Angeborene Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen

Die WHO und die EU haben die Prävention und Behandlung genetischer und seltener Krankheiten (»orphan diseases«) zu Prioritäten der Gesundheits- und Forschungsprogramme erklärt und damit für das 21. Jahrhundert in das Zentrum ihrer Aktivitäten gestellt. Innerhalb dieser Gruppe sind die mehr als 500 bekannten angeborenen Stoffwechselkrankheiten von besonderer Bedeutung. In dieser Krankheitsgruppe haben in den letzten 30–40 Jahren die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten erheblich an Umfang und Qualität zugenommen, sodass sich in vielen Fällen auch entscheidende Verbesserungen hinsichtlich der Morbidität und Mortalität ergeben haben. Das hat dazu geführt, dass immer mehr Patienten – allein in Deutschland etwa 600–700 jährlich – das Erwachsenenalter erreichen, was für viele Krankheiten vor 30–40 Jahren noch die Ausnahme war. Da die Behandlung dieser Krankheiten, die bisher in das Gebiet der Pädiatrie fielen, lebenslang erfolgen muss, gewinnt die Betreuung erwachsener Patienten durch Allgemeinmediziner, Internisten, Gynäkologen, Orthopäden und Neurologen zunehmend an Bedeutung. Aus der Vielzahl dieser ehemaligen »Kinderkrankheiten« werden die wichtigsten Krankheiten bzw. Krankheitsgruppen, die heute von Bedeutung für die Erwachsenenmedizin sind, in diesem Buch dargestellt. Dabei geht es in erster Linie darum, den »Erwachsenenmediziner« darauf hinzuweisen, mit welchen Problemen bei zukünftiger Behandlung und Betreuung der Patienten zu rechnen ist.

Transition ist nach allgemeiner Definition der aktiv begleitete Übergang von der Kinderheilkunde in die Erwachsenenmedizin. Sie betrifft chronisch Kranke, die seit der Kindheit, häufig bereits ab der Geburt, in regelmäßiger pädiatrischer Betreuung sind und dann in einem Alter zwischen 16 und 24 Jahren in die kontinuierliche Weiterbetreuung durch einen auf ihr Krankheitsbild spezialisierten Erwachsenenmediziner wechseln. Auf dem Gebiet der angeborenen Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien gibt es viele Krankheiten, die einer lebenslangen spezialisierten Weiterbetreuung im Erwachsenenalter bedürfen. Die Fortschritte in der Pädiatrie in Diagnostik und Therapie dieser Krankheiten führen dazu, dass immer mehr Patienten das Erwachsenenalter erreichen. Die deutschlandweite Einführung des Neugeborenenscreenings für angeborene Stoffwechselkrankheiten wie Phenylketonurie, Galaktosämie, Ahornsirupkrankheit etc. und für Endokrinopathien wie das adrenogenitale Syndrom und die konnatale Hypothyreose ermöglicht eine frühzeitige Therapie. Früher hatten einige dieser Krankheiten häufig Verläufe mit letalem Ausgang innerhalb der ersten Lebenswochen. Inzwischen haben viele Patienten durch die Fortschritte in der Therapie bei optimalen Betreuungsbedingungen eine gute Lebensqualität und häufig eine fast normale Lebenserwartung.

Die pädiatrische Stoffwechselmedizin hat sich von der Erkennung und Behandlung einer kleinen Gruppe eng verwandter Krankheiten zu einem weitläufigen und heterogenen Gebiet entwickelt. Dieses definiert sich neben historisch bedingten Gegebenheiten zurzeit am ehesten operational: Zum einen beschäftigt sie sich ausschließlich mit der Erkennung und Behandlung von seltenen Krankheiten und zum anderen werden sonst selten angeforderte diagnostische Laborparameter benötigt und unübliche Therapien verwendet – z. B. spezielle bilanzierte Diäten und chemisch definierte Nahrungszusätze oder eine Reihe von Medikamenten, die außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs oder mit »orphan drug designation« verschrieben werden.

Bei den angeborenen Stoffwechselstörungen haben die frühe Diagnosestellung und die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten dazu geführt, dass viele Patienten bis weit ins Erwachsenenalter überleben. Am besten lässt sich dies für Patienten belegen, deren Stoffwechseldefekt durch das Neugeborenenscreening diagnostiziert wurde und bei denen z. T. lebensbedrohliche Zustände und Komplikationen durch frühe Intervention mit eiweißarmen Spezialdiäten oder Medikamenten verhindert werden konnten. Trotz dieser heute schon großen Zahl erwachsener Patienten sehen sich die medizinischen Kliniken/Abteilungen in den Niederlanden und anderen europäischen Ländern noch kaum in der Lage, Erwachsene mit angeborenen Stoffwechselkrankheiten zu behandeln. Gründe dafür sind, dass es in der Erwachsenenmedizin noch kaum Expertise für die Diagnostik und Behandlung dieser monogen vererbten Stoffwechselkrankheiten gibt und dass ambulante und stationäre Einheiten für solche Patienten kaum existieren.

Menschen mit seltenen Krankheiten steht in der Regel keine ausreichende, ihren Bedürfnissen adäquate medizinische Versorgungsstruktur zur Verfügung. Die Seltenheit dieser Krankheiten verzögert die Diagnosestellung. Bis zur Sicherung der Diagnose haben die Patienten immer wieder Schwierigkeiten, mit ihren Beschwerden ernst genommen zu werden. Die therapeutischen Optionen sind meist gering oder den betreuenden Ärzten nicht bekannt, die Suche nach Zentren mit Therapieerfahrung ist schwierig. Ist ein Zentrum gefunden, so sind oft weite Wege zurückzulegen. Therapien oder medizinische Hilfsmaßnahmen müssen nicht selten langwierig erkämpft werden. Die Betreuung durch Mitarbeiter des Gesundheitssystems, die in der Behandlung der jeweiligen Krankheit erfahren sind, ist mehr ein Glücksfall als die Regel.

