Störungen des Wachstums

Wachstumsverlauf und Endgröße sind nach heutigem Kenntnisstand vorwiegend genetisch determiniert. Das Wissen über die hierfür entscheidenden Gene ist auch nach Fertigstellung des humanen Genomprojekts noch extrem spärlich. Genomweite Assoziationsstudien von schließlich über 250.000 erwachsenen Individuen haben zur Identifikation von 423 Kandidatenloci für die genetische Definition der Erwachsenen-Körperhöhe beigetragen, die für sich genommen allerdings bisher nur etwa 16 % der Variabilität erklären (Lettre et al. 2008; Wood et al. 2014). Aktuell können wir davon ausgehen, dass die genetische Architektur der Körperhöhe durch eine sehr große, aber begrenzte Anzahl (Tausende) von kausalen Genvarianten charakterisiert ist, die sich in genomischen und funktionellen Clustern versammeln (Wood et al. 2014). Somit haben wahrscheinlich mehr als 5 % aller menschlichen Gene einen Anteil am Körperhöhenwachstum.

Das genetische Potenzial des Kindes kommt wesentlich in den Körperhöhen der biologischen Eltern zum Ausdruck. Die Zielgröße des Kindes nach Tanner ist die mittlere Körperhöhe beider Eltern, zu der bei Jungen 6,5 cm addiert und von der bei Mädchen 6,5 cm subtrahiert werden. Der Streubereich der 2-fachen Standardabweichungen (SD) wird mit ±8,5 cm angegeben (Tanner 1985), er definiert die obere und untere Grenze des Perzentilbereichs der Zielgröße. Dieser so definierte Zielgrößenbereich ist in der pädiatrischen Praxis ein sehr hilfreicher Orientierungsparameter für das normale Wachstum eines bestimmten Kindes, da perzentilenparalleles Wachstum im familiären Zielbereich – auch bei Kleinwuchs – eine ernsthafte Wachstumsstörung sehr unwahrscheinlich macht. In der Mehrzahl der Fälle liegt ein familiärer bzw. konstitutioneller Kleinwuchs vor, bei dem der Kleinwuchs der Eltern genetisch an das Kind weitergegeben wurde. Charakteristischerweise wird diese genetisch determinierte „Wahl“ eines bestimmten Perzentilbereichs in Orientierung an der familiären Zielgröße in den ersten 2(–3) Lebensjahren getroffen, also während die Infancy-Komponente das Wachstum dominiert (Modell nach Karlberg). Daher ist perzentilkreuzendes Wachstum vor dem 3. Lebensjahr nicht selten bei Säuglingen und Kleinkindern nachweisbar und häufig nicht pathologisch. Nach dem 3. Geburtstag verläuft der normale Körperhöhenzuwachs bis zum Beginn des pubertären Altersbereichs parallel zur Perzentilenschar.

Der Begriff idiopathischer Kleinwuchs bezeichnet den Kleinwuchs, der lediglich eine (genetische) Normvariante menschlichen Wachstums darstellt (Ranke 1996). Diese Definition schließt neben den Kindern mit familiärem Kleinwuchs auch Kinder ein, die außerhalb ihres familiären Zielbereichs wachsen. Gerade in Bezug auf diese Kinder ist die Diagnose idiopathischer Kleinwuchs eine Ausschlussdiagnose, die eine ausführliche Diagnostik voraussetzt.

Eine Zeitvariante des Wachstums ist ein langsameres und längeres Wachstum in Kombination mit einem verspäteten Eintritt in die Pubertät. Die Häufigkeit der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät beträgt definitionsgemäß 3 % und kommt bei kleinwüchsigen, hochwüchsigen und normal großen Kindern vor. Mit dieser Problematik präsentieren sich Jungen häufiger als Mädchen. Retrospektive longitudinale Untersuchungen aus Finnland legen nahe, dass die Jungenwendigkeit bei der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät auf einen Vorstellungsbias zurückgeht und diese Tempovariante des Wachstums tatsächlich bei beiden Geschlechtern gleich häufig vorkommt (Wehkalampi et al. 2008).

Der Leidensdruck der Jugendlichen mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät ist beträchtlich, da sie nicht nur kleiner, sondern auch häufig, im Unterschied zu ihrer Altersgruppe, ohne jede pubertäre Entwicklung sind.

Die definitive Diagnose kann erst dann gestellt werden, wenn bei Jungen die Pubertät nach dem Alter von 14 Jahren spontan beginnt und zwar mit einer Zunahme des Hodenvolumens über 3 ml (Prader-Orchidometer); bei Mädchen sollte die Pubertät nach dem Alter von 13 Jahren spontan mit einer Brustentwicklung des Tanner-Stadiums B2 einsetzen (Largo und Prader 1983a, b). In den nachfolgenden klinischen Untersuchungen sollte eine spontane Weiterentwicklung der Pubertätsmerkmale bis zur vollen Geschlechtsreife dokumentiert sein (Differenzialdiagnose Hypogonadismus).

In vielen Fällen weist die Familienanamnese auf die Diagnose hin, da nicht selten auch Eltern oder ältere Geschwister eine konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät erlebt haben. Wissenschaftliche Stammbaumanalysen über mehrere Generationen erklären diese Beobachtung mit einem autosomal-dominanten Erbgang mit guter Penetranz (Wehkalampi et al. 2008). Die Anamnese sollte daher auf jeden Fall das Menarchealter der Mutter und eine Frage nach einer späten körperlichen Entwicklung und spätem Körperwachstum des Vaters enthalten.

