Die Intensivmedizin

Info

Verfasst von:

Christoph Sarrazin, Maximilian David Schneider, Wolf O. Bechstein und Stefan Zeuzem

Publiziert am: 04.01.2023

Intensivtherapie bei akutem und chronischem Leberversagen

IntensivmedizinerInnen sind häufig mit der Behandlung von Leberkranken und auch Lebergesunden, die eine hepatische Komplikationen während des Intensivsaufenthalts aufzeigen, konfrontiert. Meist sind Leberwerterhöhung in diesem akuten Setting durch medikamentös-toxische, hämodynamische oder ungeklärte Ursachen nur mild ausgeprägt und reversibel. Auf gängige intensivmedizinische Krankheitsbilder beim Lebergesunden wird im folgenden Kapitel ebenso eingegangen wie auf die Einschätzung der perioperativen Mortalität bei Patienten mit bekannten Lebererkrankungen. Das akute Leberversagen tritt per Definition nur beim Patienten ohne vorbekannte Lebererkrankung auf und ist je nach Ätiologie mit einer relevanten Mortalität assoziiert. Das intensivmedizinische Management und die Prognoseabschätzung, insbesondere in Hinblick auf die Notwendigkeit einer Hochdringlichkeits-Lebertransplantation bei dieser Erkrankung werden dargelegt. Demgegenüber stellt das akut-auf-chronische Leberversagen ein Syndrom bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung und Zeichen der Multiorgandysfunktion dar und ist mit einer hohen kurz- und mittelfristigen Mortalität assoziiert. Weitere Komplikationen der Leberzirrhose werden im folgenden Kapitel behandelt.

Seitenanfang / Suche
Allgemeines Vorgehen bei Leberwerterhöhungen auf Intensivstation
Akutes Leberversagen (ALV)
Akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLV)
Intensivmedizinisches Management und Therapie der Komplikationen des ALV und ACLV
Operative Therapie bei Patienten mit Lebererkrankungen

Allgemeines Vorgehen bei Leberwerterhöhungen auf Intensivstation

Erhöhte Leberwerte bei Intensivpatienten finden sich häufig. Meist sind diese nur passager erhöht in nur geringer Ausprägung. Zu unterscheiden ist zunächst, ob es sich um eine akute Leberschädigung, erhöhte Werte im Rahmen einer chronischen Lebererkrankung oder um eine Erhöhung der Transaminasen durch andere Ursachen wie z. B. einem akuten Muskelschaden mit stark erhöhter CK und entsprechender Freisetzung von GOT/AST aber auch GPT/ALT handelt. Hier kann, falls die Anamnese diesbezüglich unauffällig ist, häufig nur der kurzfristige Verlauf helfen. Massive Leberwertanstiege sprechen dabei immer für ein Akutgeschehen, wobei dadurch eine chronische Hepatopathie nicht auszuschließen ist. Grundsätzlich sollte die Störung anhand der Laborkonstellation weiter eingegrenzt werden. Betonte Erhöhung der Transaminasen sprechen für einen hepatozellulären Schaden, wie bei der akuten Hepatitis oder der Ischämie. Erhöhung der GGT und AP mit oder ohne Hyperbilirubinämie sind in der Regel Ausdruck einer Cholestase, wobei diese sowohl mechanisch als auch auf zellulärer Ebene vorliegen kann (z. B. Toxizität). Bei eingeschränkter Gerinnung, Hyperbilirubinämie oder Hypalbuminämie ist von einer reduzierten Leberfunktion, klassischerweise im Rahmen einer Leberzirrhose oder eines akuten Leberversagens auszugehen.

Neben dem Labor und einer ggfs. weiterführenden laborchemischen Diagnostik ist eine Bildgebung der Leber, in erster Linie Ultraschall mit Duplexsonographie, unabdingbar. Hierbei ist die Abklärung einer mechanischen Cholestase, das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung (Zirrhose) und Durchblutungsstörungen der Leber vordergründig.

Im Folgenden soll auf typische Ursachen bei Intensivpatienten eingegangen werden.

Typische Intensivmedizinische Krankheitsbilder beim „Lebergesunden“

Toxische Leberwerterhöhung

Im Detail wird im Kapitel akutes Leberversagen auf die toxische Schädigung eingegangen. Nicht selten liegt bei einer Arzneimitteltoxizität eine genetische Prädisposition zugrunde. Hervorzuheben ist, dass zahlreiche Medikamente insbesondere im intensivmedizinischen Setting (eingeschränkte Nierenfunktion etc.) toxisch sein können. Eine parenterale Ernährung ist ein typischer Auslöser für eine meist cholestatische Leberwerterhöhung.

Sepsis-induzierte Cholestase

Eine wichtige Differenzialdiagnose bei Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation und laborchemischen Zeichen einer Cholestase ist die sepsisinduzierte Cholestase. Vor allem im Rahmen von Septikämien mit gramnegativen Erregern kommt es vermutlich durch die endotoxinvermittelte Störung hepatobiliärer Transportproteine zu einer Cholestase mit führender konjugierter Hyperbilirubinämie (2–10 mg/dl) und mittelgradiger Erhöhung der AP bei nur leichtem Anstieg der Transaminasen (Chand und Sanyal 2007). Die Therapie besteht in der Behandlung der Grunderkrankung.

Sinusoidales Obstruktionssyndrom („Veno-occlusive disease“ (VOD))

Beim sinusoidalen Obstruktionssyndrom (SOS) oder VOD kommt es als Folge einer toxischen Schädigung der hepatischen Sinusendothelzellen zur Gefäßobstruktion der kleinen Lebervenen. Ursache ist häufig eine Hochdosiskonditionierungschemotherapie (meist Cyclophosphamid-haltig) vor Stammzelltransplantation aber es kommen auch andere Chemotherapeutika insbesondere bei oxaliplatinbasierten Regimen, Azathioprin oder sonstige Noxen als Ursache in Betracht. Das klassische SOS/VOD tritt in den ersten drei Wochen nach Konditionierung bzw. Chemotherapie auf. In unterschiedlicher Schwere zeigen sich Ikterus, rechtsseitiger Oberbauchschmerz und Zeichen der hydropischen Dekompensation wie Aszites oder periphere Ödeme. Die Erkrankung hat unbehandelt eine Mortalität von mehr als 80 %.

Die Diagnosesicherung erfolgt meist aufgrund der Klinik und des zeitlichen Verlaufs nach Stammzelltransplantation bzw. Chemotherapie. Typisch ist ein fehlendes Thrombozyteninkrement auf Thrombozytentransfusionen. Leberbiopsie, Lebervenendruckmessung und Doppler-/Duplexsonographie (u. a. Pfortaderumkehrfluss, Pfortaderflussminderung, RI Arteria hepatica >0,75) können die Diagnose stützen, werden jedoch aufgrund einer möglichen Verzögerung der Diagnose nicht als Standard empfohlen (Mahadeo et al. 2020). Defibrotide, das Endothelzellen schützen und eine antithrombotische und profibrinolytische Aktivität haben soll, stellt eine zugelassene Therapie beim schweren SOS/VOD im Rahmen einer Stammzelltransplantation dar und steigert die Überlebensrate (Richardson et al. 2016). Die hämatologische Grunderkrankung stellt in der Regel eine Kontraindikation zur LTX dar. Andere Therapieoptionen bestehen in der Gabe von Ursodeoxycholsäure bei erhöhtem Bilirubin, was nach Stammzelltransplantation bereits zur Prophylaxe eingesetzt werden sollte und einer Antikoagulation, die jedoch als Prophylaxe keinen Einfluss auf die Entstehung des SOS hat (De Lédinghen et al. 2020).

Schockleber („ischämische Hepatitis“)

Als Folge einer relevanten Hypotension oder Hypoxämie kann sich das Bild einer hypoxischen Hepatitis oder sog. Schockleber entwickeln. Ursache ist in der Regel ein kardiales Ereignis, eine Hypovolämie im Rahmen eines hämorrhagischen oder septischen Schocks oder eine Ischämie im Rahmen einer Operation, wobei bei nur etwa 50 % der Patienten ein Schockstatus beobachtet wird (Henrion 2012). Typischerweise zeigt sich kurz nach dem auslösenden Ereignis ein massiver Anstieg der Transaminasen (GOT>GPT) und der GLDH. Auch die Gerinnung kann schnell derrangiert sein. Im Verlauf einiger Tage zeigt sich dann erst ein Anstieg des Bilirubins. Ein Anstieg der Cholestaseparameter und Persistenz des Bilirubins kann dann im Verlauf ein Hinweis auf eine resultierende sekundär-sklerosierende Cholangitis (s. u.) sein (Fuhrmann et al. 2010). Sonographisch zeigt sich bei zugrunde liegender Herzinsuffizienz eine Dilatation der Lebervenen und ein stark pulsatiler Pfortaderfluss, echokardiographisch entsprechende Zeichen der Links- und/oder Rechtsherzinsuffizienz.

Die Therapie besteht in der Behebung der zugrundeliegenden Ursache und ggf. interventionellen Behandlung von Gallenwegsveränderungen (siehe unter SSC).

Sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC)

Während Trauma, iatrogene Gallenwegsläsionen bzw. Verletzungen der vasa privata der Gallenwege im Rahmen einer Cholezystektomie, langdauernde Cholestase oder Komplikationen der Lebertransplantation („ischemic-type biliary lesion“, ITBL) bereits lange als mögliche Ursachen für die Entstehung einer sekundär-sklerosierenden Cholangitis (SSC) bekannt sind, fand sich in den letzten Jahren zunehmende Evidenz für das Auftreten einer sekundären Cholangitis bei kritisch kranken Intensivpatienten („sclerosing cholangitis in critically ill patients“, SSC-CIP) ohne vorbekannte Lebererkrankung (Ruemmele et al. 2009).

Ursache des Intensivaufenthaltes sind meist Polytrauma, ARDS und/oder Sepsis. Risikofaktoren für die Entwicklung einer SSC-CIP stellen eine Katecholamintherapie, intermittierende Bauchlagerung und mechanische Beatmung mit hohem PEEP dar, sodass pathogenetisch eine arterielle Minderperfusion der intra- und extrahepatischen Gallenwege mit sekundärer Infektion als Ursache gilt (Gelbmann et al. 2007). Bereits nach wenigen Tagen zeigt sich ein cholestatisches Laborbild mit deutlicher Erhöhung der GGT und AP. Beweisend für die SSC-CIP ist der Nachweis sog. biliärer Casts in der ERCP, welche als Ausgusskonkremente die kleinen und mittelgroßen Gallenwege okkludieren (Gelbmann und Schölmerich 2008). Trotz endoskopischer Entfernung dieser Casts tritt bei vielen Patienten im weiteren Verlauf eine zunehmende Sklerosierung und relativ rasch eine sekundäre biliäre Zirrhose auf. Der zeitliche Ablauf kann wenige Wochen bis Jahre betragen.

Für viele Patienten stellt die LTX die einzige kurative Therapieoption dar (Kirchner et al. 2011), kommt jedoch aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes bei vielen Betroffenen nicht infrage, sodass etwa die Hälfte der Patienten verstirbt (Voigtländer et al. 2012). Evidenz-basierte Daten zur häufig eingesetzten Ursodeoxycholsäure existieren nicht. Die endoskopische Therapie mit Entfernung der Casts (sog. „Gallengangstoilette“) und Stenting bzw. die Dilatation von Gallengangsstenosen im Verlauf können zu einer Verbesserung der Cholestaseparameter und von sekundären Cholangitiden führen. Eine Abheilung der Gallengänge wird jedoch nicht erreicht, so dass im Erfolgsfall eine langfristige Behandlung und Surveillance notwendig ist.

Akutes Leberversagen (ALV)

Definition

Das akute Leberversagen (ALV) stellt ein heterogenes klinisches Syndrom mit weiterhin hohen Mortalitätsraten dar. Die Definition des akuten Leberversagens ist uneinheitlich. Die Hauptfaktoren, die ein ALV definieren, sind die rasche Entwicklung einer Koagulopathie und einer hepatischen Enzephalopathie (HE) bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung. Der zeitliche Ablauf zwischen den ersten Symptomen (meist Ikterus) und dem Auftreten der HE variiert zwischen wenigen Tagen bis zu 26 Wochen abhängig von der Ätiologie des ALV.

Eine früher gängige Einteilung unterscheidet zwischen einem hyperakuten (<7 Tage), akuten (7–28 Tage) und subakuten (4–26 Wochen) Verlauf. Prognostisch entscheidend ist jedoch nicht der zeitliche Verlauf, sondern die Ursache des ALV, sodass diese Einteilung nur noch klinisch beschreibende Bedeutung hat.

Epidemiologie

Ein ALV stellt mit jährlich schätzungsweise 200–500 Fällen in Deutschland eine insgesamt seltene Erkrankung dar (Canbay et al. 2011). Eine Auswertung der Ursachen eines ALV in Deutschland zeigte, dass mittlerweile das medikamentös induzierte Leberversagen die Hauptursache (41 % der Fälle) ist (Hadem et al. 2012b). Auch wenn hierbei das Acetaminophen (Paracetamol)-induzierte ALV mit 9 % der Gesamtfälle einen bedeutenden Teil ausmacht, ist dieser Anteil im Vergleich zu US-amerikanischen Daten niedrig (dort bis zu 51 % der Fälle) (Larson et al. 2005). Im Vergleich zu historischen Daten hat der Anteil des viral bedingten ALV abgenommen (21 %), stellt jedoch weiterhin in vielen Ländern die Hauptursache für ein ALV dar. Bei fast 1/4 der Fälle bleibt die Ursache ungeklärt (Tab. 1). Trotz Verbesserungen in den Behandlungsoptionen und intensivmedizinischen Management liegt die Mortalität des ALV bei etwa 30 % (Stravitz und Lee 2019).

Tab. 1

Ursachen des ALV in Deutschland (Hadem et al. 2012b)

	Häufigkeit (in %)	Überleben ohne LTX (in %)
Medikamenteninduziert (ohne Acetaminophen)	32	46
Acetaminophen	9	70
Amatoxin	2	100
Viral	21	30
Autoimmun	3	33
M. Wilson	3	0
Vaskulär	2	0
Malignität	3	0
Schwangerschaft	3	66
Unbekannt	24	19
Sonstige	4	20

Mehrere Ursachen bei einem Patienten möglich, daher Summe >100 %.

Diagnose

Klinisch präsentieren sich die Patienten häufig mit einem Ikterus als Initialsymptom, dem meist allgemeine Prodromi wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit oder Oberbauchschmerzen vorangestellt sind. Im weiteren Verlauf, der sich mitunter beim protahierten akuten Leberversagen auch über mehrere Wochen bis Monate erstrecken kann, tritt meist in der Folge die Koagulopathie, dann die Enzephalopathie und schließlich das progrediente Leberversagen mit Multiorganversagen auf.

Aufgrund möglicher spezifischer Therapien bei verschiedenen Auslösern des ALV ist es von entscheidender prognostischer Bedeutung, diese rechtzeitig zu erkennen. Bei Hinweisen auf ein ALV ist daher eine umfangreiche und sofortige Diagnostik notwendig. Bereits frühzeitig sollte Kontakt mit einem Lebertransplantationszentrum aufgenommen werden, um ggfs. rechtzeitig eine Verlegung zu initiieren. Neben einer – soweit möglich – zielgerichteten (Fremd-) Anamnese (Einnahme von toxischen Substanzen, Alkoholkonsum, Phytotherapeutika, Pilze, Nahrungsergänzungsmitteln; Symptombeginn, Risikoverhalten, Auslandsaufenthalte) und einer geeigneten dynamischen Bildgebung des Abdomens (Duplexsonographie, Kontrastmittel-CT), sind Laboruntersuchungen von richtungsweisender Bedeutung. Zur Grundabklärung wird die Bestimmung der in Tab. 2 genannten Marker empfohlen.

Tab. 2

Laborchemische Diagnostik „Leberversagen“

Basislabor + Differenzialblutbild; Blutgasanalyse + Laktatbestimmung
Erweiterte Leberfunktionsdiagnostik	Bilirubin (direkt, indirekt), AST, ALT, GGT, AP, GLDH, Gesamt-Eiweiß, Albumin, Cholinesterase, Ammoniak, AFP
Erweiterte Gerinnungsdiagnostik	INR (Quick), PTT, AT III, Fibrinogen, Faktor II, Faktor V, Faktor VII
Schwangerschaftstest
Toxikologisches Screening	Drogenscreening, Alkoholtest, Acetaminophen-Spiegelbestimmung
Autoimmunmarker	ANA, SMA, LKM, SLA (p-ANCA, AMA) Gesamt-IgG,- IgM,- IgA
Infektiologisches Screening	Blut- und Urinkultur anti-HAV-IgM, -IgG HBs-Ag, anti-HBc-IgG, anti-HBc-IgM, HBe-Ag, HBV-DNA, anti-HBs, anti-HBe (bei pos. HBs-Ag anti-HDV und ggf. HDV-RNA) anti-HCV und HCV-RNA anti-HEV-IgG,- IgM und HEV-RNA anti-CMV-IgG,- IgM, CMV-DNA anti-EBV: EBNA-1-IgG, VCA-IgG, VCA-IgM, EBV-DNA anti-HSV-IgG, -IgM, HSV-DNA anti-VZV-IgG,- IgM, VZV-DNA anti-HIV Leptospirose-Ak (Direktnachweis in Blut-/Urinkultur) Bei Leberabszessen: Aktinomykose-Direktpräparat, Entamoeba-histolytica-Ak Bei Reiseanamnese und Fieber: u. a. Malaria-Diagnostik („dicker Tropfen“), Dengue-Virus-RNA Gelbfieber-RNA SARS-CoV-2-RNA
Metabolisches Screening	Coeruloplasmin (ggf. Kuper in Serum und Urin) α-1-Antitrypsin (ggf. Genotypisierung) Eisenstatus (Eisen, Transferrin, Transferrinsättigung, Ferritin, ggf. HFE-Genanalyse)

Die Indikation zur Leberbiopsie wird im klinischen Alltag häufig gestellt. Dennoch muss das Blutungsrisiko durch die fortschreitende Koagulopathie dem diagnostischen Nutzen gegenübergestellt werden. Für den Pathologen ergibt sich die Schwierigkeit einer ätiologischen Einordnung durch die Nekrosen. Das Ausmaß der Nekrosen im Biopsat als prognostischer Marker wird kontrovers diskutiert und von der EASL Leitlinie nicht empfohlen (European Association for the Study of the Liver 2017). Die transjuguläre Leberbiopsie reduziert das Blutungsrisiko und ist damit der allgemein zu bevorzugende Zugangsweg. Weitere spezifische Untersuchungen ergeben sich aus der vermuteten Ätiologie.