»Selbsthilfegruppen (SHG) sind freiwillige, meist lose Zusammenschlüsse von Menschen, deren Aktivitäten sich auf die gemeinsame Bewältigung von Krankheiten, psychischen oder sozialen Problemen richten, von denen sie – entweder selber oder als Angehörige – betroffen sind. Sie wollen mit ihrer Arbeit keinen Gewinn erwirtschaften. Ihr Ziel ist eine Veränderung ihrer persönlichen Lebensumstände und häufig auch ein Hineinwirken in ihr soziales und politisches Umfeld. In der regelmäßigen, oft wöchentlichen Gruppenarbeit betonen sie Authentizität, Gleichberechtigung, gemeinsames Gespräch und gegenseitige Hilfe. Die Gruppe ist dabei ein Mittel, die äußere (soziale, gesellschaftliche) und die innere (persönliche, seelische) Isolation aufzuheben. Die Ziele von Selbsthilfegruppen richten sich vor allem auf ihre Mitglieder und nicht auf Außenstehende; darin unterscheiden sie sich von anderen Formen des Bürgerengagements. Selbsthilfegruppen werden nicht von professionellen Helfern geleitet; manche ziehen jedoch gelegentlich Experten zu bestimmten Fragestellungen hinzu« (Definition des Fachverbands Deutsche Arbeitsgemeinschaft Selbsthilfegruppen e. V.).

Angeborene Stoffwechselkrankheiten sind stets in die Differenzialdiagnose unklarer Lebererkrankungen einzubeziehen, da diese häufig die Leber in unterschiedlichem Ausmaß betreffen. Trotz der komplexen Aufgaben der Leber im Stoffwechsel ist das Reaktionsmuster der Leber bei Stoffwechselkrankheiten wenig variabel, und es unterscheidet sich nicht von erworbenen Schädigungen durch Infektionen oder Noxen. Über die Akkumulation der Stoffwechselprodukte kommt es häufig zu einer Leberentzündung (Hepatitis) und dann zu einer Lebervernarbung (Fibrose), bei der (Myo-)Fibroblasten abnorme extrazelluläre Matrix synthetisieren und ablagern. Störungen der Leberzellintegrität können sich akut als schwere Hepatitis und Leberversagen manifestieren (Wilson-Krankheit, α₁-Antitrypsin-Mangel).

Bei Stoffwechselstörungen mit Erstmanifestation bei Erwachsenen handelt es sich in der Regel um spätmanifeste Late-onset-Formen. Häufig ist bei ihnen das Nervensystem in einer komplexen Weise betroffen. Diese Krankheiten bei Erwachsenen unterscheiden sich von denen bei Kindern bezüglich ihrer neurologischen Symptomatik in zweierlei Hinsicht: Die Symptomatik entwickelt sich meistens langsamer und in einer abgeschwächten Form. Da das Gehirn bei Krankheitsmanifestation bereits »ausgereift« ist, ist die klinische Symptomatik auch homogener als bei Kindern, bei denen der jeweilige Reifegrad des ZNS die Klinik mitbestimm. Zu der Fülle angeborener Stoffwechselkrankheiten mit ZNS-Manifestation bei Jugendlichen und Erwachsenen wurden in den letzten Jahren detaillierte Übersichten publiziert.

Stoffwechselkrankheiten manifestieren sich im Erwachsenenalter häufig als Bewegungsstörungen. Da alle Teile des zentralen Nervensystems (ZNS), aber auch das periphere Nervensystem (PNS) und die Muskulatur von einer Stoffwechselstörung betroffen sein können, resultieren sehr unterschiedliche motorische Störungen. Hierbei gilt es primär, die folgenden motorischen Störungen zu unterscheiden:

Die Serumkreatinkinase (CK) ist ein unspezifischer Marker für die Nekrose von Myofibrillen in Skelettmuskulatur oder Myokard. Bei der Beurteilung einer nur geringen Hyper-CKämie müssen die geltenden Normwerte (<140 U/l für Frauen, <155 U/l für Männer), das Alter, die körperliche Aktivität und die Muskelmasse berücksichtigt werden. Neben der kardialen Ischämie mit Konzentrationsanstieg des Isoenzyms CK-MB kommen als Ursache einer erhöhten Konzentration der Gesamt-CK eine außergewöhnliche muskuläre Beanspruchung (Sport, schwere körperliche Arbeit), Arzneimittel und zahlreiche internistische und neurologische Erkrankungen in Betracht (Tab. 11.1). Aus der quergestreiften Muskulatur wird das Isoenzym CK-MM freigesetzt; bei akuten ZNS-Erkrankungen kann es durch Freisetzung des Isoenzyms CK-BB zu einem Konzentrationsanstieg der Gesamt-CK kommen. Durch das Phänomen der Makro-CK kann eine »echte« Hyper-CKämie vorgetäuscht werden. Hierbei handelt es sich um CK-Varianten mit hoher Molekülmasse, die entweder ohne Krankheitswert sind (Makro-CK Typ 1, meist CK-BB) oder eine klinisch bedeutsame Assoziation zu schweren Erkrankungen wie z. B. Malignomen aufweisen können (Makro-CK Typ 2, mitochondriale CK in oligomerer Form). Im Zweifel führt hier die CK-Elektrophorese oder die zusätzliche Bestimmung von Myoglobin im Serum weiter.

In diesem Kapitel werden die charakteristischen okulären Befunde bei einer Reihe von angeborenen Stoffwechselkrankheiten beschrieben, und es wird auf ihre Entstehung, ihre Veränderungen im Krankheitsverlauf und, falls vorhanden, auf ihre therapeutische Beeinflussung eingegangen. In Tab. 12.1 sind wichtige bei Stoffwechselkrankheiten vorkommende okuläre Befunde zusammengestellt.