Über das Wachstum von Jugendlichen mit einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum ist leider bisher wenig systematisch geforscht worden. Wir gehen inzwischen davon aus, dass bei vielen Kindern mit dieser Tempovariante die Verminderung des Wachstums in den ersten Lebensjahren beginnt. Daten aus Finnland deuten auf einen Größenverlust von 0,6 Körperhöhen-SDS bis zum Alter von 7 Jahren hin (Wehkalampi et al. 2008). Das Wachstum ist danach besonders im pubertären Alter zum Zeitpunkt des normalen pubertären Wachstumsschubes vermindert, sodass ein besonders ausgeprägtes Abweichen der Körperhöhe von dem perzentilenparallelen Wachstum eintreten muss (zusätzlicher Verlust von ca. 1,0 Körperhöhen-SDS im pubertären Alter). Die meisten der heute verwendeten Wachstumskurven zeigen Körperhöhen, die sich auf einen normalen Pubertätsbeginn und einen normalen pubertären Wachstumsschub beziehen, da die Daten an Normalkollektiven erhoben wurden. Sie zeigen in der Regel nicht den Wachstumsverlauf von Jugendlichen an, die später in die Pubertät eintreten. Eine Ausnahme sind die Wachstumskurven von Tanner für nordamerikanische Kinder und Jugendliche mit verzögerter körperlicher Reifung (Tanner und Davies 1985). Die Wachstumsgeschwindigkeit der Jugendlichen mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät muss daher mit den für diese Gruppe vorliegenden Referenzwerten von Tanner (Tanner und Davies 1985) oder mit den extrapolierten Daten von Rikken (Rikken und Wit 1992) verglichen werden. Eine pathologische Wachstumsgeschwindigkeit, die durch die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät allein nicht zu erklären ist, liegt dann vor, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit unter die für diese spezielle Gruppe mit –1 SD angegebene altersentsprechende mittlere präpubertäre Wachstumsgeschwindigkeit abfällt (Tab. 1). Eine Indikation für eine weiterführende Diagnostik inklusive einer Wachstumshormonmangeldiagnostik (häufigste Differenzialdiagnose) sollte für Jugendliche mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät erst dann gestellt werden.

Kleinwüchsige Kinder mit Minoranomalien wie Nageldysplasien, dysplastischen tief sitzenden Ohren, Lidachsenfehlstellungen, tiefem oder inversem Haaransatz und anderen Auffälligkeiten sollten auf das Vorliegen eines Syndroms untersucht werden. Die häufigsten genetischen Syndrome sind das Ullrich-Turner-Syndrom und das Noonan-Syndrom.

Beim ossären Kleinwuchs verursachen Defekte regulatorischer Proteine des Knochens, seiner Matrixproteine sowie Störungen der Kalzium-Phosphat-Bereitstellung ein vermindertes Längenwachstum, eine Verformung oder eine Instabilität des Knochens.

Heute sind mehr als 436 verschiedene Skelettdysplasien beschrieben und in einer internationalen Klassifikation in 42 nosologische Gruppen eingeteilt worden (Bonafe et al. 2015). Am bekanntesten sind die Achondroplasie und die Hypochondroplasie, die mit einem rhizomelen Kleinwuchs einhergehen und durch heterozygote Mutationen im FGFR3-Gen verursacht sind. Inzwischen können die meisten Skelettdysplasien monogenisch definiert werden, der Erbgang ist meistens autosomal-dominant oder seltener autosomal-rezessiv. Der Grad der Wachstumsstörung ist bei gleichem molekulargenetischem Defekt häufig sehr variabel, besonders bei Erkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang (nur ein defektes Allel). Das wesentliche klinische Kriterium der ossären Wachstumsstörung ist die differente Ausprägung der Störung in den verschiedenen Segmenten der Röhrenknochen (akromel = Hand/Fuß verkürzt vs. mesomel = Unterarm/Unterschenkel verkürzt vs. rizomel = Oberarm/Oberschenkel verkürzt) und in den verschiedenen Knochen des gesamten Skeletts (Röhrenknochen vs. Wirbelknochen vs. Kranium) (Mortier 2001). Die sichtbare Konsequenz ist eine Disproportion des Skeletts.

Hier sollte neben der Körperhöhe die Sitzhöhe und die Spannweite bestimmt und die subischiale Beinlänge (Differenz von Körperhöhe und Sitzhöhe) errechnet werden. Beim vorpubertären Schulkind entspricht die Spannweite in etwa der Körperhöhe (±3 cm) und die Sitzhöhe überragt die errechnete subischiale Beinlänge um 10 cm (±2 cm) (eigene Kalkulationen anhand von Daten aus der Züricher Longitudinalstudie). Neben diesen Berechnungen ist die Verwendung von Perzentilenkurven (z. B. Gerver), die Körpermaße zueinander in Beziehung setzen (z. B. Körperhöhe zu Sitzhöhe), hilfreich. Wo dominante Vererbung vermutet wird, sollte der betroffene Elternteil klinisch und ggf. radiologisch untersucht werden, da hier die ausgereifte Manifestation der Osteodysplasie vorliegt, die häufig klinisch einfacher zu charakterisieren ist.

Seltene Ausnahmen zu dieser Regel sind z. B. Flachwirbelbildung (Platyspondylie) bei Hypertransfusion, Osteoporose oder nach spinaler Bestrahlung. Außerdem führt eine sekundäre Hemmung des Wachstums sehr häufig zu einer pathologischen Retardierung der Skelettreifung, die bei ossären Wachstumsstörungen nicht regelhaft vorliegt.

