Pädiatrie
Autoren
Stephan Ehl und Carsten Speckmann

T-zelluläre und kombinierte Immundefekte bei Kindern und Jugendlichen

Primäre T-zelluläre Immundefekte umfassen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die Folge genetisch bedingter Störungen der Reifung, Differenzierung und Aktivierung oder der Funktion des T-zellulären Immunsystems sind. Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen zeigen betroffene Patienten meist auch einen sekundären B-Zell-Defekt, daher spricht man auch von kombinierten Immundefekten (= das zelluläre und humorale System betreffend).

Klassifikation, Klinik und Diagnose

Definition und Klassifikation
Primäre T-zelluläre Immundefekte umfassen eine Gruppe seltener Erkrankungen, die Folge genetisch bedingter Störungen der Reifung, Differenzierung und Aktivierung oder der Funktion des T-zellulären Immunsystems sind. Wegen der zentralen immunregulatorischen Funktion der T-Zellen zeigen betroffene Patienten meist auch einen sekundären B-Zell-Defekt, daher spricht man auch von kombinierten Immundefekten (= das zelluläre und humorale System betreffend).
Die Klassifikation T-zellulärer Immundefekte ist aufgrund des ständigen Erkenntnisgewinns nicht einheitlich. Die traditionelle Klassifikation beruht auf der klinischen Präsentation und unterscheidet je nach Ausmaß der Infektanfälligkeit den schweren kombinierten Immundefekt (severe combined immunodeficiency disorders, SCID) von weniger schwerwiegenden kombinierten Immundefekten (CID). Davon abgegrenzt werden syndromale Immundefekte (bei denen neben dem Immunsystem auch andere Organsysteme betroffen sind) und Immundefekte, bei denen nicht die Infektanfälligkeit, sondern Störungen der Immunregulation im Vordergrund stehen. Die Aufklärung der molekularen Grundlagen erlaubt zunehmend eine Einteilung nach pathogenetischen Gesichtspunkten, die im Folgenden nach dem aktuellen Kenntnisstand angewandt wird.
Klinische Symptome
T-zelluläre und kombinierte Immundefekte manifestieren sich in der Regel durch eine erhöhte Infektanfälligkeit. Das Erregerspektrum ist breit und umfasst Bakterien, Viren, Pilze und opportunistische Erreger. Rezidivierende Infektionen, die oft auch unter antimikrobieller Therapie nur verzögert ausheilen, sind charakteristisch.
Beim schweren kombinierten Immundefekt (SCID) treten die Infektionen bereits in den ersten Lebensmonaten auf, typischerweise nach dem 3. Lebensmonat, wenn der mütterliche „Nestschutz“ nachlässt. Häufig sind bakterielle Pneumonien, chronisch-persistierende virale Infektionen der Lunge (z. B. RSV, CMV, Adenovirus, Parainfluenza) und des Gastrointestinaltrakts (z. B. Rotaviren, Noroviren) sowie chronische mukokutane Candida-Infektionen. Charakteristisch ist vor allem die interstitielle Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii. Oft entwickeln die Patienten außerdem eine Gedeihstörung, die gelegentlich den Infektionen auch vorausgehen kann. Die in Teilen Europas noch durchgeführte BCG-Impfung kann zu einer generalisierten BCG-Infektion führen, die sich Wochen bis Monate nach Impfung manifestiert. Auch komplizierte Verläufe nach einer Lebendimpfung mit Rotavirus-Impfstoffen wurden beobachtet. Vereinzelt fallen die Patienten bereits im Verlauf der ersten Lebenswochen durch die Entwicklung eines Exanthems oder einer ekzematoiden Dermatitis auf, manchmal verbunden mit Hepatosplenomegalie und chronischer Darmentzündung. Ursache hierfür können diaplazentar übertragene maternale T-Zellen (Graft-versus-Host-ähnliche Reaktion) oder fehlregulierte autoreaktive T-Zellen sein (Omenn-Syndrom). Auch nach Transfusion unbestrahlter Blutprodukte kann es zu einer Graft-versus-Host-ähnlichen Reaktion kommen. Unbehandelt versterben Patienten mit SCID in der Regel vor dem 2. Lebensjahr an schweren Infektionen.
Beim kombinierten Immundefekt (CID) liegt ein ähnliches Infektionsprofil vor, der Beginn der pathologischen Infektanfälligkeit ist aber später und kann bis ins Erwachsenenalter hineinreichen. Das typische Infektionsspektrum umfasst zusätzlich schwere Varizellen-Infektionen, chronisch-persistierende EBV-Infektionen, Warzen und Mollusken-Infektionen, sowie eine Reihe von opportunistischen Infektionen wie Lamblien, Kryptosporidien oder atypische Mykobakterien. Darüber hinaus finden sich bei den kombinierten Immundefekten häufig Manifestationen einer gestörten Immunregulation. Hierzu gehören vor allem antikörpervermittelte Autoimmunität (meist Autoimmunzytopenien oder Immunthyreoiditis), granulomatöse Entzündungen der Haut, Lunge, Leber oder der lymphatischen Organe, Lymphoproliferation im Sinne einer Lymphadenopathie, Leber- und Milzvergrößerung, unklare Fieberschübe, chronische Ekzeme oder eine chronische Darmentzündung. Symptome der gestörten Immunregulation können der Infektanfälligkeit vorausgehen und auch allein das klinische Bild eines kombinierten Immundefekts bestimmen.
Syndromale Immundefekte sind Ausdruck der Tatsache, dass eine Reihe von Genen, die für die Entwicklung und Funktion der T-Zell-Immunität wichtig sind, auch in anderen Organsystemen eine Rolle spielt. Hierzu gehören andere Zellen des hämatopoetischen Systems (z. B. Thrombozyten beim Wiskott-Aldrich-Syndrom), Zellen des Bindegewebes (z. B. Hyper-IgE-Syndrom) oder Knorpel- und Knochenzellen (z. B. Knochen-Haar-Hypoplasie). Dementsprechend steht bei diesen Erkrankungen die Symptomatik eines T-Zell-Defekts im Zusammenhang mit anderen klinischen Manifestationen.
Bei T-Zell-Immundefekten mit Störungen der Immunregulation ist nicht die Infektanfälligkeit, sondern eine Störung der Immunregulation die wesentliche klinische Manifestation. Hierzu gehören alle klinischen Manifestationen, die auch bei kombinierten Immundefekten auftreten können, insbesondere Fieber, Lymphoproliferation und Zytopenien (z. B. Hämophagozytose[HLH]-Syndrome), Ekzeme, chronische Darmentzündung und Autoimmunität (z. B. IPEX-Syndrom) oder Lymphoproliferation und Autoimmunität (z. B. autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom).
Diagnose
Entscheidend für die Diagnose und Einordnung von T-Zell-Defekten ist die Anamnese, insbesondere bezüglich der Art, Lokalisation, Alter des Auftretens und Schwere von Infektionserkrankungen sowie Manifestationen der gestörten Immunregulation. Die HIV-Infektion ist eine wesentliche Differenzialdiagnose zu den angeborenen T-Zell-Defekten und sollte ausgeschlossen werden. Wie bei allen genetischen Erkrankungen ist die Familienanamnese wichtig (Konsanguinität, weitere betroffene Familienmitglieder), auch wenn diese bei vielen Patienten negativ ist, weil es sich um eine De-novo-Mutation oder das erste Auftreten einer autosomal-rezessiven Erkrankung handelt.
Bei der körperlichen Untersuchung sollte darauf geachtet werden, ob lymphatische Gewebe angelegt (Fehlen der Tonsillen bei SCID) oder vergrößert sind (z. B. Milzvergrößerung bei autoimmun-lymphoproliferativem Syndrom, ALPS). Eine Erythrodermie ist typisch für das Omenn-Syndrom bei SCID sowie SCID mit „Engraftment“ von maternalen T-Zellen. Ähnliche klinische Hautbefunde können auch beim IPEX-Syndrom auftreten. Uncharakteristische Ekzeme finden sich häufig bei CID, in Verbindung mit Petechien sind sie typisch für das Wiskott-Aldrich-Syndrom. Bei einigen syndromalen Defekten liegt ein Kleinwuchs vor, radiosensitive T-Zell-Defekte gehen häufig mit Mikrozephalie einher. DiGeorge- oder ICF-Syndrom zeigen typische faziale Auffälligkeiten, Ataxien und okuläre Teleangiektasien finden sich bei der Ataxia teleangiectasia.
Als orientierende Laboruntersuchungen dienen die Bestimmung des Differenzialblutbildes und der Immunglobuline G, A und M. Bei den meisten SCID-Erkrankungen liegt eine Lymphopenie vor, wobei altersentsprechende Normwerte zu beachten sind. Die Anwesenheit mütterlicher T-Zellen oder residueller eigener T-Zellen bei kombinierten Immundefekten können aber zu normalen Lymphozytenzahlen führen. Hier ist eine Quantifizierung der Lymphozytenpopulationen (T, B- und NK-Zellen) in der Durchflusszytometrie mit der Bestimmung von Differenzierungsmarkern auf T-Zellen ein wichtiger nächster Schritt. Bei den kombinierten T-Zell-Defekten sind oft naive T-Zellen vermindert. Auch die In-vitro-Proliferation der T-Zellen ist meist gestört. Während das IgG durch plazentare Übertragung maternaler Antikörper anfänglich noch normal sein kann und erniedrigte IgA-Werte vor dem 2. Lebensjahr grundsätzlich häufig sind, sollte neben Lymphopenie vor allem ein niedriger IgM-Wert an einen SCID denken lassen. Beim CID finden sich häufiger normale Gesamtimmunglobuline, die Bildung spezifischer Antikörper (z. B. auf Impfungen) ist aber oft gestört. Bei einigen T-Zell-Defekten liegt eine charakteristische Erhöhung des IgE vor (z. B. IPEX, DOCK8-Defekt, Hyper-IgE-Syndrom).
Für die SCID Erkrankung wurde im August 2019 ein prospektives Neugeborenen Screening eingeführt. Hierbei werden T-Zell-Rezeptor-Exzisionsringe (TRECs), ein „Abfallprodukt“ der V(D)J-Rekombination quantifiziert. TRECs spiegeln die Aktivität des Thymus bei der Neubildung von T-Zellen wider und sind bei Patienten mit SCID deutlich erniedrigt.
Zur Diagnostik von T-Zell-Defekten stehen in Referenzzentren eine Reihe von weiteren immunologischen Spezialuntersuchungen zur Verfügung, die helfen, die molekulargenetischen Untersuchungen möglichst zielgerichtet einzusetzen. Die Identifikation spezifischer Mutationen ist nicht nur wichtig, um die Diagnose zu bestätigen, sondern auch für eine genetische Beratung im Hinblick auf eine Identifikation von Überträgerinnen und pränatale Diagnostik. Nicht alle genetischen Veränderungen in den relevanten Genen sind jedoch krankheitsauslösend, sodass Untersuchungen auf RNA- und Proteinebene sowie spezielle Funktionstests eine wichtige Ergänzung darstellen.