Die Erstmanifestation einer angeborenen Stoffwechselkrankheit als akute metabolische Entgleisung, meist mit krisenhaftem Verlauf, ist bei Erwachsenen eine Seltenheit und kommt fast nur bei Krankheiten mit Hyperammonämien vor. Der Grund dafür ist, dass sich die meisten Krankheiten, die zu metabolischen Entgleisungen neigen, schon in der Kindheit während einer der zahlreichen Gelegenheiten mit Katabolismus oder katabolem Stress manifestiert haben. Solche Stresssituationen sind: die obligate katabole Phase in den ersten Lebenstagen, die mit dem Alter länger werdende Nüchternphasen zwischen den Mahlzeiten, die zahlreichen interkurrenten (fieberhaften) Erkrankungen und ggf. Operationen mit entsprechenden Nüchternphasen.

Aufgrund einer frühzeitigen Diagnostik (z. B. Neugeborenenscreening), eines frühzeitigen Therapiebeginns und verbesserter Therapieoptionen erreichen heutzutage mehr und mehr Patienten mit angeborenen Stoffwechselkrankheiten das Erwachsenenalter. Im Rahmen des Therapiemonitorings sind spezielle Laboruntersuchungen auch weiterhin integraler Bestandteil der klinischen Versorgung dieser Patienten. Spezielle Labormethoden sind aber auch für die Diagnostik/Differenzialdiagnostik von Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen von Bedeutung. Personen mit einer spätmanifesten Stoffwechselkrankheit entwickeln in der Regel unter dem Einfluss eines eher milden Gendefekts erst im Jugend- oder Erwachsenenalter eine hinreichende Symptomatik, um eine »Stoffwechseldiagnostik« in Gang zu setzen. Im Gegensatz zu solchen langsam progredienten Krankheitsbildern kann die Symptomatik aber auch dramatisch verlaufen. In solchen Fällen ist der vorliegende milde Gendefekt eine notwendige, aber offenbar nicht hinreichende Bedingung für das Auftreten von Symptomen. Vielmehr müssen zusätzliche äußere Faktoren wie Katabolie (bei interkurrenten Erkrankungen, Operationen, körperlicher Belastung oder prolongierten Hungerzuständen) oder die Aufnahme von »zu viel« Protein oder von bestimmten Kohlenhydraten mit der Nahrung als Trigger hinzukommen. In solchen Situationen kommt es zu einer erheblichen Belastung des Organismus mit toxischen Metaboliten wie Ammoniak oder organischen Säuren, die er infolge des Gendefekts nicht weiter abbauen kann und die eine krisenhafte »Stoffwechselentgleisung« hervorrufen können.

Der Ahornsirupkrankheit (MSUD – OMIM #248600; Prävalenz in Deutschland etwa 1:150.000 Neugeborene) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Multienzymkomplexes »verzweigtkettige 2-Ketosäuren-Dehydrogenase« (BCKADH) zugrunde. Die Folge ist eine Abbaustörung der 3 verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin sowie der entsprechenden 2-Ketosäuren KICA, KMVA und KIVA, die in den Körperflüssigkeiten und Geweben akkumulieren. In stark erhöhter Konzentration haben sie, insbesondere Leucin und KICA, neurotoxische Wirkung.

Der Alkaptonurie (OMIM #203500) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Homogentisinsäure-1,2-Dioxygenase (HGD) zugrunde. Dadurch kann Homogentisinsäure, ein Zwischenprodukt in den Abbauwegen der aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin, nicht weiter abgebaut werden und akkumuliert im Organismus. Die Krankheitssymptome werden durch die pathologische Anhäufung der Homogentisinsäure (HGA) verursacht. Hohe Konzentrationen von Homogentisinsäure im Urin führen zu dessen Dunkelfärbung. Die chemische Grundlage der Dunkelverfärbung wurde bereits im 19. Jahrhundert aufgeklärt. Die Alkaptonurie wurde 1902 von Garrod als klinische Entität und vermutliche erbliche Stoffwechselstörung beschrieben

Dem Biotinidasemangel (OMIM #253260; Prävalenz des symptomatisch verlaufenden Biotinidasemangels etwa 1:100.000 Neugeborene) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Biotinidase zugrunde. Dadurch kann das Vitamin Biotin in seiner Funktion als Koenzym für 4 Enzyme (Carboxylasen) nicht recycelt werden, sodass durch Biotinverarmung ein Biotinmangel entsteht. Der Biotinidasemangel wird in unterschiedliche Schweregrade mit fließenden Übergängen eingeteilt:

»Congenital disorders of glycosylation« (CDG; angeborene Glykosylierungskrankheiten) umfassen eine Gruppe von Stoffwechselkrankheiten, die durch eine fehlerhafte Glykosylierung von Proteinen oder Lipiden entstehen.

Die Cystinose (OMIM #219800) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Cystintransports durch die lysosomale Membran. Die Krankheit ist mit einer Prävalenz von <1:100.000 selten. Ursache ist ein Defekt des lysosomalen Membranproteins Cystinosin (CNTS), das zum Transport von lysosomalem, nichtproteingebundenem freien Cystin (aus der Proteolyse) in das Zytosol notwendig ist. Cystinosin gehört zu einer Gruppe von Proteinen (PQ-Loop-Proteine), die hochkonserviert sind, 7 transmembrane Helices besitzen und überwiegend Funktionen für intrazelluläre Sortiermechanismen haben (»vesicle formation and trafficking«). CNTS transportiert Cystin über einen protonengetriebenen elektrochemischen Gradienten. Das Gen für CNTS ist auf dem Chromosom 17.p13.2 lokalisiert. Nephropathische und nonnephropathische Verlaufsformen betreffen dasselbe Gen (allelisch). Die häufigste Mutation der nephropathischen Verlaufsformen ist eine 57-kB-Deletion, die zu einem vollständigen Verlust des Genprodukts CNTS führt. Daneben gibt es zahlreiche andere Mutationen, die z. T. zu trunkierten Genprodukten führen und mildere nephropathische oder nonnephropathische Verlaufsformen bewirken können. Fehlt CNTS, so kommt es zu einer lysosomalen Speicherung von Cystin in nahezu allen Körperzellen. Zunächst ist nur die Niere von einem Funktionsverlust betroffen. Mit dem durch Nierenersatztherapie längeren Überleben der Patienten treten im Verlauf der Erkrankung weitere Funktionsverluste auf, vor allem von Augen, Muskulatur, endokrinen Organen und Zentralnervensystem.