Die Diagnose einer Skelettdysplasie ist durch folgende Probleme erschwert:

Letzteres trifft auf die Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom) zu, die nach heutigem Kenntnisstand wahrscheinlich die häufigste Skelettdysplasie des Menschen ist. Sie ist durch einen mesomelen Kleinwuchs und eine Madelung-Deformität der Handgelenke charakterisiert und wird dominant vererbt. Die genetische Ursache sind heterozygote Mutationen des SHOX-Gens (Abschnitt „Ullrich-Turner-Syndrom“). Die Madelung-Deformität ist eine ossäre Fehlbildung des Handgelenks, die durch eine distale Subluxation der Ulna nach dorsal (sog. Bajonett-Zeichen) und durch eine Supinationshemmung im Handgelenk definiert ist. Die Körperhöhenminderung durch die Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom) beträgt bei beiden Geschlechtern im Mittel 2 SD, sodass ca. 50 % der Betroffenen eine normale Körperhöhe aufweisen (Binder et al. 2004a). In minderschweren Fällen und bei jüngeren Kindern kann die Diagnose nur radiologisch und durch eine genaue auxologische Untersuchung gestellt werden (Binder et al. 2003).

Es gibt verschiedene Empfehlungen für standardisierte Röntgenaufnahmen des Skeletts bei Verdacht auf disproportionierten Kleinwuchs, die nicht evidenzbasiert sind (s. Übersicht). Generell geht es bei diesen Untersuchungen darum, repräsentative Knochen des Skeletts zur Darstellung zu bringen, um eine Diagnose stellen zu können. Die Befundung der Radiografien sollte durch einen Experten erfolgen. Eine gezielte molekulargenetische Untersuchung des für die klinisch-radiologische Verdachtsdiagnose bekannten Kandidatengens ist für eine genaue Diagnosestellung erforderlich.

Das vorgeburtliche Gedeihen kann ganz erheblichen Einfluss auf den kindlichen Wachstumsprozess nehmen, deshalb sind die Geburtsmaße eines Kindes von erheblicher Wichtigkeit (Saenger et al. 2007). Eine intrauterine Störung des fetalen Wachstumsprozesses, die vom Gynäkologen sonomorphologisch erfasst werden kann, wird als intrauterine Wachstumsrestriktion bezeichnet und ist eine pränatale Diagnose. Die Ursachen sind multipel und bisher kaum systematisch untersucht: genetische Defekte bei Mutter und Kind, plazentare Defekte (genetisch, sekundär), Umweltfaktoren wie Infektionen, Unterernährung, schwerer Stress und Drogenabusus der Mutter. Die Folge der intrauterinen Wachstumsrestriktion ist die Geburt eines hypotrophen Neugeborenen, das SGA – „small for gestational age“ – ist. Die endokrinologische Definition für die Hypotrophie des Neugeborenen ist aus strategischen Gründen strenger als die des Neonatologen. Eine Körperlänge und/oder ein Körpergewicht bei Geburt, die 2 SD unterhalb vom Mittelwert der Referenzpopulation für das Reifealter liegen, definieren das SGA-Neugeborene aus endokrinologischer Sicht.

Die hypotrophen Neugeborenen durchlaufen in ca. 85 % der Fälle ein Aufholwachstum, das vor allem in den ersten 6 Lebensmonaten stattfindet und spätestens im 3. Lebensjahr abgeschlossen ist. Danach verläuft das Wachstum in der Regel bis zum Pubertätsalter perzentilenparallel. Circa 15 % der Kinder, die intrauterin schon zu klein waren, bleiben auch später klein. Unter diesen Kindern hatte die Mehrheit bei Geburt eine Verminderung der Körperlänge. Wir sprechen dann von dem sog. intrauterinen Kleinwuchs (oder SGA-Kleinwuchs), der aus den o. g. Gründen keine Entität darstellt. Unter den SGA-Kindern finden sich Untergruppen mit syndromalen Charakteristika, solche mit Skelettdisproportionen und schließlich solche mit kleinwüchsigen Eltern. Hier konkurrieren ganz offensichtlich andere Diagnosen mit der „Sammeldiagnose“ SGA-Kleinwuchs. Neben dem Kleinwuchs findet sich bei der Mehrheit dieser Kinder eine ausgeprägte Hypotrophie von Muskulatur und Fettgewebe (Schweizer et al. 2007). Eine Untergruppe dieser Kinder, die bei Geburt „SGA“ waren, tragen ein hohes Risiko, im späteren Leben an einem metabolischen Syndrom zu erkranken. Zu dieser Untergruppe gehören aber eher nicht die Kinder, die als Säugling und Kleinkind durch fehlendes Aufholwachstum auffallen und beim Endokrinologen wegen Kleinwuchs vorgestellt werden (Saenger et al. 2007).

Zum Wachstumshormonmangel gibt es eine evidenz- und konsensusbasierte Leitlinie für die deutsche Kinderendokrinologie. Der Text dieser im Jahre 2014 aktualisierten Leitlinie ist zu großen Teilen in die nun folgende Darstellung eingegangen (S2-Leitlinie; Binder et al. 2008, Aktualisierung 2014: AWMF Register Nr. 174/002).

