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Pädiatrie
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Publiziert am: 29.07.2023

Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Martin Wabitsch und Beate Karges
Bei Kindern und Jugendlichen ist der immunologisch bedingte insulinabhängige Diabetes mellitus Typ 1 die häufigste Form der Zuckerkrankheit. In Deutschland leben etwa 32.000 Kinder und Jugendliche mit dieser Erkrankung, ca. 1 Kind von 500 ist an Typ-1-Diabetes erkrankt. Die Erstbehandlung der Patienten erfolgt aufgrund der oft vorliegenden Ketoazidose und der erforderlichen metabolischen Einstellung und Schulung stets stationär. Das Kernelement der weiteren Betreuung der Patienten sind interdisziplinäre Schulungsprogramme für die Betroffenen und deren Familien, die an zertifizierten Diabeteszentren angeboten werden. Neben dem Typ-1-Diabetes gibt es eine Reihe von genetisch verursachten Diabetesformen, die zunehmend kausal aufgeklärt werden können. Die Häufigkeit des mit einer Insulinresistenz assoziierten Typ-2-Diabetes bei adipösen Jugendlichen nimmt aktuell zu. Die Behandlung dieser Patienten stellt eine neue Herausforderung dar.
Definition
Der Diabetes mellitus ist durch Erhöhung des Blutzuckers als Folge eines Insulinmangels und/oder einer Insulinresistenz charakterisiert.