Der MCAD-Mangel (OMIM #201450; Prävalenz etwa 1:11.500 Neugeborene) ist die häufigste Fettsäurenoxidationsstörung. Ihr liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms »mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase« zugrunde, sodass langkettige Fettsäuren, die im Fett der Nahrung und im Unterhautfett des Organismus enthalten sind, nur zu einem geringen Teil abgebaut werden können. Dementsprechend können sie weitgehend nicht zur Energiegewinnung des Muskels beitragen. Gleichzeitig ist die Produktion von Ketonkörpern, den neben Glukose wichtigsten Energielieferanten für das Gehirn, insbesondere während längerer Fastenperioden stark eingeschränkt.

Der hereditären Fruktoseintoleranz (HFI, OMIM #229600; geschätzte Prävalenz 1:20.000 bis 1:30.000 Neugeborene) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Aldolase B zugrunde. Die Aldolase B ist in Dünndarm, Leber und Nierenrinde exprimiert und ermöglicht in diesen Organen die Einschleusung von Fruktose aus der Nahrung in die Stoffwechselwege der Glykolyse und Glukoneogenese. Von HFI Betroffene sind gesund und ohne Symptome, solange sie nur minimale Mengen von Fruktose mit der Nahrung zu sich nehmen. Bei Aufnahme von Fruktose, Saccharose oder Sorbit akkumuliert infolge des Enzymmangels Fruktose-1-Phosphat (F-1-P), wodurch es zu gastrointestinalen Störungen, Hypoglykämien, Leberfunktions- und renal-tubulären Störungen kommt.

Der Galaktosämie (OMIM #230400; Prävalenz etwa 1:50.000 Neugeborene) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) zugrunde. Dadurch ist die obligate Umwandlung jeglicher im Körper befindlicher exogener und endogener Galaktose zu Glukose blockiert, und Galaktose und verschiedene Galaktosemetaboliten akkumulieren. Sobald große Mengen exogener Galaktose zugeführt werden, z. B. als Laktose in der Mutter- oder Säuglingsmilch bei einem von Galaktosämie betroffenen Neugeborenen, stauen sich innerhalb weniger Tage große Mengen an Galaktose, Galaktose-1-Phosphat (Gal-1-P) und Galaktitol an. Galaktose-1-P in hoher Konzentration verursacht eine schwere hepatische und renal-tubuläre Symptomatik; Galaktitol initiiert eine Kataraktbildung. Innerhalb weniger Tage nach Beenden der Zufuhr exogener Galaktose bildet sich diese akute Symptomatik in der Regel vollkommen zurück. Im Gegensatz dazu führt endogen gebildete Galaktose bereits intrauterin, aber auch postpartal bei guter Diätführung zu charakteristischen Langzeitkomplikationen in Form neurologischer und neurokognitiver Störungen sowie Ovarialinsuffizienz. Diese machen sich im Laufe der Kindheit bemerkbar und bestimmen das klinische Bild bei Erwachsenen.

Leberglykogenosen sind eine Gruppe von genetischen Krankheiten mit Glykogenspeicherung in der Leber. Ihnen liegen verschiedene Defekte im enzymatischen Abbau des Leberglykogens zugrunde. Dadurch kommt es zu Störungen der Blutglukosehomöostase mit unterschiedlich großer Neigung zu Nüchternhypoglykämien. Die Positionen der Enzymdefekte verschiedener Glykogenosen im Glykogenstoffwechsel sind in Abb. 24.1 verzeichnet.

Brian McArdle hat die nach ihm benannte Krankheit im Jahre 1951 bemerkenswert präzise auch in Hinsicht auf eine zugrunde liegende metabolische Störung beschrieben. Bei der Glykogenose Typ V (OMIM #232600) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte metabolische Myopathie, die durch rasche Erschöpflichkeit, Belastungsintoleranz mit Auftreten von Myalgien, Kontrakturen (schmerzhafte anhaltende Verkrampfung der Muskulatur) und Crampi bis hin zu schweren Rhabdomyolysen mit Myoglobinurie charakterisiert ist. Ursache ist eine Aktivitätsminderung der Myophosphorylase (PYGM), sodass der Abbau von Muskelglykogen stark beeinträchtigt ist. In der Folge steht Glukose aus dem Muskelzellspeicher nur unzureichend zur Energiedeckung zur Verfügung. Da in anderen Geweben (z. B. Gehirn, Leber) Isoformen der Phosphorylase (z. B. PYGB, PYGL) vorkommen, ist die Erkrankung auf die Muskulatur beschränkt. Die Symptomatik wird besonders durch isometrische oder anhaltende dynamische Übungen und muskuläre Überlastung provoziert. Eine Besonderheit der Krankheit ist das »Second-wind-Phänomen«, das während körperlicher Aktivität wenige Minuten nach Einsetzen von Beschwerden und einer dadurch erzwungenen vorübergehenden Aktivitätsminderung wirksam wird. Der »second wind« ist durch Zunahme der Belastbarkeit und Rückgang der Muskelschmerzen und Crampi als Folge der Bereitstellung von Glukose aus der Leber und Utilisation von Fettsäuren für die Energiegewinnung der Muskulatur gekennzeichnet.

Zur Orientierung über die einzelnen Harnstoffzyklusstörungen sei auf die Tab. 26.1 verwiesen.