Spezifische Diagnose und Therapie

Medikamentös induziertes Leberversagen

Acetaminophen (Paracetamol)-induziertes Leberversagen

Das ALV durch Intoxikation mit Acetaminophen (Paracetamol, akzidentell oder suizidal) ist dosisabhängig. Eine Einzeldosis von 150 mg/kg KG wird als toxische Grenze angesehen. Bei geringem Körpergewicht, chronischen Erkrankungen und Alkoholikern können jedoch bereits Dosen um 100 mg/kg KG (Tagesdosis von ca. 4 g) ein ALV auslösen. Dabei scheint eine gleichzeitige Alkoholintoxikation aufgrund von einer Cytochrom-P450–2E1-Enzyminhibition eher protektiv zu sein, während die fehlende Einnahme von Alkohol bei Alkoholikern das Risiko eines Leberversagens erhöht. Ein Teil der Patientin stellt sich nach suizidaler Einmaleinnahme vor. Ein weiterer Teil stellt sich erst verzögert nach Einnahme hoher, supratherapeuticher Dosen über mehrere Tage (meist zur Schmerztherapie) vor. Im letzten Fall ist zwar die Höhe der Transaminasen und Koagulopathie initial weniger ausgeprägt, die Prognose ist jedoch aufgrund eines rasch drohenden Multiorganversagens schlechter (Craig et al. 2012).

Neben der Anamnese ist das laborchemische Bild mit bereits nach wenigen Stunden massiv erhöhten Transaminasen und relativ geringen Bilirubinwerten sowie der Acetaminophenspiegelnachweis im Blut wegweisend. Anhand des Rumack-Matthew-Normogramms (Abb. 1) lässt sich mit Hilfe des Acetaminophen-Spiegels und der Zeit nach Ingestion von Acetaminophen eine Vorhersage über die zu erwartende Hepatotoxizität treffen (Rumack und Matthew 1975). Als weitere Komplikation tritt häufig ein akutes Nierenversagen mit renaler Azidose auf.

Entscheidend für die Prognose ist die Zeit von der Ingestion bis zur medizinischen Behandlung. N-Acetylcystein (NAC) ist das spezifische Antidot von Acetaminophen.

N-Acetylcystein (NAC) muss bereits bei Verdacht auf eine Paracetamol-Intoxikation so früh wie möglich (innerhalb von 10–15 h nach Ingestion) verabreicht werden. Ein Beginn bis 36 h nach Ingestion scheint jedoch auch noch eine günstige Wirkung auf die Entwicklung der hepatischen Enzephalopathie zu haben. Aufgrund der häufigen Übelkeit und des Erbrechens als unerwünschter Wirkung sowie der möglichen fulminanten Verschlechterung des Patientenzustandes im Verlauf, ist die intravenöse der oralen Gabe vorzuziehen. Als Bolus werden 150 mg/kg KG innerhalb von 15 min gefolgt von 50 mg/kg KG über 4 h und 100 mg/kg KG über weitere 16 Stunden gegeben (Prescott et al. 1979). In schweren Fällen soll die Therapie bis zur klinischen Besserung fortgeführt werden.

Wenn die Ingestion maximal 4 h zuvor erfolgte, kann Aktivkohle zur Minderung der Absorption (Dosis 0,5–1,0 g/kg KG) gegeben werden. Zur Vermeidung einer Aspiration ist hierbei auf ein erhaltenes Bewusstsein zu achten, da die Kohlegabe zu Erbrechen führen kann (Kap. „Intensivtherapie bei Vergiftungen“), ggf. ist eine Schutzintubation zu erwägen.

Das akute Nierenversagen und die Therapie der metabolischen Azidose bedürfen häufig den Einsatz einer Nierenersatztherapie.

Medikamentenassoziierte Leberschädigung („drug-induced liver injury“, DILI)

Medikamente können als Nebenwirkung alle Formen der Lebererkrankungen von einem chronischen Schädigungsbild bis hin zum akuten Leberversagen auslösen. Eine Vielzahl von Medikamenten ist als Ursache eines akuten Leberversagens beschrieben worden. Anders als beim Acetaminophen-induzierten ALV liegt hier meist eine dosisunabhängige idiosynkratische Reaktion auf die Substanz vor.

Die Leberschädigung manifestiert sich in der Regel als subakutes Leberversagen über mehrere Wochen bis Monate. Die Latenzzeit nach Einnahme der Medikation ist üblicherweise relativ kurz im Bereich von wenigen Tagen bis Wochen, kann aber im Einzelfall auch mehrere Monate betragen.

Die definitive Diagnose eines DILI sollte erst nach Ausschluss aller anderen Auslöser erfolgen.

Eine genetische Prädisposition durch Polymorphismen insbesondere im Bereich der HLA-Gene (z. B. A02:01 für Amoxicillin) aber auch andere Polymorphismen sind in Assoziation für zahlreiche medikamentenassoziierte Leberschädigungen nachgewiesen worden. Meistens handelt es sich bei einem genetischen Polymorphismus um ein Medikamenten-spezifisches Risiko und seltener um einen generellen Risikofaktor. Allerdings sind auch zahlreiche nicht-genetische Risikofaktoren für die Entstehung eines DILI wie Alter, Geschlecht, und Medikamentinteraktionen von Bedeutung (Daly 2017).

Antibiotika sind der häufigste Verursacher einer medikamentös induzierten Leberschädigung (Chalasani et al. 2008). Aufgrund des breiten Einsatzes ist in Deutschland auch die Phenprocoumon-induzierte Hepatotoxizität zu bedenken. Einen Risikofaktor stellt hierbei das wiederholte An- und Absetzen (z. B. bei häufigen medizinischen Eingriffen) dar (Schimanski et al. 2004).

Als potenzielle Auslöser eines ALV sind neben zugelassenen Medikamenten auch Nahrungsergänzungsmittel, verschiedene pflanzliche Stoffe (z. B. Kavapflanze, Schöllkraut), Kräutertees oder auch Produkte zur Gewichtsreduktion (LipoKinetixs, MaHuang/Ephedra, Herbalife) und anabolikahaltige Muskelaufbaupräparate sowie Drogen (z. B. Ecstasy, MDMA, Amphetamine, synthetische Drogen) in Betracht zu ziehen.

Die Primärmaßnahme ist das Absetzen der verdächtigten Substanz.

Eine Therapie mit NAC analog zur Acetaminophen-Vergiftung zeigte im Rahmen einer kontrollierten-randomisierten Studie einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das transplantationsfreie Überleben. Besonders deutlich war dies bei Patienten mit erst- oder zweitgradiger hepatischer Enzephalopathie und DILI, Patienten mit höhergradiger HE profitieren nicht vom NAC-Einsatz (Lee et al. 2009). Im frühzeitigen Verlauf des DILI-assoziierten ALF sollte daher NAC gegeben werden (European Association for the Study of the Liver 2019).

Eine probatorische Therapie mit Kortikosteroiden ist in folgenden Situationen gerechtfertigt:

bei Hinweisen auf eine Hypersensitivitätsreaktion („drug-induced hypersensitivity syndrome“, DIHS; „drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“, DRESS) (Lee et al. 2012). Diese sind gekennzeichnet durch weitere Befunde wie Hautausschläge, Eosinophilie oder Fieber,
bei V. a. eine medikamentös-ausgelöste Autoimmunhepatitis. Diese ist u. a. für Diclofenac, Halothan, Indomethacin, Infliximab, Methyldopa, Minocyclin, Nitrofurantoin und Statine beschrieben und weist zum einen den Zusammenhang zur Medikamenteneinnahme aber auch Merkmale einer klassischen Autoimmunhepatitis auf (Histologie, ANA, IgG etc.),
bei einer schweren Hepatotoxizität (Grad 3–4 nach WHO) unter eine Immun-Checkpoint Inhibitor-Therapie. Bei fehlender Besserung nach 2–3 Tagen Steroidtherapie (Prednisolon 2 mg/kg KG) wird die Hinzunahme von Mycophenolat mofetil (500–1000 mg zweimal täglich) empfohlen (European Association for the Study of the Liver 2019; Reddy et al. 2018)

Toxisches Leberversagen

Pilzvergiftung

Mehr als 90 % der Pilzvergiftungen, die einer medizinischen Behandlung bedürfen, sind durch das hitzebeständige Amatoxin des Amanita phalloides (Knollenblätterpilz) verursacht. Besonders in der Pilzsaison ab August treten gehäuft Pilzvergiftungen auf. Eine Verwechslung des Knollenblätterpilzes mit meist in Osteuropa heimischen nicht toxischen Champignonarten führt zur akzidentellen Intoxikation bei unerfahrenen Pilzsammlern. Die letale Toxindosis (0,1 mg/kg KG) ist regional verschieden und kann bereits durch Verzehr eines Pilzes erreicht werden. Nach intestinaler Resorption hemmt das Amatoxin die RNA-Polymerase II der Hepatozyten, was über eine verminderte Proteinsynthese zum Zelltod führt. Trotz biliärer Sekretion des Amatoxins kann es über den enterohepatischen Kreislauf erneut aufgenommen werden und dadurch weitere Nekrosen der Hepatozyten induzieren (Santi et al. 2012).

Charakteristischerweise zeigen sich im klinischen Verlauf nach einer Inkubationszeit von 6–40 h teils heftige gastrointestinale Symptome, die nach weiteren 12–24 h abklingen. Nach einer 2. Phase mit einer trügerischen klinischen Besserung treten in der 3. Phase erste Zeichen des beginnenden Leberversagens auf. Daneben zeigt sich zum einen durch die Flüssigkeitsverluste während der gastrointestinalen Phase ein prärenales sowie zum anderen aufgrund direkter Nephrotoxizität des Amatoxins ein intrarenales Nierenversagen.

Amatoxinkonzentrationen sind im Urin messbar.

Es ist wichtig, neben dem Indexpatienten alle weiteren Personen mit möglicher Intoxikation durch das Pilzgericht zu identifizieren.

Magenspülungen und induziertes Erbrechen sind aufgrund des meist zu lang zurück liegenden Verzehrs nicht erfolgreich. Neben der symptomatischen Therapie mit ausreichender Flüssigkeitstherapie wird den Patienten Aktivkohle (0,5–1,0 g/kg KG, Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs), NAC (nach Schema der Acetaminophen-Vergiftung; siehe oben) und Silibinin (20–50 mg/kg KG/Tag) verabreicht. Das Mariendistelderivat Silibinin verhindert die hepatozelluläre Aufnahme des Amatoxins durch nichtkompetitive Inhibition des OATP1B3-Transporters an der basolateralen Hepatozytenmembran.

Zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs kann interventionell eine Gallenblasendrainage mit Abfluss der Galle nach extern angelegt werden oder alternativ eine nasobiliäre Sonde via ERCP. Hierzu liegen jedoch keine kontrollierten klinischen Daten vor (Ye und Liu 2018). Einen weiterer Therapieansatz zur Toxinelimination und auch Stabilisierung der Leberfunktion (mglw. Als Überbrückungstherapie bis zur Lebertranplantation) stellen extrakorporale Detoxifikationssysteme wie MARS und die fraktionierte Plasmaseparation und -adsorption dar (Kap. „Extrakorporale Verfahren zur Unterstützung bei Leberversagen“; Bergis et al. 2012).

Virale Hepatitis

Virale Hepatitiden spielen als Auslöser des ALV v. a. in Regionen mit niedrigen Hygienestandards und in Regionen mit hoher Prävalenz chronischer Hepatitiden eine bedeutende Rolle. Klinisch sind die akuten Hepatitiden nicht voneinander zu unterscheiden. Nach einem Prodromalstadium mit grippalen Symptomen, häufig rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden sowie Übelkeit und Erbrechen kann ein Ikterus auftreten, der im Rahmen einer fulminanten Hepatitis von einer Gerinnungsstörung und Zeichen der HE begleitet wird.

Hepatitis A (HAV)

Nach Auslandsaufenthalten, ist bei nicht geimpften Personen an eine Hepatitis A (HAV) zu denken. Die Übertragung erfolgt fäkal-oral. Die Mehrzahl der Infektionen in Deutschland ist jedoch nicht direkt mit einer Reiseanamnese verbunden (vermutlich aber indirekt ausgelöst durch einen Reiseindexfall), so dass die Diagnostik auf eine akute Hepatitis A unabhängig von der Reiseanamnese erfolgen sollte. Eine spezifische Therapieoption liegt nicht vor.

Hepatitis B (HBV)

Bei Zeichen einer Einschränkung der Lebersynthese im Verlauf einer akuten Hepatitis-B-Infektion (TPZ <50 %, INR >1,5) ist eine antivirale Therapie mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga indiziert (Cornberg et al. 2021). Hierbei wurde in den bereits älteren Studien häufig Lamivudin eingesetzt (Jochum et al. 2016; Tillmann et al. 2006). Aufgrund der generell guten Verträglichkeit, der stärkeren antiviralen Potenz und neuerer Studiendaten kann auch der Einsatz von Entecavir oder Tenofovir empfohlen werden. Die Therapie sollte bis zur Serokonversion zu antiHBs bzw. 6 Monate über den HbsAg-Verlust hinaus durchgeführt werden. Im Rahmen einer Chemotherapie oder anderen immunsuppressiven Therapien (v. a. CD-20-Antikörper) kann es zu fatalen Reaktivierungen einer chronischen oder auch ausgeheilten HBV-Infektion kommen. Eine entsprechende präemptive Prophylaxe mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon ist daher obligat. Zudem muss bei Patienten mit Hepatitis-B-Infektion an die Möglichkeit einer Hepatitis-Delta-Simultan- oder Superinfektion gedacht werden.

Hepatits C (HCV)

Eine akute Hepatitis C verläuft äußerst selten fulminant. Bei der Diagnose ist die Bestimmung der HCV-RNA obligat, da HCV-Antikörper initial noch fehlen können. Untersuchungen zu einer direkt antiviralen Therapie liegen bei der Seltenheit eines fulminanten Verlaufs bisher nicht vor. Dies sollte jedoch aufgrund der Verfügbarkeit der hochwirksamen direkt antiviralen Behandlungsmöglichkeiten im Einzelfall geprüft werden.

Hepatits E (HEV)

Die akute Hepatitis-E-Infektion weist mit der fäkal-oralen Transmission und des in der Regel selbstlimitierenden Verlaufs viele Ähnlichkeiten zur HAV-Infektion auf. Ein ALV wird in Ländern wie Indien oder Pakistan (HEV-Genotyp 1) in mehr als 50 % der Fälle durch HEV ausgelöst (Sarwar et al. 2006) und nimmt insbesondere bei Schwangeren gehäuft einen fulminanten Verlauf. Die in Deutschland beheimatete Form der HEV-Infektion mit dem Genotyp 3 ist eine Zoonose, die im Wesentlichen durch den Verzehr von ungenügend gekochtem Fleisch und anderer Lebensmittel übertragen wird und die in der Regel (auch bei Schwangeren) nicht fulminant verläuft. Zur erfolgreichen Behandlung der akuten und chronischen HEV existieren kleinere Fallserien mit der Gabe von Ribavirin, dessen Gabe im Einzelfall indiziert sein kann.

Sonstige virale Infektionen

Ein ALV auf dem Boden einer HSV- (Therapie Aciclovir), CMV- (Therapie Ganciclovir, Valganciclovir), EBV- oder HHV-6-Infektion ist bei immunkompetenten Patienten äußerst selten. Selten wird ein akutes Leberversagen auf der Grundlage eines durch eine z. B. virale Infektion ausgelöste hämophagozytisches Lymphohistiozytose (HLH) oder Makrophagen Aktivierungssyndroms (MAS) ausgelöst. Die Therapie erfolgt hier zum einen soweit möglich antiviral und zum anderen immunsuppressiv durch Steroide und IL-Antagonisten/Biologika.

Tropische Infektionen wie Dengue-, Gelbfieber oder eine Malaria tropica gehen häufig mit einer hepatischen Beteiligung einher und können durch Blutungszeichen, Ikterus und entsprechende laborchemische Veränderungen das Bild eines ALV imitieren. Bei Reiserückkehrern ist dies daher unbedingt in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einzubeziehen.

Bakteriell induziertes Leberversagen

Bakterielle Erreger sind eine seltene Ursache eines ALV. Bei einer Cholangiosepsis kann sich im Rahmen eines Multiorganversagens ein Leberversagen entwickeln. Eine breite antibiotische Therapie sowie Infektsanierung mittels endoskopisch retrograder Cholangiographie (ERC) oder externer Drainage der Gallenwege ist das Mittel der Wahl.