Typ-1-Diabetes

Epidemiologie
Bei Kindern und Jugendlichen ist der immunologisch bedingte insulinabhängige Diabetes mellitus Typ 1 die häufigste Form der Zuckerkrankheit. In Deutschland leben etwa 32.000 Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes-mellitus (Altersgruppe 0–19 Jahre), ca. 1 Kind von 500 ist an Typ-1-Diabetes erkrankt. Jährlich erkranken 23 von 100.000 Kindern <15 Jahren in Deutschland an einem Diabetes Typ 1. In Europa wurde die höchste Inzidenz aus Finnland mit ca. 63 berichtet. Es besteht prinzipiell ein Nord-Süd-Gefälle, wobei Sardinien mit >50 eine bisher nicht geklärte Ausnahme darstellt. In Deutschland steigt die Inzidenz aktuell um 3–5 % pro Jahr. Der Inzidenzanstieg betrifft insbesondere jüngere Altersgruppen. Jungen und Mädchen sind gleich häufig betroffen. Über 40 % aller Patienten mit Diabetes Typ 1 erkranken nach dem 20. Lebensjahr.
Ätiologie
Die folgende Übersicht enthält eine ätiologisch fundierte Einteilung des Diabetes mellitus.
Klassifikation des Diabetes mellitus
  • Typ-1-Diabetes
    • Immunologisch bedingt
    • Idiopathisch
  • Typ-2-Diabetes
  • Andere spezifische Typen:
  • Gestationsdiabetes
Der autoimmunologisch bedingte Diabetes Typ 1 beruht auf der komplexen Interaktion von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren. Das Erkrankungsrisiko für Geschwister und Eltern eines Patienten mit Diabetes Typ 1 ist erhöht und beträgt im Durchschnitt 5 %. Leiden beide Eltern an einem insulinabhängigen Diabetes, so steigt das Risiko ihrer Kinder auf ca. 20 %. Bei monozygoten Zwillingen wird die Konkordanz für den Diabetes Typ 1 mit 25–70 % angegeben. Die hereditäre Prädisposition für den Diabetes Typ 1 ist polygenetisch, wobei den Genen der HLA-Klasse II im Bereich der DR- und DQ-Region auf dem Chromosom 6p21, die antigenpräsentierende Proteine kodieren, die größte Bedeutung zukommt.
Neben dem vergleichsweise gut charakterisierten genetischen Hintergrund sind die, den Diabetes Typ 1 auslösenden Umweltfaktoren weitgehend unbekannt. Seit vielen Jahren wird eine Virusgenese des Diabetes Typ 1 diskutiert, wobei besonders die pankreotropen Viren, wie Mumps, Röteln, CMV sowie Coxsackie B2, B3 und B4, untersucht wurden. Coxsackie B4 gilt als möglicher Trigger, der die Zerstörung der β-Zellen initiieren könnte, da zwischen den Proteinen von Coxsackie B4 und dem Autoantigen GAD (Glutamatdecarboxylase) eine auffallende Homologie in der Aminosäuresequenz besteht, die ein molekulares Mimikry möglich erscheinen lassen. Impfungen gegen Mumps und Röteln erhöhen die Inzidenz des Diabetes nicht.
Der Nachweis von Autoantikörpern gegen Insulin bei Diagnose oder bei Verwandten 1. Grades, die nie Insulin injiziert bekamen, lässt vermuten, dass Insulin selbst den Immunprozess auslösen könnte.
Bei asiatischen und afrikanischen Patienten gibt es eine Form des Diabetes Typ 1 ohne immunologischen oder andere fassbare Auslöser. Dieser idiopathische Typ-1-Diabetes ist durch einen Insulinmangel und einen wechselnden klinischen Verlauf mit Neigung zu Ketoazidosen gekennzeichnet. Phasen, in denen die Patienten mit Insulin behandelt werden müssen, wechseln mit Phasen ab, in denen keine Insulintherapie nötig ist. Die Krankheit ist erblich, Beziehungen zum HLA-System bestehen nicht. Differenzialdiagnostisch müssen auch andere Diabetesformen, wie Typ-2-Diabetes und monogenetische Ursachen in Betracht gezogen werden.
Pathogenese
Beim Typ-1-Diabetes dringen T-Helfer1-Zellen (TH1) in die Langerhans-Inseln ein und zerstören die insulinproduzierenden β-Zellen. Der Vorgang wird als Insulitis bezeichnet. Im Rahmen der autoimmunologischen Zerstörung der β-Zellen werden Antikörper gegen Autoantigene der Langerhans-Inseln gebildet. Die ICA (islet cell antibodies) weisen verschiedene spezifische Zielstrukturen auf. Die 3 wichtigsten Autoantigene sind Insulin, die 65-kD-Isoform der Glutamatdecarboxylase (GAD 65) und die Protein-Tyrosin-Phosphatase (IA2/IA2B). Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und ihren Verwandten 1. Grades besteht eine hohe diagnostische Sensitivität der Antikörper: ICA 70–90 %; GAD 65: 75–95 %, IAA: 50–70 %. Durch Bestimmung der Antikörper bei Verwandten 1. Grades ist es möglich, Jahre vor Manifestation des Diabetes das Erkrankungsrisiko zu ermitteln. Der positive Nachweis mehrerer Autoantikörper erhöht die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung. Es erscheint allerdings nicht gerechtfertigt, Antikörper außerhalb von kontrollierten Studien zu bestimmen, da zurzeit keine präventiven Möglichkeiten bestehen, um die Manifestation eines Diabetes Typ 1 zu verzögern oder zu verhindern.
Diagnosekriterien/Klinische Symptome und Verlauf
Bei Diagnose eines Typ-1-Diabetes liegen meist typische Symptome vor, wie Polyurie, Polydipsie, Gewichtsabnahme und ein zu irgendeiner Tageszeit gemessener Wert für die Plasmaglukose von >200 mg/dl (18 mg/dl =1 mmol/l). Die klinischen Symptome können bei anderen Diabetesformen fehlen. Bei asymptomatischen Patienten muss eine orale Glukosebelastung durchgeführt werden (Tab. 1). Bei Verwendung von venösem Plasma werden die in Tab. 1 genannten Diagnosekriterien empfohlen. Dabei muss ein pathologischer Befund an einem Folgetag durch eine Wiederholung des oralen Glukosetoleranztests bestätigt werden. Aufgrund der Standardisierung der Methode und der Ergebnisse von epidemiologischen Untersuchungen ist es heute auch möglich, die Diagnose Diabetes mellitus durch einen gemessenen HbA1c-Wert von ≥6,5 % sicher zu stellen (ein HbA1c-Wert von <5,7 % schließt einen Diabetes mellitus aus).
Tab. 1
Oraler Glukosetoleranztest – Diagnosekriterien
Diagnose
Blutzuckerkonzentration (mg/dl)a
Normale Glukosetoleranz
0 min: <100 mg/dl, 120 min: <140 mg/dl
Gestörte Nüchternglykämie
0 min: 100–125 mg/dl
Gestörte Glukosetoleranz
120 min: 140–199 mg/dl
Diabetes
0 min: >125 mg/dl und/oder 120 min: >199 mg/dl
aUmrechnung: 100 mg/dl =5,6 mmol/l
Der Typ-1-Diabetes mellitus ist durch folgende 4 Stadien charakterisiert:
  • Stadium 1: multiple (≥2) Insel-Antikörper nachweisbar, normale Blutglukose, präsymptomatisch
  • Stadium 2: multiple Insel-Antikörper nachweisbar, erhöhte Blutglukose, präsymptomatisch
  • Stadium 3: Insel-Autoimmunität, erhöhte Blutglukose, klinisch symptomatisch
  • Stadium 4: dauerhafter Typ-1-Diabetes
Vor klinischer Manifestation des Diabetes befindet sich der Patient in einem Stadium, das charakterisiert ist durch die Anwesenheit von Antikörpern gegen verschiedene Inselzellantigene, die häufig, aber nicht immer auf die Entwicklung eines Diabetes hinweisen. Ein hoher ICA-Titer sagt ein 40- bis 60-prozentiges Risiko voraus, in den nächsten 5–7 Jahren an einem Typ-1-Diabetes zu erkranken. Der Nachweis von mehreren Autoantikörpern erhöht das Risiko stark. So zeigen Glutaminsäure-Decarboxylase- plus IA2-Antikörper ein Diabetesrisiko von 70 % für die nächsten 10 Jahre an.
Die partielle Remission ist die Phase, in der sich die Sekretionsleistung der β-Zellen erholt (Honeymoon-Phase). In dieser Phase erscheint die Blutzuckerkontrolle unerwartet einfach. Die erforderliche Insulindosis für eine gute Stoffwechselkontrolle beträgt weniger als 0,5 Einheiten/kg KG/Tag bei weitgehend normalem HbA1c. Diese partielle Remissionsphase findet sich bei 30–60 % der Patienten, am häufigsten in den ersten 1–6 Monaten nach Beginn der Insulinbehandlung. Allerdings ist bei fast allen erkrankten Kindern 1–2 Jahre nach Diagnosestellung die Insulinsekretionsleistung der β-Zelle fast vollständig erloschen. In der Phase der dauerhaften Insulinabhängigkeit treten größere Schwankungen der Plasmaglukose aufgrund der kompletten Abhängigkeit von exogen zugeführtem Insulin auf.
Therapie
Behandlungsziele sind normales Wachstum und Gewicht, insbesondere die Vermeidung einer Adipositas, sowie normale psychosoziale Entwicklung und die Prävention von Akut- und Spätkomplikationen. Diese Ziele werden am ehesten durch weitgehende Sicherstellung einer Normoglykämie erreicht. Die präprandial und postprandial (2 Stunden nach der Mahlzeit) ermittelten Blutzuckerwerte sollen 90–130 mg/dl bzw. 90–160 mg/dl betragen, d. h. dem Normbereich angenähert sein. Vor dem Schlafen und nachts sollen Blutzuckerwerte zwischen 90 und 150 mg/dl angestrebt werden. Ein HbA1c-Wert von <7,0 % wird empfohlen, wobei der HbA1c-Zielbereich individuell festgelegt und ein möglichst niedriger HbA1c-Wert ohne Hypoglykämien angestrebt wird. Normalwerte für HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeride sind anzustreben. Spezifische therapeutische Maßnahmen stellen sich wie folgt dar.
Erstbehandlung bei Ketoazidose
Die diabetische Ketoazidose ist definiert durch einen erhöhten Blutzucker, einen pH-Wert <7,3, ein Plasmabikarbonat <15 mmol/l und eine Azeton- und Glukosurie. Eine schwere diabetische Ketoazidose liegt bei einem pH-Wert <7,1 und einem Plasmabikarbonat <5,0 mmol/l vor. Die biochemischen Veränderungen korrelieren mit dem Ausmaß der Dehydratation.
Nach der klinischen und neurologischen Untersuchung mit Bestimmung von Blutdruck, Puls, Durchblutung, Atemtyp, Temperatur, Grad der Exsikkose, Abschätzen der Wachheit (ansprechbar, verlangsamt, bewusstlos) werden folgende Parameter im Blut/Plasma gemessen: Kalium, Natrium, Harnstoff, Osmolarität, Säure-Basen-Status und im Urin: Status (Glukose, Azeton, Eiweiß, Zellen), Kultur.
Der Ausgleich der metabolischen Entgleisung bei der Ketoazidose sollte langsam – bei einer Osmolarität >320 mosm/l innerhalb 36–48 Stunden – erfolgen, um ein Hirnödem zu vermeiden. Die Patienten benötigen Flüssigkeit und Insulin, und nur bei ungewöhnlich schwerer Ketoazidose (pH <6,9) mit lebensbedrohlicher Hyperkaliämie und kompromittierter Herzfunktion vergleichsweise geringe Mengen Bikarbonat.
Flüssigkeit
Die Flüssigkeitssubstitution erfolgt mit physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %). Sie darf wegen der Gefahr eines Hirnödems nicht mehr als 3000 ml/m2 KOF/24 h betragen. Bei ausgeprägtem Volumendefizit kann eine Kreislaufstabilisierung durch 10–12 ml/kg KG NaCl 0,9 %-Lösung über 1–2 Stunden erfolgen. Hypoosmolare Lösungen zur Flüssigkeitssubstitution sind zu vermeiden, da sich als Folge des hohen Osmolaritätsgradienten zwischen intra- und extrazellulär der klinische Zustand verschlechtern und ein Hirnödem auftreten kann. Bei einem Blutzucker von <250 mg/dl wird 0,9 % NaCl und 10 % Glukose im Verhältnis 1:1 infundiert. Erbricht der Patient nicht und ist er bewusstseinsklar, kann unabhängig vom Blutzuckerwert mit der oralen Flüssigkeitszufuhr (Mineralwasser, Tee) begonnen und so die Infusionsbehandlung rasch beendet werden.