Der Homozystinurie (OMIM #236200; früher geschätzte Prävalenz weltweit 1:200.000 bis 1:350.000, aufgrund genetischer Studien deutlich häufiger in Deutschland mit etwa 1:18.000, in Europa zwischen 1:6.400 und 1:65.000) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Cystathionin-β-Synthase (CBS) zugrunde. Die Folge ist eine Abbaustörung der nicht proteinogenen Aminosäure Homozystein, die als Zwischenprodukt beim Abbau der Aminosäure Methionin entsteht. Homozystein akkumuliert, was sich in einer ausgeprägten Hyperhomozysteinämie und einer Homozystinurie (Homozystin = oxidierte Form des Homozysteins) bemerkbar macht. Normalerweise ist Homozystein (gemessen als Gesamthomozystein, tHcy) mit <15 µmol/l nur in sehr geringer Konzentration im Plasma enthalten, und Homozystin wird im Urin nicht ausgeschieden.

Primäre Hyperoxalurien (PH) resultieren aus einer systemisch (meist hepatisch) gesteigerten Oxalatsynthese und müssen von sekundären Formen unterschieden werden (Tab. 28.1). Derzeit sind 3 Formen von PH bekannt (PH1–3), wobei die PH1 die häufigste Variante ist und die schlechteste Prognose hat. Für die Zukunft ist jedoch zu erwarten, dass weitere Typen entschlüsselt werden. Die Prävalenz der PH1 liegt bei etwa 2:1.000.000 der Bevölkerung, die der anderen PH-Varianten ist unklar. Sie liegt aber deutlich darunter. Unbehandelt drohen terminale Niereninsuffizienz und systemische Oxalose, die prognostisch sehr ungünstig ist.

Den Hyperphenylalaninämien (OMIM #261600; Prävalenz in Deutschland, Österreich und der Schweiz etwa 1:6.630 Neugeborene) liegen autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderungen des Apoenzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH) oder der Synthese oder der Regenerierung des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH₄) zugrunde. Im vorliegenden Artikel werden nur Formen des PAH-Mangels beschrieben, für BH₄-Mangelkrankheiten siehe Kap. 34, »Tetrahydrobiopterin-Mangelkrankheiten«. Die Folge des PAH-Mangels ist eine Abbaustörung der essenziellen Aminosäure Phenylalanin zu Tyrosin. Phenylalanin akkumuliert im Organismus, und es entsteht ein relativer Tyrosinmangel; Tyrosin wird zu einer partiell essenziellen Aminosäure. Bei hohen Blutphenylalaninkonzentrationen wird im Urin der Ketonkörper Phenylpyruvat ausgeschieden, daher der Name Phenylketonurie (PKU). Phenylalanin fällt in erhöhter Konzentration an, wenn Nahrungsprotein in uneingeschränkter Menge aufgenommen wird oder Skelettmuskelprotein im Rahmen einer Katabolie, z. B. bei interkurrenten Erkrankungen, abgebaut wird. Phenylalanin in stark erhöhter Konzentration hat neurotoxische Wirkung.

Die maternale Phenylketonurie ist eine Zweitgenerationskrankheit, durch die Kinder von Frauen mit einer Hyperphenylalaninämie/Phenylketonurie betroffen sein können. Frauen mit Phenylketonurie (PKU) im gebärfähigen Alter (= 1. Generation) sind heute infolge frühzeitiger Diagnosestellung durch das Neugeborenenscreening und frühzeitige diätetische Behandlung (Kap. 29, »Hyperphenylalaninämie/Phenylketonurie«) in der Regel durch ihre PKU gesundheitlich nicht beeinträchtigt. Ihre PKU birgt jedoch bei hohen Blutphenylalaninkonzentrationen während einer Schwangerschaft das Risiko für eine Fehlgeburt oder die Entwicklung einer Embryofetopathie (= 2. Generation). Der Schweregrad der teratogenen embryonalen/fetalen Schädigung korreliert dabei mit der Höhe der Phenylalaninkonzentrationen der Mutter in der Schwangerschaft (Abb. 30.1). Das Schädigungsmuster des maternalen PKU-Syndroms ähnelt dem des fetalen Alkoholsyndroms und umfasst Gesichtsdysmorphien, Mikrozephalie samt späterer mentaler Retardierung, intrauterine Wachstumsretardierung und angeborene Herzfehler.

Die Isovalerianazidämie (OMIM #243500; Prävalenz in Deutschland etwa 1:70.000 Neugeborene) gehört zur Gruppe der Organoazidopathien. Ihr liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Enzyms Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase zugrunde. Durch die Aktivitätsminderung dieses Enzyms wird der Abbau der Aminosäure Leucin blockiert, und verschiedene Metaboliten der Isovaleriansäure akkumulieren. In hohen Konzentrationen bewirken diese eine Ketoazidose und aufgrund der sekundären Hemmung verschiedener Stoffwechselwege Neurotoxizität und ein enzephalopathisches Krankheitsbild.

Mukopolysaccharidosen (MPS) sind lysosomale Speicherkrankheiten. Sie beruhen auf genetisch bedingten Defekten im Abbau der Glykosaminoglykane, die im klinischen Sprachgebrauch auch als Mukopolysaccharide bezeichnet werden. Mukopolysaccharide stellen in einer Reihe von Organen (z. B. Leber, Knorpel, Gehirn) wesentliche Strukturelemente dar. Für den schrittweisen Abbau der Mukopolysaccharide in den Lysosomen sind spezifische Enzyme verantwortlich. Der durch einen Gendefekt hervorgerufene Verlust an Aktivität eines dieser Enzyme führt zur Speicherung von Mukopolysacchariden innerhalb der Zelle, zur Zellschädigung und schließlich zur Funktionsstörung verschiedener Organe. Die verschiedenen MPS-Typen mit den zugrunde liegenden Enzymdefekten und OMIM-Einträgen sind in Tab. 32.1 aufgeführt.