Gewicht- und Größenentwicklung vollziehen sich in einem gesunden Kind harmonisch und in enger Bindung zueinander. Schlechtes Wachstum mit normaler oder gesteigerter Gewichtszunahme ist ein starker Indikator für eine endokrine Störung und bedarf der eingehenden Abklärung. Die häufigste endokrine Ursache von pathologischem Wachstum im Kindesalter ist der Wachstumshormonmangel. Dieser Mangel hat im Kindes- und Jugendalter eine geschätzte Prävalenz von 1:4000 bis 1:30.000 (Binder et al. 2008). Bei der überwiegenden Mehrzahl der betroffenen Kinder ist die Ursache des Wachstumshormonmangels idiopathisch. Die seltenen monogenischen Formen des Wachstumshormonmangels werden autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt und können isoliert oder in Kombination mit anderen hypophysären Hormonausfällen auftreten. Morphologische Fehlbildungen des Gehirns können mit einem Wachstumshormonmangel assoziiert sein, ausgeprägte morphologische Fehlbildungen der Hypophyse selbst sind es fast immer. Die Hypophyse und/oder der Hypothalamus können durch Trauma, Infektion, infiltrative (entzündliche oder tumoröse) Erkrankungen, kraniale Bestrahlung oder chirurgische Eingriffe so geschädigt werden, dass ein Wachstumshormonmangel erworben wird, der häufig mit anderen hypophysären Ausfällen kombiniert ist. Die Diagnostik des Wachstumshormonmangels ist ein facettenreicher Prozess, der initial eine gründliche klinische und auxologische Untersuchung mit radiologischen und biochemischen Tests kombiniert. Die bekannten Ursachen des Wachstumshormonmangels sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.

Beim Neugeborenen können schwere rezidivierende Hypoglykämien Hinweis auf einen schweren konnatalen Wachstumshormonmangel sein, der meist mit dem Ausfall anderer hypophysärer Hormone assoziiert ist. Die Ausfälle können die Adrenokortikotropin(ACTH)- und Kortisolsekretion oder die Ausschüttung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) und Schilddrüsenhormon betreffen. In der Hypoglykämiediagnostik des Neugeborenen müssen daher immer auch das Wachstumshormon und das Kortisol bestimmt werden.

Die Körperlänge des Neugeborenen mit schwerem konnatalen Wachstumshormonmangel ist in der Regel nicht auffällig, da ein auffällig verlangsamtes Wachstum meist erst nach 6–12 Monaten beobachtet wird (Wit und van Unen 1992).

Der auxologische Verdacht auf eine durch einen Wachstumshormonmangel bedingte Wachstumsstörung beim Klein- und Schulkind besteht, wenn

Für die Diagnostik des Wachstumshormonmangels soll die Bestimmung des Skelettalters nach Greulich und Pyle (1959) oder nach Tanner et al. (1975) zum Nachweis einer Reifungsverzögerung gegenüber dem chronologischen Alter angewendet werden, die im Alter zwischen 4 und 7 Jahren in der Regel mehr als ein 3/4 Jahr, im Alter über 7 Jahre mehr als 1 Jahr beträgt, entsprechend einer Reifungsverzögerung >1 SD.

Bei dokumentiertem Wachstumshormonmangel (s. unten) soll eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Hypothalamus-Hypophysen-Region zum Ausschluss eines Kraniopharyngeoms, eines anderen Tumors des Zentralnervensystems oder einer hypophysären Fehlbildung durchgeführt werden. Die charakteristische Fehlbildung der Hypophyse, die bei schwerem Wachstumshormonmangel in ca. 90 % der Fälle anzutreffen ist, setzt sich zusammen aus Ektopie der Neurohypophyse, dünnem oder durchtrennt erscheinendem Hypophysenstiel und sehr hypoplastischer Adenohypophyse (Binder et al. 2002). Die Neurohypophyse liegt außerhalb der Sella turcica kaudal des Bodens des 3. Ventrikels. Die Pathogenese dieser Morphologie konnte bisher nur in wenigen Einzelfällen auf monogenische Defekte von Entwicklungsgenen (z. B. Lhx4, Sox3, Hesx1) zurückgeführt werden. Der biologische Mechanismus, der zu dieser Dissoziation von Vorder- und Hinterlappen der Hypophyse führt, ist ungeklärt.

Vor der Durchführung invasiver und aufwendiger Wachstumshormonstimulationstests soll die Messung der Konzentrationen von IGF-1 und IGFBP-3 im Serum oder Plasma erfolgen (Binder et al. 2008), da die Produktion des wesentlichen kindlichen Wachstumsfaktors IGF-1 wie auch seines Bindungsproteins IGFBP-3 in der Leber bei Mangel an Wachstumshormon vermindert ist.

Allerdings sind die beiden Proteine nicht im strengen Sinn Screeningparameter für den Nachweis eines Wachstumshormonmangels, da auch andere Erkrankungen und Normvarianten des Wachstums mit einer Verminderung der Konzentrationen von IGF-1 und/oder IGFBP-3 einhergehen können. Hierzu gehören u. a. die Hypothyreose, ein Mangel an Sexualhormonen bei Hypogonadismus, die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät, eine akute oder chronische Mangelernährung, chronische organische Erkrankungen, schwere Leberfunktionsstörungen, Adipositas, ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder eine sekundäre Wachstumshormonresistenz im Rahmen anderer Erkrankungen (Binder et al. 2008). IGF-1- und/oder IGFBP-3-Werte <–2 SDS bezogen auf das chronologische Alter machen nach Ausschluss der o. g. interferierenden Ursachen eine Störung der Wachstumshormon-IGF-1-Achse wahrscheinlich. IGF-1- und IGFBP-3-Werte >–1 SDS machen einen Wachstumshormonmangel unwahrscheinlich, schließen ihn jedoch nicht vollständig aus (Binder et al. 2008).