T-Zell-Entwicklungsdefekte

Schwere kombinierte Immundefekte

Definition
Schwere kombinierte Immundefekterkrankungen (SCID) stellen die schwersten angeborenen Störungen des Immunsystems dar. Charakteristisch ist das vollständige Fehlen sowohl T-Zell-abhängiger als auch B-Zell-abhängiger Funktionen und damit die Unfähigkeit zur Ausbildung adaptiver Immunantworten. Herausragendes Krankheitszeichen ist eine ausgeprägte, frühzeitig manifeste Infektneigung und ein ohne Immunrekonstitution immer letaler Krankheitsverlauf. SCID-Krankheiten werden nach ihrem immunologischen Phänotyp klassifiziert und unterteilt in SCID mit Fehlen von T-Zellen, aber vorhandenen B-Zellen (T-B+-SCID) und SCID mit Fehlen von B- und T-Zellen (T-B--SCID). Beide Gruppen schließen SCID-Formen mit oder ohne NK-Zellen ein.
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei etwa 2 pro 100.000 Neugeborenen. Aufgrund der Tatsache, dass die häufigste SCID-Form X-chromosomal vererbt wird, sind Jungen häufiger betroffen.
Pathogenese
Die Entwicklung der Lymphozyten kann an verschiedenen Stellen gestört sein.
Lymphozytenvorläufer
Gestörtes Überleben von Lymphozytenvorläufern ist die Ursache der retikulären Dysgenesie (RD) und der Adenosindeaminase-Defizienz (ADA-Defizienz, Abb. 1). Beide Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt und sind durch eine ausgeprägte Lymphopenie gekennzeichnet. Patienten mit RD haben zusätzlich eine schwere Neutropenie und eine sensorineurale Taubheit. Im Knochenmark findet sich ein Block der myeloiden Differenzierung im Promyelozytenstadium. Die sehr seltene RD-Krankheit wird durch Mutationen in der mitochondrialen Adenylatkinase 2 (AK2) verursacht, die die ADP-Spiegel reguliert. Die AK2-Defizienz führt zu verstärkter Apoptose myeloider und lymphoider Vorläuferzellen.
ADA ist ein Enzym des Purin-Salvage-Pathways. Die ADA-Defizienz führt zur Akkumulation von toxischen Metaboliten des Purinstoffwechsels, die Apoptose von Lymphozytenvorläufern in Thymus und Knochenmark induzieren. Eine ADA-Defizienz liegt 10–15 % aller SCID-Krankheiten zugrunde. Die klinischen Manifestationen der ADA-Defizienz gehen über das Immunsystem hinaus und betreffen Schwerhörigheit, Verhaltensauffälligkeiten, leichte kostochondrale Auffälligkeiten, Lungen- und Lebertoxizität. Die Purinnucleosidphosphorylase (PNP) ist ein weiteres Enzym dieses Stoffwechselwegs. Beim selteneren PNP-Mangel ist der Immundefekt nicht so ausgeprägt, mit dem Alter aber progredient und oft mit progressiven psychomotorischen Auffälligkeiten sowie autoimmunologischen Störungen wie Autoimmunzytopenien verbunden.
Defekte der Zytokinsignalgebung
Diese sind für die meisten SCID-Erkrankungen beim Menschen verantwortlich. Die häufigste SCID-Form ist mit 50–60 % aller SCID-Fälle die X-chromosomal vererbte SCID-X1-Krankheit. Sie wird verursacht durch Mutationen des Gens, das die „common gamma chain“ (γc) kodiert, die von den Zytokinrezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 als signalleitendes Molekül verwendet wird. IL-7 vermittelt die Expansion früher T-Zell-Vorläufer im Thymus, IL-15 spielt eine Rolle bei der NK-Zell-Entwicklung. Dementsprechend haben SCID-X1-Patienten keine T- und NK-Zellen, jedoch normale B-Zellen. Die γc vermittelt ihre Signale weiter über die Tyrosinkinase JAK3. Die autosomal-rezessiv vererbte JAK3-Defizienz führt daher zu einer SCID-Erkrankung mit demselben immunologischen Phänotyp, von der auch Mädchen betroffen sind. Mutationen im IL-7-Rezeptor-Gen führen zu einer T-B+-SCID-Krankheit, bei der die Entwicklung von NK-Zellen normal ist.
Störungen der V(D)J-Rekombination
Diese führen zu einem Fehlen von B- und T-Zellen (T-B--SCID), da das Umlagern von Gensegmenten sowohl für die Expression von T-Zell- als auch von B-Zell-Rezeptoren notwendig ist. Die Expression eines funktionellen T- oder B-Zell-Rezeptors ist für das Überleben und die weitere Entwicklung dieser Zellen in Thymus und Knochenmark wesentlich. NK-Zellen sind bei diesen Erkrankungen normal. Der Vorgang der V(D)J-Rekombination wird initiiert durch das Schneiden von DNA, das durch die RAG1- und RAG2-Enzyme erfolgt. Die autosomal-rezessiven RAG-Defekte sind für 10–20 % aller SCID-Krankheiten verantwortlich. Nach Umlagern der DNA-Segmente kommt es dann zur DNA-Reparatur, die durch eine Gruppe von Proteinen durchgeführt wird, die durch die Gene Artemis, DNA-PKcs (DNA dependent proteinkinase catalytic subunit), Cernunnos und DNA-Ligase I und IV kodiert wird. Die drei Letztgenannten sind auch an der DNA-Reparatur in anderen Geweben beteiligt, was die generell erhöhte Strahlenempfindlichkeit sowie die Mikrozephalie und faziale Dysmorphien bei Defekten in diesen Genen erklärt.
Defekte der Signalgebung durch den T-Zell-Rezeptor
Solche Defekte stören ebenfalls die T-Zell-Entwicklung. Mutationen in CD3δ, CD3ɛ und CD3ζ verursachen T-B+-SCID. Auch Mutationen in der Tyrosinphosphatase CD45 können SCID verursachen.
MHCII-Expressionsdefekte
Diese verursachen SCID durch eine gestörte positive Selektion von CD4+-T-Zellen. Die Krankheit ist durch eine CD4+-T-Zell-Lymphopenie charakterisiert und hat einen progressiven und schweren Verlauf. Der Krankheit liegen 4 verschiedene Gendefekte zugrunde, die zu Störungen der Regulation der MHCII-Expression führen.
Klinische Symptome und Verlauf
Säuglinge mit SCID sind in den ersten Lebenswochen oft zunächst klinisch unauffällig. Die Mehrzahl der Patienten wird im 2. oder 3. Lebensmonat durch Infektionen symptomatisch. Das charakteristische klinische Bild besteht aus schwerer Gedeihstörung als Folge rezidivierender bzw. chronischer intestinaler Infektionen, Zeichen der respiratorischen Insuffizienz als Folge persistierender viraler Infekte sowie ausgedehnter Kandidiasis, besonders im Bereich des Oropharynx. Eine häufige und akut lebensbedrohliche Komplikation ist die durch Pneumocystis jirovecii ausgelöste interstitielle Pneumonie. Nach Abschaffung der BCG-Impfpflicht wird die Entwicklung einer generalisierten BCG-Infektion nur noch selten beobachtet. Neben ulzerativen Veränderungen im Bereich der Impfstelle und der regionalen Lymphknoten entwickeln sich im fortgeschrittenen Stadium Hauteffloreszenzen, osteolytische Herde sowie Leber-, Milz-, Lymphknoten- und Lungenbefall als Ausdruck der systemischen Streuung der Mykobakterien. Auch komplizierte Verläufe nach Lebendimpfung mit attenuiertem Rotavirus sind beobachtet worden.
Infolge des kompletten Ausfalls der T-Zell-Immunität kommt es bei SCID zu spezifischen Komplikationen, die diagnostisch wegweisend sein können. Durch eine transplazentare maternofetale Transfusion immunkompetenter mütterlicher Lymphozyten kann eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) ausgelöst werden. Die Patienten fallen meist durch früh beginnende ekzematöse Hautveränderungen auf. Im Extremfall besteht eine generalisierte Dermatitis mit nässenden, desquamativen oder chronisch-entzündlichen, ekzematösen Veränderungen. Manchmal sind auch Leber oder Darm entzündlich betroffen, eine maternofetale Transfusion bei SCID kann aber auch asymptomatisch sein. Schwerer ist die Symptomatik, die sich bei SCID nach Transfusion von unbestrahltem Blut entwickelt. Innerhalb von 2 Wochen entwickeln die Patienten eine floride, generalisierte Dermatitis sowie Zeichen der akuten Leberentzündung und eine Enteritis mit profusem, meist blutigem Durchfall. Als Folge der Immunreaktion gegen hämatopoetische Zellen entsteht außerdem innerhalb kurzer Zeit regelmäßig eine irreversible Panzytopenie. Die Bestrahlung aller Blutprodukte ist daher eine zwingend erforderliche Maßnahme zur Verhütung dieser fatalen Komplikation.
Omenn-Syndrom
Das Omenn-Syndrom ist eine besondere Manifestation der SCID-Erkrankung. Charakteristische klinische Merkmale sind exfoliative Erythrodermie, häufig Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sowie eine deutliche, zum Teil exzessive Eosinophilie (Abb. 2). Diese Krankheitszeichen entwickeln sich in den ersten Lebenswochen. Der Hautbefund wird oft mit einem schweren atopischen Ekzem verwechselt. Ein pathognomonischer und für die Diagnose des SCID verwirrender Befund bei Patienten mit Omenn-Syndrom ist der Nachweis aktivierter T-Zellen bei meist fehlenden B-Zellen, was sogar zu einer Lymphozytose führen kann. T-Zellen infiltrieren Haut, Leber und weitere Organe. Im Gegensatz zur maternofetalen Transfusion stammen die T-Zellen beim Omenn-Syndrom vom Patienten. Ursächlich für den Omenn-Phänotyp ist eine „hypomorphe“ Mutation in SCID-Genen, d. h. es handelt sich um genetische Veränderungen, die eine partielle Restaktivität des veränderten Proteins und damit eine residuelle Entwicklung von T-Zellen erlauben. Diese Zellen sind oft wegen einer gestörten Thymusreifung autoreaktiv und keiner normalen T-Zell-Regulation unterworfen.
„Atypischer“ SCID
Dieser Begriff bezeichnet Krankheitsverläufe, bei denen „hypomorphe“ Mutationen in SCID-verursachenden Genen nachgewiesen werden, die zu einem Immundefekt führen, der nicht die Definition eines SCID erfüllt. Diese Patienten haben Mutationen, die noch eine deutliche T-Zell-Entwicklung erlauben und manifestieren sich später, manchmal erst im Erwachsenenalter, mit Infektionen und gestörter Immunregulation unter dem Bild eines CID.
Diagnose
Fehlendes tonsilläres Gewebe, nicht tastbare Lymphknoten und radiologisch oder sonografisch dokumentiertes Fehlen eines Thymus sind nahezu pathognomonisch für einen SCID. Bei Patienten mit ADA-Defekt kann eine Auftreibung im Bereich der kostochondralen Übergänge, ähnlich wie bei rachitischem sog. Rosenkranz, auffallen.
Charakteristischer, aber nicht obligater Laborbefund bei SCID ist eine Lymphozytopenie mit Werten <1500/μl. Manchmal besteht eine Eosinophilie. Erniedrigte bzw. fehlende T-Zellen im Blut (insbesondere der naiven T-Zellen) sowie eingeschränkte oder fehlende, in vitro proliferative Antworten der T-Zellen sind klassische Merkmale. Durch plazentar übertragenes IgG (maternaler Nestschutz) können Kinder mit SCID bei frühem Diagnosezeitpunkt noch normale IgG-Spiegel und sogar spezifische Antikörper haben. Da eine verzögerte IgA-Ausreifung auch bei gesunden Säuglingen häufig ist, ist vor allem ein erniedrigtes IgM neben der Lymphopenie das laborchemische Hauptmerkmal. Die Konstellation der B-, T- und NK-Zellpopulationen sowie eine Radiosensitivitätstestung kann die molekulargenetische Diagnostik leiten. Es ist allerdings wichtig zu betonen, dass die genetische Sicherung der Diagnose die Einleitung der Therapie beim SCID nicht verzögern darf.
Differenzialdiagnose
Eine wesentliche Differenzialdiagnose ist die HIV-Erkrankung, die sicher ausgeschlossen werden muss. Das hereditäre Folat-Malabsorptionssyndrom kann zum Bild eines SCID mit Anfälligkeit für opportunistische und bakterielle Infektionen führen. Immunologisch fällt eine Diskrepanz zwischen normalen T-Zellzahlen bei deutlich eingeschränkter Proliferationsfähigkeit auf. Die IgG-Produktion ist ebenfalls gestört. Bei parenteraler Folatsubstitution ist die Symptomatik vollkommen rückläufig. Auch muss nicht bei allen Patienten, die sich mit dem klinischen Bild eines SCID präsentieren, eine Verminderung der T-Zellzahlen vorliegen. Einige Immundefekte zeigen nur funktionale, aber nicht numerische Defekte dieser Zellen (z. B. IKBKB, inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit beta).
Therapie
Die wirksame Behandlung des SCID ist nur durch Rekonstitution eines funktionstüchtigen Immunsystems möglich. Alle übrigen Behandlungsmaßnahmen dienen der Infektvorbeugung und -bekämpfung und sind im günstigsten Fall geeignet, eine Verzögerung weiterer Komplikationen bzw. eine vorübergehende Stabilisierung zu erreichen. Diese Maßnahmen müssen so frühzeitig wie möglich eingeleitet werden. Bei jedem Infektverdacht muss mit Nachdruck ein Erregernachweis angestrebt werden, wobei auch frühzeitig invasive diagnostische Eingriffe, wie z. B. eine bronchoalveoläre Lavage, erwogen werden müssen. Bei akuter Pneumonie sollte an die hohe Wahrscheinlichkeit einer Pneumocystis-jirovecii-Infektion gedacht werden. Bei BCG-geimpften Patienten ist eine Kombinationstherapie mit INH und Rifampicin notwendig, auch wenn die klinischen Zeichen einer systemischen Infektion fehlen. Bluttransfusionen, z. B. bei infektbedingter Anämie, sollten nur mit bestrahlten Blutprodukten erfolgen. Lebendimpfungen (inklusive der Rotavakzine) sind streng kontraindiziert. Es besteht die Indikation zur intravenösen oder subkutanen Substitution von Immunglobulinen.
Ziel der Kausaltherapie ist die Überwindung des Immundefekts, d. h. die Rekonstitution des Immunsystems. Dies ist durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) möglich. Als Spender kommen neben HLA-identischen Familienspendern auch HLA-identische Fremdspender sowie aufgrund der verbesserten Methodik zunehmend auch haploidente Angehörige infrage. Eine Besonderheit bei SCID-Transplantationen ist die Tatsache, dass in bestimmten Fällen aufgrund der fehlenden T-Zell Immunität des Empfängers auf eine vorherige Konditionierung durch Chemotherapie verzichtet werden kann. Die somatische Gentherapie durch Gentransfer in hämatopoetische Stammzellen befindet sich für verschiedene SCID-Erkrankungen in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Erprobung. Für die ADA-Defizienz ist der Einsatz gentherapeutisch korrigierter hämatopoetischer Stammzellen bereits als Medikament zugelassen. Als Alternative steht bei dieser Erkrankung außerdem eine i.m.-Enzymersatztherapie zur Verfügung. Da es sich um ein bovines Produkt handelt, können neutralisierende Antikörper die Therapie limitieren. Bei einem Teil der Patienten treten außerdem Autoimmunphänomene (vor allem Zytopenien) im Rahmen einer partiellen Immunrekonstitution auf. In Abwesenheit eines Familienspenders ist die ADA-Ersatztherapie aber eine wichtige Therapieoption, mit der meist innerhalb von 6–12 Wochen eine funktionelle T-Zell-Rekonstitution möglich ist.
Prognose
Unbehandelt verläuft die SCID-Krankheit in der Regel im 1. Lebensjahr tödlich. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung werden mit der HSZT je nach Spenderkonstellation Überlebensraten über 80 % erzielt. Der Immundefekt kann durch die Therapie vollständig geheilt werden, sodass keine dauerhafte Gabe von Medikamenten notwendig ist. Die Krankheitsmanifestationen außerhalb des hämatopoetischen Systems (z. B. Schwerhörigkeit bei ADA-Defizienz) sind der HSZT nicht zugänglich.