Kalium
Bei einer diabetischen Ketoazidose liegt fast immer ein Kaliummangel vor, der langsam auszugleichen ist. Scheidet der Patient genügend Urin aus (50 ml/h) und ist das Serumkalium bekannt, so wird Kalium, vorzugsweise als KCl, in einer Dosis von ca. 20 mmol/1000 ml Infusionsflüssigkeit substituiert. Sollte es zu einer Hyperchlorämie kommen, wird Kaliumphosphat infundiert. Auf eine mögliche, durch die Phosphatsubstitution bedingte, Hypokalzämie ist zu achten. Das Serumkalium ist am Anfang der Therapie in 2- bis 4-stündlichem Abstand zu messen.
Insulin
Im Nebenschluss wird Normalinsulin in einer Dosierung von 0,1 E/kg KG/h infundiert, bei jüngeren Kindern und bei einem Blutzucker von <250 mg/dl 0,05 E/kg KG/h. Insulin sollte stets gegeben werden. Trinkt der Patient ausreichend und benötigt keine Infusionsbehandlung mehr, wird Insulin subkutan injiziert (siehe unten).
Bikarbonat
Eine Therapie mit Bikarbonat sollte in aller Regel vermieden werden, da dadurch das Risiko für ein Hirnödem verstärkt wird. Die Entwicklung eines Kreislaufversagens oder einer kardialen Dekompensation ist selten.
Nebenwirkungen
Anzeichen für ein Hirnödem (ca. 0,9 %) können schon vor, häufiger jedoch innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Therapie auftreten. Klinische Symptome des Hirnödems sind Somnolenz, plötzliche starke Kopfschmerzen, Inkontinenz, Erbrechen, Unruhe, Schielen, auffällige Pupillenreaktion (asymmetrisch, träge, starr), Papillenödem, Krämpfe. Die Mortalitätsrate liegt zwischen 21 % und 24 %.
Das Hirnödem wird mit Mannit 0,5–1 g/kg KG innerhalb von 15 min i.v. behandelt. Abhängig vom klinischen Zustand kann die Maßnahme wiederholt werden. Als schwerste Komplikation kann eine Herniation mit Einklemmung des Hirnstammes auftreten. Die Ursachen für diese seltene, aber gefürchtete Komplikation sind nicht restlos geklärt. Auf eine zurückhaltende Flüssigkeitszufuhr sei hingewiesen, da tödliche Verläufe bei einer Flüssigkeitssubstitution von weniger als 3000 ml/m2 KOF/24 h nur selten mitgeteilt wurden. Kinder unter 5 Jahren mit ketoazidotischer Manifestation des Diabetes sind besonders gefährdet. Bei der Flüssigkeitssubstitution sollte der 1,5- bis 2-fache Erhaltungsbedarf in Bezug auf Alter/Gewicht/Körperoberfläche nicht überschritten werden.
Erstbehandlung ohne Ketoazidose
Liegt bei Diagnose der Erstmanifestation keine Azidose vor und erbricht der Patient nicht, so kann die Therapie sofort mit subkutanen Injektionen von Insulin begonnen werden, aufgeteilt in schnell wirkendes Insulin zur Mahlzeit und Basalinsulin. Scheidet der Patient Azeton aus, erhält er unabhängig von der Höhe des Blutzuckers 1 E Insulin/kg KG/Tag. Wird kein Azeton ausgeschieden, beträgt die Anfangsdosis 0,5 E/kg KG/Tag. Bei präpubertären Kindern kann versucht werden mit 2-täglichen Insulindosen zu beginnen. Von der Tagesdosis sollte 30–50 % auf Basalinsulin und 50–70 % auf präprandial angepasstes, schnell wirkendes Insulin entfallen. Mit Beginn der Pubertät etwa ab dem 10. Lebensjahr benötigen die Patienten 3-tägliche Injektionen in folgendem Verhältnis: morgens 50 %, mittags 20 %, abends 30 % der Dosis. Die Änderung der Insulindosen wird an die gemessenen Blutzuckerwerte angepasst, wobei Änderungen der Insulinmenge nicht mehr als 10 % pro Änderungszeitpunkt betragen sollen. Innerhalb von wenigen Tagen soll eine gute metabolische Kontrolle mit einer mittleren Blutglukose (MBG) von <150 mg/dl erreicht werden. Die Therapie ist risikoarm, ca. 5 % der Glukosewerte liegen <50 mg/dl. Die Hypoglykämien sind überwiegend asymptomatisch.
Therapie nach Erstbehandlung
Der Behandlungserfolg wird nach der Erstbehandlung erheblich von der Akzeptanz der aufwendigen Therapie durch Patient und Familie beeinflusst.
Insulin
Häufig sinkt der Insulinbedarf etwa 1–3 Wochen nach Therapiebeginn. Es tritt eine Remission ein mit einem täglichen Insulinbedarf <0,5 E/kg KG. Je intensiver die Anfangsbehandlung ist, d. h. je eher und nachhaltiger normale Blutzuckerwerte erreicht und in den Folgemonaten beibehalten werden können, desto länger dauert die Remission an. Sie beruht auf einer stimulierbaren Restsekretion des Insulins (C-Peptid). Entsprechend schwankt der anfängliche Insulinbedarf von Patient zu Patient.
Zur Behandlung stehen die konventionelle und die intensivierte konventionelle Therapie zur Verfügung.
Bei der konventionellen Therapie werden Insulin und Diät zu festen Zeiten verabreicht und unter Berücksichtigung der Blutzuckerwerte des vorangehenden Tages modifiziert. Dieses Vorgehen ist in der Remissionsphase gelegentlich möglich, wird jedoch nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt.
Die intensivierte Insulintherapie ist inzwischen die Standardtherapie des Typ-1-Diabetes im Kindes- und Jugendalter. Sie wird entweder mit mehrfach täglichen Insulininjektionen oder als Insulinpumpentherapie mit kontinuierlicher subkutaner Insulininfusion durchgeführt.
Bei der intensivierten Insulintherapie können die Mahlzeiten flexibel eingenommen werden. Vor der Mahlzeit ist der Blutzucker zu bestimmen. Kinder erhalten rasch wirkendes Normalinsulin oder kurzwirksame Insulinanaloga zur Verwertung der mit den Mahlzeiten verabreichten Kohlenhydrate sowie zur Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte. Zusätzlich benötigen sie darüber hinaus verzögert wirkendes Basalinsulin zur Abdeckung des Grundbedarfs. Mit der intensivierten Therapie ist in der Regel eine bessere Stoffwechselkontrolle erreichbar als mit der konventionellen Therapie.
Eine Übersicht über Insuline mit rasch und verzögert eintretender Wirkung gibt Tab. 2. In den letzten 20 Jahren wurden Insulinanaloga durch Modifikationen der Aminosäuresequenz des Insulins entwickelt, die durch eine beschleunigte oder verlangsamte Absorption charakterisiert sind (Tab. 2). Es gibt keine wissenschaftlich begründbaren Zweifel an der Sicherheit der Insulinanaloga für ihre Anwendung in der Pädiatrie.
Tab. 2
Wirkspektren handelsüblicher Insuline. (Die Tabelle ist erstellt nach der Insulintabelle der International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes [ISPAD], Clinical Practice Consensus Guidelines 2018)
Gruppe
Eintritt
(min)
Maximum
(h)
Dauer
(h)
Präparat
(Handelsname)
Hersteller
Ultra-schnell wirkendes Insulinanalog
6–12
1–3
3–5
Faster aspart (Fiasp)
Novo Nordisk
Sehr kurz wirkendes Insulinanalog
10–20
1–3
3–5
Insulinglulisin (Apidra)
Sanofi-Aventis
Insulin lispro
(Humalog)
Lilly
Insulin lispro
(Liprolog)
Berlin-Chemie
Insulin aspart (NovoRapid)
Novo-Nordisk
Kurz wirkendes Normalinsulin
30–60
2–4
5–8
Insulin
(Berlinsulin H)
Berlin-Chemie
Insulin
(Insuman Rapid)
Sanofi-Aventis
Insulin
(Huminsulin Normal)
Lilly
Insulin
(Actrapid HM)
Novo-Nordisk
Insulin
(Insulin B. Braun)
B/BRAUN
Mittellang wirkendes Basalinsulin (NPH)
120–240
4–12
12–24
Isophan-Insulin
(Berlinsulin H Basal)
Berlin-Chemie
Isophan-Insulin
(Insuman Basal)
Aventis
Isophan-Insulin
(Huminsulin Basal)
Lilly
Isophan-Insulin
(Protaphan HM)
Novo-Nordisk
Isophan-Insulin
(Insulin B. Braun Basal)
B/BRAUN
Basal Analog
60–120
4–7
20–24
Insulindetemir (Levemir)
Novo Nordisk
Basal-Analog
lang wirkend
Glargin
120–240
8–12
22–24
Insulinglargin (Lantus)
Sanofi-Aventis
Basal-Analog
lang-wirkend
Glargin U300∗
120–540
Nahezu ohne Maximum
30–36
Insulinglargin
(Toujeo)
Sanofi-Aventis
Basal-Analog
lang-wirkend
Degludec
30–90
Nahezu ohne Maximum
>42
Insulindegludec
(Tresiba)
Novo Nordisk
∗ Für Kinder ab 6 Jahre zugelassen
Die Dosis des rasch wirkenden Insulins errechnet sich aus dem Mahlzeitenanteil (Grundbedarf) und einem Korrekturanteil. Der Mahlzeitenanteil soll den Blutzucker binnen 2 Stunden zum Ausgangswert zurückführen. Als Richtzahl können pro Kohlenhydrateinheit (KE, entspricht 10 g Kohlenhydrat) morgens etwa 2 E, mittags 1 E und abends 1,5 E Insulin eingesetzt werden. Der Korrekturanteil soll einen erhöhten Ausgangswert vor der Mahlzeit korrigieren. Hierbei kann von folgenden empirisch ermittelten Zahlen ausgegangen werden:
  • Körpergewicht 20–30 kg → 1 E/100 mg/dl
  • Körpergewicht 40–50 kg → 1 E/50 mg/dl
  • Körpergewicht 70 kg → 1 E/30 mg/dl
Bewährt hat sich aus der amerikanischen Pumpentherapie die Berechnung des Korrekturanteils nach der Formel:
$$ 1500\div \mathrm{Tagesdosis}\ \mathrm{des}\ \mathrm{Insulins}\ \left(\mathrm{E}\right)=1\ \mathrm{E}/\mathrm{mg}/\mathrm{dl} $$
Beispiel: \( 1500\div 50\ \mathrm{E}=1\ \mathrm{E}/30\ \mathrm{mg}/\mathrm{dl} \)
Abhängig von der körperlichen Aktivität kann der Korrekturwert bei ein und demselben Patienten beträchtlich schwanken.
In der partiellen Remissionsphase benötigen Kinder und Jugendliche erheblich weniger Insulin, sodass zu Beginn mit der Hälfte der obigen Insulindosis begonnen werden sollte. Für jedes Kind muss die individuellen Mengen des Grund- und Korrekturbedarfs ermittelt werden. Zielgröße ist ein Blutzucker von ca. 100–120 mg/dl 2 Stunden nach Injektion.
Die Dosis des Basalinsulins wird anhand der Blutzuckerwerte des vorangegangenen Tages, die in Abhängigkeit von maximaler Wirkung und Wirkungsdauer des Präparats gemessen wurden, oder unter Fastenbedingungen (nicht länger als 12 Stunden) ermittelt. Die Anzahl der täglichen Insulindosen steigt mit der Dauer des Diabetes und dem Alter an, wobei vor dem 10. Lebensjahr gewöhnlich 2–3 und mit Beginn der Pubertät 3–5 Injektionen benötigt werden.
Insulinpumpentherapie
Mit einer programmierbaren Insulinpumpe wird kurzwirksames Insulin kontinuierlich über einen subkutan liegenden Katheter infundiert. Dabei kann die Basalrate stündlich variiert werden. Zu den Mahlzeiten muss der Patient einen Insulinbolus erhalten. Die Insulindosis zur Mahlzeit ist abhängig von der Menge der aufzunehmenden Kohlenhydrate, dem aktuellen Glukosewert, der geplanten körperlichen Aktivität und dem noch wirkenden Insulin. Für die Berechnung der Insulindosis können Bolusrechner genutzt werden. In Deutschland hat die Insulinpumpentherapie in den letzten 15 Jahren kontinuierlich zugenommen. Im Jahr 2017 nutzten mehr als 50 % der Kinder und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes eine Insulinpumpe, im Vorschulalter sogar mehr als 90 % der Patienten.
Der Vorteil der Insulinpumpentherapie gegenüber der mehrfach täglichen Insulininjektion besteht in ihrer größeren Flexibilität und besseren Steuerbarkeit insbesondere von geringen Insulindosen bei jungen Kindern. Nachteile einer Insulinpumpentherapie sind die Sichtbarkeit des Gerätes, das am Körper getragen wird, die höheren Kosten und das Risiko einer Katheterfehlfunktion. Der Katheter wird routinemäßig alle 2–3 Tage gewechselt, eine Katheterobstruktion muss jedoch schnellstmöglich anhand der Blutzuckeranstiege erkannt und behoben werden. Wird die Insulinzufuhr unterbrochen kann innerhalb kurzer Zeit ein Insulinmangel mit Hyperglykämie und Ketoazidose entstehen, da kein Basalinsulin im Körper bereitgestellt wird. Die Insulinpumpentherapie bedarf daher einer wiederholten fachgerechten Diabetesschulung durch erfahrene Diabetesteams.