Bei Nachweis hepatischer Abszesse oder nicht liquider Infiltration, ist eine direkte Erregerdiagnostik durch Punktion und Drainage oder ggf. chirurgische Sanierung anzustreben. Bereits frühzeitig sollte auch an eine Infektion mit Entamoeba histolytica oder eine Aktinomykose gedacht werden und eine serologische Diagnostik hierzu initiiert werden.

Die Leptospirose stellt eine der wenigen bakteriellen Infektionen dar, die als schwere ikterische Verlaufsform (M. Weil) zu einem Leberversagen führen kann. Als weltweit verbreitete Zoonose werden die Spirochäten meist durch den Urin infizierter Tiere (z. B. Nagetiere, Hunde, Schweine) auf den Menschen übertragen. Initial zeigen sich grippeähnliche Symptome mit hohem Fieber und schlagartigem Beginn. Im Gegensatz zur meist milden anikterischen Leptospirose ist der Fieberverlauf beim M. Weil (5–10 % der Leptospiroseinfektionen) nicht biphasisch. Als klinisches Charakteristikum treten nach etwa einer Woche ein profunder Ikterus und im weiteren Verlauf ein akutes Nierenversagen sowie eine hämorrhagische Diathese auf (Bharti et al. 2003). Diagnostisch können die Erreger aus Blut und ab der zweiten Krankheitswoche aus Liquor und Urin isoliert werden. Serologische Tests sind meist erst ab der zweiten Krankheitswoche positiv und zeigen einen Titeranstieg im weiteren Verlauf.

Therapeutisch kommen Doxycyclin, Cephalosporine der 3. Generation oder Penicilline zum Einsatz, welche in der Wirksamkeit äquivalent zu sein scheinen (Suputtamongkol et al. 2004).

M. Wilson

Das ALV stellt eine mögliche Erstmanifestation eines M. Wilson dar. Insbesondere bei jungen Patienten (<45–55 Jahre) mit ALV muss stets ein M. Wilson differenzialdiagnostisch bedacht werden: Eine Coombs-negative-Hämolyse sowie eine im Vergleich zum deutlich erhöhten Bilirubin sehr niedrige alkalische Phosphatase [AP (IU/ml)/Bilirubin (mg/dl)-Quotient <2] können bereits frühzeitige Hinweise geben (Berman et al. 1991). Der Nachweis eines AST/ALT-Verhältnisses >2,2 gemeinsam mit einem AP/Bilirubin-Quotient <4 erhöht die Sensitivität und Spezifität für einen akuten M. Wilson auf bis zu 100 % (Korman et al. 2008). Die pathognomonischen Kayser-Fleischer-Kornealringe finden sich bei hepatischer Manifestation nur in etwa 50 % der Fälle. Im kranialen MRT können auch ohne neurologische Auffälligkeiten strukturelle Abnormitäten und Verdichtungen der Basalganglien nachweisbar sein. Ein erniedrigtes Coeruloplasmin (Akutphaseprotein), eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin sowie erniedrigte Serumkupferwerte (grundsätzlicher Leberzellzerfall beim ALV mit Kupferfreisetzung) haben aufgrund niedriger Spezifität im ALV keine wesentliche diagnostische Bedeutung. Beweisend wären eine erhöhte Kupferspeicherung in der Leber und eine genetische Diagnostik, die jedoch wegen der Koagulopathie, mehr als 200 beteiligter Mutationen im Wilson-Gen (ATP7B) und langer Auswertungszeiten keine praktische Bedeutung beim ALV besitzen.

Der fulminante M. Wilson mit ALV verläuft ohne LTX in der Regel infaust, sodass alle Patienten frühzeitig für eine High-urgency-Lebertransplantation evaluiert werden müssen (Ferenci et al. 2012). Die häufig unbemerkt vorliegende chronische Leberschädigung stellt in diesem Fall keine Kontraindikation zur HU-Listung dar.

Durch eine Plasmapherese oder Albumindialyseverfahren (MARS, Prometheus; Kap. „Extrakorporale Verfahren zur Unterstützung bei Leberversagen“) kann beim ALV freies Kupfer entfernt und damit die Gesamtsituation und die Nierenfunktion bis zur Transplantation stabilisiert werden (Roberts und Schilsky 2008). In einem publizierten Fallbericht konnte durch die Kombination der Plasmapherese mit D-Penicillamin sogar die Transplantation verhindert werden (Damsgaard et al. 2019).

Autoimmunhepatitis

In bis zu 20 % der Fälle verläuft die Erstmanifestation einer Autoimmunhepatitis (AIH) als ALV (Verma et al. 2009). Die Betroffenen sind meist weiblich und eher jüngeren Alters, wobei die AIH in jeder Altersstufe auftreten kann. In der Anamnese ist auf begleitende vorbekannte Autoimmunerkrankungen zu achten. Laborchemisch zeigt sich ein hepatitisches Bild mit meist führender ALT. Ein erhöhtes Gesamt-IgG ist neben den Autoimmunmarkern (ANA, SMA, SLA/LP, LKM) wegweisend, diese können jedoch bei der akuten Verlaufsform auch fehlen. In der Leberbiopsie kann das histologische Bild dem eines DILI ähneln und als solches verkannt werden. Im Vergleich zur chronischen AIH ist das Schädigungsmuster häufig zentrilobulär (Stravitz et al. 2011).

Die Anwendung eines vereinfachten AIH-Scores (Tab. 3) bestehend aus Autoimmunmarkern, IgG, histologischem Bild und dem Ausschluss einer viralen Genese (Hennes et al. 2008) ist zwar beim ALV bisher nicht evaluiert worden, aufgrund der dringenden Notwendigkeit einer Diagnosefindung und eines Behandlungsbeginns jedoch hilfreich.

Tab. 3

Vereinfachte diagnostische AIH-Kriterien. (Nach Hennes et al. 2008)

Variable	Cut-off	Punkte
ANA oder SMA	≥1:40	1
ANA oder SMA	≥1:80	2
oder LKM	≥1:40
oder SLA	Positiv
Gesamt-IgG	>Normwert	1
Gesamt-IgG	>1,1 × Normwert	2
Leberhistologie	Passend zu AIH	1
Leberhistologie	Typisch für AIH	2
Ausschluss virale Hepatitis		2
Auswertung	Gesamtscore	≥6: AIH wahrscheinlich ≥7: AIH gesichert

Auch wenn die Steroidtherapie beim akuten Leberversagen häufig eine Lebertransplantation nicht verhindern kann, sollte insbesondere bei frühzeitiger Diagnose eine Therapie mit Kortikosteroiden versucht werden (Prednisolon mind. 1 mg/kgKG) (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 2017).

Bei bis zu 50 % der Patienten mit ALV zeigt sich kein Ansprechen auf die Steroidtherapie. Dies sind meist Patienten mit höherem MELD-Score (>28) und massiver hepatischer Nekrose in der Biopsie (Verma et al. 2009).

Eine zügige Evaluation zur Lebertransplantation (LTX) ist in etwa der Hälfte der Fälle die einzige lebensrettende Maßnahme.

Schwangerschaftsassoziiertes ALV

Neben der Häufung schwerer Verläufe einer akuten Hepatitis E (Genotyp 1) in der Schwangerschaft, sind das HELLP-Syndrom sowie die akute Schwangerschaftsfettleber für ein ALV bei Schwangeren bzw. postpartal hauptverantwortlich. Zusätzlich zu Symptomen der Präeklampsie treten beim HELLP-Syndrom eine hämolytische Anämie (Coombs-Test negativ), erhöhte Leberwerte und eine Thrombozytopenie auf. Eine Leberruptur kann den Verlauf komplizieren (Haram et al. 2009). Die akute Schwangerschaftsfettleber ist durch Zeichen der Leberinsuffizienz sowie Hinweise auf eine Leberverfettung gekennzeichnet. Gemeinsam ist beiden Erkrankungen das Auftreten im 3. Trimenon. Die Therapie besteht in der zügigen Entbindung und begleitenden supportiven Maßnahmen (s. dazu auch Kap. „Schwangerschaftsassoziierte Notfälle“). Meist erholt sich die Leberfunktion nach Entbindung vollständig, eine postpartale Verschlechterung ist dennoch möglich, so dass die Patientinnen engmaschig überwacht werden sollten.

Vaskulär bedingtes Leberversagen

Budd-Chiari-Syndrom (BCS)

Das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) kann als akute Thrombose der Lebervenen sowie der intra- oder suprahepatischen V. cava zu einem akuten Leberversagen führen. Zu unterscheiden ist zwischen einem

primären BCS auf dem Boden meist einer Thrombophilie oder hämatologischen Grunderkrankung (myeloproliferative Erkrankungen) und einem
sekundären BCS durch eine Obstruktion von z. B. Tumoren (hepatozelluläres Karzinom, Metastasen, Echinokokkuszysten, fokal-noduläre Hyperplasie).

Klinisch zeigen sich bei den Patienten (meist Frauen) diffuse abdominelle Schmerzen mit Hepatomegalie und Aszites.

Gemäß der Leitlinie der europäischen Lebergesellschaft ist therapeutisch nach einem Stufenschema vorzugehen (EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases ft he liver. J Hepatol 2015): Die Vollantikoagulation nach Abnahme der umfangreichen Thrombophiliediagnostik stellt hierbei die Basistherapie dar. Kurzstreckige Stenosen oder reine Stenosen der Vena cava inferior, die mittels perkutaner Angioplastie behandelbar sind, finden sich bei europäischen Patienten selten (häufiger in Asien). In einer randomisieren Studie konnte die Angioplastie mit anschließendem Stenting höhere Offenheitsraten gegenüber der reinen Angioplastie zeigen. Allerdings sind in Fallserien teilweise hohe Komplikationsraten berichtet worden, so dass die interventionelle Therapie nur in einem Zentrum mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden sollte (Wang et al. 2019).

Bei weiterer Verschlechterung des Patientenzustandes ist zeitnah die Option einer TIPS -Implantation (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt) entweder als Bridging-Therapie zur LTX oder definitive Therapie zu prüfen (Hernández-Gea et al. 2019). Die nicht selten im Rahmen der BCS-Diagnose erstdiagnostizierte myeloproliferative Erkrankung stellt keine Kontraindikation zur Lebertransplantation dar.

Prognose und Lebertransplantation

Die Prognose des ALV hat sich in den letzten Jahren kontinuierlich verbessert. Die Mortalität des ALV vor Etablierung der Lebertransplantation (LTX) lag zwischen 80 und 85 % (Bernuau et al. 1986). Heutzutage überleben etwa 35 % der Betroffenen ohne und weitere 38 % mit einer LTX (Hadem et al. 2012b).

Die Mortalität nach LTX ist in den ersten 3 Monaten besonders hoch. Unabhängige Prädiktoren sind hierbei AB0-Inkompatibiltät, nicht virale Ursache des ALV und zu geringe Organgröße. Das 5-Jahres-Überleben nach Transplantation beim ALV hat sich in Europa auf 72 % verbessert (Germani et al. 2012).

Nach wie vor bestehen prognostische Probleme, welche Patienten einer dringenden („high-urgency“; HU) LTX zugeführt werden müssen. Eine retrospektive Analyse zeigte, dass die Mortalität und das Translantationsfreie Überleben (TFS) entscheidend von der Ursache des ALV bestimmt werden: So liegt das TFS beim Acetaminophen-induizierten Leberversagen und beim Schwangerschaftsassoziierten Leberversagen bei 75 bzw. 83 %. Auf der anderen Seite weisen Patienten mit DILI, unbekannter Ursache, akuter Hepatitis B und AIH deutlich geringere TFS Raten auf. Der Schweregrad der hepatischen Enzephalopathie ist ein weiterer wichtiger prognostischer Faktor und korrelierte mit dem TFS (Reuben et al. 2016).

Verschiedene Scores zur prognostischen Einschätzung wurden seit Etablierung der LTX im Management des ALV entwickelt. Einzug in die klinische Praxis zur Beurteilung der Notwendigkeit der Verlegung in ein Transplantationszentrum bzw. zur Transplantationsmeldung haben hierbei in erster Linie der King’s-College-Score (KCS) (O’Grady et al. 1989) und die Clichy-Kriterien (Bismuth et al. 1995) erlangt.

Beim King’s-College-Score (KCS) wird zwischen Paracetamol – und nicht-Paracetamol-induziertem ALV unterschieden (Tab. 4). Nach den Richtlinien zur Organtransplantation in Deutschland ist der KCS maßgeblich für die Meldung zu einer LTX der höchsten Dringlichkeitsstufe („high-urgency“; HU) (Bundesärztekammer 2011). Der KCS ist der bisher am besten validierte prädiktive Score beim ALV. Der guten Spezifität von etwa 82–92 % steht eine bisher unbefriedigende Sensitivität von 68–69 % in der Detektion von Patienten mit fatalem Verlauf gegenüber (McPhail et al. 2010).
Die Clichy-Kriterien wurden bei Patienten mit Hepatitis-B-induziertem Leberversagen evaluiert und sind daher nach den Richtlinien der Bundesärztekammer bei Vorliegen einer viralen Hepatitis bei der Evaluation einer HU-Listung anzuwenden. Neben einer hepatischen Enzephalopathie sind ein Faktor V-Wert <20 % bzw. <30 % abhängig vom Patientenalter zur Erfüllung der Kriterien notwendig (Tab. 5). Mehr als 90 % der Patienten mit letalem Ausgang werden hierdurch erfasst (Hadem et al. 2012a).

Tab. 4

King’s-College-Kriterien (O’Grady et al. 1989)

Acetaminophen- (Paracetamol-) induziert	Arterieller pH-Wert <7,3 oder INR >6,5 + Kreatinin >300 μmol/l (>3,4 mg/dl) + hepatische Enzephalopathie (HE) Grad 3–4
Nicht-Acetaminophen-(Paracetamol-) induziert	INR >6,5 + HE (Grad unabhängig) oder 3 von 5 der folgenden Kriterien – Alter <10 oder >40 Jahre – Ursache: unbekannt, Medikamenten-induziert, virale Hepatitis (außer HAV/HBV) – Zeit vom Beginn Ikterus bis zu Entwicklung HE >7 Tage – INR >3,5 – Bilirubin >300 μmol/l (>17,5 mg/dl)

Tab. 5

Clichy-Kriterien (Bismuth et al. 1995)

Alter <30 Jahre	Hepatische Enzephalopathie + Faktor V <20 %
Alter >30 Jahre	Hepatische Enzephalopathie + Faktor V <30 %

Auch der MELD-Score, der maßgeblich für die Transplantationsdringlichkeit beim chronischen Leberversagen ist, zeigte im Vergleich mit dem KCS zumindest beim nicht-Paracetamol-induzierten Leberversagen eine bessere Genauigkeit in der Vorhersage der Mortalität (McPhail et al. 2016).

Aufgrund der unzureichenden Prädiktion der etablierten Scoring-Systeme können weitere Parameter berücksichtigt werden: ein Anteil von mehr als 70 % nekrotisierten Hepatozyten in der Leberbiopsie (Donaldson et al. 1993), eine kurzfristige deutliche Leberschrumpfung (<1000 cm³ in der Volumetrie (Zabron et al. 2018), Phosphatwerte >1,2 mmol/l (Schmidt und Dalhoff 2002) oder ein Serum-Laktat >3,5 mmol/l (Bernal et al. 2002) sind jeweils mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

Eine retrospektive Analyse von Leberlebendspenden beim akuten Leberversagen aus Indien zeigte mit den geplanten Leberlebendspenden beim chronischen Leberversagen vergleichbare Erfolgsraten (Pamecha et al. 2019), so dass dies eine potentielle Alternative zur konventionellen LTX darstellt. Die gesetzlichen Regularien in Deutschland und die Bewertung der Spende durch eine Ethikkommission machen den zeitlichen Ablauf wie in der genannten Studie (mediane Spenderevaluationszeit 18 h) nicht reproduzierbar. Bei der subakuten Verlaufsform ist eine Leberlebendspende allerdings eine zu prüfende Option.

Extrakorporale Leberersatzverfahren

Auf den Einsatz extrakorporaler Leberersatzverfahren wird im Detail im Kap. „Extrakorporale Verfahren zur Unterstützung bei Leberversagen“ eingegangen. Während die gängigen Leberersatzverfahren (in erster Linie MARS (molecular adsorbent recirculating system)) bisher keine eindeutige prognostische Verbesserung zeigten, konnte durch den hochvolumigen Plasmaaustausch ein signifikanter Überlebensvorteil in einer randomisierten Studie gezeigt werden und wird daher in vielen Zentren mittlerweile standardisiert eingesetzt (Larsen et al. 2016).

Akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLV)

Von der akuten Dekompensation einer Leberzirrhose spricht man vor allem beim Auftreten einer gastrointestinalen Blutung, hepatischen Enzephalopathie und/oder Aszites bei vorbestehender Lebererkrankung bzw. Leberzirrhose. Diese Dekompensationen treten bei einem Teil der Patienten wiederholt auf, ohne dass es zu einer Verschlechterung der Organfunktionen kommt und die Patienten daher eine relativ geringe Ein-Jahres-Mortalität aufweisen (stabile oder instabile Dekompensation). Eine Gruppe von Patienten jedoch mit vorbestehender Lebererkrankung, zeigt einen von der natürlichen Progression einer Leberzirrhose distinkten Verlauf: Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLV) ist als akute Verschlechterung bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung mit einer hohen 3-Monats-Mortalität definiert und ist durch eine hohe inflammatorische Aktivität, einen zeitlichen Zusammenhang zu einem auslösenden Ereignis und ein Ein- oder Mehrorganversagen charakterisiert (Jalan et al. 2012; Arroyo et al. 2020). Kürzlich ließ sich noch eine weitere Patientengruppe charakterisieren, die bei hepatischer Dekompensation bereits hohe inflammatorische Marker aufwiesen ohne ein Organversagen, aber hierdurch eine hohe Gefahr der Entwicklung eines ACLV aufwiesen (sog. Pre-ACLV) (Trebicka et al. 2020).