T-Zell-Defekte durch Thymusaplasie

DiGeorge-Syndrom

Definition
Das DiGeorge-Syndrom oder 22q11-Deletionssyndrom ist durch die Symptome zelluläre Immundefizienz durch Thymushypo- oder -aplasie, Hypoparathyreoidismus bei Parathyreoideahypo- oder -aplasie, kongenitale Herz- und/oder Gefäßmissbildungen und Gesichtsdysmorphie (dysplastische Ohren, Hypertelorismus, Mikrogenie, Gaumenspalte, kurzes Lippenphiltrum, Fischmund, antimongoloide Augenfalte) charakterisiert. Die Ausprägung des Syndroms ist klinisch hochvariabel. Der Immundefekt kann bei Thymusaplasie mit einem kompletten T-Zell-Defekt (ca. 1 % der Patienten) und bei hypoplastischem Organ mit partiellem T-Zell-Defekt (ca. 5–10 % der Patienten) einhergehen, ein Großteil der Patienten zeigt aber keinen klinisch relevanten Immundefekt.
Pathogenese
Dem 22q11-Deletionssyndrom liegt eine fehlerhafte Morphogenese der 3. und 4. endodermalen Schlundtaschen sowie der korrespondierenden ektodermalen Kiemenbögen zugrunde, aus denen sich Thymus und Nebenschilddrüse entwickeln. Die Differenzierung von Philtrum, Ohrhöckern, Herzscheidewänden und embryonalen Aortenbögen steht mit diesen Vorgängen in Zusammenhang. Die Mehrzahl der Patienten mit DiGeorge-Syndrom weist strukturelle Chromosomenaberrationen (partielle Trisomie 20 oder partielle Monosomie 22) auf. Fast 95 % der betroffenen Kinder tragen eine Mikrodeletion in der Region 22q11.2. Eine für die DiGeorge-Sequenz bedeutende kritische Region auf Chromosom 22q11.2 konnte identifiziert, der Defekt aber nicht einem bestimmtes Gen zugeordnet werden.
Diagnose
Deletionen am Chromosom 22q11 können mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zuverlässig nachgewiesen werden. Ähnliche klinische Symptome wurden auch bei Deletionen am Chromosom 10p13 und Duplikationen des Chromosoms 22q11.2 berichtet. Bei letzterem kommt es vermutlich trotz Duplikation zu gewissen Verlusten in der kritischen Genregion. Die frühzeitige Bestimmung der Lymphozytenzahlen und eine Lymphozytentypisierung sind wichtig, um rechtzeitig Prophylaxe und Therapie einzuleiten und eine angepasste Impfberatung durchzuführen. Bei der seltenen Thymusaplasie besteht eine deutliche Lymphopenie, insbesondere eine Verminderung der naiven T-Zellen. Die Proliferationsfähigkeit ist teilweise eingeschränkt. Bei Thymushypoplasie sind die Störungen weniger ausgeprägt und erholen sich oft im 1. Lebensjahr weitgehend.
Klinische Symptome und Verlauf
Bereits bei Geburt fallen die Kinder durch die charakteristische Fazies auf (Abb. 3). In den ersten Lebenstagen zeigen sie insbesondere bei Belastung oft tetanische Krampfanfälle sowie kardiale und pulmonale Probleme. Kardiale Fehlbildungen betreffen vor allem die großen Gefäße (rechter Aortenbogen, Aortenatresien, Truncus arteriosus communis) und die Herzscheidewände (Ventrikelseptumdefekte, Fallot-Tetralogie). Begleitfehlbildungen im Bereich des Urogenitaltrakts, der Lungen, des Gastrointestinaltrakts und des Zerebrums kommen vor. Bei der sehr seltenen Thymusaplasie bestimmt das klinische Bild eines schweren kombinierten Immundefekts neben dem Herzfehler die Prognose. Bei Patienten mit Thymushypoplasie ist die Infektneigung geringer. Allerdings besteht eine Neigung zu gestörter Immunregulation wie Autoimmunzytopenien. Der klinische Verlauf des 22q11-Deletionssyndroms wird nur selten von den immunologischen Komplikationen bestimmt. Meist stehen Herzfehler, Ernährungsstörungen und psychomotorische Entwicklungsstörungen im Vordergrund des klinischen Bildes.
Differenzialdiagnose
Die DiGeorge-Sequenz muss von anderen kongenitalen Herzfehlern mit transitorischer Hypokalzämie nach kongestivem Herzversagen abgegrenzt werden. Patienten mit Alkoholembryopathie weisen ähnliche Gesichtsdysmorphien, Herz- und Nierenfehlbildungen sowie rezidivierende Infektionen auf.
Therapie
Das immunologische Therapiekonzept richtet sich nach Zahl und Funktion der T-Zellen. Bei T-Helferzellzahlen <400/μl sollten 6-monatliche Kontrollen erfolgen und der Patient bis zur Erholung eine prophylaktische Therapie mit Cotrimoxazol erhalten. Impfungen sollten im 1. Lebensjahr nur mit Totimpfstoffen erfolgen. Die Bestimmung von Impftitern (z. B. Tetanus und Hämophilus influenzae Typ B), eine Kontrolle der T-Helferzellzahlen und der Lymphozytenproliferation am Ende des 1. Lebensjahrs ist hilfreich für die Einschätzung der Verträglichkeit von Lebendimpfungen. Bei T-Helferzellzahlen >400/μl und regelrechten Impftitern können Lebendimpfungen erfolgen. Bei T-Helferzellzahlen <50/μl kann im Rahmen von Therapiestudien die Transplantation von fetalem Thymusgewebe zur Rekonstitution der T-Zell-Funktion erwogen werden.
Prognose
Bei kompletter Thymusaplasie sterben ohne spezifische immunologische Therapie 80 % der Kinder im 1. Lebensjahr. Der immunologische Verlauf der Patienten mit Thymushypoplasie hingegen ist gut, die Infektneigung erholt sich in den ersten Lebensjahren. Herzfehler, Ernährungsstörungen und psychomotorische Entwicklungsstörungen sind für die Prognose oftmals maßgeblicher als die immunologischen Auffälligkeiten.

Andere Thymuserkrankungen

FOXN1 ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Entwicklung von Thymusepithelzellen benötigt wird. Autosomal-rezessive FOXN1-Defizienz ist durch das Bild eines SCID mit Alopezie und Nageldystrophie gekennzeichnet. Eine gestörte Auswanderung von T-Zellen aus dem Thymus liegt dem SCID-ähnlichen Immundefekt bei Coronin-A-Defizienz zugrunde.

Störungen der T-Zell-Aktivierung

Signalgebung über den T-Zell-Antigenrezeptor-CD3-Komplex (TCR-CD3-Komplex) wird nicht nur für die Aktivierung von T-Zellen im Rahmen von Immunantworten benötigt, sondern ist auch wesentlich für die Entwicklung und die positive und negative Selektion im Thymus (Abb. 4). Die Signalübermittlung über den T-Zell-Rezeptor kann durch verschiedene genetische Defekte gestört sein. Hierzu gehören Defekte im Rezeptor selbst (TCR-α-Defekt) oder in seinen signaltransduzierenden Einheiten (CD3γ-Defekt), in den signalgebenden Molekülen (ZAP-70, Lck, LAT, UNC119) oder in weitgehend lymphozytenspezifischen Ionenkanälen (ORAI1-Defekt, STIM1-Defekt, MAGT1-Defekt), die nach Aktivierung über den TCR die wichtigen „second messenger“ Kalzium und Magnesium mobilisieren. Führen solche Defekte zu einer kompletten Störung der T-Zell-Entwicklung, resultiert das klinische Bild eines SCID. Wenn die Defekte noch eine T-Zell-Entwicklung zulassen, resultiert in der Regel das klinische Bild eines kombinierten Immundefekts, zu dem in unterschiedlichem Ausmaß sowohl die gestörte Entwicklung als auch die gestörte Aktivierung reifer T-Zellen beitragen. Es kommt daher meist zu einem Mischbild aus Infektanfälligkeit und Manifestationen gestörter Immunregulation. In den letzten Jahren konnten in dieser Gruppe von Erkrankungen zahlreiche neue Defekte identifiziert werden und es ist absehbar, dass noch nicht alle krankheitsrelevanten Moleküle identifiziert wurden. Dieses Kapitel kann daher nur einen Überblick prototypischer Stellvertreter geben.
Die wesentlichen Formen der heute bekannten Immundefekte infolge von Störungen der T-Zell-Aktivierung sind mit den wichtigsten klinischen Aspekten in Tab. 1 zusammenfassend dargestellt.
Tab. 1
Wichtigste Formen der bekannten Immundefekte infolge von gestörter T-Zell-Aktivierung
Krankheit
Immunologische Befunde
Vererbung
Berichtete Befunde
BCL10
Normale T- und B-Zellzahlen, verminderte Gedächtnis-T- und -B-Zellen und regulatorische T-Zellen. Gestörte T-Zell-Proliferation
AR
Invasive virale und bakterielle Infektionen, Candidiasis
CARD11
Normale Anzahl von T- und B-Zellen. Prädominant naive T-Zellen, gestörte Proliferation, prädominant transitionale B-Zellen
AR
PCJ-Pneumonie, bakterielle und virale Infektionen
CD3γ
CD8-Lymphopenie, leichter Proliferationsdefekt, reduzierte naive T-Zellen, verminderte IL-2-Produktion nach TCR-Stimulation
AR
Diarrhö, AIHA, Vitiligo
CTPS1
Normale, z. T. auch verminderte T-Zellen. Gestörte Antigen-Proliferation. Normale, z. T. auch verminderte B-Zellen. IgG normal, z. T. erhöht
AR
Invasive virale (v. a. EBV/VZV) und bakterielle Infektionen. EBV-Lymphoproliferation, B-NHL
DOCK2
T-Zell-Lymphopenie bei normalen B-Zellen, IgG normal-vermindert, gestörte Antikörperbildung. Normale NK-Zell Zahlen, aber gestörte Funktion. Gestörte Interferonantworten
AR
Invasive virale und bakterielle Infektionen
LAT
Normale bis erniedrigte T- und B-Zellen, IgG erhöht
AR
Lymphadenopathie, Splenomegalie, virale und bakterielle Infektionen, Autoimmunität
Lck
CD4-Lymphopenie, gestörter Ca-Fluss, gestörte Proliferations- und Antikörperantworten
AR
Virale und bakterielle Infektionen, ausgeprägte Autoinflammation von Haut und Schleimhäuten, Lymphadenopathie
MAGT1
Zwei Drittel der Patienten mit CD4-Lymphopenie, variable Immunglobulinspiegel, gestörte PLCγ-1-Aktivierung nach T-Zell-Rezeptor-Stimulation gestörter Mg2+-Einstrom, gestörter Ca-Fluss in T-Zellen
X-linked
Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, insbesondere schwere EBV-Infektionen. Teilweise. Lymphomneigung
MALT1
Normale T-Zellzahlen, gestörte Proliferation; normale B-Zellzahlen, gestörte Antikörperbildung
AR
Invasive virale und bakterielle Infektionen
Moesin
Normale T-Zellzahlen, gestörte Migration und Proliferation; verminderte B-Zellen, IgG-Verlust im Verlauf
XL
Invasive virale und bakterielle Infektionen, Neutropenie
ORAI1
Normale bis erhöhte Lymphozytenzahlen, variable Proliferationsantworten; normale Immunglobulinspiegel, fehlende spezifische Antikörper, gestörter Ca-Fluss
AR
Virale und bakterielle Infektionen; ektodermale Dysplasie, u. a. Schmelzdefekt der Zähne; SCID-ähnlicher Verlauf mit Manifestation im 1. Lebensjahr
RhoH
Normale T-Zellzahlen, aber verminderte naive T-Zellen; eingeschränktes TCR-Repertoire, gestörte Proliferation via CD3; B-Zellen normal
AR
HPV- und Molluscum-contagiosum-Infektionen, Lungengranulome, Lymphome
RLTPR (CARMIL2)
Normale T-Zellzahlen, CD4 z. T. erhöht, verminderte naive T-Zellen, verminderte Proliferation
AR
Rezidivierende bakterielle, Pilz- und mykobakterielle Infektionen. Warzen und EBV-Lymphoproliferation
STIM1
Siehe unter ORAI1
AR
Wie bei ORAI1, aber klinische Manifestation später, meist mit ausgeprägten Autoimmunphänomenen (u. a. Ekzem, Lymphoproliferation und Zytopenien)
TCRα
Keine TCR-α/β-, sondern nur TCR-γ/δ-T-Zellen; Eosinophilie, (ANA)
AR
Atemwegsinfektionen, Candidiasis, Diarrhö, Gedeihstörung, AIHA, Vitiligo, Alopezie
UNC119
Isolierte CD4-Lymphopenie, reduzierte Proliferation nach T-Zell-Rezeptor-Stimulation. Gestörte Aktivierung und Lokalisation von Lck
AD
Virale und bakterielle Infektionen. Nagelpilzinfektion; chronische Lungenerkrankung (1 Patient mit BOOP)
ZAP-70
Ausgeprägte CD8-Lymphopenie bei normalen CD4+-T-Zellen; Proliferationsdefekt
AR
Meist CID, aber SCID-Präsentation möglich; virale und bakterielle Infektionen, Gedeihstörung, Ekzeme, Eosinophilie
AR autosomal-rezessiv, AD autosomal-dominant, XL X-linked, AIHA autoimmunhämolytische Anämie, ANA antinukleäre Antikörper, EBV Epstein-Barr-Virus, VZV Varicella-Zoster-Virus, NHL Non-Hodgkin-Lymphom, TCR T-Zell-Antigenrezeptor, PCJ Pneumocystis jirovecii, Lck lymphocte kinase, BOOP Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie

Andere kombinierte Immundefekte

DOCK8-Defizienz

Die DOCK8-Defizienz ist ein autosomal-rezessiv vererbter kombinierter Immundefekt. DOCK8 ist wichtig für die Aktivierung von GTPasen der Rho-Familie, die in Lymphozyten eine wichtige Rolle bei Zellteilung, Zellüberleben, Adhäsion, Migration und Aktivierung spielen. Betroffene Patienten zeigen eine ausgeprägte Atopieneigung, in der Regel mit IgE-Erhöhung und schwerer, meist früh beginnender, ekzematöser Hauterkrankung. Oft bestehen zusätzlich multiple Nahrungsmittelunverträglichkeiten. Als kombinierter Immundefekt prädisponiert die DOCK8-Defizienz sowohl zu bakteriellen als auch zu viralen Infektionen. Neben systemischen Infektionen (z. B. EBV) zeigen die Patienten häufig charakteristische schwere und chronische Hautinfektionen mit Molluscum contagiosum, Papilloma- oder Herpesviren. Bei einigen Patienten ist eine Vaskulitis, vor allem zerebral, zum Teil mit Aneurysmenbildung beschrieben. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Epithelzellkarzinome und Lymphome. Meist zeigen die Patienten erniedrigte T- und NK-Zellzahlen, seltener sind die B-Zellzahlen erniedrigt. Die Immunglobulinspiegel und spezifischen Impfantworten sind variabel. Bei chronischen Infektionen kann auch eine Hypergammaglobulinämie vorliegen.
Die Krankheit wird auch als autosomal-rezessives Hyper-IgE-Syndrom bezeichnet. Diese Bezeichnung ist nicht hilfreich, da bei DOCK8-Defizienz nicht unbedingt ein erhöhtes IgE vorliegen muss. Außerdem ist die Prognose des kombinierten Immundefekts deutlich schlechter als bei der autosomal-dominanten STAT3-Defizienz (Abschn. 9.2).
Die HSZT ist die Therapie der Wahl und kann im Gegensatz zur STAT3-Defizienz die Erkrankung im Prinzip heilen, da keine relevanten extrahämatopoetischen Manifestationen bestehen.