Indikationen für die Umstellung einer mehrfach täglichen Injektion von Basal- und Mahlzeiteninsulin auf eine Insulinpumpentherapie mit alleiniger Verwendung von kurzwirksamem Insulin sind wiederholte schwere Hypoglykämien, starke Glukosefluktuationen unabhängig vom HbA1c, eine suboptimale Diabeteskontrolle (HbA1c oberhalb des Zielbereichs), das Vorliegen mikrovaskulärer Komplikationen oder das Risiko für makrovaskuläre Komplikationen. Auch die Wahrnehmung, dass die Insulinbehandlung den Lebensstil kompromittiert, kann Anlass für eine Umstellung sein. Die Insulinpumpentherapie hat sich unter anderem bei jungen Kindern, bei Patienten mit Dawn-Phänomen, Nadelphobie, Leistungssport und Schwangerschaft als vorteilhaft erwiesen.
Blutzuckermessung und kontinuierliches Glukosemonitoring
Die Insulintherapie wird mittels mehrfacher täglicher Messungen des Blutzuckers gesteuert. Der Blutzucker soll vor jeder Mahlzeit ermittelt werden, um die entsprechende Insulindosis zu berechnen. Auch 2 Stunden nach der Mahlzeit oder nach Korrektur eines hohen Blutzuckers durch eine zusätzliche Insulingabe soll der Blutzucker kontrolliert werden, um zu überprüfen, ob die Glukosewerte wieder im Zielbereich sind. Weitere Glukosemessungen werden vor dem Schlafen und gelegentlich nachts empfohlen, um die Insulintherapie entsprechend anzupassen. Die wiederholten Blutzuckermessungen liefern jedoch nur punktuelle Informationen und der Glukoseverlauf zwischen 2 Werten ist unbekannt.
Mit der kontinuierlichen Glukosemessung (CGM) können Glukoseverläufe inzwischen kontinuierlich dargestellt werden. Dabei wird als Glukosesensor eine kleine Elektrode mit Hilfe einer feinen Nadel in das Subkutangewebe gebracht, die den Glukosegehalt in der interstitiellen Flüssigkeit misst. Auf dem Sensor befindet sich ein Sendegerät (Transmitter), das die gemessenen Werte an ein Empfangsgerät weitergibt. Das Empfangsgerät stellt die Glukosewerte numerisch und grafisch dar. Die Empfangsgeräte können eigenständige Geräte, Smartphones, oder die Insulinpumpe sein. Eine retrospektive Auswertung aller Glukosedaten ist am PC mithilfe spezieller Software möglich.
Für die CGM gibt es zwei verschiedene Systeme. Realtime-Systeme (rtCGM) mit Echtzeitanzeige und Systeme, bei denen die gemessenen Glukosewerte durch intermittierendes Scannen (iscCGM) abgefragt werden. Beide Systeme besitzen eine Alarmfunktion, die Warnsignale durch das Empfangsgerät abgeben können, falls der Glukosewert den Zielbereich über- oder unterschreitet. Die Glukosesensoren haben eine Tragedauer von 7 bis 14 Tagen und werden danach gewechselt.
Die CGM-Systeme können von allen Patienten mit Insulintherapie genutzt werden, unabhängig von der Art der Insulinbehandlung. Bei der sensorgesteuerten Insulinpumpentherapie kann zusätzlich eine Abschaltung der Insulinzufuhr bei niedrigem Gewebezucker oder vorausberechneter Hypoglykämie erfolgen. Closed-loop-Systeme besitzen neben Glukosesensor und Insulinpumpe zusätzlich einen computergesteuerten Algorithmus, der die Insulinzufuhr durch regelmäßige Datenauswertung steuert. Während das Hybrid-closed-loop-System weiterhin die Eingabe der Kohlenhydrataufnahme zur Kalkulation des Mahlzeiteninsulins erfordert, wird beim vollständigen Closed-loop automatisch die Insulinzufuhr als Reaktion auf den Glukoseanstieg im Gewebe bei der Mahlzeit gesteigert. Durch die verzögerte Wirkung des schnellwirkenden Insulins beträgt die Reaktionszeit jedoch ca. 20 min.
Der Einsatz der CGM hat in den letzten Jahren rasant bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes zugenommen. Aktuelle Studien konnten zeigen, dass die CGM geeignet ist, den HbA1c zu senken, den Ziel-HbA1c zu erreichen, die Glukosevariabilität zu reduzieren, die Zeit im Zielbereich zu erhöhen und Hypoglykämien zu reduzieren. Um CGM-Systeme effektiv zur Verbesserung der metabolischen Kontrolle zu nutzen, ist eine fachgerechte Diabetesschulung durch erfahrene Diabetesteams notwendig. Bei der Interpretation der Glukosewerte sind Differenzen zwischen Gewebezucker und Blutzucker zu berücksichtigen, die insbesondere bei schnellen Glukoseschwankungen erheblich sind und eine zeitliche Verzögerung von bis zu 20 min beinhalten.
Ernährung
Für Patienten mit Typ-1-Diabetes wird eine kohlenhydratreiche (>50 %) und fettkontrollierte (30 %) Ernährung angestrebt. Bei konventioneller Therapie werden 5–6 Mahlzeiten zu festgelegten Zeiten, bei intensivierter Therapie nach individuellen Wünschen eingenommen. Der Kalorienbedarf lässt sich vorab schätzen mit der Formel 1000 kcal + 100 kcal/Lebensjahr (z. B. für 5-Jährige 1500 kcal/Tag). Entscheidend für die endgültige Ernährung ist aber das Hunger-/Sättigungsempfinden des Kindes. Über diese grundsätzlichen Erwägungen hinaus ist zu beachten: Kohlenhydrate werden in Gramm, häufiger in Broteinheiten (1 BE =12 g = ca. 50 kcal) oder Kohlenhydrat-Berechnungseinheiten (1 KE =10 g =40 kcal) angegeben. Kohlenhydratprodukte mit hohem Faseranteil sind wegen ihrer verzögerten Resorption zu bevorzugen. Graubrot ist besser als Weißbrot, Saccharose ist bis zu 20 g/1000 kcal erlaubt. Die Zuckeraustauschstoffe Fruktose, Sorbit u. a. werden nicht mehr empfohlen. Kalorienfreie Zuckerersatzstoffe Aspartame, Cyclamat u. a. können verwendet werden.
Die Empfehlung 1 g Eiweiß/kg KG pro Tag ist durch die übliche Mischkost zu erreichen. Sie gilt nicht für Säuglinge.
Pflanzliche Fette mit einem hohen Anteil ungesättigter Fettsäuren sind gegenüber tierischen zu bevorzugen. Der Cholesterinkonsum (Eigelb!) sollte 300 mg/Tag nicht überschreiten. Nächtlichen Hypoglykämien kann mit einer eiweiß- und fettreichen Abendmahlzeit oder der Verwendung von Speisestärke vorgebeugt werden.
Körperliche Aktivität
Körperliche Aktivität erhöht die Sensitivität des Körpers für Insulin und senkt so den Insulinbedarf. Wechselnde körperliche Aktivität kann sich in Blutzuckerschwankungen manifestieren. Körperliche Aktivität ist generell zu fördern. Die Mitwirkung in einem Sportverein ist dabei von Vorteil. Wichtig ist die Steigerung der körperlichen Bewegung im täglichen Leben (Schulweg, Freizeitbeschäftigung, gemeinsame Aktivitäten in der Familie, Reduktion der Zeit vor dem Fernseher). Sportliche Aktivitäten können zu Hypoglykämien führen, die sich akut, oder aber erst in der dem sportlichen Ereignis folgenden Nacht äußern. Die körperliche Belastung schwankt mit der Sportart, der Dauer und der Intensität der individuellen Anstrengung. Die nachfolgenden Regeln geben daher nur grobe Anhalte zur Verhütung unerwünschter Stoffwechseleffekte:
  • Bei geplanter intensiver sportlicher Tätigkeit (>1 Stunde) ist die Insulinmenge um ca. 30 % zu reduzieren.
  • Falls der Blutzucker vor der sportlichen Aktivität >250 mg/dl liegt und evtl. sogar Azeton ausgeschieden wird, sollten 1–2 E kurzwirkendes Insulin injiziert werden. Ohne ausreichende Insulinkonzentration im Blut sinkt der Blutzucker nicht ab; eine hyperglykämische Entgleisung ist dann nicht ausgeschlossen.
  • Stets sind Traubenzucker oder zuckerhaltige Getränke (z. B. Coca-Cola) zum Sport mitzunehmen.
Schulung
Die Erstbehandlung der Kinder und Jugendlichen mit Diabetes erfolgt in der Regel in Deutschland stationär. Während des stationären Aufenthalts werden Patienten und Eltern mit unterschiedlichen Schulungseinheiten getrennt unterrichtet. Gute Schulungsprogramme für Kinder berücksichtigen die altersabhängige Auffassungsgabe, bevorzugen aktives Handeln gegenüber verbaler Unterrichtung, berücksichtigen das individuelle Tempo des Kindes und ziehen soziale Interaktion und Kommunikation dem frontalen Unterricht vor. Folgeschulungen von Eltern, Kindern und Jugendlichen sind im Abstand von 2–3 Jahren anzustreben. Zusätzlich zur Familie werden weitere Betreuer der Patienten wie Erzieher im Kindergarten und Lehrer in der Schule im Umgang mit dem Diabetes geschult.
Psychosoziale Betreuung
Schwierigkeiten im Umgang mit der Erkrankung treten häufig in der Pubertät auf. Jugendliche erwerben in den Entwicklungsjahren Unabhängigkeit und werden selbstständig. Es wird versucht, Grenzen des Machbaren durch Erfahrung zu finden. Entsprechend neigen Jugendliche dazu die Stoffwechselführung zu vernachlässigen. Protokollhefte können gute Werte vortäuschen. Diskrepanzen zwischen eingetragenen Messwerten und inadäquat hohem HbA1c weisen auf eine schlechte Compliance und den Versuch hin zu schwindeln. Die Situation ist für Jugendliche durch die physiologische Insulinresistenz in der Pubertät erschwert, die u. a. durch die vermehrte pulsatile Sekretion von Wachstumshormon bedingt ist. Da Wachstumshormon vorzugsweise nachts ausgeschüttet wird, ist das Dawn-Phänomen (Abschn. 1.1) besonders ausgeprägt. Einfühlsame Überzeugungsarbeit ist die einzige therapeutische Möglichkeit zur Überbrückung der pubertätsassoziierten Schwierigkeiten (Kap. „Pubertät und Pubertätsstörungen“).
Operationen
Am Morgen einer geplanten Operation sollte mit einer Infusionsbehandlung mit einer 1:1-Mischung von 0,9 % Kochsalzlösung und 5 % Glukoselösung unter Zusatz von 20 mval KCL pro 1000 ml, Insulin im Nebenschluss 0,025–0,05 E/kg/h begonnen werden. Bei Notfalloperationen oder längeren Eingriffen wird der Infusionsflüssigkeit 1 E Normalinsulin/4 g Glukose zugesetzt. Häufige Blutzuckerkontrollen sind angezeigt. Da Operationen einen physischen Stress darstellen, treten wegen der Freisetzung von gegenregulatorischen Hormonen Hypoglykämien selten, Hyperglykämien dagegen häufiger auf. Muss der Patient für einen diagnostischen Eingriff nüchtern bleiben, so erhält er von der üblichen Morgendosis des Verzögerungsinsulins zwei Drittel.
Interkurrente Infektionen
Infektionen und andere Krankheiten können zu Hyperglykämie und Ketoazidose führen. Nicht selten ist die Hyperglykämie sogar Vorbote eines fieberhaften Infektes. Trotz krankheitsbedingter Appetitlosigkeit und verminderter Nahrungsaufnahme ist Insulin in gleicher oder sogar erhöhter Menge unter regelmäßigen Blutzuckerkontrollen weiter zu verabreichen. Auf eine ausreichende Flüssigkeits- und Kohlenhydratzufuhr ist besonders bei Erbrechen unbedingt zu achten. Ist die Azetonausscheidung stark erhöht, muss frühzeitig eine Infusionsbehandlung entsprechend dem Vorgehen bei Operationen durchgeführt werden.