Propionazidämie (PA; OMIM #606054) und Methylmalonazidurie (MMA; OMIM #251000, #607481, #607568) – Prävalenz kumulativ etwa 1:50.000 – sind Organoazidopathien. Ihnen liegen autosomal-rezessiv erbliche Störungen im Propionatabbau zugrunde. Bei der PA besteht eine Defizienz des biotinabhängigen Enzyms Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC), bei der MMA eine Defizienz des Vitamin-B₁₂-abhängigen Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase (MCM). Bei beiden Krankheiten akkumulieren Propionyl-CoA und Propionatmetaboliten, bei der MMA zusätzlich Methylmalonyl-CoA und Methylmalonsäure. In hohen Konzentrationen bewirken diese Substanzen akute und chronische Organschäden.

Die Krankheitsgruppe umfasst 6 angeborene Stoffwechselstörungen, die mit einem Tetrahydrobiopterinmangel (BH₄-Mangel) entweder aufgrund einer gestörten BH₄-Biosynthese oder eines gestörten BH₄-Recyclings einhergehen. Tetrahydrobiopterin (BH₄) ist ein essenzieller Kofaktor bei der Biosynthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin und bei der Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin. Bei einem BH₄-Mangel kommt es deshalb sekundär zu einem Dopamin- und Serotoninmangel und dadurch zu einem in der Regel sich frühkindlich manifestierenden neurologischen Krankheitsbild mit progredienter Verschlechterung bei fehlender Behandlung.

Der HT1 (OMIM #276700; Prävalenz in Europa etwa 1:100.000) liegt eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des in Leber und Nieren exprimierten Enzyms Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH) zugrunde. Die Folge ist ein gestörter Abbau der Aminosäure Tyrosin, wobei große Mengen der zytotoxischen Substanzen Maleylacetoacetat (MAA) und Fumarylacetoacetat (FAA) entstehen.

Der α₁-Antitrypsin-Mangel (AATM; OMIM #613490) ist eine seltene angeborene Krankheit, die sich in jedem Alter mit verschiedenen Symptomen manifestieren kann. Die Krankheit gehört zu den Serpinopathien, die durch Fehlfunktionen von Serinproteinaseinhibitoren (SERPINs) verursacht werden. Zu den Serpinen gehören AAT, α₁-Antichymotrypsin, C1-Inhibitor, Antithrombin und Plasminogenaktivatorinhibitor-1; assoziierte Krankheiten neben dem AATM sind Gerinnungsstörungen und spezielle Formen der Demenz.

Das Carnitinpalmitoyltransferasesystem (CPT-System) besteht aus den Enzymen CPT-I und CPT-II, der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT), dem Carnitintransporter sowie Carnitin. Es katalysiert den Transport von langkettigen Fettsäuren durch die innere Mitochondrienmembran (Abb. 37.1).

Die zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX, OMIM 213700) ist eine seltene Lipidspeicherkrankheit mit einer geschätzten Prävalenz von 1:70.000. In der Regel wird die Diagnose erst im frühen Erwachsenenalter aufgrund einer neurologischen Symptomatik gestellt. Es liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Mangel des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase (Enzym 4 in Abb. 41.1) zugrunde.

Im Jahre 1998 wurden 3 Transportproteine beschrieben, die in der kanalikulären Membran von Leberzellen lokalisiert sind und essenziell für die Gallenbildung sind. Die Gallensalzexportpumpe (»bile salt export pump«, BSEP, ABCB11) transportiert Gallensalze, das »Familial-intrahepatic-cholestasis-1-Genprodukt« (FIC1, ATP8B1) transportiert Aminophospholipide und das »multidrug resistance protein 3« (MDR3, ABCB4) fungiert als Phospholipidfloppase und befördert vor allem Phosphatidylcholin in die Galle. Genetische Varianten dieser Transportproteine können zu Lebererkrankungen führen, die durch eine Cholestase (Gallestau) unterschiedlichen Schweregrads charakterisiert sind. Hierzu gehören im Kindesalter die progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) Typ 1–3 und die milder verlaufenden benignen rekurrenten intraheptischen Cholestasen (BRIC) Typ 1 und 2 sowie im Erwachsenenalter das »Low-phospholipid-associated-cholelithiasis-Syndrom« (LPAC) und die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP). Genetische Varianten von BSEP sind zudem prädisponierende Faktoren für die Entwicklung medikamentös-toxischer Leberschäden.

Der LAL-Mangel (geschätzte Prävalenz in Deutschland etwa 1:40.000 bis 1:80.000 Neugeborene) gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten und tritt in 2 klinisch unterschiedlichen Ausprägungen auf: der Wolman-Krankheit und der Cholesterinesterspeicherkrankheit (CESD). Die Wolman-Krankheit setzt unmittelbar nach der Geburt ein, der klinische Verlauf ist außerordentlich gravierend, und die Patienten sterben in der Regel innerhalb des 1. Lebensjahrs. Deshalb beschränken wir uns in diesem Kapitel auf die CESD, die klar in die Gruppe der angeborenen Stoffwechselstörungen bei Erwachsenen gehört. Im Mittel beginnt die Erkrankung bei männlichen Patienten im 7. Lebensjahr (Altersbereich <1–44 Jahre), bei weiblichen Patienten im 5. Lebensjahr (Altersbereich <1–68 Jahre). Die enorm hohe Spreizung des Altersbereichs, in dem die Erkrankung bei verschiedenen Patienten beginnen kann, verdeutlicht den ungewöhnlich variablen Verlauf der CESD. Etwa 10 % aller Patienten waren bei der Erstdiagnose älter als 20 Jahre.