STK-4(MST1)-Defizienz

Dieser autosomal-rezessive Defekt zeichnet sich durch einen fortschreitenden kombinierten Immundefekt aus. Einige Patienten leiden neben systemischen bakteriellen und viralen Infektionen (u. a. EBV) zusätzlich an mukokutaner Candidiasis und schweren Warzeninfektionen der Haut. Bei einigen Patienten liegen Herzfehler vor. Autoimmunzytopenien sind ebenfalls beschrieben. Eine zunehmende Reduktion von T-und B-Zellen äußert sich im Differenzialblutbild als progrediente Lymphopenie. Die Patienten zeigen einen progredienten Verlust naiver T-Zellen. Die T-Zellen zeigen eine deutlich gesteigerte In-vitro-Apoptose.

CD8-Defizienz

Bislang wurde erst ein symptomatischer Patient mit homozygoter Mutation der CD8-α-Kette beschrieben. Der 25-jährige Mann litt seit dem 5. Lebensjahr an rezidivierenden bakteriellen und viralen Infektionen. Insbesondere sinopulmonale Infektionen standen im Vordergrund. Serumimmunglobulinspiegel und Impfantikörper lagen im Normbereich. Laborchemisch fiel ein vollständiges Fehlen von CD8+-T-Zellen auf, die anderen Lymphozytensubpopulationen waren unauffällig. Zwei weitere homozygot betroffene Geschwister hatten ebenfalls keine messbaren CD8+-Zellen, waren aber klinisch asymptomatisch.

ITK-Defizienz

ITK (IL-2-inducible T cell kinase) ist ein proximales Signalmolekül, das Signale über den TCR verstärkt. Die ITK-Defizienz wird autosomal-rezessiv vererbt. Betroffene Patienten zeigen vor allem eine Anfälligkeit für schwere EBV-Infektionen. Verläufe mit Hämophagozytose und ausgeprägter Lymphoproliferation (ähnlich den XLP-Erkrankungen SAP- und XIAP-Defizienz) Die Entwicklung eines Morbus Hodgkin und einer Hypogammaglobulinämie wurden beschrieben. Einige Patienten zeigen eine Lymphopenie, einschließlich Verminderung der NKT-Zellen. Der Kalzium-Fluss nach T-Zell-Rezeptoraktivierung ist vermindert.

CD27- und CD70-Defizienz

Auch bei der autosomal-rezessiven CD27-Defizienz ist eine wesentliche klinische Präsentation die schwere oder protrahiert verlaufende EBV-Infektion, zum Teil mit Hämophagozytose-Syndrom oder EBV-induzierter Lymphoproliferation. Auch substitutionspflichtige Hypogammaglobulinämien sowie aplastische Anämie sind beschrieben. T- und B-Zellzahlen sind normal, Gedächtnis-B-Zellen fehlen. CD27 ist ein wichtiges Molekül in der Regulation T-Zell-abhängiger B-Zell-Antworten. Entsprechend bilden die Patienten in der Regel keine T-Zell-abhängige Immunantwort nach Impfung mit Proteinantigenen wie Tetanus. Patienten mit Defekten im CD27-Liganden (CD70) zeigen einen ähnlichen klinischen Phänotyp.

T-Zell-Defekte mit DNA-Brüchigkeit

Ataxia teleangiectatica

Definition
Diese auch als Louis-Bar-Syndrom bezeichnete autosomal-rezessive Erkrankung ist durch die Trias zerebelläre Ataxie, okulokutane Teleangiektasien und rekurrierende bronchopulmonale Infektionen gekennzeichnet. Es handelt sich um eine progressive neurodegenerative Erkrankung, bei der die zelluläre Antwort auf DNA-Brüche gestört ist.
Pathogenese
Das verantwortliche Gen (ATM-Gen: A-T-mutated) kodiert ein Homolog einer Phosphatidylinositol-3-Kinase. Das Enzym ATM wird durch DNA-Brüche aktiviert und phosphoryliert dann verschiedene Substrate, die zelluläre Reparaturantworten auf diese Brüche vermitteln (DNA damage response). Dies erklärt die erhöhte Empfindlichkeit der AT-Zellen nach DNA-Schädigung (Radiosensitivität). Bei der Ataxia teleangiectatica treten Chromosomenbrüche und Translokationen vor allem an den Chromosomen 7 und 14 auf, die unter anderem für T- und B-Zell-Rezeptoren kodieren. Diese Defekte in der intrachromosomalen Rekombination erklären die genetische Instabilität und damit den zellulären Immundefekt ebenso wie die Prädisposition zu malignen Erkrankungen. ATM ist auch an der Antwort auf endogene DNA-Schäden im ZNS beteiligt und initiiert dort neuronale Apoptose in geschädigten Neuronen. Eine effektive ATM-Aktivität erfordert die Interaktion unter anderem mit MRE11, dessen Defekt zu dem Ataxia-like-Syndrom führt (klinisches Bild wie bei Ataxia teleangiectatica, jedoch ohne Teleangiektasien).
Klinische Symptome und Verlauf
Die meist im 2.–3. Lebensjahr auftretende zerebelläre Ataxie wird häufig zunächst als motorische Ungeschicklichkeit fehlinterpretiert. Mit fortschreitendem Alter treten Störungen wie Choreoathetose, extrapyramidale Symptome und geistige Retardierung hinzu. Viele Patienten sind gegen Ende der ersten Lebensdekade rollstuhlpflichtig. Ab dem 3.–5. Lebensjahr entwickeln sich die Teleangiektasien zunächst an den Konjunktiven (Abb. 5), später an den Ohren, im Schulter-Hals-Bereich sowie an den Beugeseiten der Arme. Viele Patienten entwickeln endokrinologische Störungen, wie eine gestörte Glukosetoleranz. Störungen der Leberfunktion (in 40–50 %) sind durch frühzeitige Organverfettung bedingt. Infolge des Immundefekts leiden die Patienten an rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen. Häufig entwickeln sich Bronchiektasien. Es besteht eine erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen, insbesondere Autoimmunzytopenien. Das Risiko für das Auftreten von Leukämien, Lymphomen und/oder Karzinomen ist erhöht. Auch heterozygote Frauen entwickeln signifikant häufiger Mammakarzinome.
Diagnose
Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis erhöhter Konzentrationen von α1-Fetoprotein, wobei die alterspezifischen Normwerte zu beachten sind. In der MRT zeigt sich häufig eine zerebelläre Atrophie. Es besteht eine erhöhte Strahlensensibilität von T-Zellblasten in vitro. Immunologisch besteht bei 70 % der Patienten ein IgA-Mangel, etwa die Hälfte hat einen IgG2- und IgG4-Mangel sowie eine IgM-Erhöhung. Die Produktion spezifischer Antikörper ist vor allem gegen Polysaccharide vermindert. Im Verlauf der Erkrankung werden häufig Autoantikörper nachgewiesen. Mit zunehmendem Alter besteht ein variabler T-Zell-Defekt. αβ-T-Zell-Rezeptor-tragende T-Zellen sind vermindert, der Anteil γδ-positiver T-Zellen erhöht. Das CD4/CD8-Verhältnis ist erniedrigt, ebenso die T-Zell-Proliferation. Die Diagnosesicherung erfolgt durch die Sequenzierung des ATM-Gens bzw. des MRE11-Gens bei Ataxia-like-Syndrom.
Differenzialdiagnose
Bei vielen Patienten steht die Ataxie im Vordergrund und ist von anderen neurologischen Differenzialdiagnosen abzugrenzen. Bei initialer Manifestation mit den Folgen des Immundefekts ist die Abgrenzung von anderen kombinierten Immundefekten schwierig. Richtungsweisend ist meist eine Radiosensitivitätsuntersuchung. Bei dem pathogenetisch verwandten Nijmegen-Breakage-Syndrom (Abschn. 6.2) fehlen Ataxie und Teleangiektasien. Diese Patienten fallen zusätzlich durch die Symptome Mikrozephalie, Minderwuchs und mentale Retardierung auf. Weitere Differenzialdiagnosen sind der Ligase-I- und -IV-Defekt und die Cernunnos-Defizienz aus dem Bereich der SCID/CID-Krankheit. Diese Patienten haben ebenfalls eine Mikrozephalie und Minderwuchs sowie „vogelartige“ Gesichtszüge. Patienten mit Erkrankungen aus dem Formenkreis der Dyskeratosis-congenita-Syndrome (DKC) können sich ähnlich präsentieren und zeigen z. T. ebenfalls eine Ataxie infolge zerebellärer Atrophie, aber keine Teleangiektasien. DKC-Patienten zeigen keine vermehrte Radiosensitivität, können aber durch Nachweis verkürzter Telomere identifiziert werden. Klinisch bestehen bei DKC außerdem regelmäßig Schleimhaut- (z. B. Leukoplakie) und Nagelveränderungen.
Therapie
Bislang steht keine kurative Therapie zur Verfügung. Die Knochenmarktransplantation verläuft aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapeutika oft komplikationsreich und korrigiert lediglich den Immundefekt, nicht die Prognose bestimmende neurodegenerative Erkrankung. Von Bedeutung ist die supportive Therapie durch antiinfektiöse Dauerprophylaxe (z. B. Cotrimoxazol bei T-Helferzell-Lymphopenie). Bei Hypogammaglobulinämie wird eine Immunglobulinsubstitution durchgeführt. Impfungen mit Lebendviren sind bei ausgeprägtem T-Zell-Defekt kontraindiziert. Nach Rötelimpfung treten regelmäßig schwer behandelbare Granulome der Haut auf. Es dürfen nur bestrahlte Blutprodukte transfundiert werden. Diagnostische Strahlenexposition sollte auf ein Minimum reduziert werden.
Prognose
Die Lebenserwartung ist infolge der progredienten neurologischen und immunologischen Störungen eingeschränkt. Häufigste Todesursache (meist gegen Ende der 2. Lebensdekade) sind rezidivierende pulmonale Infektionen und Malignome.

Nijmegen-Breakage-Syndrom

Definition
Das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multisystem-Krankheit, die auf gestörter DNA-Reparatur basiert. Die Erkrankung ist charakterisiert durch Mikrozephalie, ein „vogelartiges“ Gesicht, Kleinwuchs, einen Immundefekt sowie chromosomale Instabilität und Radiosensitivität.
Pathogenese
Das Produkt des betroffenen NBS1-Gens bildet mit den Proteinen MRE11 und RAD50 einen durch die Aktivität von ATM gesteuerten DNA-Reparaturkomplex. Pathogenetisch bedeutsam ist ebenfalls die gestörte Zellzykluskontrolle mit unzureichender Überwachung von DNA-Schädigungen an Zykluskontrollpunkten.
Klinische Symptome und Verlauf
Neben den Symptomen Mikrozephalie, Kleinwuchs und Café-au-lait-Flecken fallen die Patienten durch ihr besonderes Gesicht (Mikro-/Retro- oder Agnathie, große Nase, Hypotelorismus, tiefsitzende Ohren), Vitiligo, exzessive Sommersprossenbildung und Fehlbildungen des Harntraktes (Hydronephrose, Reflux) auf. Die mentale Entwicklung ist in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigt. Abhängig von der Schwere des Immundefekts treten ab dem Kleinkindalter rezidivierende Infektionen, besonders des Respirationstrakts, der Haut und der Nägel auf. Die Patienten haben ein erhöhtes Malignomrisiko, insbesondere für Lymphome und das Medulloblastom.
Diagnose
Im Gegensatz zur Ataxia teleangiectatica sind die α-tFetoprotein-Spiegel normal. Die immunologischen Störungen entsprechen den Befunden von Patienten mit Ataxia teleangiectatica. Die In-vitro-Strahlensensitivität von T-Zellblasten ist erhöht.
Differenzialdiagnose
Durch Nachweis von NBS1-Mutationen kann die Erkrankung zuverlässig von der Ataxia teleangiectatica und dem Ataxia-like-Syndrom abgegrenzt werden. Mutationen in RAD50 rufen ein ähnliches Krankheitsbild hervor.
Therapie und Prognose
Aufgrund der im Vergleich zur AT nur milden progressiven Neurodegeneration ist die Gesamtprognose besser. Der Immundefekt, nicht aber das nichthämatopoetische Malignomrisiko kann durch eine HSZT korrigiert werden. Das Konditionierungsregime muss aufgrund der defekten DNA-Reparatur sorgfältig gewählt werden. Die supportive Therapie entspricht der bei Ataxia teleangiectatica.

