Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Gerhard Binder und Joachim Wölfle

Störungen des Wachstums

Wachstum ist ein Prozess, der durch Zellvermehrung, Zellvergrößerung und kontrollierten Zelltod einen Zuwachs an messbarer Größe herbeiführt. Dieser Prozess ist kontrolliert, damit die erzielten Größen einen bestimmten vom Organismus als sinnvoll erachteten Rahmen nicht über- oder unterschreiten. Das menschliche Wachstum ist individuell verschieden und wird durch die genetische Ausstattung, durch Signalsysteme (die wesentlich vom Genotyp abhängen) sowie durch Ernährung und andere Umweltfaktoren kontrolliert. Die Zunahme an Körperhöhe ist kein linearer Prozess, es gibt verschiedene endogen getriggerte Phasen schnellen und langsamen Wachstums, die wiederum subtil moduliert werden durch andere Faktoren wie z. B. die Jahreszeit mit dem winterlichen Absinken der Wachstumsgeschwindigkeit. Während der Fokus der Wachstumsforschung in der Vergangenheit wesentlich auf dem Endokrinium lag, hat er sich in den letzten 10 Jahren mehr auf die Wachstumsfuge des Knochens verschoben. An diesem Ort ist die endokrinologische Kontrolle nur ein Teil des komplexen regulativen Apparates, der Knochenwachstum generiert. Gleichzeitig führten die Fortschritte in der genetischen Diagnostik zu einem besseren Verständnis von Wachstumsstörungen; so wurden u. a. bei proportioniertem Klein- und Hochwuchs genetische Veränderungen gefunden, die man bislang nur mit disproportionierten Wachstumsstörungen oder Skelettdysplasien in Verbindung gebracht hatte.

Physiologie kindlichen Wachstums

Wachstum ist ein Prozess, der durch Zellvermehrung, Zellvergrößerung und kontrollierten Zelltod einen Zuwachs an messbarer Größe herbeiführt. Dieser Prozess ist kontrolliert, damit die erzielten Größen einen bestimmten vom Organismus als sinnvoll erachteten Rahmen nicht über- oder unterschreiten. Das menschliche Wachstum ist individuell verschieden und wird durch die genetische Ausstattung, durch Signalsysteme (die wesentlich vom Genotyp abhängen) sowie durch Ernährung und andere Umweltfaktoren kontrolliert. Die Zunahme an Körperhöhe ist kein linearer Prozess, es gibt verschiedene endogen getriggerte Phasen schnellen und langsamen Wachstums, die wiederum subtil moduliert werden durch andere Faktoren wie z. B. die Jahreszeit mit dem winterlichen Absinken der Wachstumsgeschwindigkeit. Während der Fokus der Wachstumsforschung in der Vergangenheit wesentlich auf dem Endokrinium lag, hat er sich in den letzten 10 Jahren mehr auf die Wachstumsfuge des Knochens verschoben. An diesem Ort ist die endokrinologische Kontrolle nur ein Teil des komplexen regulativen Apparates, der Knochenwachstum generiert (Baron et al. 2015). Gleichzeitig führten die Fortschritte in der genetischen Diagnostik zu einem besseren Verständnis von Wachstumsstörungen; so wurden u. a. bei proportioniertem Klein- und Hochwuchs genetische Veränderungen gefunden, die man bislang nur mit disproportionierten Wachstumsstörungen oder Skelettdysplasien in Verbindung gebracht hatte.
Zum vereinfachenden Verständnis kann das kindliche Wachstum mathematisch in drei Phasen aufgeteilt werden, wie das ICP-Modell von Karlberg et al. (1987) demonstriert:
  • Die Infancy-Komponente kindlichen Wachstums, die eine dezelerierende Fortsetzung des fetalen Wachstums darstellt, dominiert in den ersten 3 Lebensjahren. Der Säugling bzw. das Kleinkind wächst rapide und „normalisiert“ dabei seine Körperlänge/höhe in Orientierung an seinem genetischen Potenzial (Genotyp).
  • Es folgt schon im ersten Lebensjahr die lang wirksame Childhood-Komponente, die durch eine abnehmende Wachstumsgeschwindigkeit charakterisiert ist.
  • Die Puberty-Komponente mit ihrer sigmoiden Verlaufskurve beendet schließlich das menschliche Wachstum.
Diese drei Komponenten des kindlichen Wachstums werden durch unterschiedliche Faktoren wesentlich beeinflusst. In der ersten schnellen Infancy-Phase dominiert der Einfluss der Ernährung. Eine gestörte hormonelle Regulation der Wachstumshormon-IGF-1-Achse (Insulin-like growth factor 1, IGF-1) manifestiert sich in dieser Phase nur bei sehr schweren Hormonmangelzuständen. Da die Geburtslänge unter starkem Einfluss der intrauterinen Versorgung steht, kommt es postnatal zu eindrucksvollen Veränderungen der Körperlänge/höhe. Ehemalige hypertrophe Neugeborene wachsen in dieser Phase häufig langsamer, hypotrophe Neugeborene häufig schneller als die normotrophen Neugeborenen. In der Phase der Childhood-Komponente ist das Wachstumshormon (Growth hormone, GH) – neben dem Schilddrüsenhormon – der wesentliche regulierende Faktor des kindlichen Wachstums. Der klassische Wachstumshormonmangel kann in diesem Alter zwischen dem 3. und 9. Lebensjahr, wenn die Childhood-Komponente dominierend ist, diagnostiziert werden. Das Timing der letzten Komponente ist höchst variabel (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“). Späte Pubertät und stärkeres pubertäres Wachstum der Jungen sind ursächlich für den Größenunterschied von 12,5–13 cm zwischen den Geschlechtern. Die Sexualhormone sind in Kombination mit dem Wachstumshormon die wesentlichen Faktoren, die das Wachstum der Puberty-Komponente definieren. Die hohe Tempovariabilität dieses Wachstumsabschnitts macht ihn nicht nur für die betroffenen Kinder, sondern auch für den analysierenden Arzt zu einem der schwierigsten.