In einer prospektiven Studie bei 1343 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und hepatischer Dekompensation lag bei 30,4 % ein ACLV vor. Die 28-Tages-Mortalität war mit 32,8 % (90-Tages-Mortalität 51,2 %) gegenüber 1,9 % (90-Tages-Mortalität 9,7 %) bei Patienten mit einfacher Dekompensation der Zirrhose ohne Vorliegen eines ACLV mehr als 15-fach erhöht. Als präzipitierende Faktoren eines ACLV fanden sich meist Infektionen (32,6 %), Alkoholabusus mit Alkoholhepatitis (24,5 %) und gastrointestinale Blutungen (13,2 %). Bei 43,6 % der Patienten fand sich kein auslösendes Ereignis. Interessanterweise war der Verlauf bei Patienten mit erstmaliger Dekompensation, die häufig auch jünger waren, am schwerwiegendsten. (Moreau et al. 2013). Pathophysiologisch ist die systemische Inflammation im Rahmen der Dekompensation der Haupttrigger, der zu einer metabolischen Dysregulation führt, was wiederum die Organdysfunktion begünstigt (Jalan et al. 2021).

Klinik, Symptomatik

Die Klinik ist abhängig von der zu Grunde liegenden Dekompensationsursache (z. B. Hämatemesis bei Ösophagusvarizenblutung, Bauchschmerzen und Aszites bei SBP). Eine Lebererkrankung ist häufig bekannt oder kann aufgrund der Anamnese vermutet werden (z. B. langjähriger Alkoholmissbrauch). Laborchemisch weisen die Patienten erhöhte Bilirubinwerte und eine Einschränkung der Gerinnungsparameter auf. Häufig liegen Merkmale eines systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) mit hohen CRP und Leukozytenzahlen auch unabhängig von einer Infektion vor. Ein Nierenversagen ist die am häufigsten auftretende Organdysfunktion. Zur Diagnose, Stadieneinteilung und damit Prognoseabschätzung des ACLV wird nach den Kriterien der europäischen Lebergesellschaft das CLIF-C organ failure scoring system, was Ähnlichkeiten zum konventionellen SOFA-Score aufweist, herangezogen (Tab. 6). Hierbei wird deutlich, dass für die Diagnose eines ACLV das eigentliche Versagen der Leber (gekennzeichnet durch Hyperbilirubinämie, hepatische Enzephalopathie und INR-Wert) nicht alleine entscheidend ist, sondern zudem Nieren-, Kreislauf- und Lungenversagen eine wichtige Rolle spielen. Das ACLV wird hierbei nach Schweregrad eingeteilt: Ein ACLV Grad 1 liegt vor bei einem Nierenversagen, bei einem anderen Organversagen und einer begleitenden Nierendysfunktion oder höhergradigen hepatischen Enzephalopathie. ACLV Grad 2 und 3 sind durch zwei bzw. drei oder mehr Organversagen definiert (Moreau et al. 2013).

Tab. 6

Chronic Liver Failure – Organ Failure score system (nach Jalan et al. 2014) Kalkulator unter https://www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf

Organsystem	1 Punkt	2 Punkte	3 Punkte
Leber	Bilirubin < 6 mg/dl	Bilirubin 6–11,9 mg/dl	Bilirubin ≥ 12 mg/dl
Niere	< 1,5 mg/dl	Kreatinin 2–3,4 mg/dl	Kreatinin ≥ 3,5 mg/dl
Niere	1,5–1,9 mg/dl	Kreatinin 2–3,4 mg/dl	Kreatinin ≥ 3,5 mg/dl
Gehirn (West-Haven-Score)	Grad 0	Grad 1–2	Grad 3–4
Gerinnung	INR < 2,0	INR 2,0–2,4	INR ≥ 2,5
Kreislauf	MAD ≥ 70 mmHg	MAD < 70 mmHg	Katecholamintherapie
Atmung	p_aO₂/F_iO₂ > 300	p_aO₂/F_iO₂ = 201–300	P_aO₂/F_iO₂ ≤ 200
Atmung	SpO₂/F_iO₂ >357	SpO₂/F_iO₂ 215–357	SpO₂/F_iO₂ ≤ 214

MAD = mittlerer arterieller Druck, INR = International Normalized Ratio

Interpretation: Kein ACLV:

a) kein Organversagen

b) Ein Organversagen (Leber, Gerinnung, Kreislauf, Atmung + Kreatinin < 1,5 mg/dL + keine HE

c) HE Grad 1–4 + Kreatinin < 1,5 mg/dL

ACLV Grad 1

a) Nierenversagen (Kreatinin > 2 mg/dl)

b) Ein Organversagen (Leber, Gerinnung, Kreislauf, Atmung + Kreatinin 1,5–1,9 mg/dL und/oder HE Grad 1–2

c) HE Grad 3–4 + Kreatinin 1,5–1,9 mg/dL

ACLV Grad 2: 2 Organversagen

ACLV Grad 3: 3 oder mehr Organversagen

Therapie

Die Therapie des ACLV besteht in der Behandlung des zugrunde liegenden Auslösers und der intensivmedizinischen Behandlung der jeweiligen Komplikationen auf die im nächsten Kapitel näher eingegangen wird. Hierbei liegen jedoch nur wenige spezifische Therapieoptionen, wie z. B. die Behandlung einer Hepatitis-B-Exazerbation mittels Nukleosid-/Nukleotidanaloga, vor (Garg et al. 2011).

Prognose:

Cave

Grundsätzlich beschleunigt das ACLV die spontane Progression des chronischen Leberversagens um ein Vielfaches.

Der CLIF-SOFA-Score erlaubt vor allem an Tag 3–7 nach Diagnose des ACLF eine valide Abschätzung der Prognose. Wenn mindestens 4 Organversagen vorliegen, ist die Mortalität ohne Lebertransplantation nahezu 100 %, so dass in diesen Fällen die europäische Lebergesellschaft (EASL) eine Beendigung der Therapie empfiehlt. Neben der Anzahl an Organversagen wird der sog. CLIF-C-Score noch von dem Patientenalter und der Leukozytenzahl beeinflusst. Ein Wert >64 sollte ebenso zum Abbruch der Therapie führen (Kalkulator unter https://www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf) (European Association for the Study of the Liver 2018).

Aufgrund der hohen Mortalität sind Patienten, die für eine Lebertransplantation (LTX) infrage kommen, rechtzeitig zu identifizieren. Das Ein-Jahres-Überleben bei ACLV-Patienten nach Lebertransplantation liegt bei mehr als 80 % (Belli et al. 2021). Die wichtigsten Kontraindikationen zur LTX stellen eine akute, unkontrollierte Infektion (insbesondere Sepsis), eine maligne Tumorerkrankung, eine fortgeschrittene Herz- oder Lungenerkrankung und in den meisten Ländern auch ein florider Alkoholabusus dar. Die Möglichkeit einer HU-Listung analog des ALV besteht bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung nicht.

Die Allokation von Spenderorganen in Deutschland erfolgt über die Stiftung Eurotransplant. Zur Bemessung der Dringlichkeit einer LTX wird aktuell der MELD-Score, welcher anhand des Bilirubin-, Kreatinin und INR-Wertes berechnet wird, herangezogen. Dieser korreliert mit der 3-Monats-Mortalität des Empfängers (Wiesner et al. 2003). Zur weiteren Verbesserung der Prognoseabschätzung wird zukünftig möglicherweise der MELD-Score um den Parameter Natrium (MELD-Na) erweitert. Je höher der MELD-Score, umso größer ist die Chance für den Patienten, auf der Warteliste eine Leber zu erhalten, umso höher jedoch auch die Gefahr, kurzfristig zu versterben. Auch der Verlauf nach LTX ist ungünstiger, je höher der MELD bei Transplantation ist (Saab et al. 2003). Patienten mit einer möglichen LTX-Option sollten daher frühzeitig an ein Transplantationszentrum überwiesen werden. Hier stehen in der Regel auch extrakorporale Leberersatzverfahren zur Verfügung, die auch beim ACLV eingesetzt werden. Bereits frühzeitig müssen hier jedoch bei Patienten mit hohem MELD-Score und Multiorganversagen ohne LTX-Option die begrenzten Aussichten des Einsatzes berücksichtigt werden („bridging-to-nowhere“). Es wird zur ausführlichen Besprechung auf Kap. „Extrakorporale Verfahren zur Unterstﺰtzung bei Leberversagen“ verwiesen.

Intensivmedizinisches Management und Therapie der Komplikationen des ALV und ACLV

Hepatische Enzephalopathie (HE)

Die HE im Rahmen eines akuten Leberversagens (HE Typ A) ist aufgrund der potenziell raschen Verschlechterung mit dem deutlich höheren Risiko der Entwicklung eines Hirnödems mit konsekutivem Hirndruck und fatalem Ausgang von der HE bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz (HE Typ C) zu unterscheiden.

Die Pathophysiologie der HE ist bisher nicht vollständig geklärt. Aufgrund der Leberinsuffizienz kommt es zu einer Kumulation von Neurotoxinen (in erster Linie Ammoniak), die letztlich zu einer Astrozytenschwellung führt und damit die glioneuronale Kommunikation stört. Diese Kommunikation ist sowohl auf zentraler als auch motoneuronaler Ebene beeinflusst, so dass das klinische Bild sehr heterogen sein kein. Im Vordergrund steht jedoch meist eine kognitive und motorische Verlangsamung mit u. a. erhöhtem Schlafbedürfnis, Konzentrationsstörungen, Asterixis („flapping tremor“) und Dysarthrie bis hin zum Coma hepaticum.

Die HE ist eine Ausschlussdiagnose und sollte bei neuropsychologischen Störungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden. Die Differentialdiagnosen sind vielfältig (u. a. Intoxikationen, septische Enzephalopathie, ZNS-Infektionen, Hirnblutungen, ischämischer Schlaganfall, Demenz etc.). Die Diagnose und Einteilung des Schweregrades erfolgt nach den West-Haven-Kriterien (Conn et al. 1977) (Tab. 7).

Tab. 7

West-Haven-Kriterien. (Nach Conn et al. 1977)

Grad	Kennzeichen
0	Minimale HE (nur mittels psychometrischer Tests nachweisbar)
1	Verhaltensänderungen; leichte Verlangsamung; verminderte Aufmerksamkeit; schlechtere Rechenleistung; Dysphorie
2	Lethargie oder Apathie; beginnende Desorientierung zu Zeit und Ort; unangemessenes Verhalten; „flapping tremor“
3	Somnolenz bis Semistupor mit erhaltener Antwort auf verbale Stimuli
4	Coma hepaticum

Im klinischen Alltag findet die Bestimmung des Ammoniak-Spiegels häufig Anwendung. Dennoch rät die aktuelle Leitlinie der DGVS von einer routinemäßigen Bestimmung bei der Leberzirrhose ab, da Sensitivität und Spezifität aufgrund mehrerer Störfaktoren bei der Analyse und Probenentnahme zu gering sind (Gerbes et al. 2019). Hilfreich kann der Ammoniakspiegel in der Differentialdiagnostik sein. Ein normaler Ammoniakspiegel bei klinisch manifester HE, sollte zur Überprüfung der Diagnose HE führen. Dennoch weisen etwa 10 % der Patienten mit HE normale Ammoniakwerte auf (Stahl 1963).

Beim ALV weisen Patienten mit hochgradiger HE (Grad III/IV) signifikant höhere Ammoniakspiegel auf als Patienten ohne hochgradige HE und zeigten ein schlechteres Transplantationsfreies Überleben (Cardoso et al. 2018). Arterielle Ammoniakwerte >100 μmol/l bei Aufnahme sind ein prädiktiver Faktor zur Vorhersage einer schweren HE beim ALV (Bernal et al. 2007).

Grundsätzlich sollten Patienten spätestens ab einer HE Grad 3 intensivmedizinisch überwacht werden. Beim Coma hepaticum, ist eine Schutzintubation zu erwägen. Eine enterale Ernährungstherapie sollte beibehalten werden, eine Proteinrestriktion, wie früher häufig durchgeführt, darf nicht mehr erfolgen (Proteinzufuhr 1,2–1,5 g/kg Idealgewicht), da bei einer Proteinrestriktion eine katabole Stoffwechselsituation mit Verschlechterung der Stickstoffbelastung entsteht (Gerbes et al. 2019).

Therapie beim ALV

Zum Einsatz der konventionellen Therapien der HE wie Laktulose und Rifaximin liegen keine spezifischen Studien beim ALV vor, sie werden jedoch aufgrund der Evidenz bei der einfachen HE und überzeugenden Wirkweise auf den Ammoniakstoffwechsel auch beim ALV im Alltag häufig verwendet. Zu berücksichtigen ist insbesondere bei Laktulose das erhöhte Risiko eines Ileus oder einer im Falle einer LTX erschwerenden Darmdilatation. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen (40 ml/Tag über 4 h) zeigten beim ALV in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie keinen Vorteil gegenüber Placebo (Acharya et al. 2009).

Zusammenfassend werden diese Therapie von der Leitlinie der europäischen Lebergesellschaft nicht generell empfohlen (European Association for the Study of the Liver 2017).

Prophylaxe und Therapie des Hirnödems und Hirndrucks

Etwa 20–25 % der Todesfälle beim ALV beruhen auf der Entwicklung eines erhöhten Hirndrucks (ICP) als Folge eines Hirnödems, die letztlich ähnlich wie beim chronischen Leberversagen auf der Astrozytenschwellung basiert (Stravitz und Larsen 2009). Besonders gefährdet sind Patienten mit einer hyperakuten Verlaufsform.

Prophylaxemaßnahmen

Engmaschige klinische Überwachung von Patienten mit klinischen Zeichen der HE Grad I/II
Patienten mit HE Grad III/IV sollten schutzintubiert, mechanisch beatmet und ausreichend, aber nicht zu tief sediert werden.
Als prophylaktische Maßnahmen zur Vermeidung eines erhöhten Hirndrucks sollte eine 30°-Oberkörperhochlagerung erfolgen.
Manipulationen am Patienten (v. a. Absaugung) müssen auf das Nötigste reduziert werden.
Eine Hyperkapnie muss vermieden werden (Lee et al. 2012) und die im Rahmen der HE häufig bei Spontanatmung entstehende respiratorische Alkalose sollte nicht verhindert werden (Jalan et al. 2001)
Die prophylaktische Gabe hypertoner NaCl-Lösungen zeigte eine signifikante Reduktion des ICP (Ziel-Natrium 145–155 mmol/l) (Murphy et al. 2004).

Eine rezente Analyse von mehr als 1000 Patienten mit ALV zeigte eine signifikante Senkung der Ammoniakwerte und eine Verbesserung des Transplantations-freien Überlebens nach multivariater Adjustierung durch den frühzeitigen Einsatz der kontinuierlichen Hämodialyse. Der gleiche Effekt konnte durch intermittierende Dialyseverfahren hingegen nicht erzielt werden (Cardoso et al. 2018). In weiteren Arbeiten zeigt sich, dass der Einsatz möglichst früh, unabhängig vom Stadium bzw. des Vorliegens eines Nierenversagens und längerfristig durchgeführt werden sollte (Warrillow et al. 2020a, b).

Der Stellenwert einer invasiven Hirndruckmessung wird kontrovers diskutiert. Da klinische Zeichen eines Hirndrucks (u. a. Kopfschmerzen, Erbrechen, Stauungspapille, Bradykardie, Hypertension) fehlen können oder Spätsymptome darstellen, erhofft man sich von einer rechtzeitigen Detektion eines erhöhten ICP einen prognostischen Vorteil. Die bisher größte prospektive Serie zur ICP-Messung beim ALV zeigte allerdings keinen Überlebensvorteil gegenüber Patienten ohne ICP-Messung. Die Rate postinterventioneller intrakranieller Blutungen betrug hierbei 10,3 % (Vaquero et al. 2005).

Bei Vorliegen eines erhöhten ICP, die sich häufig durch Pupillenveränderungen zeigt, wird als Erstlinientherapie die Gabe von Mannitol (20 %, 0,5–1,0 mg/kg KG als Bolus i. v.) empfohlen (Lee et al. 2012). Unter engmaschiger Kontrolle der Serumosmolalität (Ziel <320 mOsm/l) ist eine wiederholte Gabe möglich. Bei fehlendem Ansprechen auf die Mannitolgabe kann hypertone NaCl-Lösung (30 %, 5–20 ml/h, Zielnatrium 145–155 mmol/l) verwendet werden (Stravitz et al. 2007). Eine durch Hyperventilation induzierte Hypokapnie führt über eine Vasokonstriktion und Wiederherstellung der zerebrovaskulären Autoregulation zu einer kurzfristigen Senkung des ICP (Strauss et al. 1998). Die therapeutische Hypothermie zeigte in einer randomisierten Studie keinen prognostischen Unterschied zu Patienten mit Normaltemperatur, so dass dies nur noch in Einzelfällen zum Einsatz kommen sollte (Bernal et al. 2016).