Die Indikation zur Testung bei präpubertären Kindern (Mädchen Tanner-Stadium B1, Jungen Hodenvolumen <4 ml) sollte nur gestellt werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit bei präpubertären Jungen im Alter von 10–15 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter von 8–13 Jahren (<P25) unterhalb der altersentsprechenden Wachstumsgeschwindigkeit liegt (Abb. 1). Bei diesen präpubertären Kindern kann der übliche diagnostische Cut-off-Wert (s. unten: Grenzwert für den Wachstumshormonspiegel) nur dann verwendet werden, wenn dem Wachstumshormonstimulationstest eine Vorbehandlung mit Sexualsteroiden (Priming) vorausgegangen ist (Marin et al. 1994; Molina et al. 2008). Deshalb soll ein Priming vor Wachstumshormonstimulationstests bei präpubertären Jungen im Alter ≥10 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter ≥8 Jahren durchgeführt werden, da nur dann der übliche Cut-off-Wert Gültigkeit hat. Das Priming sollte bei Jungen mit der intramuskulären Verabreichung von 50 mg Testosteron-Enantat i.m. einmalig 7 Tage vor der Testung und bei Mädchen mit der täglichen Gabe von 1 mg Östradiolvalerat p.o. in den letzten 3 Tagen vor der Testung durchgeführt werden.

Gesunde Kinder mit überdurchschnittlichem BMI (>0 SDS) haben physiologischerweise eine geringere stimulierte Wachstumshormonausschüttung als schlanke Kinder (Stanley et al. 2009).

Der Test soll nach mindestens 6-stündigem nächtlichen Fasten morgens am nüchternen, ruhenden Kind unter standardisierten Bedingungen und sorgfältiger Überwachung durchgeführt werden. Als Testsubstanzen sollten Arginin, Clonidin, Glukagon oder Insulin verwendet werden (Binder et al. 2008). Als alternativer Test zu einem Stimulationstest kann auch die nächtliche Spontansekretion des Wachstumshormons gemessen werden. Die Messung der spontanen Nachtsekretion ist nur dann sinnvoll, wenn entsprechende Erfahrungen und Referenzwerte vorliegen. Der GHRH-Test sollte wegen seiner geringen Sensitivität für die primäre Diagnose des Wachstumshormonmangels im Kindesalter nicht verwendet werden.

Das Ergebnis eines Wachstumshormonstimulationstests im Kindes- und Jugendalter ist dann pathologisch, wenn die höchste gemessene Wachstumshormonkonzentration einen arbiträr festgelegten Cut-off-Wert unterschreitet, der in der Literatur mit Werten zwischen 3,3–10 μg/l (ng/ml) angegeben wird (Binder et al. 2008). Diese große Schwankungsbreite reflektiert den Mangel an geeigneten Studien zu dieser Fragestellung und die ausgeprägte Abhängigkeit der gemessenen Wachstumshormonkonzentration vom Nachweisverfahren (Assay) (Binder et al. 2008). Zur Vereinheitlichung der Diagnostik sollte Wachstumshormon nur mit Nachweisverfahren gemessen werden, die auf der Basis des rekombinanten 22-kD-Wachstumshormonproteins (aktueller Standard 98/574, 1 mg = 3 IU) standardisiert sind.

Ein Cut-off-Wert für den labordiagnostischen Nachweis des Wachstumshormonmangels bei Kindern wurde erstmals in den 1960er-Jahren ermittelt und auf die Wachstumshormonaktivität von 20 mU/l bezogen. Mit der Einführung der ersten Referenzpräparation an hypophysärem Wachstumshormon im Jahre 1969 (Standard 66/217; 1 IU = 2 mg) konnte dieser Wert auf eine Wachstumshormonkonzentration von 10 μg/l (ng/ml) zurückgeführt werden. Diese 10 μg/l (ng/ml) wurden als Cut-off-Wert bis in die jüngste Vergangenheit empfohlen. Die Einführung der rekombinanten Standards 88/624 im Jahr 1994 (1 IU = 3 mg) und 98/574 im Jahr 2000 (1 IU = 3 mg) ließ eine Verringerung des Cut-off-Werts auf 67 % dieses Wertes (entsprechend 6,7 μg/l [ng/ml]) erwarten. Unter Verwendung von strengen auxologischen Kriterien konnte dieser Cut-off-Wert als klinisch valide bestätigt werden (Binder et al. 2011). Die aktuell verwendeten Nachweisverfahren streuen allerdings auch bei einer vergleichbaren Standardisierung noch mit etwa 20 % um den Cut-off-Wert (Hauffa et al. 2004). Unter Berücksichtigung dieses 20 %igen Streubereichs wird die Wahl eines Cut-off-Werts von 8 μg/l (ng/ml) mit den aktuellen Messmethoden empfohlen:

Das Ergebnis eines Wachstumshormonstimulationstests im Kindes- und Jugendalter soll dann als normal gewertet werden, wenn die höchste gemessene Wachstumshormonkonzentration 8 μg/l (ng/ml) überschreitet.

Dieser Cut-off-Wert setzt die Messung mit einem Nachweisverfahren voraus, das den Standard 98/574 (1 mg = 3 IU) für rekombinantes Wachstumshormon als Kalibrator verwendet. Unter der arbiträren Festlegung des Cut-off-Werts von 8 μg/l (ng/ml) und bei Erfüllung der Eingangskriterien für die Testung ist von einer Sensitivität eines einzelnen Tests von ca. 80 % und einer Spezifität von ca. 80 % auszugehen. Dies sind Schätzwerte.