Bloom-Syndrom

Definition
Das autosomal-rezessiv vererbte Bloom-Syndrom ist durch Wachstumsretardierung, Gesichtserythem und Teleangiektasien an lichtexponierten Hautregionen charakterisiert. Aufgrund der chromosomalen Instabilität besteht eine moderate Infektanfälligkeit, häufiger ein Knochenmarkversagen und ein erhöhtes Lymphom- und Leukämierisiko.
Pathogenese
Für die Erkrankung ist ein Defekt der Bloom-Helikase BLM verantwortlich. Das Enzym trennt Wasserstoffbrücken im DNA-Doppelstrang und dient dem Entdrillen bei der DNA-Replikation. Patientenzellen weisen eine erhöhte Chromosomeninstabilität auf.
Diagnose
Der assoziierte Immundefekt besteht in der Regel nur in einer Hypogammaglobulinämie, manifeste T-Zell-Defekte sind selten.
Differenzialdiagnose
Im Unterschied zur Ataxia teleangiectatica und zum Nijmegen-Breakage-Syndrom ist die Rate mitotischer „Crossing-over-Ereignisse“ gesteigert.
Therapie
Bei Hypogammaglobulinämie wird eine Substitutionstherapie erforderlich, eine antiinfektiöse Prophylaxe kann erwogen werden.
Prognose
Die Prognose ist günstiger als bei anderen Erkrankungen mit Chromosomeninstabilität. Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung maligner Tumoren.

T-Zell-Defekte mit Immundysregulation

Autoimmun-lymphoproliferative Immundefekte

Definition
Milzvergrößerung und chronische benigne Lymphknotenvergrößerung (Lymphoproliferation), Autoimmunität (insbesondere Autoimmunzytopenien) und eine erhöhte Lymphomneigung sind Leitsymptome einer heterogenen Gruppe von Immundefekten. Beim autoimmun-lymphoproliferativen Syndrom (ALPS) sind dies die wesentlichen klinischen Symptome. Bei anderen Erkrankungen kommen Infektionssuszeptibilität, schwerwiegende Autoimmunität und Immunpathologie (Darm, Haut, Lunge, Gehirn) hinzu. Dies macht andere autoimmun-lymphoproliferative Immundefekte zu Erkrankungen mit deutlich ernsterer Prognose, oft verbunden mit der Indikation zur HSZT.
Das ALPS ist eine meist autosomal-dominant, in seltenen Fällen autosomal-rezessiv vererbte Störung der Immunregulation aufgrund einer Störung der Lymphozytenapoptose.
ALPS-FAS ist die häufigste Form von ALPS (>90 % der Patienten) und beruht auf einer meist heterozygoten (selten einer homozygoten) Keimbahnmutation im FAS-Gen. Bei Patienten mit homozygotem Defekt zeigt sich ein besonders ausgeprägter klinischer Phänotyp. Patienten, bei denen die Mutation nicht in der Keimbahn vorliegt, sondern somatisch erworben wurde, zeigen ebenfalls einen ALPS-Phänotyp und werden als ALPS-sFAS klassifiziert. Auch eine Kombination von Mutationen auf Keimbahn und somatischer Ebene wurden beschrieben.
ALPS-FASLG beruht auf Mutationen im FASLG-Gen und wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt.
Als sog. ALPS-assoziierte Krankheiten wurden in der Vergangenheit vor allem Defekte in Caspase-8 sowie Defekte in KRAS und NRAS zusammengefasst. Die Bedeutung von Mutationen in Caspase-10 ist unklar. In den letzten Jahren wurde außerdem eine Reihe von neuen immundysregulativen Krankheitsbildern beschrieben, die sich teilweise mit ALPS-ähnlichen Symptomen präsentieren, oftmals aber einen aggressiveren klinischen Verlauf zeigen können. Hierzu gehören vor allem die rezessive LRBA- sowie die dominante CTLA4-Defizienz. Aber auch Patienten mit dominant vererbten, aktivierenden Mutationen in STAT3, STAT1 und im PI3Kd-Signalweg (PIK3CD und PIK3R1). Diese Erkrankungen zeigen eine phänotypische Überlappung zu ALPS, lösen aber meist komplexere Krankheitsbilder aus. Schließlich gibt es mehr als 30 weitere, seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen, bei denen Lymphoproliferation und Autoimmunität die ersten Symptome sein können. Viele dieser Patienten leiden unter anderem an einer interstitiellen Lungenerkrankung, die regelmäßig lebenslimitierend ist. Die frühzeitige Identifikation dieser Patienten und Abgrenzung gegenüber ALPS-FAS, vor Manifestation kritischer Organschäden, ist wichtig um geeignete Therapiemaßnahmen rechtzeitig einzuführen.
Pathogenese
FAS wird auf aktivierten T- und B-Lymphozyten exprimiert und ist wesentlich für den aktivierungsinduzierten Zelltod von Lymphozyten. Der FAS-Rezeptor kann nur Apoptose induzieren, wenn funktionelle Trimere gebildet werden. Bei ALPS-FAS wird sowohl das gesunde als auch das mutierte Allel exprimiert, sodass nur wenige normale Trimere gebildet werden. Das mutierte Allel verhindert ein effektives Apoptosesignal (dominant-negativer Effekt), was den dominanten Vererbungsmodus erklärt. Auch der FAS-Ligand funktioniert nur als Trimer. Das ursprüngliche Pathogenesekonzept ging daher davon aus, dass die lymphoproliferativen und autoimmunen Symptome durch ein fehlendes Absterben von atypischen Lymphozyten (doppelt-negative T-Zellen) bedingt sei. Neuere Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass die pathologische Hochregulation des mTOR-Signalwegs primär für die beobachteten Symptome verantwortlich ist. Auch die Pathogenese der anderen oben genannten lymphoproliferativen Immundefekte (LRBA- und CTLA4-Defizienz, STAT1-GOF, STAT3-GOF, PIK3CD und PIK3R1) fußt z. T. auf einer Überaktivierung von T-Zell-Signalwegen bzw. einer gestörten T-Zell-Kostimulation.
Klinische Symptome und Verlauf
Typische Manifestationen von ALPS-FAS sind eine chronische Splenomegalie und Lymphadenopathie (Abb. 6), die oft im Kleinkindalter manifest werden, sowie Autoimmunzytopenien. Seltener sind isolierte Autoimmunzytopenien (bei einer Reihe von Patienten mit Evans-Syndrom lassen sich FAS-Mutationen nachweisen) oder isolierte Lymphoproliferation. Als weitere Zeichen immunologischer Dysregulation können unter anderem rezidivierende Urtikaria sowie seltener Hepatitis, Uveitis, Thyreoditis, Arthritis, Kolitis oder Glomerulonephritis auftreten. Die Penetranz der Erkrankung ist variabel, in betroffenen Familien gibt es oft symptomatische Patienten sowie asymptomatische Genträger. Sekundäre somatische Mutationen können den unterschiedlichen Verlauf in manchen Familien erklären. ALPS-Patienten zeigen in der Regel keine erhöhte Infektanfälligkeit. Das Risiko, im Verlauf an sekundären Malignomen, insbesondere B-Zell-Lymphomen, zu erkranken liegt bei ca. 15 %. Patienten mit LRBA- und CTLA4-Defizienz; CTLA4-, STAT1-GOF-, STAT3-GOF-, PIK3CD- und PIK3R1-Mutationen zeigen ebenfalls regelmäßig eine variable immundysregulative Symptomatik mit Zytopenien und generalisierter Lymphoproliferation. Der Verlauf ist aber oft aggressiver, mit einer relevanten Infektanfälligkeit, teilweise dem Bild eines kombinierten Immundefekts entsprechend. Kritisch sind unter anderem die Entwicklung von einer interstitiellen Lungenerkrankung, schweren entzündlichen Darmerkrankungen und gelegentlich auch zerebraler Lymphoproliferation.
Diagnose
Im Blut von ALPS-FAS-Patienten kann meist ein erhöhter Anteil CD4-CD8-doppelt-negativer T-Zellen (CD3+TCRαβ+CD4CD8) nachgewiesen werden. Die Serumspiegel von löslichem FAS-Ligand, Vitamin B12 und IL-10 sind erhöht. IgG ist oft erhöht, kann aber im Verlauf auch abfallen und dann eine Infektanfälligkeit bedingen. Die Bestimmung von FAS-Ligand und Vitamin B12 ist zur Diagnosesicherung zuverlässiger als die In-vitro-Messung der FASL-induzierten Apoptose von T-Zellblasten. Molekulargenetische Untersuchungen sichern die Diagnose, zum Ausschluss somatischer Mutationen muss hierzu DNA aus sortierten doppelt-negativen T-Zellen verwendet werden. Bei Patienten mit LRBA- und CTLA4-Defizienz; CTLA4-, STAT1-GOF-, STAT3-GOF-, PIK3CD- und PIK3R1-Mutationen sind die ALPS-Biomarker unauffällig. Oftmals bestehen bei dieser Krankheitsgruppe im Vergleich zu ALPS eine deutlichere und über die Zeit progrediente Einschränkung der T-Zell- (unter anderem Verlust naiver T-Zellen), aber auch B-Zell-Funktion (Antikörpermangel, z. T. Hyper-IgM) und damit verbunden invasive bakterielle und virale Infektionen. Immunphänotypisch erfüllen viele dieser Patienten die Kriterien eines kombinierten Immundefekts. Der Nachweis der fehlenden Proteine (LRBA- und CTLA4-Defizienz) oder die gesteigerte Phosphorylierung (STAT1-GOF, STAT3-GOF) sowie eine erweiterte T- und B-Zell Phänotypisierung (z. B. verminderte Th17-Zellen bei STAT1-GOF) können helfen diese Krankheitsbilder zu identifizieren. Im Rahmen von Studien stehen auch genetische Panel-Untersuchungen zur Verfügung.
Differenzialdiagnose
Lymphoproliferation und Autoimmunität sind Manifestationen von unterschiedlichen Immundefekten – vor allem kombinierten Immundefekten, aber auch LRBA- und CTLA4-Defizienz sowie bei Vorliegen aktivierender Mutationen in STAT3, STAT1, PIK3CD und PIK3R1. Hypogammaglobulinämie und Infektanfälligkeit sind bei diesen Erkrankungen häufig, bei ALPS selten. Infektiöse, maligne und metabolische Ursachen der Lymphoproliferation müssen ausgeschlossen werden. Mutationen in FADD, einem Adaptorprotein im FAS-Signalweg, führen zu gestörter Apoptose, erhöhten doppelt-negativen T-Zellen und IL-10 ohne Lymphoproliferation, aber mit breiter Infektanfälligkeit.
Therapie
Die Therapie der Autoimmunzytopenien und Lymphoproliferation folgte bei ALPS früher den für diese Erkrankungen üblichen Prinzipien (Steroide, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Ciclosporin). Aufgrund neuer Erkenntnisse, die eine pathologische Hochregulation des mTOR-Signalweges bei ALPS-Patienten zeigen, kommen in den letzten Jahren entsprechende Inhibitoren (vor allem Rapamycin) zum Einsatz. Bei den meisten Patienten können alle Symptome der Erkrankung im Sinne einer „targeted therapy“ mit Rapamycin kontrolliert werden. Eine Splenektomie sollte nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden, da sie in Langzeitstudien ein wesentlicher Mortalitätsfaktor ist.
Bei Patienten mit LRBA- und CTLA4-Defizienz; CTLA4-, STAT1-GOF-, STAT3-GOF-, PIK3CD- und PIK3R1-Mutationen stehen z. T. ebenfalls neuere, auf die Pathophysiologie besser zugeschnittene Immunsuppressiva zur Verfügung (unter anderem Abatacept bei CTLA4-Defizienz) oder werden im Rahmen klinischer Studien aktuell untersucht (unter anderem PI3Kdelta-Inhibitoren bei PIK3CD- und PIK3R1-Mutationen). Patienten mit Hypogammaglobulinämie benötigen eine Substitutionstherapie. Bei Patienten mit frühem Krankheitsbeginn und/oder intensivem Verlauf muss bei diesen Erkrankungen aber auch frühzeitig die Indikation einer Stammzelltransplantation überprüft werden.
Prognose
Die Prognose von ALPS ist insgesamt gut und jenseits des Jugendlichenalters kommt es in der Regel zu einer Regression der Lymphoproliferation und Stabilisierung der Autoimmunität. Es bleibt jedoch ein erhöhtes Risiko der Lymphomentwicklung und die Abgrenzung von benigner und maligner Lymphoproliferation bleibt eine Herausforderung, die eine enge Patientenanbindung notwendig macht. Bei Patienten mit LRBA- und CTLA4-Defizienz; CTLA4-, STAT1-GOF-, STAT3-GOF-, PIK3CD- und PIK3R1-Mutationen ist der Verlauf aber oft aggressiver, teilweise dem Bild eines kombinierten Immundefekts entsprechend.

