expansion von CAR-T-Zellen, die mit ihrem Zielantigen interagieren (Tab. 4). Die aktivierten CAR-T-Zellen, endogene T-Zellen und Immuneffektorzellen (z. B. Makrophagen) setzen beim CRS proinflammatorischer Zytokine (IL-6, IL-2, IL-1, TNF ɑ, IFN ɣ) frei. IL-6 stimuliert die hepatische CRP-Synthese, daher kann CRP als Surrogatmarker für IL-6 mit verzögertem Beginn (12 Stunden) verwendet werden. Das CRS ist sehr häufig und tritt frühzeitig im Therapieverlauf (median Tag +3 bis +5 nach CART-Infusion) auf. In den Zulassungsstudien entwickelten 79 % (Kymriah®, 4-1BB-CAR) bzw. 94 % (Yescarta®, CD28-CAR) der Patienten ein CRS (Neelapu et al. 2017; Yakoub-Agha et al. 2020)
  • Die Diagnose eines CRS basiert auf klinischen Symptomen (Abramson et al. 2020)
  • Tocilizumab bindet sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren und hemmt so die IL-6 vermittelte Signalübertragung. Endogenes IL-6 wird durch inflammatorische Stimuli induziert und vermittelt verschiedene immunologische Reaktionen. Die Hemmung von IL-6-Rezeptoren durch Tocilizumab führt zu einer Reduktion der Produktion von Zytokinen und Akutphase-Proteinen.
  • Plasmapherese/Plasmaaustausch (TPA): die TPA-Applikation stützt sich auf Daten aus der Behandlung der Patienten mit Autoimmunenzephalitis sowie auf einen Fallbericht, der auf eine mögliche Effektivität des TPA bei Steroid-refraktärem, schwergradigem CRS hinweist.
  • Salvage Therapie des CRS-IV: Anti-IL6-Siltuximab (1 × 11 mg/kg KG iv); JAK1-/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib (2 × 20 mg oral); Cyclophosphamid (1 × 1,5 g/m2 iv); IL1-Rezeptorantagonist-Anakinra (2 × 100 mg sc).
Tab. 4
Grading und empfohlene intensivmedizinische Therapie des CART-induzierten CRS
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Neurotoxizität (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
Einführung: (Rubin et al. 2019; Tallantyre et al. 2021)
  • Neurotoxizität ist eine charakteristische und klinisch hoch signifikante Nebenwirkung der Immuntherapie mit CAR-T-Zellen.
    Die Inzidenz der schwergradigen Neurotoxizität (ICANS ≥ Grad 3) war in den klinischen Zulassungsstudien von Yescarta® (CD28-CAR) höher als bei Kymriah® (4-1BB-CAR) (28 % vs. 12 %). Neurotoxizität tritt, je nach CAR-T-Zell-Produkt, typischerweise 5–6 Tage nach Infusion der CAR-T-Zellen auf und erstreckt sich über einen Zeitraum von median 6–17 Tagen.
  • Pathophysiologisch proinflammatorische, systemische CRS-Zytokine (IL-1, IL-6 IL-15, TNF ɑ, IFN ɣ) führen zu einer dysfunktionellen Aktivierung von Endothelzellen (EC) und cerebralen Perizyten, was zu einem Integritätsverlust der Gefäßversorgung der Blut-Hirn-Schranke führt. ZNS-spezifische Zytokine (IL-6, IL-8, MCP-1, CXCL-10), CAR-T-Zellen und normale Leukozyten diffundieren bzw. migrieren in den Liquor cerebrospinalis (CSF) und triggern die ICANS-Manifestationen. Darüber hinaus finden sich im Liquor von Patienten mit ICANS vermehrt exzitatorische Neurotoxine (Glutamat und Chinolinsäure), was das erhöhte Krampfanfallsrisiko dieser Patienten erklären kann.
Risikofaktoren für Auftreten eines ICANS:
  • Early onset CRS (vor Tag +4 nach CART-Zell-Infusion)
  • Schwergradiges CRS
  • Vorbestehende neurologische Komorbiditäten
  • Hohe Tumorlast vor CART-Zelltherapie
  • ALL als maligne Grunderkrankung, die zu einer CAR-T-Zelltherapie führt
  • ↑ LDH, Thrombozytopenie, Endothelaktivierungssyndrom (↑ Ang2:Ang1 Ratio) vor CAR-T-Therapie
  • Ferritin < 72 Stunden nach CAR-T-Zell-Infusion
  • CAR-Design: ICANS wahrscheinlicher bei CD28-Konstrukt-basierten CD19-CART
  • Infusion von hoch dosierten CART-Zellen (ab 2×107/kg)
  • ICANS wahrscheinlicher unter CD19-CART im Vergleich zu BCMA- und CD22-CART
Klinische Manifestationen (Abb. 6):
  • In der Regel ist ein ICANS innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Symptome vollständig reversibel. Die neurologischen Symptome sind besonders in den frühen Stadien fluktuierend.
  • ICANS manifestiert sich klinisch als Enzephalopathie mit Symptomen wie Dysphasie, Aphasie, Agitation oder Delir. Eine expressive Aphasie findet sich bei bis zu 85 % von Patienten, die später ein schwergradiges ICANS entwickeln.
  • Unspezifische Symptome eines ICANS können kognitive und mnestische Defizite, Veränderungen des Schriftbildes (Dysgrafie), Sprachstörungen (Aphasie, Dysarthrie), Desorientierung, Tremor, Vigilanzminderung, Schläfrigkeit, und Krampfanfälle (generalisiert oder fokal) sein.
  • Ein diffuses zerebrales Ödem als seltene fatale Komplikation der CART-Immuntherapie kann rapide verlaufen und innerhalb von 24 Stunden zum Tod führen, wenn nicht rasch und adäquat intensivmedizinisch behandelt wird.
  • Der Schweregrad eines ICANS korreliert mit CRP, Ferritin und proinflammatorischen Zytokinen.
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