Die Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin (= Cholesterol) wird von mindestens 17 Enzymen katalysiert, für deren kodierende Gene pathogene Mutationen beschrieben wurden. Die geschätzte Prävalenz der Gallensäurensynthesestörungen liegt bei 1:50.000–1:100.000. Die Defekte werden autosomal-rezessiv vererbt und treten vorwiegend bei Konsanguinität in einer Familie auf. Fast alle manifestieren sich im frühen Kindesalter und lassen sich durch orale Gabe von Gallensäurepräparaten oft bis hin zur Normalisierung von Symptomen, Labordaten und Leberhistologie bessern.

Die hereditäre Hämochromatose wird in 4 Typen unterteilt (Tab. 42.1), wobei von der Häufigkeit her in der deutschen Bevölkerung nur der Typ 1 eine Rolle spielt. Der Typ 1 ist die klassische Variante der autosomal-rezessiv vererbten Eisenspeicherkrankheit, wobei der auf Chromosom 6 lokalisierte Gendefekt vor allem in Populationen keltischer Abstammung auftritt. Ein Defekt im HFE-Gen führt beim Typ 1 zu einer erhöhten, nicht dem Bedarf angepassten intestinalen Eisenresorption und somit im Verlauf von Jahrzehnten zu Eisenablagerung und Schädigung verschiedener Organe. Die Typen 2a und 2b der hereditären Hämochromatose sind juvenile Formen der Eisenspeicherkrankheit, die vor dem 30. Lebensjahr manifest werden und mit schwerer Kardiomyopathie und Hypogonadismus einhergehen können. Hier liegen Mutationen im Hämojuvelin- und im Hepcidingen vor. Der Typ 3 ist bisher nur in einigen italienischen Familien beschrieben worden. Hier betrifft der Gendefekt den Transferrinrezeptor 2. Die Folgen von Typ 3 ähneln den Veränderungen von Typ 1. Die Typen 2 und 3 werden autosomal-rezessiv vererbt. Der Typ 4 hingegen wird autosomal-dominant vererbt; der Gendefekt betrifft das Eisenexportprotein Ferroportin. Im Gegensatz zu anderen Typen betrifft die Eisenspeicherung in der Leber hier frühzeitig auch die Makrophagen; charakteristisch sind deutlich erhöhte Ferritinwerte bei nur leicht erhöhter Transferrinsättigung. Da die Hämochromatosetypen 2–4 in der deutschen Bevölkerung sehr selten sind, bezieht sich der klinische Teil dieses Übersichtartikels vorwiegend auf die HFE-Hämochromatose Typ 1. Auf die noch selteneren neonatalen Formen wird nicht eingegangen. Vermutlich liegt die Zahl der Patienten mit manifester Hämochromatose in Deutschland, Österreich und der Schweiz bei 5.000–10.000 Patienten, da die Krankheit keine vollständige Penetranz aufweist.

Der Fettstoffwechsel ist ein ausgesprochen komplexes System mit vielfältigen biochemischen Reaktionen, die sowohl in Zellen als auch im Plasma ablaufen. Monogene Störungen sind auf allen Ebenen zu finden, und sie schließen auch schwere, nicht mit dem Leben vereinbare Syndrome ein. Demgegenüber stehen genetische Polymorphismen mit geringen phänotypischen Folgen. Im Erwachsenenalter sind genetisch bedingte Formen der Hypercholesterinämie vor allem aufgrund ihrer Beziehungen zu arteriosklerotischen Krankheiten wie z. B. der koronaren Herzkrankheit (KHK) bedeutsam. Angeborene Hypertriglyzeridämien sind besonders relevant, weil sie mit rezidivierenden Pankreatitiden einhergehen können. Vor diesem Hintergrund wird sich dieses Kapitel insbesondere mit den Störungen des Lipoproteinstoffwechsels im Plasma befassen. Selten sind Störungen mit einer Verminderung oder dem Fehlen von Lipoproteinen. Intrazelluläre Störungen des Lipidstoffwechsels werden an anderer Stelle besprochen (vor allem Niemann-Pick-Krankheit, Kap. 10, Wolman-Krankheit und die Cholesterinesterspeichererkrankung, Kap. 40, sowie Kap. 46.5).

Aus dem Bereich der Krankheiten des mitochondrialen Energiestoffwechsels (hier als mitochondriale Krankheiten bezeichnet) wird in diesem Kapitel auf die monogen vererbten Störungen des Pyruvatstoffwechsels und des Zitratzyklus sowie auf die große Zahl von Störungen der sehr komplexen Atmungskette eingegangen. Verläuft der Energiestoffwechsel, vermittelt durch diese 3 Komponenten, ungestört, so wird Pyruvat, das hauptsächlich aus Glukose und Laktat stammt, nach dem Transport in die Mitochondrien intramitochondrial durch den Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDHc) in Acetyl-CoA überführt; dieses wird im Zitratzyklus weiter oxidiert. Hier wird auch das Acetyl-CoA aus der mitochondrialen Fettsäurenoxidation in den Zitratzyklus eingeschleust. Die Hauptfunktion des Zitratzyklus besteht darin, aus verschiedenen Metaboliten (Substraten) reduzierende Äquivalente in Form von reduziertem NAD (= NADH) und reduziertem FAD (= FADH₂) zu generieren, die dann in der Atmungskette zur Energiegewinnung in Form von ATP genutzt werden (Abb. 44.2). Bei einer Störung in einer der 3 genannten Komponenten kommt es letztendlich zu einem Mangel an ATP (und damit an Energie) und dadurch zur Krankheit – ganz überwiegend mit einer neuromuskulären Symptomatik.