Therapiekomplikationen

Auch die beste Stoffwechselführung kann die feine Abstimmung der Insulinausschüttung eines stoffwechselgesunden Menschen nicht erreichen, daher sind Hypoglykämien und Hyperglykämien im Verlauf der Betreuung unvermeidbar.

Hypoglykämie

Grundsätzlich liegt eine Hypoglykämie vor, wenn durch einen erniedrigten Blutzuckerwert biologische Mechanismen beeinträchtigt werden. Eine Hypoglykämie kann symptomatisch oder latent ablaufen. Blutzuckerwerte <70 mg/dl (Level 1) erfordern Gegenmaßnahmen (z. B. Kohlenhydratzufuhr), um ein weiteres Absinken der Glukose zu verhindern. Blutzuckerwerte <54 mg/dl (Level 2) stellen eine klinisch bedeutsame Unterzuckerung dar, die dokumentiert werden soll (im Diabetes-Tagebuch, ist in der Diabetessprechstunde zu erheben). Eine schwere Hypoglykämie (Level 3) ist jedes Ereignis, dass mit einer eingeschränkten Bewusstseinslage einhergeht und Fremdhilfe zur Überwindung erfordert, dabei ist das hypoglykämische Koma mit Bewusstlosigkeit oder Krampfanfall eine Sonderform der schweren Hypoglykämie. Der Glukoseschwellenwert für eine kognitive Beeinträchtigung liegt in der Regel zwischen 45 und 65 mg/dl im Vollblut (Plasmaglukose 55–70 mg/dl). Jede schwere Hypoglykämie und das hypoglykämische Koma sollen während der Diabetesbehandlung erkannt und dokumentiert werden.
Die Symptome einer Hypoglykämie entstehen insgesamt aus der Stimulation des autonomen Nervensystems durch Katecholamine und zerebral durch Glukopenie. Kinder können nicht zwischen einer autonomen und glukopenischen Reaktion unterscheiden. Die häufigsten Symptome, die bei Kindern und Jugendlichen auf eine Hypoglykämie hinweisen, treten im Bereich des Verhaltens auf. Die wichtigsten klinischen Zeichen sind Wortfindungsstörungen, Konzentrationsschwäche, Streitlust, Aggressivität, Verwirrtheit, Kopfschmerzen. Die motorische Koordination ist beeinträchtigt – beim Sport unterlaufen den Kindern ungewohnte Fehler. Bei längerer Diabetesdauer (nach 1–5 Jahren) kann der Anstieg des Glukagons und der Katecholamine nach Hypoglykämie vermindert sein und die autonomen Symptome können ausbleiben. Die Patienten sind dann durch unbemerkte Hypoglykämien gefährdet, da auch die neuroglukopenische Reaktion bei Patienten mit häufigen Hypoglykämien fehlen kann. Dies wird damit erklärt, dass Hirnzellen nach Hypoglykämien die Glukoseaufnahme auch bei niedrigem Blutzucker aufrechterhalten, während beim Stoffwechselgesunden mit Absinken des Blutzuckers die Aufnahme vermindert wird. Dementsprechend fehlen beim Patienten mit Typ-1-Diabetes die neuroglukopenischen Warnsymptome. Der Blutzucker sinkt weiter ab und unterschreitet die zur neuronalen Funktion kritische Grenze. Dies äußert sich im hypoglykämischen Koma und durch Krämpfe. Das Wiederholungsrisiko steigt mit wiederholten Hypoglykämien. Um die zerebral bedingte Wahrnehmung des Patienten mit Diabetes zu verbessern, muss über Monate versucht werden, den Blutzucker nicht in den hypoglykämischen Bereich absinken zu lassen. Die untere Zielgröße des Blutzuckers sollte 80 mg/dl nicht unterschreiten.
Leichtere Hypoglykämien werden mit 10–20 g Traubenzucker und nachfolgender Gabe von 1–2 BE Brot oder Keksen, schwere Hypoglykämien durch eine i.m.- oder s.c.-Injektion von Glukagon (<10 Jahre 0,5 mg; >10 Jahre 1 mg) oder durch eine intravenöse Bolusinjektion von 20 % Glukose (0,2 g/kg KG) behandelt.
Bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes tritt etwa die Hälfte der Unterzuckerungen nachts zwischen 24:00 und 3:00 Uhr auf, wobei häufig am Nachmittag oder Abend des Vortags intensiv Sport betrieben wurde. Die Verminderung der abendlichen Basalinsulindosis und eine eiweiß- und fettreiche Abendmahlzeit sind Möglichkeiten zu ihrer Prävention.
Bei häufigen und unerklärlichen Hypoglykämien in der Pubertät ist an die Möglichkeit einer von den Jugendlichen durch Insulin selbst induzierten Hypoglycaemia factitia zu denken. Auf das Zusammentreffen eines Diabetes-Typ-1 mit psychischen Erkrankungen (u. a. Essstörungen, Depression) und einer immunologisch bedingten Nebennierenrindeninsuffizienz sei hingewiesen (Tab. 3).
Tab. 3
Häufigkeit von immunologischen Krankheiten bei Diabetes Typ 1 (%)
Krankheit
Häufigkeit
Antikörper
Zöliakie
5
Gliadin, t-Transglutaminase, Endomysium
Hashimoto-Thyreoiditis
4–25
TAK, TPO
Perniziöse Anämie
2–4
IFA, PCA
Morbus Addison
0,4–0,6
ACA
TAK Thyreoglobulinantikörper; TPO Thyreoideaperoxidase; IFA Intrinsic-Factor-Antikörper; ACA adrenal cortex antibodies, PCA Parietalzell-Antigene

Dawn-, Dusk-Phänomen und Gegenregulation (Somogyi-Effekt)

Ein hoher Nüchternblutzucker kann auf dem häufigen Dawn-Phänomen oder dem seltenen Somogyi-Effekt beruhen. Das Dawn-Phänomen ist das Produkt eines relativen Insulinmangels in den Morgenstunden einer durch die nächtliche Wachstumshormonsekretion bedingten Insulinresistenz sowie einer erst Stunden nach der Mahlzeit aktiven Glukoneogenese aus Fett und Eiweiß. Die Therapie des Dawn-Phänomens besteht zunächst in einer Reduktion des Fett- und Eiweißgehalts der Abendmahlzeit. Ist der Effekt unbefriedigend, wird spät (ca. 23:00 Uhr) ein Verzögerungsinsulin oder um ca. 20:00 Uhr ein Langzeit-Insulin gegeben. Bei Adoleszenten kann mithilfe der Insulinpumpe das Dawn-Phänomen besser beherrscht werden.
Der gegenregulatorische Anstieg des Blutzuckers durch Ausschüttung von Katecholaminen, Kortisol und Glukagon in den Morgenstunden nach nächtlichen Hypoglykämien, der Somogyi-Effekt, ist selten. Die Therapie besteht in der Reduktion des Abend- bzw. Spätinsulins.
Hohe Blutzuckerwerte in den späten Abendstunden bei Kindern im Vorschulalter sind auf das Dusk-Phänomen zurückzuführen. Die Ursachen für das Dusk-Phänomen entsprechen denen für das Dawn-Phänomen. Im Unterschied zum Blutzuckeranstieg in den Morgenstunden ist das nachmittägliche Dusk-Phänomen nicht so stark ausgeprägt. Der höhere Insulinbedarf zwischen 21:00 Uhr und Mitternacht kann bei Kleinkindern am besten durch eine höhere Basalrate mit der Insulinpumpe während dieser Zeit ausgeglichen werden.

Lipome und Lipoatrophien

An den Injektionsstellen von Insulin können Veränderungen des subkutanen Fettgewebes auftreten. Dies wird insbesondere dann beobachtet, wenn oft derselbe Injektionsort gewählt und die Injektionsstellen nicht regelmäßig gewechselt werden. Häufig entstehen sichtbare Lipohypertrophien (Lipome) oder Verhärtungen, seltener Lipoatrophien mit tiefen Mulden. Die veränderten Hautareale müssen längere Zeit gemieden werden und auf andere Injektionsareale ausgewichen werden. Durch einen konsequenten Wechsel der Injektionsstellen (Rotation) können diese Hautveränderungen vermieden werden.

Spätkomplikationen

Auch wenn mikro- und makrovaskuläre Komplikationen im Kindes- und Jugendalter nicht eine so große Rolle wie in späteren Lebensabschnitten spielen, beginnt ihre Verhütung mit der Erstbehandlung.

Neuropathie

Die diabetische Neuropathie entsteht abhängig von der Dauer des Diabetes und der Qualität der metabolischen Kontrolle. Sie haben im Kindesalter noch keine Bedeutung. In Ausnahmefällen lassen sich bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes Zeichen der autonomen kardialen Neuropathie wie erhöhte Ruheherzfrequenz oder eine Verminderung der RR-Variabilität nachweisen. Bei langfristig schlechter Stoffwechsellage sollte eine Screeninguntersuchung entsprechend den AWMF-Leitlinien durchgeführt werden.

Nephropathie

Frühsymptom einer beginnenden diabetischen Nephropathie ist die Mikroalbuminurie. Eine persistierende Mikroalbuminurie wird definiert als eine Albuminausscheidungsrate von >20 μg/min im Nachturin in mindestens 2 von 3 hintereinander folgenden Nachturinproben oder von >30 mg/24 Stunden im 24-h-Sammelurin. Alternativ gelten bei der quantitativen Bestimmung der Albuminausscheidung eine Konzentration >20 mg/l (bei Kindern bezogen auf 1,73 m2 KOF) oder eine Albumin-Kreatinin-Ratio von >20 mg/g bei männlichen Patienten und >30 mg/g bei weiblichen Patienten als Grenzwerte.
Zur Diagnose einer beginnenden diabetischen Nephropathie mit Mikroalbuminurie wird der Nachweis von mindestens 2 erhöhten Albuminausscheidungen im Abstand von 2–4 Wochen gefordert. Körperliche Aktivität, das Vorliegen einer orthostatischen Proteinurie, Harnwegsinfekte, ein dekompensierter Diabetes, Operationen wie auch akute banale Infektionen können die Albuminausscheidung erhöhen. Die Untersuchung der Albuminausscheidung sollte vom 5. Jahr nach Diabetesbeginn, spätestens jedoch bei Kindern und Jugendlichen ab dem 11. Lebensjahr erfolgen, da die Pubertät neben dem Rauchen ein zusätzliches Risiko für die Nierenfunktion des Patienten mit Diabetes darstellt. Ein normaler Blutdruck schließt eine beginnende Nephropathie nicht aus. Die Therapie der Mikroalbuminurie besteht in der Optimierung der metabolischen Kontrolle, einem höchstens dem Alter entsprechenden Eiweißkonsum und gegebenenfalls einer Therapie mit ACE-Hemmern.

Erhöhter Blutdruck

Ein erhöhter Blutdruck ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Mikro- und Makroangiopathie des Patienten mit Diabetes. Regelmäßige Kontrollen sind notwendig. Von Beginn der Pubertät an werden jährliche Bestimmungen des 24-h-Blutdrucks unter ambulanten Bedingungen empfohlen.

