Intensivtherapie bei akutem und chronischem Leberversagen

N-Acetylcystein (NAC) muss bereits bei Verdacht auf eine Paracetamol-Intoxikation so früh wie möglich (innerhalb von 10 h nach Ingestion) verabreicht werden. Ein Beginn bis 36 h nach Ingestion scheint jedoch auch noch eine günstige Wirkung auf die Entwicklung der hepatischen Enzephalopathie zu haben. Aufgrund der häufigen Übelkeit und des Erbrechens als unerwünschter Wirkung sowie der möglichen fulminanten Verschlechterung des Patientenzustandes im Verlauf ist die intravenöse der oralen Gabe vorzuziehen. Als Bolus werden 150 mg/kg KG innerhalb von 15 min gefolgt von 50 mg/kg KG über 4 h und 100 mg/kg KG über weitere 16 Stunden gegeben (Prescott et al. 1979). In schweren Fällen soll die Therapie bis zur klinischen Besserung fortgeführt werden.

Wenn die Ingestion maximal 4 h zuvor erfolgte, sollte Aktivkohle zur Minderung der Absorption (Dosis 0,5–1,0 g/kg KG) gegeben werden. Zur Vermeidung einer Aspiration ist hierbei auf ein erhaltenes Bewusstsein zu achten, da die Kohlegabe zu Erbrechen führen kann (Kap. Intensivtherapie bei Vergiftungen), ggf. ist eine Schutzintubation zu erwägen.

Eine genetische Prädisposition durch Polymorphismen im Bereich der Medikamentenmetabolisierung scheint eine Rolle zu spielen, ist bisher für die meisten Fälle aber nicht im Detail geklärt (Ghabril et al. 2010)

Antibiotika sind der häufigste Verursacher einer medikamentös induzierten Leberschädigung (Chalasani et al. 2008). Aufgrund des breiten Einsatzes ist in Deutschland auch die Phenprocoumon-induzierte Hepatotoxizität zu bedenken. Einen Risikofaktor stellt hierbei das wiederholte An- und Absetzen (z. B. bei häufigen medizinischen Eingriffen) dar (Schimanski et al. 2004).

Als potenzielle Auslöser eines ALV sind neben zugelassenen Medikamenten unbedingt Nahrungsergänzungsmittel, verschiedene pflanzliche Stoffe (z. B. Kavapflanze, Schöllkraut), Kräutertees oder auch Produkte zur Gewichtsreduktion (LipoKinetixs, MaHuang/Ephedra) und anabolikahaltige Muskelaufbaupräparate sowie Drogen (z. B. Ecstasy, Kokain) in Betracht zu ziehen.

Die Primärmaßnahme ist das Absetzen der verdächtigten Substanz. Eine probatorische Therapie mit Kortikosteroiden ist nur bei Hinweisen auf eine Hypersensitivitätsreaktion („drug-induced hypersensitivity syndrome“, DIHS; „drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“, DRESS) indiziert (Lee et al. 2012).Diese sind gekennzeichnet durch weitere Befunde wie Hautausschläge, Eosinophilie oder Fieber.

Eine Therapie mit NAC analog zur Acetaminophen-Vergiftung zeigte im Rahmen einer kontrollierten-randomisierten Studie einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das transplantationsfreie Überleben. Besonders deutlich war dies bei Patienten mit erst- oder zweitgradiger hepatischer Enzephalopathie und DILI, Patienten mit höhergradiger HE profitieren nicht vom NAC-Einsatz (Lee et al. 2009).

Magenspülungen und induziertes Erbrechen sind aufgrund des meist zu lang zurück liegenden Verzehrs nicht erfolgreich. Neben der symptomatischen Therapie mit ausreichender Flüssigkeitstherapie wird den Patienten Aktivkohle (0,5–1,0 g/kg KG), NAC (nach Schema der Acetaminophen-Vergiftung; oben) und Silibinin (20–50 mg/kg KG/Tag) verabreicht. Das Mariendistelderivat Silibinin verhindert die hepatozelluläre Aufnahme des Amatoxins durch nichtkompetitive Inhibition des OATP1B3-Transporters an der basolateralen Hepatozytenmembran. Auch Penicillin G weist diese inhibitorischen Eigenschaften bei jedoch deutlich höheren Dosen auf (Letschert et al. 2006). Ein zusätzlicher klinischer Benefit durch die Penicillin-Gabe konnte bisher nicht nachgewiesen werden (Enjalbert et al. 2002, Ganzert et al. 2008). Einen vielversprechenden Therapieansatz zur Toxinelimination stellen extrakorporale Detoxifikationssysteme wie MARS und Prometheus dar (Kap. Extrakorporale Verfahren zur Unterstﺰtzung bei Leberversagen; Bergis et al. 2012).