Die Fabry-Krankheit ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit. Die zugrunde liegende Mutation, lokalisiert auf dem langen Arm des Chromosoms Xq22, führt zu einer geminderten oder fehlenden Aktivität des Enzyms α-Galaktosidase A. In der Folge ist eine Spaltung von α-Galaktosyl-Bindungen der Glykosphingolipide, die wichtige Membranbestandteile in einer Vielzahl von Zellen sind, nicht mehr möglich. Dies führt zu einer Anhäufung dieser Glykosphingolipide, vor allem von Globotriaosylceramiden (Gb3), in den Lysosomen. Da die meisten Körperzellen Lysosomen enthalten, manifestiert sich die Fabry-Krankheit als Multisystemerkrankung. Die häufigsten Symptome und Organmanifestationen sind in Tab. 45.1 aufgeführt. Ohne Therapie beträgt die Lebenserwartung der männlichen Patienten ca. 50 Jahre, die der Frauen 70 Jahre.

Die Gaucher-Krankheit gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten, von denen derzeit >50 bekannt sind (Abb. 46.1). Die Gaucher-Krankheit wird durch den autosomal-rezessiven Defekt eines lysosomalen Enzyms, der Glukosylzeramid-β-Glukosidase (β-Glukozerebrosidase) verursacht (Abb. 46.2). Das Gen für das Enzym liegt auf Chromosom 1 (1q21-q31). Das Enzym besteht aus 497 Aminosäuren und hat in der glykosylierten Form ein Molekulargewicht von ca. 65 kDa.

Die Pompe-Krankheit (OMIM #232300; ICD-10 E74.0) ist eine lysosomale Speicherkrankheit mit autosomal-rezessivem Erbgang. Sie gehört zugleich zu den Glykogenspeicherkrankheiten. Kardinalsymptome sind eine progrediente proximale Myopathie und eine hypertrophe Kardiomyopathie; Letztere tritt nur bei der kindlichen Verlaufsform der Pompe-Krankheit auf.

Die Wilson-Krankheit (OMIM #277900) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des hepatischen Kupferstoffwechsels, die zur Akkumulation von Kupfer in vielen Geweben führt. Die klassischen Symptome sind eine Hepatopathie, typische extrapyramidale Störungen und der Kayser-Fleischer-Kornealring. Kupfer ist ein essenzieller Nahrungsbestandteil und wird für viele Stoffwechselprozesse wie die mitochondriale Oxidation (Zytochrom C), die Biosynthese von Melanin und Dopamin (Dopamin-β-Hydroxylase), die Eisenhomöostase (Caeruloplasmin), die Bildung der elastischen Fasern (Lysyloxidase) und die antioxidative Abwehr (Superoxiddismutase) benötigt. Die intrazelluläre Kompartimentierung und spezifische Transportproteine schützen die Zelle vor der Kupfertoxizität. Der Kupfertransport durch die Leberzelle ist komplex (Abb. 48.1) und benötigt mehrere Transportproteine: Kupfertransporter 1 (»copper transporter 1«, CTR1), der Kupfer mit hoher Affinität metallspezifisch durch die Plasmamembran des Hepatozyten aufnimmt; Metallothionein, ein zysteinreiches intrazelluläres metallionenbindendes Protein, das intrazelluläre Proteine vor der Kupfertoxizität schützt, und Metallochaperone, die Kupfer an den Ort der Synthese von kupferhaltigen Proteinen transportieren. Das zytoplasmatische Kupferchaperon ATOX1 bringt Kupfer zur Wilson-ATPase (ATP7B). Die Bindung von ATOX1 an ATP7B initiiert die katalytische Aktivität und die intrazelluläre Bewegung von ATP7B. ATP7B ist im Hepatozyten im Trans-Golgi-Netzwerk lokalisiert und transportiert Kupfer zur Synthese von Caeruloplasmin oder zur Ausscheidung in der Galle. Die Synthese anderer kupferhaltiger Proteine erfolgt unabhängig von ATP7B und benötigt andere Chaperone (Sco1, Sco2, Cox17, Lys7). Die Ausscheidung von Kupfer erfolgt über die Gallenwege, die Menge des ausgeschiedenen Kupfers ist direkt proportional zur Größe des hepatischen Kupferpools.

Peroxisomen sind Zellorganellen, die in fast allen menschlichen Zellen vorkommen und eine essenzielle Rolle in einer Vielzahl von Stoffwechselwegen, insbesondere in denen des Lipidstoffwechsels, spielen (Abb. 49.1). Die fundamentale Bedeutung von Peroxisomen für das menschliche Stoffwechselnetz wird an verschiedenen Erbkrankheiten deutlich, die insbesondere das Nervensystem betreffen. Die peroxisomalen Stoffwechselkrankheiten werden entsprechend dem Ausmaß ihrer peroxisomalen Funktionseinschränkung in 2 Gruppen eingeteilt: in Peroxisomenbiogenesedefekte (PBD) und in isolierte peroxisomale Enzym- bzw. Proteindefekte (Übersicht s. Tab. 49.1).

Alle kernhaltigen Zellen sind in der Lage, mithilfe von 4 Enzymen (5-ALS-Synthase, 5-ALS-Dehydratase, Porphobilinogendesaminase und Uroporphyrinogen-III-Cosynthase) den Porphyrinring zu synthetisieren.

Bei den Porphyrien handelt es sich um eine klinisch und molekulargenetisch heterogene Gruppe vorwiegend hereditär determinierter Funktionsstörungen des Porphyrinstoffwechsels. Jeder Porphyrieform liegt eine spezifische partielle katalytische Defizienz eines der Enzyme der Porphyrin-Häm-Biosynthese zugrunde (Abb. 51.1). Hierdurch kommt es nachfolgend zur Akkumulation von Porphyrinvorläufern und/oder Porphyrinen vor dem jeweiligen Stoffwechselschritt, wobei die akkumulierenden Substanzen jeweils die oxidierten Substrate des defekten Enzyms sind. Diese Intermediärmetaboliten entfalten häufig erst nach Einwirkung zusätzlicher Realisationsfaktoren (UV-Strahlung, porphyrinogene Arzneimittel, Hormone, Alkohol) zyto- und gewebetoxische Effekte, die das entsprechende Krankheitsbild prägen.