Retinopathie

Erste Zeichen einer beginnenden Retinopathie mit Blutungen und Mikroaneurysmen, können bereits 5 Jahre nach Manifestation des Diabetes auftreten. Sie können fortschreiten oder sich zurückbilden. Die Pubertät ist ein unabhängiger zusätzlicher Risikofaktor.
Neben der Qualität der metabolischen Kontrolle beeinflussen die Dauer des Diabetes, die Höhe des Blutdrucks, eine Hyperlipidämie sowie Rauchen das Auftreten und den Verlauf der Retinopathie. Es wird empfohlen, den Augenhintergrund bei Diagnose, präpubertär 5 Jahre nach Manifestation und mit Beginn der Pubertät jährlich zu kontrollieren.

Eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit

Eine eingeschränkte Beweglichkeit vorzugsweise der kleinen Gelenke kann bei schlecht eingestellten Patienten nach etwa 5-jähriger Diabetesdauer auftreten. Sie beruht wahrscheinlich auf der Ablagerung von Proteoglykanen in der Haut und führt fast nie zu einer relevanten Behinderung. Die Diagnose beruht auf dem Tastbefund einer verdickten Haut und dem Zeichen der sog. betenden Hände: zwischen den gefalteten Fingern bleibt eine Lücke. Es bestehen Assoziationen zur Mikroangiopathie.

Insulinödeme

Insulinödeme treten als Komplikation der Behandlung mit Insulin bei Mädchen häufiger als bei Jungen auf, oftmals kurzfristig unter einer forcierten Insulinbehandlung mit rascher Normalisierung des Blutzuckers. Sie haben eine gute Prognose. Die Diagnose der Insulinödeme kann nach Ausschluss von kardialen, renalen und hepatischen Ursachen gestellt werden Die Ödeme sind transitorisch und bedürfen keiner besonderen Therapie. Ihnen liegt wahrscheinlich eine Störung der Natriumhomöostase zugrunde.

Immunologische Begleiterkrankungen

Beim Typ-1-Diabetes treten nicht selten weitere Autoimmunerkrankungen auf. Sie sind in aller Regel zunächst klinisch nicht manifest und in dieser Phase nur durch den Nachweis spezifischer Antikörper erkennbar (Tab. 3).
Durch den Diabetes selbst nicht erklärliche Symptome, z. B. Wachstumsstörung (bei Zöliakie, Hypothyreose), Hypoglykämien (durch Morbus Addison) usw., müssen an eine immunologische Begleiterkrankung denken lassen. Ihre Diagnose ist durch entsprechende Untersuchungen zu sichern. Die Krankheiten sind wie üblich zu behandeln. Auch asymptomatische Patienten mit bioptisch gesicherter Zöliakie sollen mit einer glutenfreien Ernährung behandelt werden. Zu regelmäßigen Antikörperuntersuchungen wird im Abstand von 1–2 Jahren geraten.

Seltene Formen des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter

Neonataler Diabetes

Ein Diabetes, der innerhalb der ersten 6 Lebensmonate auftritt, wird als neonataler Diabetes (Neugeborenendiabetes, NDM) bezeichnet. Die Inzidenz beträgt 1/89.000. Der Diabetes kann permanent (PNDM) oder transient (TNDM) sein. TNDM ist die häufigste Form des neonatalen Diabetes. Die Ursache für die meisten Fälle ist unbekannt. In 30–40 % der Fälle wird über eine positive Familienanamnese berichtet. Es wurde eine Assoziation mit einer Veränderung der Imprinting-Region des Chromosoms 6q24 beschrieben und in seltenen Fällen wurden Mutationen im ABCC8(SUR1)-Gen und im KCNJ11(Kir6.2)-Gen gefunden. Häufig liegt bei den betroffenen Neugeborenen ein niedriges Geburtsgewicht vor. Der transiente Diabetes tritt in der 1. Lebenswoche auf und kann nach einigen Wochen oder Monaten verschwinden. In manchen Fällen tritt nach Jahren der Remission erneut ein Diabetes auf.
In seltenen Fällen des PNDM liegt eine Pankreasagenesie vor, die durch eine Ultraschalluntersuchung ausgeschlossen werden kann. In ca. 30 % der Fälle mit PNDM lassen sich aktivierende Mutationen im KCNJ11-Gen nachweisen. Dieses Gen kodiert die KIR6.2-Untereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals, der die glukosevermittelte Insulinsekretion der β-Zelle vermittelt. KIR6.2-Mutationen können auch die Ursache von frühmanifesten Diabetesformen außerhalb der Neugeborenenzeit innerhalb der ersten Lebensmonate sein. Daran sollte bei Fehlen positiver Antikörper und bei niedrigem Insulinbedarf gedacht werden.
Ein besonderes Krankheitsbild ist das DEND-Syndrom (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes), bei dem ebenfalls Mutationen im KCNJ11-Gen vorliegen. Weitere Genmutationen als Ursache für einen PNDM wurden im Insulin-Gen und im ABCC8-Gen gefunden, das die SUR1-Untereinheit des Kaliumkanals kodiert.
Initial sollte bei Patienten mit PNDM immer eine Insulintherapie durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer erklärenden Mutation können die Patienten auf eine orale Sulfonylharnstofftherapie umgestellt werden. Die Sulfonylharnstoffgabe führt zu einer Wiederherstellung der Insulinsekretion bei Patienten mit einer KIR6.2- oder SUR1-Mutation.
Es wird empfohlen, die Patienten vorzugsweise mit einer Insulinpumpe oder 1–2 Injektionen von Basalinsulin pro Tag zu behandeln. Ziel der Therapie ist die Vermeidung von Hypoglykämien und ein altersgerechtes Gedeihen. Die Blutzuckerschwankungen unter der Insulintherapie sind erheblich.
Ein permanenter neonataler Diabetes kann auch in Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern auftreten (Pankreasaplasie, Mutationen des Insulinpromotors Faktor 1, komplette Glukokinasedefizienz, Mutationen des FoxP3-Gens) und als Teil des sog. IPEX-Syndroms (Immun-Dysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-Linked-Syndrom).

Typ-2-Diabetes mellitus und gestörte Glukosetoleranz

Epidemiologie
Die Prävalenzen des Typ-2-Diabetes mellitus und der gestörten Glukosetoleranz haben in den Industrienationen in den letzten Jahren zu- und das mittlere Manifestationsalter abgenommen. Diese Veränderung entstand parallel zu einer deutlichen Zunahme der Prävalenz von Übergewicht. Über die Epidemiologie des Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen liegen nur wenige Informationen vor. In Nordamerika wurde er vor allem im Zusammenhang mit Adipositas sowie in spezifischen ethnischen Gruppen gefunden. Zwischenzeitlich sind auch in Europa zahlreiche Fälle von Typ-2-Diabetes bei adipösen Jugendlichen beschrieben worden. Die deutliche Zunahme der Prävalenz von Typ-2-Diabetes führte dazu, dass in verschiedenen Diabeteszentren in den USA der prozentuale Anteil von Typ-2-Diabetes bei der Diagnose Diabetes im Kindes- und Jugendalter bis zu 50 % beträgt. In Deutschland sind aktuell ca. 1000 Jugendliche mit Typ-2-Diabetes mellitus bekannt. Die Prävalenz scheint aktuell jedoch deutlich anzusteigen. Verschiedene deutsche Kohortenstudien zeigen allerdings, dass es in Kollektiven von Kindern und Jugendlichen mit Adipositas, bei denen ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt wurde, Hinweise dafür gibt, dass die Prävalenz des Typ-2-Diabetes bei 1 % und die der gestörten Glukosetoleranz bei 3–6 % liegen. Demnach ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen.
Auf der Basis dieser Informationen wird ein Screening für Typ-2-Diabetes und gestörte Glukosetoleranz bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, deren BMI oberhalb der 97. Perzentile liegt (Kap. „Adipositas …“) und wenn eine positive Familienanamnese oder Zeichen der Insulinresistenz (Acanthosis nigricans, Hypertriglyzeridämie) vorliegen. Bei diesen Patienten sollte ein oraler Glukosetoleranztest mit der Bestimmung des Blutzuckers basal und 2 Stunden nach Glukoseingestion durchgeführt werden (Tab. 1). Bei einem pathologischen Testergebnis muss der Befund zu einem zweiten Zeitpunkt bestätigt werden.
Die gestörte Glukosetoleranz ist ein intermediäres Stadium im natürlichen Verlauf der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes-mellitus und ein eigenständiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Patienten, bei denen eine gestörte Glukosetoleranz vorliegt, stellen eine Risikogruppe für neue Diabetesfälle dar. Bei Erwachsenen entwickeln zwischen 4 und 9 % dieser Individuen pro Jahr einen Diabetes Typ 2. Die gestörte Glukosetoleranz stellt einen unabhängigen Risikofaktor für Folgestörungen (siehe unten) dar und muss behandelt werden.
Pathogenese
Ein zentraler Faktor für die Entwicklung einer Störung der Glukosehomöostase ist die Insulinresistenz, die u. a. bei Adipositas, bei ungünstiger Ernährung und bei Bewegungsmangel auftritt. Sekretionsprodukte des endokrin aktiven Fettgewebes (z. B. Adiponektin, Leptin, TNF-α, Resistin) und der Muskulatur sind an der Entstehung der Insulinresistenz maßgeblich beteiligt. Einige der Sekretionsprodukte und erhöhte zirkulierende freie Fettsäuren führen zudem direkt zu einer Funktionsbeeinträchtigung der β-Zelle. Bei Manifestation einer Störung der Glukoseregulation liegt trotz der charakteristischen Hyperinsulinämie eine unzureichende Insulinproduktion vor.
Die Pubertät ist eine kritische Phase für die Manifestation eines Prädiabetes oder Diabetes, da es hier physiologischerweise zu einer Zunahme der Insulinresistenz kommt.
Verlauf und Komplikationen
Der Typ-2-Diabetes mellitus ist zunächst asymptomatisch und kann über viele Monate hinweg unerkannt bleiben. Patienten mit Typ-2-Diabetes haben oft mit dem metabolischen Syndrom assoziierte Veränderungen (Dyslipoproteinämie, arterielle Hypertonie, polyzystisches Ovar-Syndrom).
Der Typ-2-Diabetes ist langfristig eine ernsthafte und sehr teure Erkrankung. Die chronischen Folgen des Diabetes bei Erwachsenen beinhalten makrovaskuläre (vor allem kardiovaskuläre Erkrankungen mit der Folge von Schlaganfall und Herzinfarkt) sowie mikrovaskuläre Erkrankungen, wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, die im Endstadium zur Nierenfunktionsstörung und Dialyse, Erblindung oder Beinamputation führen können. Diese Komplikationen sind mit den möglichen Komplikationen bei Typ-1-Diabetes identisch. Über die Komplikationen des Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher wenige Daten vor. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Komplikationen bei einer Manifestation des Diabetes Typ 2 bereits im Kindesalter sehr viel früher manifest werden. Mikrovaskuläre Veränderungen können unter Umständen bereits bei Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes mellitus vorliegen. Daher ist es sinnvoll, Kinder und Jugendliche mit einem Typ-2-Diabetes-mellitus bereits bei Diagnosestellung auf eine Retinopathie und Mikroalbumie zu untersuchen.
Therapie
Das ideale Ziel der Behandlung ist die Normalisierung der Blutzuckerwerte und des HbA1c-Werts. Eine Kontrolle der assoziierten Komorbidität, wie Hypertonie und Dyslipoproteinämie, ist auch im Hinblick auf spätere makrovaskuläre Komplikationen erforderlich. Schlussendlich muss es gelingen, das Risiko für die akuten und chronischen Komplikationen des Diabetes zu reduzieren.
Die nichtpharmakologischen Therapiebausteine für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit gestörter Glukosetoleranz und Diabetes Typ 2 entsprechen denen der Adipositastherapie und beinhalten die Bausteine Verhaltensmodifikation, Steigerung der körperlichen Bewegung, Reduktion der körperlichen Inaktivität und Veränderung der Ernährung. Allerdings können nur wenige der Betroffenen mit diesen Maßnahmen erfolgreich behandelt werden. Eine pharmakologische Intervention mit Insulin oder oralen Antidiabetika (in 1. Wahl Metformin) ist meist von Anfang an im Falle des Typ-2-Diabetes mellitus notwendig. Metformin sollte dabei nicht während Phasen mit sehr niedriger Energiezufuhr gegeben werden. Die Patienten sollten an Diabetesschulungen teilnehmen, wie sie für Patienten mit Typ-1-Diabetes entwickelt wurde.
Prävention
Die individuellen und volkswirtschaftlichen Konsequenzen der Zunahme des Typ-2-Diabetes auch bei Kindern und Jugendlichen erfordern dringend Reaktionen unseres Gesundheitssystems und der Gesundheitspolitik. Die Prävention des Typ-2-Diabetes bei Kindern kann nur über eine Prävention der Adipositas, evtl. fokussiert auf Risikogruppen, erreicht werden. Die Maßnahmen, die für eine primäre oder sekundäre Prävention Anwendung finden können, entsprechen im Wesentlichen den Maßnahmen zur Prävention der Adipositas (Kap. „Normale Ernährung von Kindern und Jugendlichen“). Da Individuen mit gestörter Glukosetoleranz ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes haben, ist das Screening für das Vorkommen dieser Veränderung in Risikogruppen und gezielte präventive Maßnahmen bei den Betroffenen ganz besonders wichtig. Kürzlich veröffentlichte Interventionsstudien haben überzeugend gezeigt, dass die Progression von einer gestörten Glukosetoleranz zu einem Typ-2-Diabetes durch eine Steigerung der körperlichen Bewegung und eine gesunde Ernährungsweise sowie durch einen mäßigen Gewichtsverlust aufgehalten wird.