Endokrine Regulation des kindlichen Wachstums

Die endokrine Regulation des Wachstums erfolgt wesentlich durch das Zusammenspiel von Wachstumshormon und dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor IGF-1. Andere Hormone spielen ebenfalls eine Rolle, häufig interagieren diese mit der Wachstumshormon-IGF-1-Achse. Wesentliche Gene, Proteine und Regulationswege des kindlichen Wachstums sind in Abb. 1 dargestellt.
Das Wachstumshormon wird pulsatil aus dem Vorderlappen der Hypophyse ausgeschüttet. Die Amplituden der messbaren Serumspitzen sind durch das hypothalamische Growth hormone releasing hormone (GHRH) gesteuert, während die Serumkonzentrationen des Wachstumshormons durch den kontinuierlichen Effekt von Somatostatin bewirkt werden. Ghrelin, ein octanyliertes kleines Peptid mit orexigener Wirkung, unterstützt die Wirkung von GHRH an der somatotropen Zelle des Hypophysenvorderlappens.
Das Wachstumshormon ist ein Gemisch aus verschiedenen Proteinen, wobei die quantitativ dominierende Form das 22-kD-GH (80–90 %) darstellt. Durch alternatives Splicing entsteht 20-kD-GH (10–20 %), das eine ähnliche biologische Aktivität wie das 22-kD-GH aufweist. Das Wachstumshormon bindet an den Wachstumshormonrezeptor (Growth hormone receptor, GHR), der in zahlreichen Geweben exprimiert wird. Durch die Bindung kommt es zu einer Konformationsänderung des als Dimer vorliegenden GHR und einer Aktivierung von verschiedenen intrazellulären Signalwegen, von denen der JAK2-STAT5b-Signalweg besonders wichtig ist, da die Aktivierung dieser Kinasen für die wachstumshormonregulierte IGF-1-Produktion der Leber von herausragender Bedeutung ist. Ein Teil des extrazellulären Anteils des GHR wird durch geregelte Abspaltung vom Restprotein getrennt und fungiert als Bindungsprotein (Growth hormone binding protein, GHBP) für das Wachstumshormon im menschlichen Serum. Die Insulin-like growth factors 1 und 2 (IGF-1 und IGF-2) sind mit dem Proinsulin strukturell verwandt. Beide Faktoren sind relevant für das Wachstum des Feten. Postnatal scheint IGF-1, dessen Serumspiegel im Unterschied zu dem von IGF-2 durch das Wachstumshormon reguliert ist, allein die endokrine Wachstumsregulation zu übernehmen. IGF-1 ist im Serum fast vollständig an das Protein Insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) gebunden, dessen Lebersynthese ebenfalls durch Wachstumshormon reguliert ist. Die beiden Proteine bilden zusammen mit einem anderen Protein, der Acid-labile subunit (ALS), einen ternären Komplex im Serum. Die Wirkungen von IGF-1 und von IGF-2 werden über den IGF-1-Rezeptor vermittelt, der dem Insulinrezeptor strukturell und funktionell sehr ähnlich ist. Auf der Endstrecke des endokrin regulierten Körperwachstums befindet sich der Knochen als Endorgan und Ziel der Hormonwirkung.
Die kleinste biologische Untereinheit des im Längenwachstum befindlichen Skeletts ist die Wachstumsfuge. Gemäß der Dual-effector-Theorie fördert das Wachstumshormon in der wachsenden Epiphysenfuge des Knochens die Differenzierung und IGF-1-Sensitivität von Chondroblasten, die dann von IGF-1 klonal vermehrt werden. Dabei kann auch die lokale Produktion von IGF-1, die durch das Wachstumshormon reguliert ist, eine Rolle spielen. Wie das Wachstum, so variiert auch die Bereitstellung von Wachstumshormon und IGF-1 von Kind zu Kind: In der Regel haben idiopathisch Kleinwüchsige niedrigere Spiegel dieser Hormone als idiopathisch Hochwüchsige.
Auf endokrine und parakrine Reize hin wandeln sich Knorpelstammzellen, die in begrenzter Anzahl in der sog. Ruhezone warten, in proliferierende Chondrozyten und in hypertrophierende Chondrozyten um, die schließlich in der Apoptose verkalken. Diese Vorgänge unterliegen einer intrinsischen, nichthormonellen Regulation, die eine effektive Differenzierung der Knochenvorläuferzellen mit dem Ziel der Generierung eines ausreichend langen, breiten und stabilen Knochens gewährleisten soll (Van der Eerden und Wit 2003). Hierbei spielen intrazelluläre und parakrine Signale in der Wachstumsfuge ebenso eine Rolle wie die Beschaffenheit und das Volumen der extrazellulären Knochenmatrix (Baron et al. 2015).