Die Diagnose des Wachstumshormonmangels soll nur dann gestellt werden, wenn bei Erfüllung der o. g. auxologischen, klinischen, radiologischen und laborchemischen Kriterien zwei pathologische Wachstumshormonstimulationstests vorliegen.

Beim Vorliegen eines der o. g. zusätzlichen Kriterien (z. B. Aplasie der Adenohypophyse und/oder ektop lokalisierte Neurohypophyse) ist ein einziger pathologischer Wachstumshormonstimulationstest ausreichend, um die Diagnose eines Wachstumshormonmangels zu sichern. Die Verdachtsdiagnose eines Wachstumshormonmangels soll im Falle eines normalen Testergebnisses oder zweier normaler Testergebnisse verworfen und nach alternativen Ursachen der Wachstumsstörung gesucht werden. Bei Persistenz der Wachstumsstörung (auxologische, klinische, laborchemische und radiologische Kriterien für einen Wachstumshormonmangel sind erfüllt) und dem Vorliegen normaler Wachstumshormonstimulationstests kann der Nachweis einer pathologischen spontanen Wachstumshormonnachtsekretion die Diagnose eines Wachstumshormonmangels im Rahmen einer sog. neurosekretorischen Dysfunktion begründen (Spiliotis et al. 1984). Eine Wiederholung der Wachstumshormonstimulationstests (Retestung) kann 12 Monate nach normalen Testergebnissen durchgeführt werden, wenn beim Fehlen einer anderen hinreichenden Erklärung der Wachstumsstörung weiterhin der dringende Verdacht auf einen Wachstumshormonmangel besteht.

Die erworbene primäre Hypothyreose im Rahmen einer Hashimoto-Thyreoiditis verursacht eine Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit, die im Verlauf einen Kleinwuchs bewirken kann. Häufig stehen aber andere klinische Zeichen wie Struma, trockene Haut, kalte Akren, Obstipation, Gewichtszunahme, Müdigkeit etc. im Vordergrund und beschleunigen die Diagnose, sodass ein Kleinwuchs selten zur Manifestation kommt (Kap. „Erworbene Hypothyreose“). In den seltenen Fällen, in denen eine konnatale Hypothyreose durch ein versäumtes oder fehlerhaftes Neugeborenenscreening erst nach der Neugeborenenzeit diagnostiziert wird, tritt immer eine erhebliche Wachstumsretardierung ein (Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Neugeborenen und Kleinkindern“).

Die häufigste Ursache gestörten Wachstums durch Exzess an Kortisol ist im Kindesalter das iatrogene Cushing-Syndrom. Die Störung tritt auch bei nichtsystemischer Verabreichung von Glukokortikoiden auf, z. B. bei Einsatz von potenten inhalativen Steroiden zur Asthmabehandlung. Hier kann sich initial das Cushing-Syndrom sehr subtil zeigen, mit Wachstumsstillstand und leichter Gewichtszunahme ohne weitere Symptome und Beschwerden des Cushing-Syndroms (Kap. „Nebennierenüberfunktion bei Kindern und Jugendlichen“).

Karlberg beschreibt in seinem ICP-Modell („infancy-childhood-puberty“, ICP) des kindlichen Wachstums drei charakteristische Wachstumsphasen, nämlich die des Säuglingsalters („infancy“), die der Kindheit („childhood“) und die der Pubertät („puberty“) (Karlberg et al. 1987). Diese Phasen haben eine unterschiedliche Wachstumsdynamik, der unterschiedliche Ressourcen und Steuerungen zugrunde liegen. In der letzten, der pubertären Phase, sind die Sexualhormone neben dem Wachstumshormon der wesentliche Faktor für die beobachtete Wachstumsbeschleunigung. Bei Ausbleiben der Gonadarche kommt es regelhaft bei beiden Geschlechtern zu einem Absinken der Wachstumsgeschwindigkeit wie in Abschnitt „Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät“ beschrieben. Der oder die Jugendliche verbleibt in der Wachstumsphase der Kindheit („childhood“), die durch eine mit der Zeit abnehmende Wachstumsgeschwindigkeit charakterisiert ist. Bei Fortbestehen des Hypogonadismus kann der Epiphysenschluss nicht erfolgen mit der Konsequenz eines unbegrenzten, wenn auch extrem langsamen Wachstums, das schließlich zu einem eunuchoiden Hochwuchs mit auffällig langen Extremitäten führen kann (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“).

Kinder mit konsumierenden Erkrankungen wie zyanotischen Herzvitien, schwerem Asthma bronchiale, chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Kurzdarmsyndrom, Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, Mukoviszidose, unbehandelter Zöliakie, renaler tubulärer Azidose u. a. haben häufig eine chronische Wachstumsstörung mit Verlangsamung des Längenwachstums und Verzögerung der Knochenreife und der pubertären Reifung. Endokrinologische Untersuchungen zeigen häufig eine normale oder gesteigerte Wachstumshormonsekretion und erniedrigte Serumspiegel von IGF-1, die eine periphere Wachstumshormonresistenz annehmen lassen. Nicht selten ist die Störung des Wachstums das erste und manchmal lange singuläre Symptom der Grunderkrankung.

Catch-up-Wachstum braucht eine korrekte Diagnose und effiziente Behandlung der Grunderkrankung. Da die klinische Untersuchung allein nicht sensitiv genug ist, um alle Differenzialdiagnosen des organischen Kleinwuchses zu erfassen, wird bei der Abklärung einer Wachstumsstörung im Kindesalter eine Laboruntersuchung empfohlen, deren Parameter in Tab. 3 dargestellt sind.