Maturity-onset diabetes of the young

Ätiologie
Maturity-onset diabetes of the young (MODY) ist ein erblicher „Erwachsenendiabetes, der im Jugendalter auftritt“ und durch genetische Defekte der β-Zell-Funktion gekennzeichnet ist. Bei MODY handelt es sich um eine heterogene, autosomal-dominant vererbte, unterschiedlich verlaufende Form des Diabetes mellitus, bedingt durch eine Störung der β-Zell-Funktion. Die klinische Variabilität, die Therapieempfehlungen und das Risiko für Folgeerkrankungen variieren auf der Basis des zugrunde liegenden molekularen Defekts sowie in Abhängigkeit von anderen Faktoren. Heute sind mindestens 13 verschiedene Formen von MODY, die alle dominant vererbt werden, bekannt. Es ist davon auszugehen, dass in Zukunft weitere Mutationen und Kandidatengene gefunden werden, die einen MODY erklären können. Die wichtigsten Formen sind im Folgenden kurz erwähnt.
MODY1 entsteht durch Mutationen des HNF4A-Gens für HNF-4α (hepatocyte nuclear factor 4α) auf Chromosom 20q. Das Genprodukt ist ein Transkriptionsfaktor, der in zahlreichen Geweben, so auch in den Langerhans-Inseln, exprimiert wird. MODY1 ist selten.
MODY2 beruht auf Mutationen des Glukokinase(GCK)-Gens auf Chromosom 7p. Die Glukokinase ist der Glukosesensor der β-Zellen. Es ist die häufigste MODY-Form. Die Patienten zeigen eine Nüchtern-Hyperglykämie und ein niedriges Risiko für Spätkomplikationen. Die HbA1c-Werte erreichen Maximalwerte, die nur knapp über dem normalen Grenzwert liegen. Der Anstieg des Blutzuckers im 2-Stunden-Wert im oralen Glukosetoleranztest ist nur schwach. Eine Glukoseregulationsstörung im Rahmen eines MODY2 wird manchmal interkurrent während der Schwangerschaft beobachtet und ist dann therapiebedürftig.
MODY3 entsteht durch Mutationen des HNF1A-Gens auf Chromosom 7p. HNF-1α wird durch HNF-4α reguliert. MODY3 ist häufiger als MODY1. Typisch für diese MODY-Form ist die Glukosurie bei Blutzuckerwerten <180 mg/dl aufgrund einer erniedrigten Nierenschwelle. Bei den Patienten liegt ein deutlicher Defekt der Insulinsekretion vor, deshalb kommt es zu ausgeprägten Hyperglykämien. Die Patienten lassen sich erfolgreich mit Sulfonylharnstoffen behandeln. Sie sind allerdings sehr empfindlich für die Wirkung der Sulfonylharnstoffe und können mit deutlichen Hypoglykämien reagieren, sodass eine niedrige Dosierung der Sulfonylharnstoffe ausreicht.
MODY4 ist durch Mutationen des IPF-1-Gens (insulin promoter factor 1) auf Chromosom 13q. Die homozygote Form des MODY4 führt zu einer Aplasie des Pankreas.
Bei Patienten mit MODY5 infolge von Mutationen im HNF1B-Gen können neben dem Diabetes Nierenzysten und bei Mädchen Genitalanomalien (Agenesie der Vagina, rudimentärer Uterus) vorliegen.
MODY6 wird durch eine Mutation im NEUROD1-Gen verursacht (Chromosom 2q32). MODY7 wird durch eine Mutation im KLF11-Gen (Chromosom 2p25) verursacht. Ein autosomal-dominant vererbter, früh manifester Diabetes, der die MODY-Kriterien erfüllt, wurde in Familien mit dem Syndrom Diabetes und exokrine Pankreasinsuffizienz beobachtet (MODY8). Dieser wird durch eine Basendeletion im Carboxylesterlipase-Gen verursacht. Die übrigen MODY-Formen sind sehr selten.
Mehrere Familien mit MODY können keinem der bisher beschriebenen Typen zugeordnet werden, sodass nach weiteren Defekten gesucht wird.
Klinische Symptome
Die Hyperglykämie und Glukosurie werden oft zufällig festgestellt. Der Verlauf ähnelt dem Typ-2-Diabetes. Im Unterschied zu diesem sind die Patienten oft schlank. Die Diagnose wird nicht selten erst durch einen pathologischen oralen Glukosetoleranztest bei familiärer Belastung gestellt. Die einzelnen MODY-Formen lassen sich molekularbiologisch differenzieren.
Therapie
Eine Insulinbehandlung ist zu Beginn selten erforderlich. Das Risiko für Spätkomplikationen wird durch die metabolische Kontrolle und den Typ bestimmt, da Mutationen der Transkriptionsfaktoren (MODY1, MODY3 und MODY5) in allen Geweben und nicht nur in den Langerhans-Inseln vorliegen.

Maternal vererbter Diabetes und Schwerhörigkeit

Die Krankheit beruht meistens auf einer Punktmutation der mitochondrialen DNA in Position mtDNA 3243. Da die mitochondriale DNS von der Mutter stammt, kann die Krankheit nur mütterlich vererbt werden.
Es ist bislang nicht geklärt, warum die gleiche Punktmutation einmal zu MIDD (maternally inherited diabetes and deafness), in anderen Fällen zum MELAS-Syndrom (mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose, schlaganfallähnliche Symptomatik) führen kann. Bei Patienten mit MELAS-Syndrom besteht selten ein Diabetes. Klinisch besteht neben dem Diabetes eine Hörstörung im oberen Frequenzbereich (>5 kHz). Die Patienten sind schlank, der initiale Diabetesverlauf entspricht dem Typ-2-Diabetes, jedoch mit schnellem Übergang zur Insulinbedürftigkeit.