IPEX-Syndrom

Definition
IPEX steht für Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie und X-chromosomale Vererbung.
Pathogenese
Patienten mit IPEX-Syndrom zeigen Mutationen im FOXP3-Gen, das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, der entscheidend für die Entwicklung regulatorischer CD4+-T-Zellen ist. FOXP3+-regulatorische T-Zellen sind wesentlich für die Kontrolle potenziell autoreaktiver Immunzellen. Das Fehlen dieser Zellen führt zu einer Störung der peripheren Toleranz und zu Antikörper- und T-Zell-vermittelter Autoimmunität. Die Ursache der zusätzlich bestehenden Infektanfälligkeit ist nicht vollständig verstanden, die gestörte Barrierefunktion von Haut und Darm scheint eine wichtige Rolle zu spielen.
Klinische Symptome und Verlauf
Meist entwickelt sich bereits im Säuglingsalter die klinische Trias aus chronischer Enteropathie, chronischem Ekzem und therapierefraktärer Autoimmunität. Betroffene Patienten entwickeln oft Autoimmunzytopenien und im Verlauf häufig weitere Autoimmunmanifestationen, wie einen früh beginnenden Diabetes mellitus, Schilddrüsen- und Nebennierenfunktionsstörungen. Besonders ungünstig für den Verlauf sind Autoimmunerkrankungen von Lunge und Nieren. Die Infektanfälligkeit beim IPEX-Syndrom ist variabel. Bei manchen Patienten manifestiert sich die Erkrankung auch isoliert als chronische Enteropathie mit ausgeprägter Nahrungsmittelunverträglichkeit.
Diagnose
Meist liegt ein deutlich erhöhtes IgE vor. Anti-Enterozyten-Antikörper sind charakteristisch für die Enteropathie, unter anderem AIE-75-Antikörper Der verminderte Anteil an regulatorischen T-Zellen kann mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch Mutationsnachweis.
Differenzialdiagnose
Mehrere Immundefekte können eine schwere Enteropathie im Säuglingsalter verursachen. Die molekularen Ursachen sind divers und umfassen weitere X-chromosomal vererbte Erkrankungen (X-CGD, XIAP-Defekt, NEMO-Defizienz) sowie autosomal-rezessive Erkrankungen (IL-10-, IL-10-Rezeptordefekt, AR-CGD, atypischer SCID und kombinierte Immundefekte).
Therapie
Die Krankheitssymptome sprechen im Regelfall nur unzureichend auf Steroide an. In einigen Fällen zeigte die Enteropathie gutes Ansprechen auf Rapamycin. Eine Stammzelltransplantation (SZT) kann die Erkrankung vollständig heilen. Die SZT sollte möglichst früh und vor Auftreten einer Polyendokrinopathie durchgeführt werden. In diesem Fall ist die Erfolgsrate der SZT hoch.
Prognose
Unbehandelt ist das voll ausgeprägte IPEX-Syndrom in den meisten Fällen innerhalb der ersten Lebensjahre letal. Nur einzelne Patienten ohne SZT haben die 2. Lebensdekade erreicht und leiden an schweren Komplikationen wie Diabetes mellitus und Gedeihstörung.

IL-2Rα-Defizienz

Definition
Die autosomal-rezessiv vererbte IL-2Rα-Defizienz (CD25-Defizienz) ist ein kombinierter Immundefekt, charakterisiert durch eine Anfälligkeit für virale und bakterielle Infektionen bei zusätzlich vorliegender Lymphoproliferation und Autoimmunität.
Pathogenese
Der IL-2-Rezeptor setzt sich aus einer α-, β- und γ-Kette zusammen. Während die β- und γ-Kette konstant exprimiert werden, findet sich die α-Kette vorwiegend auf frühen Thymozyten und aktivierten reifen T-Zellen. Außerdem zeigen sog. regulatorische T-Zellen (Treg) eine hohe CD25-Expression. IL-2 ist ein entscheidender Wachstums- und Überlebensfaktor für T-Zellen. Ein gestörter IL-2-Signalweg kann daher zu einer ausgeprägten T-Zell-Entwicklungsstörung führen. Ein Mangel an Treg-Zellen resultiert in einer gestörten peripheren Toleranz und verminderten Kontrolle autoimmunologischer Prozesse (Abschn. 7.2).
Klinische Symptome und Verlauf
Bislang wurden nur wenige Patienten mit IL-2Rα-Defizienz beschrieben. Klinisch bestand ein im Säuglingsalter beginnender kombinierter Immundefekt. Der Thymus war normal angelegt, zeigte aber ein Fehlen der Hassall-Körper. Zusätzlich zeigten die Patienten eine Hepatosplenomegalie sowie lymphozytäre Infiltrationen von Lunge, Darm und zum Teil auch der Knochen. Die Immunglobulinspiegel der bislang beschriebenen Patienten waren normal bzw. erhöht.
Diagnose
Im Labor finden sich vor allem eine CD4-Lymphopenie sowie eine fehlende CD25-Expression auf T-Zellen.
Therapie
Die Autoimmunphänomene sprechen nur unzureichend auf Immunsuppressiva an. Eine HSZT ist indiziert.

APECED-Syndrom

Definition
Das Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidia-ektodermale-Dysplasie-Syndrom ist auch unter der Bezeichnung Autoimmun-Polyendokrinopathie-Syndrom Typ 1 (APS-1) bekannt. Es handelt sich um eine autoimmun vermittelte Multiorganerkrankung. Chronische mukokutane Candidiasis (CMC), Hypoparathyreoidismus und Nebenniereninsuffizienz sind die häufigsten Manifestationen.
Pathogenese
Das APECED-Syndrom wird durch Mutation in AIRE (autoimmune regulator gene) ausgelöst. Dieser Transkriptionsfaktor wird vor allem im medullären Thymusepithel exprimiert. AIRE induziert dort die Expression zahlreicher Antigene, die ansonsten ausschließlich in peripheren Geweben wiederzufinden sind. T-Zellen mit Spezifität für diese Selbstantigene unterliegen normalerweise einer negativen Selektion. Bei Verlust von AIRE können diese autoreaktiven T-Zell-Klone den Thymus verlassen. Autoreaktive T-Helfer-Zellen können auch antikörpervermittelte Autoimmunität begünstigen. So ist z. B. die Bildung von Antikörpern gegen IL-17 und IL-22 für die Entstehung der CMC bei diesen Patienten verantwortlich.
Klinische Symptome und Verlauf
Bei Patienten mit APECED stehen die klinischen Probleme der Polyendokrinopathie im Vordergrund. Die häufigste Störung ist ein Hypoparathyreoidismus, der sich durch Hypokalzämie und tetanische Krampfanfälle manifestiert. Hinweise auf einen Morbus Addison ergeben sich durch die Hyperpigmentation von Haut und Schleimhäuten. Hypothyreose, Diabetes mellitus oder Ausfall der ACTH-Produktion sind weitere mit der Erkrankung einhergehende Endokrinopathien. Häufig kommt es zum Auftreten einer Alopezie.
Diagnose
Die Diagnose wird klinisch gestellt und kann genetisch gesichert werden. Immunologische Basisuntersuchungen sind unauffällig.
Therapie
Endokrinologische Störungen müssen adäquat therapiert werden. Bislang besteht keine Möglichkeit, der progredienten Entwicklung endokrinologischer Ausfälle entgegenzuwirken. Patienten mit CMC erhalten eine antimykotische Prophylaxe. Bei IgG-Subklassen-Defekten mit Infektionssymptomatik ist in Einzelfällen eine Immunglobulinsubstitutionstherapie sinnvoll.
Prognose
Die Prognose wird im Wesentlichen durch den Verlauf der Endokrinopathien bestimmt. Die größte Gefahr geht von Addison-Krisen aus. Bei Patienten mit CMC ist durch konsequente Prophylaxe häufig eine gute Kontrolle der Beschwerden möglich.

Immundefekte mit gestörter Zytotoxizität

Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytosen

Definition
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine hochinflammatorische, lebensbedrohliche Erkrankung verursacht durch eine unkontrollierte Proliferation von aktivierten Lymphozyten und Makrophagen, die hohe Mengen inflammatorischer Zytokine produzieren. HLH ist eine häufige Manifestation bei Patienten mit zugrunde liegenden Gendefekten (primäre oder familiäre HLH = FHL), kann aber als sekundäre Form durch verschiedene infektiöse, maligne oder autoimmune Trigger bei Patienten ohne bekannt genetische Prädisposition ausgelöst werden. Die wesentlichen klinischen Zeichen sind protrahiertes Fieber, Zytopenien, Hepatosplenomegalie und neurologische Symptome.
Pathogenese
Der wesentliche Pathomechanismus bei der FHL ist eine gestörte Zytotoxizität von NK- und T-Zellen. Hierbei liegen entweder Defekte in dem zytotoxischen Effektormolekül Perforin zugrunde (FHL2) oder Defekte im Transport von perforinhaltigen lytischen Granula an die Kontaktfläche zwischen Effektorlymphozyten und ihren Zielzellen (FHL3–5). Die Zytotoxizität richtet sich nicht nur gegen infizierte oder maligne Zellen, sondern auch gegen antigenpräsentierende Zellen (APC). Die Elimination von APC ist ein wichtiger Feedback-Mechanismus zur Begrenzung T-Zell-vermittelter Immunantworten. Bei fehlender Zytotoxizität kommt es zu einer kontinuierlichen T-Zell-Stimulation, was zu dauernder Zytokinstimulation führt. Hierbei ist insbesondere Interferon-γ von Bedeutung, das eine wesentliche Rolle bei der Makrophagenaktivierung spielt. Aktivierte Makrophagen infiltrieren Leber, Knochenmark und ZNS, sezernieren weitere Zytokine und zeigen exzessive phagozytische Aktivität, was die Krankheitserscheinungen erklärt.
Klinische Symptome und Verlauf
Das klinische Vollbild der HLH ist ziemlich charakteristisch, aber die initiale klinische Präsentation ist unspezifisch. Die ersten Manifestationen der HLH können denen von Infektionserkrankungen, malignen Erkrankungen, Fieber unklarer Ursache oder autoinflammatorischen Erkrankungen ähneln. Typische klinische Manifestationen im weiteren Verlauf sind protrahiertes Fieber, das nicht auf Antibiotika anspricht und Hepatosplenomegalie, bei 30 % kommt es zu neurologischen Symptomen wie Krampfanfällen und getrübtem Bewusstsein. Der Krankheitsbeginn liegt bei der FHL meist vor dem 2. Lebensjahr, zunehmend werden aber auch später beginnende Erkrankungen bei hypomorphen Mutationen beschrieben.
Diagnose
Typische Laborbefunde umfassen Zytopenien, typischerweise initial eine Thrombozytopenie, die in eine schwere Panzytopenie übergeht, Ferritinerhöhung, Transaminasenanstieg, Hypofibrinogenämie, Hypertriglyzeridämie, Hypalbuminämie und Hyponatriämie. Zusätzliche immunologische Befunde sind ein erhöhtes sCD25 sowie eine reduzierte NK-Zytotoxizität. Viele Patienten mit HLH zeigen Zeichen der disseminierten intravasalen Koagulation. Der morphologische Nachweis von Hämophagozytose kann in frühen Krankheitsstadien fehlen, wiederholte Knochenmarkuntersuchungen zeigen diesen Befund aber in der Regel im Verlauf. Es sind diagnostische Kriterien aufgestellt worden, die die klinische Diagnose einer HLH erlauben, der Nachweis von Hämophagozytose gehört nicht zwingend dazu.
Diagnostische Kriterien der HLH
  • Splenomegalie
  • Zytopenien in zwei Drittel der Zelllinien (Hb <9 mg/dl; <10 mg/dl bei Neugeborenen; Thrombozyten <100.000/μl; Neutrophile <1000/μl)
  • Hypertriglyzeridämie (Nüchtern-Triglyzeride ≥265 mg/dl) und/oder Hypofibrinogenämie (Fibrinogen ≤1,5 g/l)
  • Hämophagozytose in Knochenmark, Milz, Lymphknoten oder Liquor
  • Ferritin >500 ng/ml
  • sCD25 (lösl. IL-2-Rezeptor) >2400 U/ml
  • Verminderte oder fehlende NK-Zell-Zytotoxizität
5 von 8 Kriterien müssen erfüllt sein (adaptiert nach www.histio.org).
Differenzialdiagnose
Klinisch müssen Infektionen (vor allem Leishmaniose, schwer verlaufende EBV-Infektion), maligne Erkrankungen (vor allem T-Zell-Lymphome) und autoinflammatorische Erkrankungen (vor allem Morbus Still) als Ursache einer sekundären HLH von der FHL abgegrenzt werden. Eine ausführliche Erregerdiagnostik sollte durchgeführt werden, wobei zu beachten ist, dass sich auch die primäre HLH häufig im Rahmen von Infektionen manifestiert. Eine Untersuchung der Perforinexpression und der Degranulation von NK- und T-Zellen bietet die Möglichkeit der raschen Unterscheidung von primärer und sekundärer HLH und steht in Referenzlaboren zur Verfügung. Die genetische Untersuchung ermöglicht den Nachweis von Mutationen in Perforin (FHL2), MUNC13-4 (FHL3), STX11 (FHL4) oder MUNC18-2 (FHL5).
Therapie
Die unbehandelte primäre HLH verläuft innerhalb weniger Wochen letal. Die Therapie muss noch vor Erhalt aller diagnostischen Befunde begonnen werden. Die initiale Behandlung besteht aus immunsuppressiven und/oder chemotherapeutischen Medikamenten (Steroide, Ciclosporin, Etoposid), die darauf abzielen, die Hyperinflammation zu kontrollieren und aktivierte Lymphozyten und Makrophagen zu eliminieren. Als Alternative zu Etoposid werden zunehmend auch Anti-Thymozytenglobulin (ATG) und Anti-CD52 (Campath) eingesetzt. Interferon-Antikörper stehen innerhalb von Studien zur Verfügung. Nach Kontrolle der akuten Erkrankung ist bei der FHL eine Stammzelltransplantation die einzige kurative Option. Um Verzögerungen zu vermeiden, sollte eine Spendersuche rasch nach Diagnose einer primären HLH initiiert werden.
Prognose
Immer noch versterben 40–60 % aller Kinder mit FHL aufgrund fehlenden Ansprechens der Primärtherapie oder durch Infektionen oder Therapiekomplikationen. Eine aktive Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation sowie ZNS-Beteiligung sind die wesentlichen Risikofaktoren.