Die Ursachen der endokrinen Veränderungen bei organischem Kleinwuchs sind vielseitig. Von Relevanz sind eine verminderte Kalorienaufnahme und ein erhöhter Kalorienverbrauch, da u. a. die Wachstumshormonsensitivität der Leber insulinabhängig ist. Es spielen aber auch komplexe Interaktionen zwischen Faktoren der chronischen Inflammation und der Wachstumshormon-IGF-1-Achse eine Rolle. Bei Kindern mit chronischer rheumatoider Arthritis wurde Interleukin-6 als ein solcher Kandidat identifiziert, bei Kindern mit Störungen der Nierenfunktion oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen scheinen Mitglieder der Gruppe der Suppressors of cytokine signaling (SOCS) eine relevante Rolle zu spielen.

In einem bedrückenden, lieblosen oder missbrauchenden Umfeld entwickeln Kinder aus bisher pathophysiologisch ungeklärten Gründen einen Wachstumshormonmangel, der eine Verminderung oder gar einen Stillstand des Wachstums bewirkt. Auffällige Interaktionen zwischen Eltern und Kind, sekundäre Enuresis und Enkopresis, untypische Hämatome oder reaktionsloses Tolerieren der Blutentnahme können Indizien für eine Kindesmisshandlung als Grundlage einer Wachstumsstörung sein. Die Kinder zeigen ein rasantes Aufholwachstum und eine Normalisierung ihrer Wachstumshormonsekretion, wenn sie aus ihrem häuslichen Milieu herausgenommen werden.

Mit dem zunehmenden Erfolg der Krebsbehandlung im Kindesalter erhöht sich die Prävalenz von Wachstumsstörung, die durch kraniale, kraniospinale oder Ganzkörperbestrahlung oder ggf. Chemotherapie hervorgerufen werden (Kap. „Endokrinologische Langzeitfolgen in der pädiatrischen Onkologie“). Die Bestrahlung von Hypothalamus und Hypophyse setzt dosisabhängig einen Defekt, der sich als Hormonmangel erst nach einem symptomfreien Intervall von Jahren bis zu einem Jahrzehnt oder länger manifestieren kann. Niedrige Bestrahlungsdosen können einen isolierten Wachstumshormonmangel, hohe Dosen multiple hypophysäre Ausfälle verursachen. In den ersten Jahren der Hormoninsuffizienz ist der Mangel häufig hypothalamisch begründet, da hier die Radiosensitivität deutlich höher ist als in der Hypophyse.

Pathologisches Wachstum kann auch durch ein vermindertes Längenwachstum der Wirbelsäule im Rahmen einer direkten Schädigung der Wachstumsfugen verursacht sein, die Kinder sind dann im Verlauf deutlich disproportioniert mit kurzem Rumpf. Kinder mit kranialer Bestrahlung in jungen Jahren neigen dazu, eine Pubertas praecox zu entwickeln, die bei unzureichender Behandlung und frühzeitigem Epiphysenschluss ebenfalls zu einem Kleinwuchs im Erwachsenenalter beitragen kann.

Kinder nach einer Krebserkrankung mit nachgewiesenem Wachstumshormonmangel sind Kandidaten für eine Behandlung mit Wachstumshormon. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Kinder nach kranialer Bestrahlung, die einen Wachstumshormonmangel entwickelten, mit dem Insulin-Hypoglykämie-Test bereits nach 5 Jahren, mit dem Arginin-GHRH-Test aber erst nach 10 Jahren sicher diagnostiziert werden können (Darzy et al. 2003).

Die Anwendungsbeobachtung dieser Kinder unter Wachstumshormontherapie hat keine Hinweise für eine erhöhte Gefahr eines Rückfalls ergeben. Allerdings fand eine aktuelle retrospektive Studie, in der 361 Kinder in Remission mit Wachstumshormon behandelt wurden, ein um den Faktor 2,15 (95 % Konfidenzintervall; 1,3–3,5) erhöhtes Risiko für Zweittumoren gegenüber Kindern in Remission, die nicht mit Wachstumshormon behandelt wurden. Dieses leicht erhöhte Risiko sollte gegenüber der Bedürftigkeit einer Substitution von Wachstumshormon abgewogen werden (Ergun-Longmire et al. 2006).

Der konstitutionelle oder auch familiäre Hochwuchs ist eine Normvariante menschlichen Wachstums und stellt – ähnlich wie der Kleinwuchs – keine eindeutige Indikation für eine Behandlung dar. Die psychosoziale Belastung des Hochwuchses wiegt bei Mädchen schwerer als bei Jungen, sodass diese häufiger dem Arzt vorgestellt werden. Wachstumshormon- und IGF-1-Spiegel sind bei hochwüchsigen Kindern häufig im oberen Normalbereich.