Virale Hepatitiden spielen als Auslöser des ALV v. a. in Regionen mit niedrigen Hygienestandards und hoher Prävalenz chronischer Hepatitiden eine bedeutende Rolle. Klinisch sind die akuten Hepatitiden nicht voneinander zu unterscheiden. Nach einem Prodromalstadium mit grippalen Symptomen, rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden sowie Übelkeit und Erbrechen kann ein Ikterus auftreten, der im Rahmen einer fulminanten Hepatitis von einer Gerinnungsstörung und Zeichen der HE begleitet wird.

Bakterielle Erreger sind eine seltene Ursache eines ALV. Bei einer Cholangiosepsis kann sich im Rahmen eines Multiorganversagens ein Leberversagen entwickeln. Eine breite antibiotische Therapie sowie Infektsanierung mittels endoskopisch retrograder Cholangiographie (ERC) oder Drainage ist das Mittel der Wahl. Bei Patienten mit biliärer Cholangitis kann die Cholangiosepsis eine dringliche Indikation zur Lebertransplantation darstellen.

Eine wichtige Differenzialdiagnose bei Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation und laborchemischen Zeichen einer Cholestase ist die sepsisinduzierte Cholestase. Vor allem im Rahmen von Septikämien mit gramnegativen Erregern kommt es vermutlich durch die endotoxinvermittelte Störung hepatobiliärer Transportproteine zu einer Cholestase mit führender konjugierter Hyperbilirubinämie (2–10 mg/dl), mittelgradiger Erhöhung der AP bei nur leichtem Anstieg der Transaminasen (Chand und Sanyal, 2007).

Die Leptospirose stellt eine der wenigen bakteriellen Infektionen dar, die als schwere ikterische Verlaufsform (M. Weil) zu einem Leberversagen führen kann. Als weltweit verbreitete Zoonose werden die Spirochäten meist durch den Urin infizierter Tiere (z. B. Nagetiere, Hunde, Schweine) auf den Menschen übertragen. Initial zeigen sich grippeähnliche Symptome mit hohem Fieber und schlagartigem Beginn. Im Gegensatz zur meist milden anikterischen Leptospirose ist der Fieberverlauf beim M. Weil (5–10 % der Leptospiroseinfektionen) nicht biphasisch. Als klinisches Charakteristikum treten nach etwa einer Woche ein profunder Ikterus und im weiteren Verlauf ein akutes Nierenversagen sowie eine hämorrhagische Diathese auf (Bharti et al. 2003). Diagnostisch können die Erreger aus Blut und ab der zweiten Krankheitswoche aus Liquor und Urin isoliert werden. Serologische Tests sind meist erst ab der zweiten Krankheitswoche positiv und zeigen einen Titeranstieg im weiteren Verlauf.

Auch wenn der Nutzen einer antibiotischen Therapie gegenüber einer rein supportiven Therapie bisher nicht nachgewiesen werden konnte (Brett-Major und Coldren, 2012), werden Doxycyclin, Cephalosporine der 3. Generation oder Penicilline in der Therapie empfohlen, welche in der Wirksamkeit äquivalent zu sein scheinen (Suputtamongkol et al. 2004).

Das ALV stellt eine mögliche Erstmanifestation eines M. Wilson dar. Unbehandelt liegt die Mortalität bei mehr als 95 %. Insbesondere bei jungen Patienten (<45–55 Jahre) mit ALV muss stets ein M. Wilson differenzialdiagnostisch bedacht werden: Eine Coombs-negative-Hämolyse sowie eine im Vergleich zum deutlich erhöhten Bilirubin sehr niedrige alkalische Phosphatase [AP (IU/ml)/Bilirubin (mg/dl)-Quotient <2] können bereits frühzeitige Hinweise geben (Berman et al. 1991). Der Nachweis eines AST/ALT-Verhältnisses >2,2 gemeinsam mit einem AP/Bilirubin-Quotient <4 erhöht die Sensitivität und Spezifität für einen akuten M. Wilson auf bis zu 100 % (Korman et al. 2008). Die pathognomonischen Kayser-Fleischer-Kornealringe finden sich bei hepatischer Manifestation nur in etwa 50 % der Fälle. Im kranialen MRT können auch ohne neurologische Auffälligkeiten strukturelle Abnormitäten und Verdichtungen der Basalganglien nachweisbar sein. Ein erniedrigtes Coeruloplasmin (Akutphaseprotein), eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin sowie erniedrigte Serumkupferwerte (grundsätzlicher Leberzellzerfall beim ALV mit Kupferfreisetzung) haben aufgrund niedriger Spezifität im ALV keine wesentliche diagnostische Bedeutung. Beweisend wären eine erhöhte Kupferspeicherung in der Leber und eine genetische Diagnostik, die jedoch wegen der Koagulopathie, mehr als 200 beteiligten Mutationen im Wilson-Gen (ATP7B) und langer Auswertungszeiten keine praktische Bedeutung beim ALV besitzen.