HE-Therapie beim ACLV

Bei der Therapie der hepatischen Enzephalopathie beim ACLV, ist eine gründliche Suche nach einem potenziellen Auslöser (Infektion, Blutung, nutritiver Proteinexzess, Obstipation, Exsikkose, Elektrolytentgleisung, Medikamente) durchzuführen. Die adäquate Behandlung des Auslösers führt bereits bei 70–80 % der Patienten zu einer Besserung der klinischen Symptomatik (Gillmann et al. 2012). Nach porto-systemischen Shunts sollte insbesondere bei Therapierefraktären Verläufen gesucht werden.

Die orale und bei fehlendem Ansprechen rektale Gabe von nicht resorbierbaren Disacchariden (Laktulose oder Lactitol) stellt die Erstlinien- und Basistherapie dar. Gestützt wird dies durch die nachgewiesene Effektivität von Laktulose in der Primär- (Sharma et al. 2012) und Sekundärprophylaxe (Sharma et al. 2009) sowie die Prophylaxe einer HE nach Ösophagusvarizenblutung (Sharma et al. 2011). Die Dosis sollte mit 10–30 ml dreimal täglich auf 2–3 weiche Stühle pro Tag titriert werden.

Das nur minimal resorbierbare Antibiotikum Rifaximin führt zu einer Reduktion Ammoniak-bildender Bakterien der Darmflora. Rifaximin ist für die Rezidivprophylaxe der HE zugelassen (Bass et al. 2010). Bei der Therapie der akuten HE-Episode liegt eine nicht eindeutige Datenlage vor, so dass mehrere Leitlinien keinen standardisierten Einsatz zur Behandlung der akuten HE-Episode empfehlen. Die Kombinationstherapie mit Laktulose kann in Einzelfällen erfolgen (Gerbes et al. 2019).

Verzweigtkettige Aminosäuren (BCAA) finden sich in reduzierter Konzentration beim/der Leberzirrhotiker/in. Sie fördern den Ammoniakabbau und zeigten in einer Meta-Analyse einen positiven Effekt auf die HE, auch wenn weitere Endpunkte wie Mortalität nicht beeinflusst werden (Gluud et al. 2017). Der parenterale Einsatz kann zusätzlich oder alternativ zu Laktulose nach fehlendem Ansprechen erfolgen (Gerbes et al. 2019).

L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen zeigten in randomisierten kontrollierten Studien positive Effekte auf den mentalen Status und die Ammoniakwerte bei der chronischen HE (Ahmad et al. 2008; Kircheis et al. 1997). Der Einsatz von LOLA wird von der DGVS-Leitlinie bei fehlendem Ansprechen auf eine Laktulosetherapie empfohlen. Explizit erwähnt werden muss, dass dies nicht für die orale Formulierung gilt, da hierfür ein eindeutiger Wirknachweis im ACLF nicht vorliegt (Gerbes et al. 2019).

Renale Dysfunktion

Sowohl beim ALV als auch ACLV tritt häufig eine akute Einschränkung der Nierenfunktion auf. Während beim ALV meist eine direkte toxische Schädigung im Sinne einer tubulären Nekrose (v. a. Acetaminophen-induziert) sowie ein prärenales Nierenversagen durch Exsikkose vorliegen, findet sich beim ACLV meist ein hepatorenales Syndrom (HRS).

Bei Patienten mit Hinweisen auf eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion gilt es zunächst, alle potenziell nephrotoxischen Substanzen sowie Diuretika zu pausieren und eine parenchymatöse Nierenerkrankung auszuschließen (kein Infekt, keine Mikrohämaturie, keine Proteinurie). Zusätzlich muss ein postrenales Nierenversagen mittels Sonographie ausgeschlossen werden.

Diagnosekriterien des hepatorenalen Syndroms (HRS-AKI)

Leberzirrhose mit Aszites
Anstieg des Serumkreatinin um ≥0,3 mg/dl innerhalb von 48 Stunden oder
Anstieg des Serumkreatinin um das mehr als 1,5-fache eines Ausgangswertes
Keine signifikante Besserung des Serumkreatinin (<1,5 mg/dl) nach mindestens 2 Tagen Pausierung von Diuretika und Volumenexpansion mit Humanalbumin (20–25 %, 1 g/kg KG/d; maximal 100 g/Tag)
Fehlen eines Schocks
Keine Behandlung mit nephrotoxischen Medikamenten
Fehlen einer renalen Grunderkrankung (Proteinurie >500 mg/Tag, Mikrohämaturie, pathologische Nierensonographie)

Das HRS ist eine Ausschlussdiagnose. Die 2015 aktualisierten Diagnosekriterien lehnen sich an die KDIGO-Kriterien beim akuten Nierenversagen an und unterscheiden nunmehr nicht den Typ 1 und 2, sondern eine akute Variante (HRS-AKI) von einer nicht-akuten Variante (HRS-NAKI). HRS-AKI wird hierbei in 3 Schweregrade eingeteilt, deren Management sich unterscheidet (s. u.) (Angeli et al. 2015).

Stadieneinteilung HRS-AKI

Stadium 1: Anstieg Serumkreatinin ≥0,3 mg/dl oder 1,5 bis 2-facher Anstieg des Serumkreatinin
Stadium 2: 2 bis 3-facher Anstieg des Serumkreatinin
Stadium 3: mehr als 3-facher Anstieg des Serumkreatinin oder Serumkreatinin ≥4,0 mg/dl oder Beginn einer Nierenersatztherapie

Neben den klinischen Diagnosekriterien geben weiterhin ein Urinnatrium <10 mmol/l, eine Urinosmolalität größer als die Serumosmolalität und eine Diurese <500 ml/Tag Hinweise auf ein HRS (Lata 2012).

Im Stadium 1 ist zunächst eine engmaschige Kontrolle und Behebung potentieller Auslöser ausreichend. Bei fehlendem Ansprechen sowie im Stadium 2 und 3 ist eine Volumenexpansion mit Humanalbumin indiziert. Falls sich auch hierauf nach 2 Tagen kein Ansprechen zeigt, besteht die Therapie aus einem Vasokonstriktor in Kombination mit Humanalbumin (20–40 g/d). Terlipressin ist nach den deutschen und europäischen Leitlinien der Vasokonstriktor der ersten Wahl (Gerbes et al. 2019; European Association for the Study of the Liver 2018).). Eine aktuelle randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie für die Zulassung von Terlipressin in den USA zeigte ein signifikant häufigeres Ansprechen auf die Terlipressingabe. Eine Verbesserung der Mortalität wurde jedoch nicht erreicht und die Rate an gefährlichen unerwünschten Nebenwirkungen insbesondere einem respiratorischen Versagen war relevant höher in der Verumgruppe (Wong et al. 2021). Einschränkend muss erwähnt werden, dass ein Studieneinschluss erst ab einem Serumkreatinin von 2,25 mg/dl erfolgte und die Patienten sich in der Studie mit einem MELD-Score von 32 bis 33 in einem weit fortgeschrittenen Stadium des ACLV befanden und damit eine sehr vulnerable Interventionsgruppe bildeten. Alternativen zu Terlipressin stellen Vasopressin, Noradrenalin und Midodrin + Octreotid dar. Im Alltag auf der Intensivstation wird häufig Noradrenalin statt Terlipressin verwendet, da der unmittelbar erkennbare Effekt (Blutdrucksteigerung) hierdurch ebenfalls erzielt werden kann. Eine rezente Vergleichsstudie konnte jedoch die Überlegenheit von Terlipressin in der HRS-Resolution und Mortalitätssenkung demonstrieren (Arora et al. 2020).

Ein sinnvoller Kompromiss bei den derzeit vorliegenden Daten ist die kontinuierliche Gabe von Terlipressin, die weniger Nebenwirkungen bei geringeren Dosen und vergleichbarer Effektivität zeigte (Cavallin et al. 2016). Die Initialdosis sollte 3 mg/d betragen (Gerbes et al. 2019). Bei Patienten ohne Reduktion des Serumkreatinins sollte die Dosis zunächst erhöht (Tageshöchstdosis 12 mg), bei fehlendem Ansprechen die Behandlung insgesamt jedoch nicht mehr als 14 Tage fortgeführt werden.

Bei persistierendem Therapieversagen ist eine Dialyse v. a. als Überbrückung zur Lebertransplantation möglich. Generell ist aufgrund der schlechten Toleranz von Flüssigkeitsveränderungen beim Leberversagen die kontinuierliche Hämodialyse zu bevorzugen. Bei Patienten ohne Transplantationsoption muss die generell schlechte Prognose, insbesondere beim HRS-AKI (medianes Überleben etwa 1 Monat; Alessandria et al. 2005) berücksichtigt werden.

Eine TIPS-Implantation (TIPS = transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Stent-Shunt) stellt grundsätzlich aufgrund der Reduktion der zugrunde liegenden portalen Hypertension eine sinnvolle Therapieoption des HRS dar. Kontrollierte Studien mit einer medikamentösen Therapie liegen jedoch nicht vor und aufgrund häufiger Kontraindikationen ist eine TIPS-Anlage nur in wenigen Fällen möglich. Nach Lebertransplantation wird typischerweise aufgrund der fehlenden strukturellen Nierenerkrankung eine Normalisierung der Nierenfunktion beobachtet, sodass eine etwaig sequenzielle Nierentransplantation nach erfolgter LTX gegenüber einer simultanen Leber- und Nierentransplantation zu bevorzugen ist. Das therapeutische Management des HRS-AKI verdeutlicht Abb. 2.

Hyponatriämie

Insbesondere bei Patienten mit Aszites tritt im Endstadium der Leberzirrhose regelhaft eine Hyponatriämie auf. Die Hyponatriämie korreliert mit einer erhöhten Mortalität (Kim et al. 2008). In der Regel liegt bei Patienten mit Zirrhose eine Dilutionshyponatriämie, entsprechend einer hypotonen Hyperhydratation, vor. Dennoch sind andere Ursachen insbesondere bei klinisch euvolämen oder exsikkierten Patienten mittels Bestimmung der Serum- und Urinosmolarität sowie Urinnatriumkonzentration auszuschließen (hypotone Hypohydratation meist Diuretikainduziert, SIADH, Hypothyreose etc.).

Bei Vorliegen einer Verdünnungshyponatriämie ist eine Natriumsubstitution nicht indiziert. Therapeutisch steht bei einem Natrium <125 mmol/l die Flüssigkeitsrestriktion auf etwa 1000 ml/d im Vordergrund (European Association for the Study of the Liver 2018). Der Einsatz des Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan zeigte bei Zirrhosepatienten mit Hyponatriämie einen adäquaten Anstieg der Serumnatriums (Schrier et al. 2006), nach Absetzen kommt es jedoch zu einem Wiederauftreten der Hyponatriämie. Zudem fand sich kein Vorteil hinsichtlich klinischer Endpunkte [HE, spontan-bakterielle Peritonitis (SBP), HRS, Mortalität] bei jedoch erhöhter Rate an gastrointestinalen Blutungen (Cardenas et al. 2012).

Alkoholische Hepatitis (ASH)

Bei Patienten mit bekannter alkoholischer Lebererkrankung (Steatosis hepatis, Zirrhose) kann es im Rahmen eines fortgesetzten oder intensivierten Alkoholabusus zu einem ACLV kommen mit Ausbildung einer akuten Fettleberhepatitis. Klinisch imponiert eine Hepatomegalie mit Ikterus. Laborchemisch zeigt sich eine Hyperbilirubinämie mit leichter bis mäßiger Erhöhung der Transaminasen und der neutrophilen Granulozyten sowie weiteren Zeichen der hepatischen Insuffizienz. Viele Patienten sind mangelernährt.

Klinische Diagnosekriterien der Alkoholhepatitis (AASLD-Guideline)

Ikterusentwicklung innerhalb der letzten 8 Wochen
>40 g/d (Frauen) bzw. >60 g/d (Männer) Alkoholkonsum über mehr als 6 Monate (Abstinenz <60 Tage)
AST >50U/l, AST/ALT-Ratio >1,5, Transaminasen <400U/l
Gesamtbilirubin >3,0 mg/dl

Eine Biopsie ist der Goldstandard in der Diagnostik und sollte bei diagnostischer Unklarheit erfolgen (bevorzugt transjugulär).

Die ASH weist eine insgesamt hohe Mortalitätsrate auf. Daher gilt es, Patienten mit schlechter Prognose frühzeitig zu identifizieren. Hierzu haben sich verschiedene Scores etabliert, wie der Maddrey-Score (Maddrey et al. 1978) oder der Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (Forrest et al. 2005). Ein Maddrey-Score >32 oder ein Glasgow-Score >8 identifiziert die Mehrzahl der Patienten mit erhöhtem Mortalitätsrisiko (Tab. 8 und 9).

Tab. 8

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score. (Nach Forrest et al. 2005)

Punkte	1	2	3
Alter (Jahre)	<50	≥50	–
Leukozytenzahl (10⁹/l)	<15	≥15	–
Harnstoff (mg/dl)	<30	≥30	–
INR	<1,5	1,5–2,0	>2,0
Bilirubin (mg/dl)	<7,3	7,3–14,6	>14,6
Auswertung:	Ein Gesamtscore >8 Punkte zeigt eine schlechte Prognose an, eine Steroidtherapie ist indiziert.

Tab. 9

Prognose-Score: Maddrey’s Modified Discriminant-Function-Score (mDF). (Nach Carithers et al. 1989)

	Maddrey’s Modified Discriminant-Function-Score (mDF)
Berechnung	4,6 × (Prothrombinzeit Patient – Prothrombinzeit Kontrolle) + Bilirubin (μmol/l)/17,1
Auswertung	Ein Score >32 zeigt eine schlechte Prognose an. Eine Steroidtherapie ist indiziert (die Prothrombinzeit des Patienten als auch die der Kontrolle muss aus dem Labor als Zeit in Sekunden zur Berechnung der TPZ erfragt werden).

Beim Vorliegen einer schweren alkoholischen Hepatitis empfehlen die amerikanische und europäische Leitlinie den Einsatz von Kortikosteroiden (Prednisolon 40 mg/Tag oder Methylprednisolon 32 mg/d), auch wenn ein eindeutiger Vorteil der Therapie bisher nicht nachgewiesen werden konnte. Die sog. STOPAH-Studie zeigte eine nicht-signifikante Verbesserung der 30-Tages-Mortalität bei unveränderter 90-Tage Mortalität (Thursz et al. 2015). Die Patienten müssen sorgfältig hinsichtlich des Vorliegens von floriden Infektionen untersucht werden. In diesem Fall sollte die Steroidtherapie bis zur Infektkontrolle zurückgehalten werden. Nach 7 Tagen Therapie sollte mit Hilfe des Lille-Scores (Tab. 10; (Internet-Kalkulatur unter http://www.lillemodel.com) das Therapieansprechen evaluiert und ggf. wieder beendet werden. Patienten mit einem Score ≥0,45 weisen eine 6-Monats-Mortalität von etwa 75 % auf (Louvet et al. 2007). In einer kleinen Studie konnte bei diesen Patienten ein Benefit durch die Therapie mit Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren (G-CSF) erzielt werden (Shasthry et al. 2019). Ein günstiger Effekt von G-CSF konnte jedoch in einer größeren, prospektiv kontrollieren Studie beim ACLF nicht bestätigt werden (Engelmann et al. 2021).

Tab. 10

Therapieansprechen: Lille-Score. (Nach Louvet et al. 2007)

	Lille-Score (Internet-Kalkulatur unter http://www.lillemodel.com)
Berechnung	3,19–0,101 × Alter (Jahre) + 0,147 × Albumin Tag 0 (in g/l) + 0,0165 × Entwicklung des Bilirubin an Tag 7 (in μmol/l) – 0,206 × 0 oder 1 (je nach Kreatinin Tag 0 < 1,3 mg/dl oder >1,3 mg/dl) – 0,0065 × Bilirubin Tag 0 (in μmol/l) – 0,0096 × TPZ/Quick [s]
Auswertung	Score <0,16 gutes Ansprechen, 28 Tages Mortalität 9 % Score 0,16–0,56 partielles Ansprechen 28 Tages Mortalität 21 % Score >0,56 Kein Ansprechen 28 Tages Mortalität 47 % => Steroidtherapie beenden (Mathurin et al. 2011).

Eine weitere Therapieoption bei schwerer Alkoholhepatitis stellt die Kombination von Kortikosteroiden und N-Acetylcystein dar, die eine nicht-signifikante Verbesserung der 6-Monatsmortalität bei jedoch deutlicher Verbesserung der 28-Tagesmortalität zeigte (Nguyen-Khac et al. 2011) und kann nach der EASL Leitlinie gegeben werden (European Association for the Study of the Liver 2018).

Bei allen Patienten mit einer Alkoholanamnese sind eine Prophylaxe der Wernicke-Enzephalopathie mit Thiamin (100 mg/Tag für 5–7 Tage) und eine frühe enterale Ernährung von Bedeutung.

Der enteralen Ernährung bei ASH kommt eine große Bedeutung zu. Eine Energieaufnahme von 35–40 kcal/kgKG sowie eine tägliche Eiweißaufnahme von 1,2–1,5 g/kgKG sollten ggfs. mit einer enteralen Sondenapplikation erreicht werden (Plauth et al. 2006).

Gastrointestinale Blutung

Die schwere gastrointestinale Blutung – meist eine akute Ösophagusvarizenblutung – ist eine der Hauptursachen für die Aufnahme von Zirrhosepatienten auf der Intensivstation (Levesque et al. 2012) und kann zum ACLV führen. Das Management wird im Detail in Kap. „Intensivtherapie bei akuten gastrointestinalen Blutungen“ beschrieben.