Hereditäre Insulinresistenz Typ A

Definition
Es handelt sich um eine heterogene, angeborene Insulinresistenz vor allem durch Rezeptordefekte. Gemeinsames biochemisches Merkmal ist ein nichtketotischer Diabetes mellitus mit hohen Konzentrationen körpereigenen Insulins (C-Peptid).
Ätiologie
Rezeptordefekte entstehen durch Mutationen von Genen, die für die ordnungsgemäße Funktion des Rezeptorkomplexes verantwortlich sind. Verschiedene Mutationen beeinträchtigen folgende Funktionen: Rezeptorbiosynthese, Transport des Rezeptors zur Zellmembran, Insulinbindung, Signalübertragung mit verminderter Tyrosinkinaseaktivität, Konformationsänderung mit veränderter Struktur-Funktionsbeziehung und Endozytose mit beschleunigter Rezeptordegradation.
Klinische Symptome
Die Diagnose der schweren Insulinresistenz beruht auf der Trias: Ausgeprägter Hyperinsulinismus, Acanthosis nigricans, Hyperandrogenismus. Defekte des Insulinrezeptors können im Kindesalter inapparent verlaufen. Andererseits äußern sie sich in einem Spektrum von Erscheinungsbildern, die keine klare Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp erkennen lassen. Die einzelnen Phänotypen überlappen teilweise.
Folgende Krankheiten werden abgegrenzt:
  • Miescher-Syndrom: Dies ist die klassische Form der Insulinresistenz Typ A. Sie wird meist bei schlanken, muskulösen Mädchen in der Pubertät diagnostiziert und ist charakterisiert durch die Kombination von insulinresistentem Diabetes mellitus, Acanthosis nigricans und Virilismus mit Zyklusstörungen. Der Hyperandrogenismus beruht auf einer Hyperplasie der Thekazellen (äußeren Zellen der Ovarialfollikel). Es bestehen Ähnlichkeiten zum polyzystischen Ovar-Syndrom.
  • Rabson-Mendenhall-Syndrom: Zusätzlich zum Diabetes finden sich auffällige Gesichtszüge, Dysplasien der Zähne und eine Hyperplasie der Pinealis.
  • Pseudoakromegalie: Die Patienten haben akromegale Züge bei normalen Konzentrationen von STH und IGF-1. Insulin wirkt als Wachstumsfaktor.
  • Leprechaunismus: Die Krankheit ist charakterisiert durch intrauterine Wachstumsverzögerung, Kleinwuchs, Elfengesicht, Lipoatrophie, Acanthosis nigricans und Insulinresistenz. Bei neugeborenen Mädchen können zystische Ovarien, Hirsutismus und Klitorishypertrophie vorliegen.
  • Lipodystrophien: Als eine Sonderform der Insulinresistenz sind die angeborenen und erworbenen Lipodystrophien zu sehen, bei denen es infolge des fehlenden oder stark reduzierten Fettgewebes zu einer Insulinresistenz kommt (z. B. Berardinelli-Seip-Syndrom, Lawrence-Syndrom).
Therapie
Der Pathogenese entsprechend haben Diät sowie hohe Mengen Insulin bei allen Formen der Typ-A-Insulinresistenz wenig oder keinen blutzuckersenkenden Effekt. Ein Therapieversuch mit Metformin und evtl. auch IGF-1 kann erwogen werden.

Insulinresistenz Typ B

Die Insulinresistenz Typ B ist durch Antikörper gegen den Insulinrezeptor bedingt, die bei immunologischen Krankheiten wie Lupus erythematodes auftreten können. Die Symptome entsprechen denen der Insulinresistenz A. Der Diabetes ist schwer einstellbar, da agonistisch oder antagonistisch wirkende Insulinantikörper auftreten, die hypo- oder hyperglykämisch wirken.

Insulinsynthesedefekte

Bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus, die wie bei der Insulinresistenz hohe Serumkonzentrationen von Insulin aufweisen, jedoch normal auf exogenes Insulin ansprechen, können möglicherweise Mutationen des für die Insulinsynthese kodierenden Gens vorliegen mit Produktion eines unwirksamen Insulins. Bei wenigen Familien wurde ein Konversionsdefekt von Proinsulin zu Insulin nachgewiesen.

Wolfram-Syndrom

Definition
Beim Wolfram-Syndrom (DIDMOAD) handelt es sich um ein seltenes, autosomal-rezessives, neurodegeneratives Syndrom mit den Hauptsymptomen Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Optikusatrophie, Taubheit. DIDMOAD ist ein Akronym aus den Anfangsbuchstaben der Hauptsymptome (diabetes-insipidus-diabetes-mellitus-optic-atrophy-deafness-syndrome).
Ätiologie
Das mutierte Gen WFS1 (4p16.1) kodiert das Genprodukt Wolframin, das im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist und eine Rolle in der Kalzium-Homöostase spielt.
Klinische Symptome
Die oben genannten Symptome treten in folgender Häufigkeit und zeitlichem Verlauf auf: nichtimmunologisch bedingter Diabetes mellitus (100 %) und Optikusatrophie (100 %) vor dem 10. Lebensjahr, Diabetes insipidus centralis (75 %), Taubheit (60 %), Atonie der Harnwege mit Hydronephrose und Megaureter (60 %) vor dem 20. Lebensjahr, neurologische Ausfälle mit 20–30 Jahren. Weniger häufig tritt eine Hodenatrophie auf. Die Patienten sterben im Alter von 30–40 Jahren an Ateminsuffizienz bei Hirnstammatrophie.
Differenzialdiagnose
Die beiden Hauptsymptome Diabetes und Optikusatrophie kommen u. a. bei Friedreich-Ataxie, Refsum-Syndrom, Alström-Syndrom und Biedl-Bardet-Syndrom vor.

Wolcott-Rallison-Syndrom

Beim Wolcott-Rallison-Syndrom handelt es sich um ein autosomal-rezessives Erbleiden, charakterisiert durch einen im Säuglingsalter auftretenden Diabetes mellitus mit einer spondyloepiphysären Dysplasie und rasch fortschreitender (nichtdiabetischer) Nephropathie. Andere Symptome wie zentrale Hypothyreose und Entwicklungsverzögerung können assoziiert sein. Ursache sind Mutationen des EIF2AK3-Gens, das eine den Translationsprozess initiierende Kinase kodiert.

Rogers-Syndrom

Das Rogers-Syndrom (thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome) ist eine seltene Erkrankung, die durch einen Hörverlust, einen Diabetes mellitus und eine megaloblastäre Anämie gekennzeichnet ist. Die megaloblastäre Anämie kann mit Vitamin B1 (Thiamin) gut behandelt werden. In einigen Fällen kann der Diabetes ebenfalls mit Thiamin behandelt oder zumindest die erforderliche Insulindosis erheblich reduziert werden. Bei einigen Patienten konnte eine Mutation im SLC19A2-Gen gefunden werden, die zu einer Funktionsstörung des Thiamintransporter-1 führen.

Mitochondriale Erkrankungen und Diabetes

Es ist bekannt, dass die Mitochondrienfunktion eine wesentliche Bedeutung bei der Regulation der Glukosehomöostase hat. Sowohl die Insulinsekretionsleistung der β-Zelle als auch die Regulation der Insulinsensitivität in der Peripherie (vor allem Muskulatur) ist abhängig von einer ausreichenden ATP-Synthese und damit einer ausreichenden Energiebereitstellung durch Mitochondrien. Einerseits ist bekannt, dass die Mitochondrienfunktion für die Pathogenese des bei Erwachsenen häufig vorkommenden Typ-2-Diabetes eine große Bedeutung hat. Andererseits können seltene, primäre Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels einen Diabetes mellitus im Kindesalter erzeugen. Zahlreiche klinische Syndrome, die auf eine Störung der Mitochondrienfunktion zurückzuführen sind, sind mit einem Diabetes assoziiert. Viele dieser Syndrome haben zusätzlich neurodegenerative Eigenschaften. Die Koinzidenz von Neurodegenerationen und Diabetes mellitus ist wenig überraschend, wenn man die vergleichsweise geringe Regenerationskapazität von Neuronen und auch von β-Zellen in Betracht zieht und es einen sicheren Zusammenhang mit einer gestörten Energiebereitstellung intrazellulär und der Aktivierung von ATP gibt.
Es wird heute davon ausgegangen, dass viele der diabetischen neurodegenerativen Erkrankungen auf der Basis einer veränderten oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und des mitochondrialen Stoffwechsels entstehen. Zu diesen Erkrankungen gehören u. a. Alström-Syndrom, myotone Dystrophie Typ 1, Werner-Syndrom, Wolfram-Syndrom (DIDMOAD) u. a.

Diabetes mellitus bei anderen Krankheiten

Bei verschiedenen Krankheiten liegt ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus vor. Dazu gehören syndromale Erkrankungen wie Turner-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Bardet-Biedl-Syndrom, Hämochromatose sowie verschiedene Endokrinopathien. Dabei spielen der Diabetes mellitus bei zystischer Fibrose und bei Hämosiderose z. B. in Folge einer Thalassaemia major zahlenmäßig eine besondere Bedeutung.
Der Diabetes mellitus bei zystischer Fibrose ist durch eine eingeschränkte Insulinsekretion gekennzeichnet. Im Rahmen von Infektionen ist die Insulinsensitivität ebenfalls vermindert. Die Störung der Blutzuckerregulation beginnt mit postprandial erhöhten Blutzuckerwerten. Da die Manifestation eines Diabetes mellitus bei Patienten mit zystischer Fibrose klinisch schwer zu erkennen ist, soll bei den Patienten ab dem 10. Lebensjahr jährlich ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt werden. Ein normaler Befund im oralen Glukosetoleranztest schließt eine abnormale postprandiale Hyperglykämie nicht immer aus, insbesondere wenn mehr als 75 g Kohlenhydrate in einer Mahlzeit verzehrt werden. Eine frühzeitige medikamentöse Therapie (orale Antidiabetika oder Insulin) einer diabetischen Stoffwechsellage bei Patienten mit zystischer Fibrose wird empfohlen, da dadurch die Lungenfunktion und der Ernährungsstatus bedeutsam verbessert werden können.
Es ist zu beachten, dass die Glukoseregulation durch verschiedene Medikamente (Diuretika, Antihypertensiva, Psychotherapeutika, Hormone und hormonell wirksame Substanzen, Chemotherapeutika und Immunsuppressiva sowie andere Pharmaka) über eine Veränderung der Insulinwirkung oder/und der Insulinsekretion beeinflusst werden kann.
Zudem sollte beachtet werden, dass es im Kindes- und Jugendalter vor allem bei jungen Kindern im Rahmen von Infekten, chirurgischen Eingriffen oder in anderen körperlichen Stresssituationen zu einer passageren Hyperglykämie und Glukosurie kommen kann. Es ist anzunehmen, dass das Risiko bei solchen Patienten, im weiteren Leben einen Diabetes mellitus zu entwickeln, höher ist als in der Normalbevölkerung. Die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests im Abstand zu dem zugrunde liegenden Ereignis ist sinnvoll.
Weiterführende Literatur
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