Durch eine Plasmapherese und Hämofiltration oder Albumindialyseverfahren (MARS, Prometheus; Kap. Extrakorporale Verfahren zur Unterstﺰtzung bei Leberversagen) kann beim ALV freies Kupfer entfernt und damit die Gesamtsituation und die Nierenfunktion bis zur Transplantation stabilisiert werden (Roberts und Schilsky, 2008).

In bis zu 20 % der Fälle verläuft die Erstmanifestation einer Autoimmunhepatitis (AIH) als ALV (Verma et al. 2009). Die Betroffenen sind meist weiblich und eher jüngeren Alters, wobei die AIH in jeder Altersstufe auftreten kann. In der Anamnese ist auf begleitende vorbekannte Autoimmunerkrankungen zu achten. Laborchemisch zeigt sich ein hepatitisches Bild mit meist führender ALT. Ein erhöhtes Gesamt-IgG ist neben den Autoimmunmarkern (ANA, SMA, SLA/LP, LKM) wegweisend, diese können jedoch bei der initialen Präsentation fehlen. In der Leberbiopsie kann das histologische Bild dem eines DILI ähneln und als solches verkannt werden. Im Vergleich zur chronischen AIH ist das Schädigungsmuster häufig zentrilobulär (Stravitz et al. 2011).

Die Anwendung eines vereinfachten AIH-Scores (Tab. 3) bestehend aus Autoimmunmarkern, IgG, histologischem Bild und dem Ausschluss einer viralen Genese (Hennes et al. 2008) ist zwar beim ALV bisher nicht evaluiert worden, aufgrund der dringenden Notwendigkeit einer Diagnosefindung und eines Behandlungsbeginns hilfreich.

Die Therapie sollte mit 60 mg Prednisolon pro Tag (bei Kindern 1–2 mg/kg KG) so früh wie möglich begonnen werden (Manns et al. 2010). Bei bis zu 50 % der Patienten mit ALV zeigt sich kein Ansprechen auf die Steroidtherapie. Dies sind meist Patienten mit höherem MELD-Score (>28) und massiver hepatischer Nekrose in der Biopsie (Verma et al. 2009).

Neben der Häufung schwerer Verläufe einer akuten Hepatitis E (Genotyp 1), sind das HELLP-Syndrom sowie die akute Schwangerschaftsfettleber für ein ALV bei Schwangeren hauptverantwortlich. Zusätzlich zu Symptomen der Präeklampsie treten beim HELLP-Syndrom eine hämolytische Anämie (Coombs-Test negativ), erhöhte Leberwerte und eine Thrombozytopenie auf. Eine Leberruptur kann den Verlauf komplizieren (Haram et al. 2009). Die akute Schwangerschaftsfettleber ist durch Zeichen der Leberinsuffizienz sowie Hinweise auf eine Leberverfettung gekennzeichnet. Gemeinsam ist beiden Erkrankungen das Auftreten im 3. Trimenon. Die Therapie besteht in der zügigen Entbindung und begleitenden supportiven Maßnahmen (s. dazu auch Kap. Schwangerschaftsassoziierte Notfälle).

Wenige evidenzbasierte Daten liegen zur HE-Therapie beim ALV vor. Laktulose oral (3 × 10–30 ml/Tag) und als rektale Einläufe (300 ml Laktulose + 700 ml H₂O) stellen die Basistherapie dar. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen (40 ml/Tag über 4 h) zeigten beim ALV in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie keinen Vorteil gegenüber Placebo (Acharya et al. 2009). Der Einsatz sollte jedoch aufgrund der nachgewiesenen Effektivität bei der chronischen HE (Ahmad et al. 2008; Kircheis et al. 1997), der guten Verträglichkeit und mangelnder alternativer Therapieoptionen auch beim ALV in Betracht gezogen werden.