Bei der akuten Varizenblutung führt die prophylaktische Antibiotikagabe zu einer Reduktion von Infektionen (insbesondere Pneumonie und SBP), Re-Blutungen und Gesamtmortalität (Chavez-Tapia et al. 2011). Die meisten Daten liegen für die Gabe von Ceftriaxon oder Fluorchinolonen vor. Zur Verhinderung einer hepatischen Enzephalopathie nach gastrointestinaler Blutung empfiehlt sich die prophylaktische Gabe von Laktulose (Sharma et al. 2011). Im Intervall ist neben der Fortführung der Ligatur-/Sklerosierungstherapie die Therapie mit einem nichtselektiven β-Blocker (Propranolol, Carvedilol) zu initiieren (de Franchis 2010). Die TIPS-Anlage stellt eine effektive kausale Therapie bei fehlenden Kontraindikationen dar und sollte möglichst frühzeitig insbesondere bei Patienten mit hohem Re-Blutungsrisiko (Child-Pugh-Stadium C und Child-Pugh Stadium B mit aktiver Blutung bei Indexendoskopie) erfolgen (Hernández-Gea et al. 2019b).

Infektionen

Eine der Haupttodesursachen für Patienten mit ALV und ACLV stellen Infektionen dar. Das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Zirrhose ist durch eine Infektion etwa 4-fach erhöht (Arvaniti et al. 2010). Patienten mit ACLV weisen häufig bereits initial eine Infektion auf und etwa die Hälfte der Patienten ohne Infektion entwickeln kurzfristig eine infektiöse Komplikation (Fernández et al. 2018). Meist handelt es sich um bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen finden sich in 3–7 % der Kultur-positiven Infektionen, meist bei hospitalisierten Patienten. Eine spontan-bakterielle Peritonitis ist die häufigste Infektionsquelle, gefolgt von Harnwegsinfektionen und Pneumonien. (Fernández et al. 2021).

Erschwert wird die frühzeitige Detektion einer Infektion bei Patienten mit Leberversagen durch die generell niedrigeren Werte der hepatisch synthetisierten Infektionsmarker Procalcitonin und CRP (Mackenzie und Woodhouse 2006), die hyperdyname Kreislaufsituation und die Hyperventilation im Rahmen einer HE. Umso größere Bedeutung erlangt hierdurch die regelmäßige Asservierung für mikrobiologische Kulturen (Blut, Urin, Aszites, Pleurapunktat, Stuhl) und Abstriche sowie der Verlauf der Entzündungsparameter.

Problematisch erwies sich in den letzten Jahren das zunehmende Vorkommen von Infektionen mit multi-resistenten Erregern (MRE). Hierbei findet sich eine große Variabilität in der Verteilung der MRE sowohl zwischen einzelnen Ländern als auch einzelnen Zentren, so dass neben patientenabhängigen Faktoren (antibiotische Vortherapie, nosokomiale Infektion, bereits bekannte MRE-Kolonisation) die lokale Resistenzsituation unbedingt in der empirischen Initialtherapie berücksichtigt werden muss (Fernández et al. 2019).

Beim ALV liegen bisher keine überzeugenden Daten zum prophylaktischen Einsatz von Antibiotika zur Mortalitätsreduktion vor. Das Fortschreiten einer HE ist mit dem Vorliegen einer Infektion verbunden (Vaquero et al. 2003). Bei Patienten mit zunehmender HE, einem SIRS und anderen Hinweisen auf eine Infektion ist beim ALV jedoch eine prophylaktische/frühzeitige Antibiotikatherapie indiziert (European Association for the Study of the Liver 2018).

Allgemeine Therapieprinzipien

Neben der lokalen Resistenzsituation, Risikofaktoren für das Vorliegen von MRE (insbesondere antibiotische Vortherapie, nosokomiale Infektion) und der Schwere der Infektion, sind folgende Faktoren bei der Auswahl der antibiotischen Therapie zu berücksichtigen:

Durch Hypalbuminämie und Überwässerung/Aszites und damit Verteilung auf den sog. „Dritten Raum“ werden mit konventionellen Antibiotikadosierungen, insbesondere im septischen Schock nur unzureichende Wirkkonzentrationen erreicht.
Eine kontinuierliche Piperacillin/Tazobactam bzw. prolongierte Gabe von Meropenem oder Imipenem zeigte in einer prospektiven Studie eine Verbesserung der Mortalität bei Zirrhosepatienten mit Infektion und positiver Blutkultur (Bartoletti et al. 2019).
Bei schweren Infektionen ist eine Hochdosistherapie gegenüber einer Standarddosis zu bevorzugen (z. B. Meropenem 6g Tagesdosis) (Fernández et al. 2021)
Strategien zur zeitnahen Deeskalation und kurze Therapiedauern (in der Regel 5–7 Tage), sind im Rahmen von Antibiotic Stewardship Maßnahmen zur Verhinderung weiterer Resistenzentwicklungen anzuwenden.

Tab. 11 gibt einen Überblick über die von der EASL empfohlenen Therapieregime in Abhängigkeit der Infektionsquelle und Situation.

Tab. 11

Empfehlung zur antibiotischen Initialtherapie (nach Fernández et al. 2021)

Infektionsquelle	Ambulant erworben	Nosokomial erworben
SBP	Cefotaxim o. Ceftriaxon o. Amoxicillin/Clavulansäure	Piperacillin/Tazobactam* o. Meropenem ± Glykopeptid o. Linezolid** o. Daptomycin
Harnwegsinfektion (unkompliziert)	Fosfomycin o. Cotrimoxazol	Fosfomycin o. Cotrimoxazol
Urosepsis	Cefotaxim o. Ceftriaxon o. Amoxicillin/Clavulansäure	Piperacillin/Tazobactam* o. Meropenem ± Glykopeptid
Pneumonie	Amoxicillin/ Clavulansäure o. Ceftriaxon + Makrolid (alternativ Levofloxacin o. Moxifloxacin)	Piperacillin/Tazobactam* o. Meropenem + Ciprofloxacin ± Glykopeptid o. Linezolid/*
Haut- und Weichteilinfektionen Nekrotisierende Fasziitis	Amoxicillin/ Clavulansäure + Clindamycin Meropenem + Daptomycin + Clindamycin	Piperacillin/Tazobactam* o. Meropenem + Glykopeptid o. Linezolid** o. Daptomycin ± Clindamycin

Anmerkungen: * bei niedriger lokaler Rate an multiresistenten Erregern. ** Linezolid bei hoher lokaler Rate an Vancomycin-resistenten Enterokokken. *** Glykopeptid oder Linezolid bei Risiko für MRSA-Infektion

Prospektive Daten zu neueren Antibiotika (z. B. Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Avibactam, Cefiderocol) speziell bei Leberpatienten liegen bisher nicht vor. Aufgrund der Resistenzsituation werden diese aber in Zukunft insbesondere zur Therapie Carbapenem-resistenter gramnegativer Erreger eine große Rolle spielen.

Spontan-bakterielle Peritonitis (SBP)

Bei jedem neu aufgetretenen Aszites, klinischer Verschlechterung des Patientenzustandes oder laborchemischen Hinweisen auf eine Infektion ist eine diagnostische Parazentese durchzuführen, um eine SBP auszuschließen bzw. zu diagnostizieren. Die Diagnostik darf nicht verzögert werden, da eine verspätete SBP-Diagnose die Prognose eindeutig verschlechtert (Kim et al. 2014).

Eine SBP liegt definitionsgemäß bei einer Leukozytenzahl >500/μl oder neutrophilen Granulozyten >250/μl im Aszites vor. Auf die Diagnose einer SBP sollte die Abnahme von Blutkulturen folgen (European Association for the Study of the Liver 2018).

Differenzialdiagnostisch ist bei Bauchschmerzen, nach Interventionen, massiv erhöhter Zellzahl im Aszites oder fehlendem Therapieansprechen an eine sekundäre Peritonitis durch z. B. eine spontane oder iatrogene Hohlorganperforation oder Keimverschleppung nach Parazentese zu denken.

In der kalkulierten Initialtherapie, sind bei der ambulant erworbenen SBP ohne Risikofaktoren für MRE primär Cephalosporine der Gruppe 3a einzusetzen. Bei der nosokomialen SBP steigert eine Kombinationstherapie aus Meropenem und Daptomycin im Vergleich mit Ceftazidim die Ansprechraten deutlich, so dass eine kalkulierte Kombinationstherapie vor allem nach wiederholten Parazentesen zur Abdeckung grampositiver Erreger und ESBL-Bildner empfehlenswert ist (Piano et al. 2016).

Die Kontrolle einer effektiven Therapie ist durch erneute Aszitespunktion und Zellzahlmessung 48 h nach Therapiebeginn notwendig. Bei nicht-Ansprechen (Reduktion des Ausgangswertes um <25 %) muss die Therapie verändert werden (Gerbes et al. 2019). Die Gabe von Humanalbumin bei gesicherter SBP (1,5 g/kg KG an Tag 1; 1,0 g/kg KG an Tag 3) reduziert signifikant das Vorkommen eines HRS und senkt dadurch die Mortalität (Sort et al. 1999).

Die Bedeutung einer Sekundärprophylaxe nach behandelter SBP wird aufgrund einer potentiellen Aggravation möglicher Resistenzmechanismen immer wieder diskutiert, wird allerdings generell weiterhin empfohlen. Norfloxacin 400 mg/d sollte hierbei zum Einsatz kommen. Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer SBP (Eiweißgehalt Aszites <1,5 g/dl, Child-Pugh-Stadium C oder Niereninsuffizienz) profitieren vermutlich sogar von einer Primärprophylaxe (Gerbes et al. 2019).

Sepsis/septischer Schock

Die Mortalität von Zirrhosepatienten im septischen Schock hat sich zwar verbessert, liegt aber weiterhin bei etwa 65 % (Galbois et al. 2014). Wie auch bei nicht-Zirrhosepatienten verbessert eine frühzeitige antibiotische Therapie die Prognose (Arabi et al. 2012)

Die allgemeinen Therapieprinzipien in der Sepsis-Behandlung gelten auch für Patienten mit Leberzirrhose, bedürfen in einzelnen Punkten aber einer Präzisierung:

Aufgrund der häufig vorbestehenden hyperdynamen Kreislaufsituation mit Hypotonie, ist ein mittlerer arterielle Blutdruck von >60 mmHg als ausreichend anzusehen.
Das Volumenmanagement muss aufgrund der Prädisposition für Ödem- und Aszitesbildung und häufig bereits vorbestehender Volumenüberladung mit entsprechender Vorsicht erfolgen. Zur Initialtherapie werden 10–20 ml Kristalloide pro KgKG empfohlen. Regelmäßige Echokardiographien zur hämodynamischen Einschätzung sind zu empfehlen (Nadim et al. 2016).
Der Serum-Laktatwert ist mit Vorsicht zu betrachten, da der Absolutwert aufgrund einer verminderten Clearance höher sein kann als bei Lebergesunden.

Der Einsatz von Humanalbumin wird immer wieder diskutiert. Potentiell antioxidative und immunmodulatorische Funktionen sowie die Eigenschaften als Plasmaexpander bei in der Regel hypalbuminämen Patienten werden hierbei angeführt. Der Einsatz im Rahmen des hepatorenalen Syndroms, bei der spontan-bakteriellen Peritonitis und zur Prävention einer zirkulatorischen Dysfunktion nach großvolumiger Parazentese ist weiterhin Leitlinien-konform. In der INFICIR-Studie konnte durch die Albumingabe bei nicht-SBP-Infektionen keine Mortalitäts-Verbesserung erreicht werden (Fernández et al. 2020). Zudem konnte jüngst keine Reduktion des Auftretens von Komplikationen und Tod bei dekompensierten, hospitalisierten Zirrhosepatienten, die mit Humanalbumin substituiert wurden, erzielt werden (Ziel-Albuminwert >30 g/l). Es fand sich sogar eine höhere Rate an lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, insbesondere respiratorischen Komplikationen, was die Fragilität der Patientengruppe nochmals unterstreicht (China et al. 2021).

Aszites

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Aszites, die auf Intensivstation behandelt werden, weisen häufig eine sehr instabile Nierenfunktion auf, so dass zur Therapie des Aszites in erster Linie die therapeutische Punktion des Aszites infrage kommt. Die großvolumige Parazentese sollte von der Gabe von Humanalbumin zur Vermeidung einer zirkulatorischen Dysfunktion begleitet werden (6–8 g/l Aszites). Gerade bei Intensivpatienten im Koma oder unter Analgosedierung ist zu beachten, dass ein ausgeprägter Aszites auch bei vorbekanntem Aszites ein abdominelles Kompartmentsyndrom mit hämodynamischer Beeinträchtigung und Multiorganversagen verursachen kann (Nadim et al. 2016). In solchen Fällen ist eine passagere Aszitesdrainage eine elegante Lösung, um regelmäßig geringer Mengen Aszites abzulassen, das mögliche Risiko einer Katheter-assoziierten Peritonitis ist hierbei aber zu bedenken.

Die Parazentese stellt ein sehr sicheres Verfahren dar und eine Substitution von Thrombozytenkonzentraten wird erst bei einer Thrombozytenzahl von <20.000/ul empfohlen. Der INR spiegelt bei Zirrhosepatienten nicht die Gerinnungssituation adäquat wider, so dass eine Gerinnungsfaktorsubstitution nur beim Vorliegen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) empfohlen wird (Gerbes et al. 2019).

Die diuretische Therapie sollte erst nach Stabilisierung des Allgemeinzustandes begonnen werden. Hierzu kommen primär Aldosteronantagonisten ggfs. in Kombination mit Schleifendiuretika infrage (z. B. Kombination Torasemid 10–40 mg/Tag + Spironolacton 100–400 mg/Tag).

Koagulopathie

Sowohl beim ALV als auch ACLV bedarf die derangierte Gerinnung per se keiner Korrektur, da Koagulation und Fibrinolyse sich bei gleichzeitig erniedrigten Laborwerten in einem Gleichgewicht – wenn auch auf niedrigem Niveau – befinden. Beim ALV liegt zunächst trotz deutlich erhöhter INR-Werte eine uneingeschränkte Hämostase vor, die durch kompensatorische pro- und antikoagulatorische Mechanismen erklärt wird (Stravitz et al. 2012). Auch bei Zirrhosepatienten, ist in der kompensierten Situation von einer balancierten Gerinnungssituation auszugehen und es liegt kein erhöhtes spontanes Blutungsrisiko vor (Tripodi und Mannucci 2007).

Vor nur wenig riskanten Interventionen (Aszites-, Pleurapunktion, ZVK-Anlage, endoskopischen Standardeingriffen) ist grundsätzlich keine Korrektur der Gerinnungssituation erforderlich. Eine schwere Thrombozytopenie sollte aber korrigiert werden (Thrombozyten >20.000/μl).

Bei Blutungen aufgrund der portalen Hypertension wie der klassischen Ösophagusvarizenblutung ist zunächst die Dysbalance von anti- und prokoagulatorischen Faktoren von untergeordneter Bedeutung. Diese spielen bei diffusen Blutungen z. B. aus der Schleimhaut jedoch eine besondere Rolle. Hierbei liegt dann oft eine beschleunigte intravaskuläre Koagulation und Fibrinolyse (AICF) vor, vergleichbar mit einer DIC (Unterschied FVIII normal/erhöht) (Mücke et al. 2020)

Folgende Empfehlungen liegen von der AGA (American Gastroenterological Association) vor (O’Leary et al. 2019):

Bei aktiver Blutung oder vor Hochrisikoeingriffen sollten der Hämatokrit>25 %, die Thrombozytenzahl >50.000/ul und das Fibrinogen >120 mg/dl betragen und entsprechend substituiert werden
Fresh Frozen Plasma und auch Erythrozytenkonzentrate steigern den Druck im Portalsystem deutlich, was kontraproduktiv sein kann.
Die Gabe von humanem Prothrombinkomplex (PPSB, Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und S) ist demgegenüber attraktiver, wobei klare Daten zum Substitutionsziel fehlen
Tranexamsäure sollte im Fall einer AICF und Schleimhautblutungen etc. zum Einsatz kommen

Viskoelastische Verfahren bieten als point-of-care Methoden in der Blutungssituation theoretische Vorteile und haben ihre Bedeutung beim z. B. Polytrauma bereits untermauert. In wenigen kontrollierten Arbeiten bei der Leberzirrhose konnte jeweils gezeigt werden, dass es sowohl bei elektiven Prozeduren, als auch im Blutungsfall bei einem geringeren Einsatz von Blutprodukten und Gerinnungsfaktoren zu vergleichbaren Blutungsraten kam, so dass diese Verfahren (z. B. ROTEM) bevorzugt zum Einsatz kommen sollten (De Pietri et al. 2016; Kumar et al. 2020; Rout et al. 2020)

Beatmung und Sedierung

Die Hauptgründe für eine invasive Beatmung beim Patienten mit Leberinsuffizienz sind

Schutzintubation bei hochgradiger HE und fehlenden Schutzreflexen,
die massive obere GI-Blutung sowie
bei Entwicklung eines ARDS im Rahmen eines ALV.

Speziell beim ALV sind ein hoher PEEP und eine Hyperkapnie zu vermeiden, um den ICP nicht zusätzlich zu steigern (Stravitz et al. 2007). Hierbei ist die Senkung des ICP durch Propofol als Sedativum ein positiver Nebeneffekt. Der Einsatz von Sedativa kann bei schwergradiger HE meist auf niedrige Dosen begrenzt werden. Benzodiazepine sollten aufgrund der möglichen Verschlechterung einer HE nicht gegeben werden.