Partieller Albinismus und Immundefekt

Griscelli-Syndrom Typ 2, Chediak-Higashi-Syndrom und Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2, 9 und 10

Definition
Das Griscelli-, Chediak-Higashi- und Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2, 9 und 10 (GSII, CHS, HPS2, -9 und -10) sind autosomal-rezessive Erkrankungen, die klinisch durch einen unterschiedlich ausgeprägten partiellen Albinismus auffallen. Alle 3 Erkrankungen prädisponieren zur Entwicklung einer HLH. Beim GSII treten zusätzlich neurologische Manifestationen auf, beim CHS bestehen neben neurologischen Symptomen eine Blutungsneigung und eine Infektanfälligkeit. Die HPS Varianten 2, 9 und 10 sind ebenfalls durch eine Entwicklungsverzögerung, Blutungsneigung und Infektanfälligkeit gekennzeichnet sowie durch leichte Knochendeformitäten und fibrotische Lungenveränderungen.
Pathogenese
Die betroffenen Proteine RAB27A (GSII), Lyst (CHS) AP3B1 (HPS2), Pallidin (HPS) und AP3D1 (HPS10) sind an der Exozytose perforinhaltiger Granula beteiligt, was das Risiko für eine HLH erklärt. Ähnliche lysosomale Transportprozesse sind aber auch in anderen Zelltypen (z. B. Melanozyten) wichtig, was die übrigen Symptome erklärt.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Pigmentierungsstörung fällt durch die verringerte Hautpigmentierung, variabel ausgeprägte silbergraue Haare und einen Nystagmus auf. Bei GSII und den HPS-Varianten kann sich eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung zeigen. Die Blutungsneigung bei CHS und HPS ist in der Regel moderat, bedarf aber der hämostaseologischen Begleitung bei chirurgischen Eingriffen. Eine HLH kann sich ähnlich wie bei der FHL im Säuglingsalter, öfter aber auch später manifestieren. Ein häufiger Auslöser ist EBV.
Diagnose
Charakteristisch für das CHS sind Riesengranula in neutrophilen Granulozyten (Abb. 7). CHS und GSII zeigen großschollige bzw. kleinschollige Pigmentakkumulationen im Haarschaft. Beim Hermansyk-Pudlak-Syndrom Typ 2, 9 und 10 finden sich regelmäßig eine Neutropenie und Thrombozytenfunktionsstörung (verlängerte Blutungszeit). Letztere ist auch beim CHS nachweisbar. Bei allen 3 Erkrankungen kann eine gestörte NK- und T-Zell-Degranulation nachgewiesen werden. Bei den HPS-Varianten ist der Degranulationsdefekt (und daher auch das HLH-Risiko) in der Regel moderater.
Therapie
Bei Sicherung der genetischen Diagnose GSII und CHS besteht aufgrund des hohen HLH-Risikos die Indikation zur HSZT, bei HPS2, -9 und -10 ist das Risiko für eine HLH wahrscheinlich geringer. Bei CHS ist häufig eine antibiotische Prophylaxe, bei HPS z. T. eine G-CSF-Therapie notwendig.

X-linked lymphoproliferatives Syndrom

Definition
Das X-linked lymphoproliferative Syndrom (XLP, Purtilo-Syndrom) ist ein Immundefekt, der vorwiegend T-, NK- und NKT-Zellen betrifft und in den meisten Fällen nach Exposition gegen Epstein-Barr-Virus (EBV) klinisch manifest wird. Die Patienten haben ein hohes Risiko einer EBV-induzierten HLH.
Pathogenese
Das Krankheitsbild wird X-chromosomal vererbt. Es sind zwei ursächliche Gendefekte beschrieben. Die XLP1-Erkrankung wird durch Mutationen des SAP-Gens verursacht, das eine Rolle in der T-B-Zell-Interaktion, der NK-Zell-Zytotoxizität und der NKT-Zell-Entwicklung spielt. XLP2 entsteht durch Mutationen in XIAP, das Zelltod induzierende Caspasen inhibieren kann und eine Rolle bei der Entzündungsregulation (vor allem dem NOD2-Signalweg) spielt.
Klinische Symptome und Verlauf
Die klinische Manifestation von Patienten mit XLP1 ist bei 60 % eine EBV-induzierte fulminante HLH, bei 30 % ein malignes B-Zell-Lymphom und bei 30 % eine Hypogammaglobulinämie mit Infektanfälligkeit, meist begleitet von lymphoproliferativen Erscheinungen. Seltener sind Vaskulitiden und granulomatöse Entzündungen. Oft sind die Patienten vor einer EBV-Exposition asymptomatisch. Bei XLP2 ist der Phänotyp noch variabler. Neben dem klassischen XLP-Phänotyp mit HLH oder Hypogammaglobulinämie und Lymphoproliferation sind hier auch Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (manchmal mit schwerem, fistelndem Crohn-ähnlichem Verlauf), Cholangitis und rezidivierenden Fieberschüben beschrieben. Ein erhöhtes Malignomrisiko scheint bei XIAP-Defizienz nicht zu bestehen.
Diagnose
Die intrazelluläre Proteinanfärbungen von SAP bzw. XIAP in T- und NK-Zellen (bei Patienten in der Regel vermindert) erlauben meist eine rasche Diagnose, die durch molekulargenetische Untersuchungen bestätigt werden kann. Die verminderte Stimulierbarkeit der NOD2-Achse kann bei Patienten mit XLP2 ebenfalls diagnostisch genutzt werden (z. B. L18MDP-Stimulation von Monozyten). Weitere immunologische Auffälligkeiten sind die oft fehlende EBNA-Serokonversion, manchmal eine Hypogammaglobulinämie sowie fehlende NKT-Zellen (XLP1).
Differenzialdiagnose
Weitere Immundefekte, die ein hohes Risiko für eine EBV-assoziierte HLH haben, sind neben der FHL und den Albinismussyndromen die autosomal-rezessive ITK-Defizienz sowie die CD27-und MAGT1-Defizienz (Abschn. 5). Granulomatöse oder lymphoproliferative Verlaufsformen von C(V)ID sind von XLP abzugrenzen.
Therapie und Prognose
Die Diagnose einer XLP1-Erkrankung stellt aufgrund des Lymphom- und HLH-Risikos eine Transplantationsindikation dar. Bei XLP2 besteht nach Manifestation einer HLH oder bei therapierefraktären Autoimmunsymptomen (z. B. schwerer Crohn-Phänoytp) wahrscheinlich eine Indikation.

Syndromale Immundefekte

Wiskott-Aldrich-Syndrom

Definition
Das X-chromosomal-rezessiv vererbte Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) ist durch die Trias Thrombozytopenie mit Thrombopathie, chronischem Ekzem und rezidivierenden Infektionen charakterisiert. Weniger schwerwiegende Mutationen im gleichen Gen verursachen die X-chromosomale Thrombozytopenie (XLT).
Pathogenese
Das betroffene Gen kodiert WASP, das ein Regulatorprotein des Aktin-Zytoskeletts ist, welches ausschließlich in hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Die Aktinpolymerisierung ist wichtig für die Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten im Immunsystem (immunologische Synapse), aber auch für die Bildung von Thrombozyten aus Megakaryozyten. Hieraus resultieren Störungen in der Lymphozytenproliferation, Migration, T-B-Zell-Interaktion, NK-Zell- und APC-Funktion sowie die Mikrothrombozytopenie.
Klinische Symptome und Verlauf
Häufig entwickeln die Patienten schon nach der Geburt petechiale Blutungen infolge der Thrombozytopenie. Im weiteren Verlauf treten gastrointestinale und intrakranielle Blutungen hinzu. Oft entwickelt sich schon früh ein Ekzem, welches in seiner Morphe und Lokalisation von einer atopischen Dermatitis nicht zu unterscheiden ist. Die Infektanfälligkeit kann variabel sein und reicht von rezidivierenden sinopulmonalen bis zu opportunistischen Infektionen. Mit der Manifestation des Immundefekts treten oft auch Autoimmunphänomene auf (z. B. Arthritis, Vaskulitiden, hämolytische Anämie). Die erhöhte Inzidenz lymphoretikulärer Malignome ist wahrscheinlich ebenfalls Folge der gestörten Immunregulation.
Diagnose
Die Thrombozytenzahl ist erniedrigt. Auch die Größe und die Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten sind reduziert. Der Nachweis eines verminderten Thrombozytenvolumens ist diagnoseweisend, ein normaler Befund schließt ein WAS aber nicht aus. Gelegentlich bestehen eine Eosinophilie und eine IgE-Erhöhung. Bei normaler B-Zell-Zahl ist das IgA häufig erhöht, IgM oft erniedrigt. Die Bildung spezifischer Antikörper, insbesondere gegen Polysaccharidantigene, kann eingeschränkt sein. Die T-Zell-Immunität ist anfänglich oft normal und nimmt im Verlauf mehrerer Jahre progredient ab. Es kommt zur Lymphopenie und einem Proliferationsdefekt. Die verminderte oder fehlende Expression des WASP kann durchflusszytometrisch nachgewiesen werden. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Untersuchung des WASP-Gens.
Differenzialdiagnose
Die genetische Untersuchung erlaubt eine Abgrenzung zwischen WAS und XLT, da eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht. Die autosomal-rezessive WIP-Defizienz (ein WASP stabilisierendes Protein) führt zu einem WAS-ähnlichen Krankheitsbild. Die Differenzialdiagnose von Immundefekt mit schwerem Ekzem umfasst unter anderem das Omenn-Syndrom, atypische SCID-Erkrankungen, das Hyper-IgE-Syndrom und das Netherton-Syndrom.
Therapie
Die Diagnose eines WAS stellt eine Indikation zur HSZT dar. Vor allem bei früher Diagnose bestehen die besten Erfolgsaussichten mit einem Überleben von >90 %. Die symptomatische Therapie vor HSZT umfasst die oft schwierige Ekzemtherapie sowie antimikrobielle Prophylaxe und Immunglobulinsubstitution bei nachgewiesenem B-Zell-Defekt. Patienten mit XLT-Phänotyp haben auch unter konservativer Therapie eine gute Lebenserwartung, es besteht aber ein mit dem Alter zunehmendes Lymphomrisiko.

Hyper-IgE-Syndrom

Definition
Das Hyper-IgE-Syndrom ist eine autosomal-dominante Multisystem-Erkrankung, die durch ekzematoide Dermatitis, abszedierende Staphylokokken-Infektionen der Haut und Luftwege, Eosinophilie sowie sehr hohen Serum-IgE-Konzentrationen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus haben die Patienten einen Bindegewebsdefekt mit einer charakteristischen Fazies, einer Frakturanfälligkeit und Aneurysmenbildung.
Pathogenese
Das betroffene Gen kodiert STAT3, das bei der Zytokinsignalübertragung eine Rolle spielt. Nach Aktivierung durch verschiedene Zytokine (unter anderem IL-6-Familie, aber auch epidermal growth factor) bildet STAT3 ein Homodimer, bindet an DNA und aktiviert die Transkription einer Vielzahl von Faktoren, die bei embryonaler Entwicklung, Zelltod, angeborener und adaptiver Immunität eine Rolle spielen. Unter anderem ist die Entwicklung von Th17-Zellen STAT3-abhängig. Eine heterozygote STAT3-Mutation reduziert die Bildung intakter Homodimere.
Klinische Symptome und Verlauf
Häufig schon entwickelt sich bereits in den ersten Lebenswochen eine chronische Dermatitis mit abszedierenden Staphylokokken-Infektionen. Die Abszesse sind häufig „kalt“, ansonsten ist eine Abgrenzung zu einem frühen atopischen Ekzem oft schwer. Mit zunehmendem Alter treten zusätzlich eitrige Infektionen der Luftwege auf, auch unabhängig von Pneumonien können Pneumatozelen auftreten. Außer Pneumonien sind systemische Infektionen selten. Häufigste Erreger sind Staph. aureus und bekapselte Bakterien. Viele Patienten entwickeln eine chronische mukokutane Candidiasis (CMC). In der weiteren Entwicklung zeigen die Patienten vergröberte Gesichtszüge mit breitem Nasenrücken, Hypertelorismus und dysproportioniertem Gesichtsschädel (Abb. 8). Es finden sich gehäuft Skoliosen, bei einigen Patienten kommt es zu einem verzögerten Ausfall von Milchzähnen (doppelte Zahnreihe) und pathologischen Frakturen.
Diagnose
Typisch sind Eosinophilie und deutlich erhöhtes IgE. Die übrigen Immunglobulinklassen sind normal oder leicht erniedrigt, die Bildung spezifischer Antikörper kann vermindert sein, Gedächtnis-B-Zellen und Th17-Zellen sind reduziert. Die Diagnose wird jedoch in der Regel aufgrund der klinischen Symptomenkonstellation gestellt und kann genetisch gesichert werden.
Differenzialdiagnose
Ein hoher IgE-Wert ist nicht pathognomonisch für das Hyper-IgE-Syndrom und wird unter anderem auch beim Wiskott-Aldrich-Syndrom, DiGeorge-Syndrom, Adenosindesaminasemangel, Omenn-Syndrom, IPEX-Syndrom oder Netherton-Syndrom beobachtet. In den ersten Lebensmonaten kann die klinische Abgrenzung zu einer schwer verlaufenen Atopieerkrankung schwierig sein.
Therapie
Die Behandlung besteht in einer staphylokokkenwirksamen Antibiotikaprophylaxe (in der Regel Cotrim). Bei hoher Infektanfälligkeit und gestörter B-Zell-Differenzierung kann eine Immunglobulinsubstitution sinnvoll sein. Bei schweren Verläufen kann eine Knochenmarktransplantation die immunologischen Manifestationen korrigieren.