Klinische Daten zum Einsatz des nicht resorbierbaren Antibiotikums Rifaximin liegen beim ALV bisher nicht vor. Neomycin sollte aufgrund der Nephrotoxizität nicht eingesetzt werden.

Etwa 20–25 % der Todesfälle beim ALV beruhen auf der Entwicklung eines erhöhten Hirndrucks (ICP) als Folge eines Hirnödems (Stravitz und Larsen 2009). Besonders gefährdet sind Patienten mit einer hyperakuten Verlaufsform.

Der Stellenwert einer invasiven Hirndruckmessung wird kontrovers diskutiert. Da klinische Zeichen eines Hirndrucks (u. a. Kopfschmerzen, Erbrechen, Stauungspapille, Bradykardie, Hypertension) fehlen können oder Spätsymptome darstellen, erhofft man sich von einer rechtzeitigen Detektion eines erhöhten ICP einen prognostischen Vorteil. Die bisher größte prospektive Serie zur ICP-Messung beim ALV zeigte allerdings keinen Überlebensvorteil gegenüber Patienten ohne ICP-Messung. Die Rate postinterventioneller intrakranieller Blutungen betrug hierbei 10,3 % (Vaquero et al. 2005).

Bei Vorliegen eines erhöhten ICP wird als Erstlinientherapie die Gabe von Mannitol (20 %, 0,5–1,0 mg/kg KG als Bolus i.v.) empfohlen (Lee et al. 2012). Unter engmaschiger Kontrolle der Serumosmolalität (Ziel <320 mOsm/l) ist eine wiederholte Gabe möglich. Bei fehlendem Ansprechen auf die Mannitolgabe kann hypertone NaCl-Lösung (30 %, 5–20 ml/h, Zielnatrium 145–155 mmol/l) verwendet werden (Stravitz et al. 2007). Eine durch Hyperventilation induzierte Hypokapnie führt über eine Vasokonstriktion und Wiederherstellung der zerebrovaskulären Autoregulation zu einer kurzfristigen Senkung des ICP (Strauss et al. 1998). Als weitere therapeutische Maßnahme kann eine Hypothermie (Zieltemperatur 32–33 °C) v. a. als Überbrückung („bridging“) zur Lebertransplantation versucht werden (Jalan et al. 2004).

Bei der Therapie der hepatischen Enzephalopathie beim ACLV ist eine gründliche Suche nach einem potenziellen Auslöser (Infektion, Blutung, nutritiver Proteinexzess, Obstipation, Exsikkose, Elektrolytentgleisung, Medikamente) durchzuführen. Die adäquate Behandlung des Auslösers führt bereits bei 70–80 % der Patienten zu einer Besserung der klinischen Symptomatik (Gillmann et al. 2012). Auch wenn die Wirksamkeit aufgrund nur weniger qualitativ hochwertiger Studien wiederholt in Frage gestellt wurde und eine Metaanalyse keinen signifikanten Effekt auf die Verbesserung der HE fand (Als-Nielsen et al. 2004), stellt die orale und insbesondere die rektale Gabe von nicht resorbierbaren Disacchariden (Laktulose oder Lactitol) die Erstlinien- und Basistherapie dar. Gestützt wird dies durch die nachgewiesene Effektivität von Laktulose in der Primär- (Sharma et al. 2012) und Sekundärprophylaxe (Sharma et al. 2009) sowie die Prophylaxe einer HE nach Ösophagusvarizenblutung (Sharma et al. 2011). Die Dosis sollte auf 2–3 weiche Stühle pro Tag titriert werden.

Das nur minimal resorbierbare Antibiotikum Rifaximin führt zu einer Reduktion Ammoniak-bildender Bakterien der Darmflora. Die Effektivität wurde bei der Behandlung der akuten HE (Lawrence und Klee, 2008) sowie der Rezidivprophylaxe, für die auch eine Zulassung in Deutschland besteht, nachgewiesen (Bass et al. 2010). Die Tagesdosis beträgt 2 × 550 mg/Tag. Aufgrund der bisher nur unzureichend untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizenz (MELD-Score >24) ist der Einsatz von Rifaximin hierbei experimentell und sorgfältig zu überwachen.

L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA)-Infusionen zeigten in randomisierten kontrollierten Studien positive Effekte auf den mentalen Status und die Ammoniakwerte bei der chronischen HE (Ahmad et al. 2008; Kircheis et al. 1997). Der Einsatz von LOLA sollte ebenso wie Rifaximin nicht allein, sondern zusätzlich zur Laktulosetherapie erfolgen.