Operative Therapie bei Patienten mit Lebererkrankungen

Patienten mit einer kompensierten chronischen Lebererkrankung können durch einen operativen Eingriff eine Verschlechterung der Leberfunktion im Sinne eines ACLV erfahren. Gelegentlich ist die Lebererkrankung präoperativ nicht im Bewusstsein der behandelnden Ärzte und eine Dekompensation zeigte sich z. B. im intensivmedizinischen Verlauf postoperativ. Es gilt daher, sorgsam das postoperative Risiko der Patienten abzuschätzen. Einige Situation gelten gemeinhin als Kontraindikation für elektive Operationen (ausgenommen die Lebertransplantation), hierzu zählen:

akutes Leberversagen
Patienten mit Child-Pugh Stadium C
(schwere) alkoholische Hepatitis

Die Risikoabschätzung kann anhand des Child-Pugh oder MELD Scores erfolgen. Hier zeigt sich eine zufriedenstellende Diskrimination des perioperativen Risikos. Dieses lässt jedoch die Eingriffsschwere und –Art außer Acht. Der Mayo-Score berücksichtig noch den funktionellen Status durch die adaptierte ASA-Klassifikation. Eine aktuelle retrospektive Analyse mit 3785 Patienten und mehr als 4000 Eingriffen entwickelte den VOCAL-Penn Score, der neben Leberfunktion, ASA-Status auch die Eingriffsart sowie die Akuität einfließen lässt. Er lässt sich online einfach berechnen (www.vocalpennscore.com) und zeigte eine bessere Vorhersage der postoperativen Outcomes als Child-Pugh-, MELD und Mayo-Score (Mahmud et al. 2021).

Literatur

Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, Khanal S, Panda SK (2009) Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 136:2159–2168CrossRef

Ahmad I, Khan AA, Alam A, Dilshad A, Butt AK, Shafqat F et al (2008) L-ornithine-L-aspartate infusion efficacy in hepatic encephalopathy. J Coll Physicians Surg Pak 18:684–687

Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, Restuccia T, Jimenez W, Arroyo V et al (2005) MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology 41:1282–1289CrossRef

Angeli P, Ginès P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A, Moreau R, Jalan R, Sarin SK, Piano S, Moore K, Lee SS, Durand F, Salerno F, Caraceni P, Kim WR, Arroyo V, Garcia-Tsao G (2015) Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 62(4):968–974. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.029CrossRef

Arabi YM, Dara SI, Memish Z, Al Abdulkareem A, Tamim HM, Al-Shirawi N, Parrillo JE, Dodek P, Lapinsky S, Feinstein D, Wood G, Dial S, Zanotti S, Kumar A, Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group (2012) Antimicrobial therapeutic determinants of outcomes from septic shock among patients with cirrhosis. Hepatology (Baltimore) 56(6):2305–2315. https://doi.org/10.1002/hep.25931CrossRef

Arora V, Maiwall R, Rajan V, Jindal A, Muralikrishna Shasthry S, Kumar G, Jain P, Sarin SK (2020) Terlipressin is Superior to Noradrenaline in the Management of Acute Kidney Injury in Acute on Chronic Liver Failure. Hepatology (Baltimore) 71(2):600–610. https://doi.org/10.1002/hep.30208CrossRef

Arroyo V, Moreau R, Jalan R (2020) Acute-on-chronic liver failure. N Engl J Med 382(22):2137–2145. https://doi.org/10.1056/NEJMra1914900CrossRef

Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, Manousou P, Tsochatzis E, Pleguezuelo M et al (2010) Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 139:1246–1256CrossRef

Bartoletti M, Giannella M, Lewis RE, Caraceni P, Tedeschi S, Paul M, Schramm C, Bruns T, Merli M, Cobos-Trigueros N, Seminari E, Retamar P, Muñoz P, Tumbarello M, Burra P, Torrani Cerenzia M, Barsic B, Calbo E, Maraolo AE, Petrosillo N, … ESGBIS/BICHROME Study Group (2019) Extended infusion of β-Lactams for bloodstream infection in patients with liver cirrhosis: an observational multicenter study. Clin Infect Dis 69(10):1731–1739. https://doi.org/10.1093/cid/ciz032

Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB et al (2010) Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 362:1071–1081CrossRef

Belli LS, Duvoux C, Artzner T, Bernal W, Conti S, Cortesi PA, Sacleux SC, Pageaux GP, Radenne S, Trebicka J, Fernandez J, Perricone G, Piano S, Nadalin S, Morelli MC, Martini S, Polak WG, Zieniewicz K, Toso C, Berenguer M, … ELITA/EF-CLIF Working Group (2021) Liver transplantation for patients with acute-on-chronic liver failure (ACLF) in Europe: results of the ELITA/EF-CLIF collaborative study (ECLIS). J Hepatol 75(3):610–622. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.030

Bergis D, Friedrich-Rust M, Zeuzem S, Betz C, Sarrazin C, Bojunga J (2012) Treatment of Amanita phalloides intoxication by fractionated plasma separation and adsorption (Prometheus(R)). J Gastrointestin Liver Dis 21:171–176

Berman DH, Leventhal RI, Gavaler JS, Cadoff EM, Van Thiel DH (1991) Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology 100:1129–1134CrossRef

Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, Wendon J (2002) Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study. Lancet (London) 359(9306):558–563. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)07743-7CrossRef

Bernal W, Hall C, Karvellas CJ, Auzinger G, Sizer E, Wendon J (2007) Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 46:1844–1852CrossRef

Bernal W, Murphy N, Brown S, Whitehouse T, Bjerring PN, Hauerberg J, Frederiksen HJ, Auzinger G, Wendon J, Larsen FS (2016) A multicentre randomized controlled trial of moderate hypothermia to prevent intracranial hypertension in acute liver failure. J Hepatol 65(2):273–279. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.03.003CrossRef

Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP (1986) Fulminant and subfulminant liver failure: definitions and causes. Semin Liver Dis 6:97–106CrossRef

Bharti AR, Nally JE, Ricaldi JN, Matthias MA, Diaz MM, Lovett MA et al (2003) Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. Lancet Infect Dis 3:757–771CrossRef

Bismuth H, Samuel D, Castaing D, Adam R, Saliba F, Johann M et al (1995) Orthotopic liver transplantation in fulminant and subfulminant hepatitis. The Paul Brousse experience. Ann Surg 222:109–119CrossRef

Bundesärztekammer (2011) Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 und 5 TPG 〈Allgemeiner Teil Leber〉. Dtsch Arztebl 108:662–673

Canbay A, Tacke F, Hadem J, Trautwein C, Gerken G, Manns MP (2011) Acute liver failure: a life-threatening disease. Dtsch Arztebl Int 108:714–720

Cardenas A, Gines P, Marotta P, Czerwiec F, Oyuang J, Guevara M et al (2012) Tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in the treatment of hyponatremia in cirrhosis. J Hepatol 56:571–578CrossRef

Cardoso FS, Gottfried M, Tujios S, Olson JC, Karvellas CJ, US Acute Liver Failure Study Group (2018) Continuous renal replacement therapy is associated with reduced serum ammonia levels and mortality in acute liver failure. Hepatology (Baltimore) 67(2):711–720. https://doi.org/10.1002/hep.29488CrossRef

Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon HJ et al (1989) Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann Intern Med 110:685–690CrossRef

Cavallin M, Piano S, Romano A, Fasolato S, Frigo AC, Benetti G, Gola E, Morando F, Stanco M, Rosi S, Sticca A, Cillo U, Angeli P (2016) Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized controlled study. Hepatology (Baltimore) 63(3):983–992. https://doi.org/10.1002/hep.28396CrossRef

Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J et al (2008) Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 135:1924–1934CrossRef

Chand N, Sanyal AJ (2007) Sepsis-induced cholestasis. Hepatology 45:230–241CrossRef

Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila F, Soares-Weiser K, Mendez-Sanchez N, Gluud C et al (2011) Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding – an updated Cochrane review. Aliment Pharmacol Ther 34:509–518CrossRef

China L, Freemantle N, Forrest E, Kallis Y, Ryder SD, Wright G, Portal AJ, Becares Salles N, Gilroy DW, O’Brien A, ATTIRE Trial Investigators (2021) A randomized trial of albumin infusions in hospitalized patients with cirrhosis. N Engl J Med 384(9):808–817. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022166CrossRef

Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, Rodgers JB, Maddrey WC, Seeff L et al (1977) Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial. Gastroenterology 72:573–583CrossRef

Cornberg M, Sandmann L, Protzer U, Niederau C, Tacke F, Berg T, Glebe D, Jilg W, Wedemeyer H, Wirth S, Höner Zu Siederdissen C, Lynen-Jansen P, van Leeuwen P, Petersen J, Collaborators (2021) S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Z Gastroenterol 59(7):691–776. https://doi.org/10.1055/a-1498-2512

Craig DG, Bates CM, Davidson JS, Martin KG, Hayes PC, Simpson KJ (2012) Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adverse outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 73(2):285–294. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04067.xCrossRef

Daly AK (2017) Are polymorphisms in genes relevant to drug disposition predictors of susceptibility to drug-induced liver injury? Pharm Res 34(8):1564–1569. https://doi.org/10.1007/s11095-016-2091-1CrossRef

Damsgaard J, Larsen FS, Ytting H (2019) Reversal of acute liver failure due to wilson disease by a regimen of high-volume plasma exchange and penicillamine. Hepatology (Baltimore) 69(4):1835–1837. https://doi.org/10.1002/hep.30323CrossRef

De Pietri L, Bianchini M, Montalti R, De Maria N, Di Maira T, Begliomini B, Gerunda GE, di Benedetto F, Garcia-Tsao G, Villa E (2016) Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe coagulopathy: a randomized, controlled trial. Hepatology (Baltimore) 63(2):566–573. https://doi.org/10.1002/hep.28148CrossRef

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) (federführend), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche M. Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV), Deutsche Leberhilfe e.V., Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGE-BV), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie (GPGE), Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Deutsche Röntgengesellschaft (DRG), Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG), Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) und Bundesverband Deutscher Pathologen (BDP), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie (ÖGG), Schweizer Gastroenterologische Gesellschaft (SGG), Authors, Collaborators, Externe Begutachtung durch (2017) S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen [Practice guideline autoimmune liver diseases – AWMF-Reg. No. 021-27]. Z Gastroenterol 55(11):1135–1226. https://doi.org/10.1055/s-0043-120199CrossRef

Donaldson BW, Gopinath R, Wanless IR, Phillips MJ, Cameron R, Roberts EA, Greig PD, Levy G, Blendis LM (1993) The role of transjugular liver biopsy in fulminant liver failure: relation to other prognostic indicators. Hepatology (Baltimore) 18(6):1370–1376CrossRef

Engelmann C, Herber A, Franke A, Bruns T, Reuken P, Schiefke I, Zipprich A, Zeuzem S, Goeser T, Canbay A, Berg C, Trebicka J, Uschner FE, Chang J, Mueller T, Aehling N, Schmelzle M, Splith K, Lammert F, Lange CM, … Berg T (2021) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) to treat acute-on-chronic liver failure: a multicenter randomized trial (GRAFT study). J Hepatol S0168-8278(21)01963-2. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.033

European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, Clinical practice guidelines panel, Wendon J, Panel members, Cordoba J, Dhawan A, Larsen FS, Manns M, Samuel D, Simpson KJ, Yaron I, EASL Governing Board representative, Bernardi M (2017) EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol 66(5):1047–1081. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.12.003

European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, Clinical Practice Guideline Panel: Chair:, Panel members, & EASL Governing Board representative (2019) EASL Clinical Practice Guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222–1261. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014

European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu, & European Association for the Study of the Liver (2018) EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 69(2):406–460. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.024CrossRef

Ferenci P, Czlonkowska A, Stremmel W, Houwen R, Rosenberg W, Schilsky M (2012) EASL clinical practice guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol 56:671–685CrossRef

Fernández J, Acevedo J, Wiest R, Gustot T, Amoros A, Deulofeu C, Reverter E, Martínez J, Saliba F, Jalan R, Welzel T, Pavesi M, Hernández-Tejero M, Ginès P, Arroyo V, European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (2018) Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure: prevalence, characteristics and impact on prognosis. Gut 67(10):1870–1880. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314240CrossRef

Fernández J, Prado V, Trebicka J, Amoros A, Gustot T, Wiest R, Deulofeu C, Garcia E, Acevedo J, Fuhrmann V, Durand F, Sánchez C, Papp M, Caraceni P, Vargas V, Bañares R, Piano S, Janicko M, Albillos A, Alessandria C, … European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF-Clif) (2019) Multidrug-resistant bacterial infections in patients with decompensated cirrhosis and with acute-on-chronic liver failure in Europe. J Hepatol 70(3):398–411. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.027

Fernández J, Angeli P, Trebicka J, Merli M, Gustot T, Alessandria C, Aagaard NK, de Gottardi A, Welzel TM, Gerbes A, Soriano G, Vargas V, Albillos A, Salerno F, Durand F, Bañares R, Stauber R, Prado V, Arteaga M, Hernández-Tejero M, … Arroyo V (2020) Efficacy of albumin treatment for patients with cirrhosis and infections unrelated to spontaneous bacterial peritonitis. Clin Gastroenterol Hepatol 18(4):963–973.e14. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.055

Fernández J, Piano S, Bartoletti M, Wey EQ (2021) Management of bacterial and fungal infections in cirrhosis: the MDRO challenge. J Hepatol 75(Suppl 1):S101–S117. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.11.010CrossRef

Forrest EH, Evans CD, Stewart S, Phillips M, Oo YH, McAvoy NC et al (2005) Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 54:1174–1179CrossRef

Franchis R de (2010) Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 53:762–768

Fuhrmann V, Jager B, Zubkova A, Drolz A (2010) Hypoxic hepatitis – epidemiology, pathophysiology and clinical management. Wien Klin Wochenschr 122:129–139CrossRef

Galbois A, Aegerter P, Martel-Samb P, Housset C, Thabut D, Offenstadt G, Ait-Oufella H, Maury E, Guidet B, Collège des Utilisateurs des Bases des données en Réanimation (CUB-Réa) Group (2014) Improved prognosis of septic shock in patients with cirrhosis: a multicenter study*. Crit Care Med 42(7):1666–1675. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000000321CrossRef

Garg H, Sarin SK, Kumar M, Garg V, Sharma BC, Kumar A (2011) Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology 53:774–780CrossRef

Gelbmann CM, Schölmerich J (2008) Sekundär sklerosierende Cholangitis bei Intensivpatienten. Gastroenterologe 3:45–50CrossRef

Gelbmann CM, Rummele P, Wimmer M, Hofstadter F, Gohlmann B, Endlicher E et al (2007) Ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients. Am J Gastroenterol 102:1221–1229CrossRef

Gerbes AL, Labenz J, Appenrodt B, Dollinger M, Gundling F, Gülberg V, Holstege A, Lynen-Jansen P, Steib CJ, Trebicka J, Wiest R, Zipprich A, Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V./Bundesverband deutscher Pathologen e. V. (DGP/BDP), Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG), Deutsche Gesellschaft für Interventionelle Radiologie und minimal-invasive Therapie (DeGIR), Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (DGFN), Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), … Collaborators (2019) Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) „Komplikationen der Leberzirrhose“ [Updated S2k-Guideline „Complications of liver cirrhosis“. German Society of Gastroenterology (DGVS)]. Z Gastroenterol 57(5):611–680. https://doi.org/10.1055/a-0873-4658

Germani G, Theocharidou E, Adam R, Karam V, Wendon J, O’Grady J et al (2012) Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years from the ELTR database. J Hepatol 57:288–296CrossRef

Gillmann A, Gerharz CD, Mussig K (2012) Diagnostics and treatment of hepatic encephalopathy. Dtsch Med Wochenschr 137:29–33

Gluud LL, Dam G, Les I, Marchesini G, Borre M, Aagaard NK, Vilstrup H (2017) Branched-chain amino acids for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 5(5):CD001939. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001939.pub4CrossRef

Hadem J, Strassburg CP, Manns MP (2012a) Prediction of outcome and selection of the liver transplantat candidate in acute liver failure. Front Physiol 3:340CrossRef

Hadem J, Tacke F, Bruns T, Langgartner J, Strnad P, Denk GU et al (2012b) Etiologies and outcomes of acute liver failure in Germany. Clin Gastroenterol Hepatol 10:664–669CrossRef

Haram K, Svendsen E, Abildgaard U (2009) The HELLP syndrome: clinical issues and management. A review. BMC Pregnancy Childbirth 9:8CrossRef

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL et al (2008) Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 48:169–176CrossRef

Henrion J (2012) Hypoxic hepatitis. Liver Int 32:1039–1052CrossRef

Hernández-Gea V, De Gottardi A, Leebeek F, Rautou PE, Salem R, Garcia-Pagan JC (2019) Current knowledge in pathophysiology and management of Budd-Chiari syndrome and non-cirrhotic non-tumoral splanchnic vein thrombosis. J Hepatol 71(1):175–199. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.015CrossRef

Hernández-Gea V, Procopet B, Giráldez Á, Amitrano L, Villanueva C, Thabut D, Ibañez-Samaniego L, Silva-Junior G, Martinez J, Genescà J, Bureau C, Trebicka J, Llop E, Laleman W, Palazon JM, Castellote J, Rodrigues S, Gluud LL, Noronha Ferreira C, Barcelo R, … International Variceal Bleeding Observational Study Group and Baveno Cooperation (2019b) Preemptive-TIPS improves outcome in high-risk variceal bleeding: an observational study. Hepatology (Baltimore) 69(1):282–293. https://doi.org/10.1002/hep.30182

Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, Hayes PC, Lee A (2001) Restoration of cerebral blood flow autoregulation and reactivity to carbon dioxide in acute liver failure by moderate hypothermia. Hepatology (Baltimore) 34(1):50–54. https://doi.org/10.1053/jhep.2001.25386CrossRef