Immuno-ossäre Dysplasien

Definition
Die autosomal-rezessiv vererbte Knorpel-Haar-Hypoplasie (CHH) ist charakterisiert durch einen dysproportionierten Kleinwuchs („short-limbed dwarfism“), z. T. schütteres Haar und einen variabel ausgeprägten Immundefekt, der vom SCID bis zu einem normalen Immunsystem reichen kann.
Pathogenese
Die verantwortliche Mutation betrifft das RMRP-Gen, das eine RNA-Komponente des Ribonukleoproteins Endoribonuklease kodiert. Die Immundefizienz hängt wahrscheinlich mit der Rolle dieses Komplexes in der Zellzykluskontrolle zusammen.
Klinische Symptome und Verlauf
Neben den genannten Manifestationen besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome. Infektanfälligkeit und Störungen der Immunregulation sind variabel.
Diagnose
Es finden sich variable Veränderungen des T- und B-Zell-Systems. Die Molekulargenetik kann die Diagnose sichern.
Differenzialdiagnose
Die autosomal-rezessiv vererbte immuno-ossäre Dysplasie Schimke betrifft das Skelett (Kleinwuchs), die Nieren und das Immunsystem. Der Kleinwuchs ist stamm-, nicht extremitätenbetont („short-trunk dwarfism“). Innerhalb der 1. Lebensdekade entwickelt sich eine progrediente, therapieresistente Nephropathie. Immunologisch liegt ein variabler T-Zell-Defekt vor.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem Ausmaß des Immundefekts und reicht von Immunglobulinsubstitution bis zur HSZT.

STAT5b-Defizienz

Definition
Die autosomal-rezessiv vererbte STAT5b-Defizienz ist gekennzeichnet durch einen ausgeprägten (wachstumshormonresistenten) Kleinwuchs und das Vorliegen eines kombinierten Immundefekts.
Pathogenese
STAT5a und -b (signal transducer of activation and transcription) spielen eine entscheidende Rolle in zellulären Funktionen wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose. STAT5 ist unter anderem an der Signalweiterleitung von IL-2 beteiligt. STAT5a und -b sind darüber hinaus aber auch entscheidend an der Signalweiterleitung des Wachstumshormonrezeptors beteiligt.
Klinische Symptome und Verlauf
Intrauterin zeigen die Patienten ein normales Wachstum. Postpartal entwickelt sich dann ein ausgeprägter (proportionierter) Kleinwuchs, der Pubertätseintritt ist allenfalls leicht verzögert. Die meisten Patienten leiden im Verlauf an einer schweren interstitiellen Lungenerkrankung. Außerdem bestehen regelmäßig zahlreiche Autoimmunphänomene, wie Ekzem, Autoimmunzytopenien oder Arthritis. Infektiologisch besteht eine ausgeprägte Infektanfälligkeit – vor allem für virale Erreger.
Diagnose
Meist finden sich reduzierte T- und NK-Zellen. Das Wachstumshormon im Serum ist erhöht, IGF-1 und IGFBP3 sind erniedrigt.
Differenzialdiagnose
Andere kombinierte Immundefekte mit Autoimmunität: Neben IL-2Rα-Defizienz kommen auch hypomorphe SCID-Varianten infrage. Vor allem die radiosensitiven Erkrankungen und Patienten mit aktivierenden Mutation in STAT3 (STAT3-GOF) zeigen auch Minderwuchs. Aufgrund schwerer Infekte kann es aber auch bei anderen Varianten von Immundefekten zu einer Gedeihstörung mit Kleinwuchs kommen. Die Hormonkonstellation mit erhöhtem Wachstumshormon kann die STAT5b-Defizienz hiervon allerdings gut abgrenzen.
Therapie und Prognose
Bei den meisten Patienten ist vor allem die regelmäßig auftretende Lungenerkrankung lebensbegrenzend. Die Rolle einer Stammzelltransplantation – auch in Hinblick auf die Lungenerkrankung – ist noch unklar. Es wird spekuliert, ob eine IGF-1-Therapie positiven Einfluss auf den Kleinwuchs nehmen könnte.

ICF-Syndrom

Definition
Das Akronym ICF kennzeichnet die Hauptsymptome Immundefekt, zentromere Heterochromatin-Instabilität und faziale Dysmorphien.
Pathogenese
Beim autosomal-rezessiv vererbten ICF-Syndrom besteht eine vermehrte Brüchigkeit der Zentromer-Heterochromatinregionen, vor allem an den Chromosomen 1, 9, 16, seltener auch an Chromosom 2. Die Hälfte der Patienten trägt Mutationen im DNA-Methyltransferase-3B-Gen, was eine vermehrte Chromosomenbrüchigkeit begünstigt. Ein kleiner Teil der Patienten hat Mutationen im „zinc-finger-BTB-domain-containing 24“(ZBTB24)-Gen (BTB: bric-a-bric, tramtrack, broadcomplex). Methylierungsvorgänge sind auch für das V(D)J-Rearrangement von Antigenrezeptoren bei T- und B-Zellen von Bedeutung.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Patienten fallen durch faziale Anomalien, Makrozephalie und Hydrozephalus, postnatalen Kleinwuchs, Hepatosplenomegalie und eine verzögerte mentale Entwicklung auf. Einige Kinder entwickeln schon innerhalb der ersten Lebensmonate schwerste, therapieresistente Diarrhöen und rezidivierende Infektionen des Respirationstrakts.
Diagnose
Immunologisch besteht eine T-Zell-Lymphopenie mit Proliferationsdefekt bei eher normaler B-Zellzahl. Viele Patienten zeigen eine Hypogammaglobulinämie oder zumindest eine partielle Bildungsstörung spezifischer Antikörper. Die chromosomalen Anomalien werden zytogenetisch in kultivierten Lymphozyten nachgewiesen.
Therapie und Prognose
Aus immunologischer Sicht ist bei Antikörpermangel eine regelmäßige Immunglobulinsubstitution notwendig. Bei schwerem T-Zell-Defekt kann eine Knochenmarktransplantation erfolgreich sein. Bei zum Teil deutlicher geistiger Retardierung wird die Indikation hierzu aber zurückhaltend gestellt.

Sonstige T-Zell-Defekte

Chronische mukokutane Candidiasis

Definition
Dieses heterogene Krankheitsbild ist gekennzeichnet durch chronische, oftmals schwer verlaufende, Candida-Infektionen der Haut, Nägel und Schleimhäute.
Pathogenese
Die häufigste bisher bekannte genetische Ursache der CMC sind heterozygote aktivierende Mutationen von STAT1. Diese Mutationen führen zu einer Entwicklungsstörung von Th17-Zellen. Th17-Zellen sezernieren IL-17 und IL-22, Zytokine mit antifungaler Wirkung, durch Induktion antimikrobieller Peptide und Rekrutierung von Neutrophilen. Auch Mutationen in IL17F (autosomal-dominant), im IL-17-Rezeptor (IL17RA und IL17RC; autosomal-rezessiv), ACT1 sowie die CARD9-Defizienz (autosomal-rezessiv) können zu einem CMC-Phänotyp führen.
Klinische Symptome und Verlauf
Hartnäckige Candida-Infektionen der Haut, Schleimhäute und Nägel fallen gewöhnlich bereits innerhalb der ersten beiden Lebensjahre auf. Das Risiko einer systemischen Candida-Infektion ist dagegen gering. Auch Infektionen durch andere Pilze sind selten. Auch wenn der Immundefekt recht selektiv ist, sollte die T- und B-Zell-Funktion untersucht werden. Vor allem bei einzelnen STAT1-Patienten sind weitergehende Komplikationen im Sinne eines kombinierten Immundefekts beschrieben. Einige CMC-Patienten zeigen einen IgG-Subklassendefekt, leiden unter rezidivierenden bakteriellen Infektionen und haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Bronchiektasien.
Diagnose
Hilfreich ist die durchflusszytometrische Bestimmung von Th17-Zellen, die jedoch nicht bei allen Formen erniedrigt sind.
Differenzialdiagnose
CMC ist eine wesentliche Manifestation des APECED-Syndroms. Hier liegen Autoantikörper gegen IL-17 und IL-22 vor. Auch einige Patienten mit autosomal-dominantem Hyper-IgE-Syndrom (STAT3-Defizienz) leiden an CMC. STAT3 spielt eine wichtige Rolle in der Differenzierung von Th17-Zellen. Bei STAT1-Mutationen, die mit einem Funktionsverlust einhergehen, zeigen sich schwere virale und mykobakterielle Infektionen, jedoch keine Anfälligkeit für Candida.
Therapie und Prognose
Chronische Pilzinfektionen können durch Dauerprophylaxe mit Antimykotika (z. B. Fluconazol) behandelt werden. Die Überlebensprognose ist meistens gut, bei STAT1-GOF-Patienten können Komplikationen (unter anderem interstitielle Lungenerkrankung) aber lebenslimitierend sein. Eine Indikation zur HSZT muss in Einzelfällen kritisch geprüft werden.

Dyskeratosis congenita

Definition
Dyskeratosis congenita (DKC) ist eine syndromale Erkrankung mit variablem Phänotyp. Die klassische klinische Trias besteht aus Hypopigmentierung der Haut, Nageldystrophie und Leukoplakie. Knochenmarkversagen, Lungenfibrose, maligne Erkrankungen und Immundefizienz sind die prognosebestimmenden Faktoren.
Pathogenese
Es sind verschiedene DKC auslösende Gendefekte bekannt. Der Vererbungsmodus kann X-chromosomal-rezessiv (DKC1), autosomal-dominant (TERC, TERT, TIN2) oder autosomal-rezessiv (RTEL1, NOP10, TERT, NHP2, TCAB1, C16orf57) sein. Bei 30 % der Patienten ist die genetische Ursache noch unbekannt. Die meisten der bekannten Gendefekte führen zu verkürzten Telomeren der Chromosomen, was zur Chromosomeninstabilität beiträgt. Zellen hämatopoetischen und epithelialen Ursprungs sind besonders betroffen.
Klinische Symptome und Verlauf
Haut- und Schleimhautveränderungen sowie das fortschreitende Knochenmarkversagen stehen klinisch im Vordergrund. Die DKC ist eine progrediente Erkrankung. Während die epithelialen Veränderungen regelmäßig vor dem 10. Lebensjahr bestehen, treten hämatologische Veränderungen oft erst später auf. Bei der Variante des Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom (HH) liegt der Beginn jedoch bereits im Kleinkindalter. HH-Patienten zeigen einen zellulären Immundefekt mit Anfälligkeit für virale und bakterielle Erreger. Viele DKC-Patienten leiden aufgrund der epithelialen Regenerationsstörung an chronischen Durchfällen.
Diagnose
Die verkürzten Telomere können mittels PCR-Methoden in Leukozyten-DNA oder mittels FISH bestimmt werden. Bei Patienten mit Immundefekt zeigt sich regelmäßig eine deutliche Erniedrigung der B- und NK-Zellen. Die T-Zellzahlen sind variabler, oft auch normal. Bei Patienten mit ausgeprägtem B-Zell-Defekt finden sich erniedrigte Immunglobulinspiegel.
Differenzialdiagnose
Bei Patienten mit zellulärem Immundefekt und Mikrozephalie sollte auch an einen radiosensitiven T-Zell-Defekt gedacht werden (Abschn. 2.1 und 6).
Therapie
Die hämatologischen Veränderungen der DKC sind mittels Stammzelltransplantation (SZT) prinzipiell heilbar. Allerdings ist die Mortalität von DKC-Patienten unter dieser Therapie höher als bei anderen kongenitalen Knochenmarkversagen. Die nichthämatologischen Komplikationen sind mittels SZT nicht behandelbar. Ein Teil der Patienten zeigt unter dem Anabolikum Oxymetholon eine Stabilisierung der Hämatopoese.
Weiterführende Literatur
Bousfiha A, Jeddane L, Picard C et al (2017) The 2017 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. J Clin Immunol 38(1):129–143CrossRef
Cunningham-Rundles C (2011) Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from our patients. Clin Exp Immunol 164(Suppl 2):6–11CrossRef
Engelhardt KR, Grimbacher B (2012) Mendelian traits causing susceptibility to mucocutaneous fungal infections in human subjects. J Allergy Clin Immunol 129(2):294–305CrossRef
Felgentreff K, Perez-Becker R, Speckmann C et al (2011) Clinical and immunological manifestations of patients with atypical severe combined immunodeficiency. Clin Immunol 141(1):73–82CrossRef
Fischer A, Le Deist F, Hacein-Bey-Abina S et al (2005) Severe combined immunodeficiency. A model disease for molecular immunology and therapy. Immunol Rev 203:98–109CrossRef
Griffith LM, Cowan MJ, Kohn DB et al (2008) Allogeneic hematopoietic cell transplantation for primary immune deficiency diseases: current status and critical needs. J Allergy Clin Immunol 122(6):1087–1096CrossRef
Griffith L, Cowan M, Notarangelo L et al (2009) Improving cellular therapy for primary immune deficiency diseases: recognition, diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 124(6):1152–1160.e12CrossRef
Grunebaum E, Sharfe N, Roifman CM (2006) Human T cell immunodeficiency: when signal transduction goes wrong. Immunol Res 35(1–2):117–126CrossRef
Janka GE (2007) Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 21(5):245–253CrossRef
Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies et al (2009) Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 124(6):1161–1178CrossRef
Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS (2008) Primary immune deficiencies with aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol 122(6):1054–1062; quiz 1063–1064CrossRef
Schuetz C, Niehues T, Friedrich W, Schwarz K (2010) Autoimmunity, autoinflammation and lymphoma in combined immunodeficiency (CID). Autoimmun Rev 9(7):477–482CrossRef
Speckmann C et al (2017) Chapter 5. In: Rezai N et al (Hrsg) Primary immunodeficiency diseases. Definition, diagnosis and management. Springer, Heidelberg