Nach klinischem Ausschluss von pathologischen Hochwuchsformen kommt der Skelettalterbestimmung zur Abschätzung der Endgrößenprognose neben der klinischen Bestimmung der Pubertätsreife die entscheidende Bedeutung zu. Da die Bestimmung der Knochenreife durch Radiologen oder Endokrinologen meistens mittels vergleichender Betrachtung vom Röntgenbild der linken Hand und einem „normativen“ Atlasbild (Greulich und Pyle 1959) erfolgt, sind interindividuelle und intraindividuelle Ungenauigkeiten von bis zu einem Jahr Differenz in der Bestimmung dieser Untersuchung systemimmanent. Neuere Techniken der Bildverarbeitung („Boneexpert“) ermöglichen eine automatisierte Untersuchung des Röntgenbildes, die den individuellen Faktor Arzt eliminiert, aber von einer ausreichenden Qualität der Röntgenaufnahme zur Erfassung der relevanten Strukturen abhängig ist (Martin et al. 2009). Die Berechnung der Endgrößenprognose nach der Methode von Bayley und Pinneau (1952) auf der Basis der Skelettalterbestimmung ermöglicht nach unserer retrospektiven Erhebung bei hochwüchsigen Mädchen recht zuverlässige Prognosen, während die Endgröße von hochwüchsigen Jungen im Durchschnitt um 2 cm überschätzt wird (Binder et al. 1997).

Der transitorische Hochwuchs im Rahmen der konstitutionellen Akzeleration von Wachstum und Pubertät ist Ausdruck einer Tempovariante, die genauso häufig ist (3 % aller Kinder) wie die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät. Diese Kinder haben vor ihrer Pubertät ein akzeleriertes Skelettalter (>1 Jahr älter als Lebensalter) und häufig Übergewicht. Der früh-normale Eintritt der Pubertät bestätigt die Verdachtsdiagnose. Häufig ist ein Elternteil oder ein älteres Geschwisterkind von dieser Entwicklungsvariante ebenfalls betroffen. Übergewicht und Adipositas fördern die Manifestation dieser Normvariante des Wachstums.

Das Klinefelter-Syndrom tritt bei Neugeborenen im Verhältnis von ca. 1:1000 auf und ist definiert durch den 47,XXY-Karyotyp. Selten liegt ein 46,XY/47,XXY-Mosaik vor. Die Jungen sind ab der Kindergartenzeit moderat hochwüchsig (Aksglaede et al. 2008), haben eine leichte Lernschwäche und eine verzögerte Pubertät, die aber von den meisten normal durchschritten wird, sodass die Kinder nur selten wegen eines Hypogonadismus beim Kinderendokrinologen vorgestellt werden. Im jugendlichen Alter können die Jungen lange Extremitäten, eine eher feminine Körperausformung mit breitem Becken und schmalen Schultern und eine ausgeprägte Pubertätsgynäkomastie entwickeln. Die Endgröße liegt im Durchschnitt 1,0 SD über der familiären Zielgröße (Aksglaede et al. 2008).

Das 47,XYY-Syndrom ist genauso häufig wie das Klinefelter-Syndrom. Die Jungen werden selten diagnostiziert, können allerdings in Einzelfällen erhebliche Körperhöhen weit über 210 cm erreichen. Auch hier beginnt das beschleunigte Wachstum früh und ist begleitet von einer normalen oder leicht retardierten Pubertät. Die Endgröße liegt im Durchschnitt 2,5 SD über der familiären Zielgröße (Aksglaede et al. 2008).

Mädchen mit 47,XXX-Syndrom sind im Unterschied zu Jungen mit Klinefelter-Syndrom fertil. Die Prävalenz dieser numerischen Chromosomenstörung, die in der Gesamtpopulation bei 1:1000 liegen soll, ist unter den hochwüchsigen Mädchen einer Wachstumssprechstunde nach unserer Erfahrung verschwindend gering.

In diesen Fällen liegt in der Regel eine Skelettalterakzeleration um mehr als ein Jahr vor. Bei zu später oder unzureichender Behandlung resultieren ein vorzeitiger Epiphysenschluss und ein Kleinwuchs im Erwachsenenalter.

Auch die Hyperthyreose beschleunigt Wachstum und Knochenreifung. Dies sind aber nicht die frühen und auch nicht die zunächst vom Patienten wahrgenommenen Symptome der Störung. Chronische Übersubstitution der Hypothyreose kann diesen Effekt ebenfalls hervorrufen. Messung von freiem Thyroxin (fT₄) und thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) sind diagnostisch.

Der Wachstumshormonexzess durch ein wachstumshormonproduzierendes Adenom der Hypophyse ist eine absolute Rarität. Die Kinder erreichen enorme Wachstumsgeschwindigkeiten und Körperhöhen, die interessanterweise nicht mit einer Knochenreifungsakzeleration einhergehen. Folglich sind gigantische Körperhöhen im Erwachsenenalter als Folge dieser Endokrinopathie möglich. Zusätzlich zum extrem schnellen Längenwachstum kommt es zu einer Vermehrung von Muskulatur und Bindegewebe mit ähnlichen Aspekten wie bei der Akromegalie im Erwachsenenalter. Der IGF-1-Serumspiegel ist pathologisch erhöht, die Wachstumshormonspiegel sind ebenfalls sehr hoch und lassen sich im oralen Glukosetoleranztest (oGTT) nicht unter 1 oder 2 μg/l senken (Cave: Grenzwert ist abhängig vom gewählten Nachweisverfahren!). Das Adenom muss durch eine MRT lokalisiert und neurochirurgisch entfernt werden. Nach erfolgreicher Operation kommt es zu einem ausgeprägten Catch-down-Wachstum.

Eine weitere seltene Endokrinopathie, die mit exzessivem Hochwuchs und Hyperpigmentierung einhergeht, ist der autosomal-rezessiv vererbte familiäre Glukokortikoidmangel, der genetisch durch Mutationen im ACTH-Rezeptor definiert ist. Die Kinder haben sehr hohe ACTH-Spiegel zusammen mit einem Kortisolmangel. Substitution mit Hydrokortison normalisiert das Wachstum und mindert die Hyperpigmentierung.