Jalan R, Gines P, Olson JC, Mookerjee RP, Moreau R, Garcia-Tsao G et al (2012) Acute-on chronic liver failure. J Hepatol 57:1336–1348CrossRef

Jalan R, Saliba F, Pavesi M, Amoros A, Moreau R, Ginès P, Levesque E, Durand F, Angeli P, Caraceni P, Hopf C, Alessandria C, Rodriguez E, Solis-Muñoz P, Laleman W, Trebicka J, Zeuzem S, Gustot T, Mookerjee R, Elkrief L, … CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium (2014) Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 61(5):1038–1047. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.06.012

Jalan R, D’Amico G, Trebicka J, Moreau R, Angeli P, Arroyo V (2021) New clinical and pathophysiological perspectives defining the trajectory of cirrhosis. J Hepatol 75(Suppl 1):S14–S26. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.018CrossRef

Jochum C, Maischack F, Anastasiou OE, Verheyen J, Timm J, Bechmann L, Gerken G, Canbay A (2016) Treatment of fulminant acute Hepatitis B with nucles(t)id analogues is safe and does not lead to secondary chronification of Hepatitis B. Therapie der akuten fulminanten Hepatitis B mit Nucleos(t)id-Analogen ist sicher und führt nicht zur Chronifizierung der Hepatitis B. Z Gastroenterol 54(12):1306–1311. https://doi.org/10.1055/s-0042-120418CrossRef

Kim JJ, Tsukamoto MM, Mathur AK, Ghomri YM, Hou LA, Sheibani S, Runyon BA (2014) Delayed paracentesis is associated with increased in-hospital mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 109(9):1436–1442. https://doi.org/10.1038/ajg.2014.212CrossRef

Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, Wiesner RH, Kamath PS, Benson JT et al (2008) Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. N Engl J Med 359:1018–1026CrossRef

Kircheis G, Nilius R, Held C, Berndt H, Buchner M, Gortelmeyer R et al (1997) Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology 25:1351–1360CrossRef

Kirchner GI, Scherer MN, Obed A, Ruemmele P, Wiest R, Froh M et al (2011) Outcome of patients with ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Scand J Gastroenterol 46:471–478CrossRef

Korman JD, Volenberg I, Balko J, Webster J, Schiodt FV, Squires RH Jr et al (2008) Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology 48:1167–1174CrossRef

Kumar M, Ahmad J, Maiwall R, Choudhury A, Bajpai M, Mitra LG, Saluja V, Mohan Agarwal P, Bihari C, Shasthry SM, Jindal A, Bhardwaj A, Kumar G, Sarin SK (2020) Thromboelastography-Guided blood component use in patients with cirrhosis with nonvariceal bleeding: a randomized controlled trial. Hepatology (Baltimore) 71(1):235–246. https://doi.org/10.1002/hep.30794CrossRef

Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, Rasmussen A, Isoniemi H, Patel VC, Triantafyllou E, Bernal W, Auzinger G, Shawcross D, Eefsen M, Bjerring PN, Clemmesen JO, Hockerstedt K, Frederiksen HJ, Hansen BA, Antoniades CG, Wendon J (2016) High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: an open randomised controlled trial. J Hepatol 64(1):69–78. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.08.018CrossRef

Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS et al (2005) Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 42:1364–1372CrossRef

Lata J (2012) Hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol 18:4978–4984CrossRef

Lédinghen, V. de, Villate, A., Robin, M., Decraecker, M., Valla, D., Hillaire, S., Hernandez-Gea, V., Dutheil, D., Bureau, C., & Plessier, A. (2020). Sinusoidal obstruction syndrome. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 44(4), 480–485. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2020.03.019

Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM et al (2009) Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 137:856–864CrossRef

Lee WM, Stravitz RT, Larson AM (2012) Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011. Hepatology 55:965–967CrossRef

Levesque E, Hoti E, Azoulay D, Ichai P, Habouchi H, Castaing D et al (2012) Prospective evaluation of the prognostic scores for cirrhotic patients admitted to an intensive care unit. J Hepatol 56:95–102CrossRef

Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, Ramond MJ, Diaz E, Fartoux L et al (2007) The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 45:1348–1354CrossRef

Mackenzie I, Woodhouse J (2006) C-reactive protein concentrations during bacteraemia: a comparison between patients with and without liver dysfunction. Intensive Care Med 32:1344–1351CrossRef

Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr (1978) Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 75:193–199CrossRef

Mahadeo KM, Bajwa R, Abdel-Azim H, Lehmann LE, Duncan C, Zantek N, Vittorio J, Angelo J, McArthur J, Schadler K, Chan S, Tewari P, Khazal S, Auletta JJ, Choi SW, Shoberu B, Kalwak K, Harden A, Kebriaei P, Abe JI, … Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Network and the Pediatric Diseases Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (2020) Diagnosis, grading, and treatment recommendations for children, adolescents, and young adults with sinusoidal obstructive syndrome: an international expert position statement. Lancet Haematol 7(1):e61–e72. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30201-7

Mahmud N, Fricker Z, Hubbard RA, Ioannou GN, Lewis JD, Taddei TH, Rothstein KD, Serper M, Goldberg DS, Kaplan DE (2021) Risk prediction models for post-operative mortality in patients with cirrhosis. Hepatology (Baltimore) 73(1):204–218. https://doi.org/10.1002/hep.31558CrossRef

Mathurin P, O’Grady J, Carithers RL, Phillips M, Louvet A, Mendenhall CL et al (2011) Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 60:255–260CrossRef

McPhail MJ, Wendon JA, Bernal W (2010) Meta-analysis of performance of Kings’s College Hospital Criteria in prediction of outcome in non-paracetamol-induced acute liver failure. J Hepatol 53:492–499CrossRef

McPhail MJ, Farne H, Senvar N, Wendon JA, Bernal W (2016) Ability of King’s college criteria and model for end-stage liver disease scores to predict mortality of patients with acute liver failure: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 14(4):516–e45. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.10.007CrossRef

Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J et al (2013) Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 144:1426–1437CrossRef

Mücke MM, Miesbach W, Peiffer KH, Mücke VT, Bojunga J (2020) Gerinnungsmanagement in der gastroenterologischen Akut- und Intensivmedizin [Management of hemostasis in gastroenterology critical care]. Z Gastroenterol 58(11):1099–1106. https://doi.org/10.1055/a-1246-3423CrossRef

Murphy N, Auzinger G, Bernel W, Wendon J (2004) The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology 39:464–470CrossRef

Nadim MK, Durand F, Kellum JA, Levitsky J, O’Leary JG, Karvellas CJ, Bajaj JS, Davenport A, Jalan R, Angeli P, Caldwell SH, Fernández J, Francoz C, Garcia-Tsao G, Ginès P, Ison MG, Kramer DJ, Mehta RL, Moreau R, Mulligan D, … Genyk YS (2016) Management of the critically ill patient with cirrhosis: a multidisciplinary perspective. J Hepatol 64(3):717–735. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.019

Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, Benferhat S, Goria O, Chatelain D, Tramier B, Dewaele F, Ghrib S, Rudler M, Carbonell N, Tossou H, Bental A, Bernard-Chabert B, Dupas JL, AAH-NAC Study Group (2011) Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 365(19):1781–1789. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1101214CrossRef

O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R (1989) Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 97:439–445CrossRef

O’Leary JG, Greenberg CS, Patton HM, Caldwell SH (2019) AGA clinical practice update: coagulation in cirrhosis. Gastroenterology 157(1):34–43.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.03.070CrossRef

Pamecha V, Vagadiya A, Sinha PK, Sandhyav R, Parthasarathy K, Sasturkar S, Mohapatra N, Choudhury A, Maiwal R, Khanna R, Alam S, Pandey CK, Sarin SK (2019) Living donor liver transplantation for acute liver failure: donor safety and recipient outcome. Liver Transpl 25(9):1408–1421. https://doi.org/10.1002/lt.25445CrossRef

Piano S, Fasolato S, Salinas F, Romano A, Tonon M, Morando F, Cavallin M, Gola E, Sticca A, Loregian A, Palù G, Zanus G, Senzolo M, Burra P, Cillo U, Angeli P (2016) The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis: results of a randomized, controlled clinical trial. Hepatology (Baltimore) 63(4):1299–1309. https://doi.org/10.1002/hep.27941CrossRef

Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M, Kondrup J, DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Ferenci P, Holm E, Vom Dahl S, Müller MJ, Nolte W, ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition) (2006) ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease. Clin Nutr (Edinburgh) 25(2):285–294. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2006.01.018CrossRef

Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JA, Stewart MJ, Adam RD, Proudfoot AT (1979) Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J 2:1097–1100CrossRef

Reddy HG, Schneider BJ, Tai AW (2018) Immune checkpoint inhibitor-associated colitis and hepatitis. Clin Transl Gastroenterol 9(9):180. https://doi.org/10.1038/s41424-018-0049-9CrossRef

Reuben A, Tillman H, Fontana RJ, Davern T, McGuire B, Stravitz RT, Durkalski V, Larson AM, Liou I, Fix O, Schilsky M, McCashland T, Hay JE, Murray N, Shaikh OS, Ganger D, Zaman A, Han SB, Chung RT, Smith A, … Lee WM (2016). Outcomes in adults with acute liver failure between 1998 and 2013: an observational cohort study. Ann Intern Med 164(11):724–732. https://doi.org/10.7326/M15-2211

Richardson PG, Riches ML, Kernan NA, Brochstein JA, Mineishi S, Termuhlen AM, Arai S, Grupp SA, Guinan EC, Martin PL, Steinbach G, Krishnan A, Nemecek ER, Giralt S, Rodriguez T, Duerst R, Doyle J, Antin JH, Smith A, Lehmann L, … Soiffer RJ (2016) Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood 127(13):1656–1665. https://doi.org/10.1182/blood-2015-10-676924

Roberts EA, Schilsky ML (2008) Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 47:2089–2111CrossRef

Rout G, Shalimar, Gunjan D, Mahapatra SJ, Kedia S, Garg PK, Nayak B (2020) Thromboelastography-guided blood product transfusion in cirrhosis patients with variceal bleeding: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol 54(3):255–262. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000001214CrossRef

Ruemmele P, Hofstaedter F, Gelbmann CM (2009) Secondary sclerosing cholangitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6:287–295CrossRef

Rumack BH, Matthew H (1975) Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55:871–876CrossRef

Saab S, Wang V, Ibrahim AB, Durazo F, Han S, Farmer DG et al (2003) MELD score predicts 1-year patient survival post-orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 9:473–476CrossRef

Santi L, Maggioli C, Mastroroberto M, Tufoni M, Napoli L, Caraceni P (2012) Acute liver failure caused by Amanita phalloides poisoning. Int J Hepatol 2012:480–487CrossRef

Sarwar S, Khan AA, Alam A, Butt AK, Ahmad I, Niazi AK et al (2006) Predictors of fatal outcome in fulminant hepatic failure. J Coll Physicians Surg Pak 16:112–116

Schimanski CC, Burg J, Mohler M, Hohler T, Kanzler S, Otto G et al (2004) Phenprocoumon-induced liver disease ranges from mild acute hepatitis to (sub-) acute liver failure. J Hepatol 41:67–74CrossRef

Schmidt LE, Dalhoff K (2002) Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology (Baltimore) 36(3):659–665. https://doi.org/10.1053/jhep.2002.35069CrossRef

Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS et al (2006) Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355:2099–2112CrossRef

Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK (2009) Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 137:885–891CrossRef

Sharma P, Agrawal A, Sharma BC, Sarin SK (2011) Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 26:996–1003CrossRef

Sharma P, Sharma BC, Agrawal A, Sarin SK (2012) Primary prophylaxis of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: an open labeled randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 27:1329–1335CrossRef

Shasthry SM, Sharma MK, Shasthry V, Pande A, Sarin SK (2019) Efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in the management of steroid-nonresponsive severe alcoholic hepatitis: a double-blind randomized controlled trial. Hepatology (Baltimore) 70(3):802–811. https://doi.org/10.1002/hep.30516CrossRef

Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L et al (1999) Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 341:403–409CrossRef

Stahl J (1963) Studies of the blood ammonia in liver disease. Its diagnostic, prognostic, and therapeutic significance. Ann Intern Med 58:1–24CrossRef

Strauss G, Hansen BA, Knudsen GM, Larsen FS (1998) Hyperventilation restores cerebral blood flow autoregulation in patients with acute liver failure. J Hepatol 28:199–203CrossRef

Stravitz RT, Larsen FS (2009) Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 37:258–264CrossRef

Stravitz RT, Lee WM (2019) Acute liver failure. Lancet (London) 394(10201):869–881. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31894-XCrossRef

Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, Shaikh AO, Caldwell SH, Mehta RL et al (2007) Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med 35:2498–2508CrossRef

Stravitz RT, Lefkowitch JH, Fontana RJ, Gershwin ME, Leung PS, Sterling RK et al (2011) Autoimmune acute liver failure: proposed clinical and histological criteria. Hepatology 53:517–526CrossRef

Stravitz RT, Lisman T, Luketic VA, Sterling RK, Puri P, Fuchs M et al (2012) Minimal effects of acute liver injury/acute liver failure on hemostasis as assessed by thromboelastography. J Hepatol 56:129–136CrossRef

Suputtamongkol Y, Niwattayakul K, Suttinont C, Losuwanaluk K, Limpaiboon R, Chierakul W et al (2004) An open, randomized, controlled trial of penicillin, doxycycline, and cefotaxime for patients with severe leptospirosis. Clin Infect Dis 39:1417–1424CrossRef

Thursz MR, Richardson P, Allison M, Austin A, Bowers M, Day CP, Downs N, Gleeson D, MacGilchrist A, Grant A, Hood S, Masson S, McCune A, Mellor J, O’Grady J, Patch D, Ratcliffe I, Roderick P, Stanton L, Vergis N, … STOPAH Trial (2015) Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 372(17):1619–1628. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1412278

Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, Zachou K, Canbay A, Eisenbach C et al (2006) Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat 13:256–263CrossRef

Trebicka J, Fernandez J, Papp M, Caraceni P, Laleman W, Gambino C, Giovo I, Uschner FE, Jimenez C, Mookerjee R, Gustot T, Albillos A, Bañares R, Janicko M, Steib C, Reiberger T, Acevedo J, Gatti P, Bernal W, Zeuzem S, … PREDICT STUDY group of the EASL-CLIF Consortium (2020) The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology. J Hepatol 73(4):842–854. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.013

Tripodi A, Mannucci PM (2007) Abnormalities of hemostasis in chronic liver disease: reappraisal of their clinical significance and need for clinical and laboratory research. J Hepatol 46(4):727–733. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.01.015CrossRef

Vaquero J, Polson J, Chung C, Helenowski I, Schiodt FV, Reisch J et al (2003) Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology 125:755–764CrossRef

Vaquero J, Fontana RJ, Larson AM, Bass NM, Davern TJ, Shakil AO et al (2005) Complications and use of intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure and severe encephalopathy. Liver Transpl 11:1581–1589CrossRef

Verma S, Maheshwari A, Thuluvath P (2009) Liver failure as initial presentation of autoimmune hepatitis: clinical characteristics, predictors of response to steroid therapy, and outcomes. Hepatology 49:1396–1397CrossRef

Voigtländer T, Negm AA, Schneider AS, Strassburg CP, Manns MP, Wedemeyer J, Lankisch TO (2012) Secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients: model of end-stage liver disease score and renal function predict outcome. Endoscopy 44(11):1055–1058. https://doi.org/10.1055/s-0032-1325733CrossRef

Wang Q, Li K, He C, Yuan X, Luo B, Qi X, Guo W, Bai W, Yu T, Fan J, Wang Z, Yuan J, Li X, Zhu Y, Han N, Niu J, Lv Y, Liu L, Li J, Tang S, … Han G (2019) Angioplasty with versus without routine stent placement for Budd-Chiari syndrome: a randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 4(9):686–697. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30177-3

Warrillow S, Fisher C, Bellomo R (2020a) Correction and control of hyperammonemia in acute liver failure: the impact of continuous renal replacement timing, intensity, and duration. Crit Care Med 48(2):218–224. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004153CrossRef

Warrillow S, Fisher C, Tibballs H, Bailey M, McArthur C, Lawson-Smith P, Prasad B, Anstey M, Venkatesh B, Dashwood G, Walsham J, Holt A, Wiersema U, Gattas D, Zoeller M, García Álvarez M, Bellomo R, Australasian Management of Acute Liver Failure Investigators (AMALFI) (2020b) Continuous renal replacement therapy and its impact on hyperammonaemia in acute liver failure. Crit Care Resusc 22(2):158–165

Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P et al (2003) Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 124:91–96CrossRef

Wong F, Pappas SC, Curry MP, Reddy KR, Rubin RA, Porayko MK, Gonzalez SA, Mumtaz K, Lim N, Simonetto DA, Sharma P, Sanyal AJ, Mayo MJ, Frederick RT, Escalante S, Jamil K, CONFIRM Study Investigators (2021) Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. N Engl J Med 384(9):818–828. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2008290CrossRef

Ye Y, Liu Z (2018) Management of Amanita phalloides poisoning: a literature review and update. J Crit Care 46:17–22. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2018.03.028CrossRef

Zabron A, Quaglia A, Fatourou E, Peddu P, Lewis D, Heneghan M, Willars C, Auzinger G, Heaton N, Wendon J, Kane P, Karani J, Bernal W (2018) Clinical and prognostic associations of liver volume determined by computed tomography in acute liver failure. Liver Int 38(9):1592–1601. https://doi.org/10.1111/liv.13725CrossRef