Säkularer Trend des Wachstums

Eine Zunahme von Körpergröße und Tempo der körperlichen Entwicklung von aufeinander folgenden Generationen wurde etwa seit Mitte des 19. Jahrhunderts beschrieben. In einer aktuellen Auswertung auxologischer Daten von über 140.000 Zwillingspaaren, die in den Jahren zwischen 1886 und 1996 geboren wurden, gab es keinen Hinweis auf einen wesentlichen genetischen Beitrag zum säkularen Trend; eher stützen diese Daten die zentrale Rolle von Umweltfaktoren (Jelenkovic et al. 2016). Diese Umweltveränderungen beinhalten u. a. eine Verbesserung von Ernährung, hygienischen Verhältnissen und medizinischer Versorgung. Auch wurde unser pathophysiologisches Verständnis zum sog. Hungergedächtnis erweitert, das eine Rolle bei dem säkularen Trend in den ersten Lebensjahren zu spielen scheint. Hierunter versteht man das Phänomen, dass nach Phasen von Malnutrition in der frühen Kindheit Längen- und Gewichtsentwicklung auch bei Verbesserung bzw. Normalisierung der Ernährung dauerhaft eingeschränkt bleiben und damit zum sog. „Stunting“ von Kleinkindern in Entwicklungsländern beitragen. Pathophysiologisch scheint eine malnutritionsinduzierte dauerhafte Veränderung des intestinalen Mikrobioms eine wichtige Rolle zu spielen. Seit Mitte des 19. Jahrhunderts nahm die Erwachsenengröße in den meisten Ländern Europas um durchschnittlich 1–2 cm/Dekade zu. Jüngere epidemiologische Untersuchungen legen aber nahe, dass selbst bei bester Ernährung und medizinischer Versorgung das Wachstumspotenzial eines Menschen nicht unbegrenzt ist. So ist derzeit ein relevanter säkularer Trend der Erwachsenengröße vor allem noch in Ländern der zweiten oder dritten Welt zu beobachten, während in den meisten Industrienationen nur noch geringe Veränderungen der Körperhöhe auffallen (Gohlke und Woelfle 2009).

Erkrankungen

Kleinwuchs

Abweichungen von der normalen Körperhöhe sind ein häufiger Konsultationsgrund beim Kinderarzt. Eine sachgerechte Beurteilung setzt Erfahrung in der Bewertung des Wachstums und der körperlichen Reifung des Kindes mit seiner großen natürlichen Variationsbreite voraus. Die Methoden zur Erfassung und Beurteilung des kindlichen Wachstums sind im Kap. „Klinische Untersuchung in der pädiatrischen Endokrinologie“ dargestellt.
Alle Kinder, deren Körperlänge bzw. Körperhöhe unterhalb des 3. Perzentils (–1.88 SDS, „standard deviation score“) bezogen auf Geschlecht, Alter und Population liegt, sind per Definition kleinwüchsig. Dieses statistische Kriterium erfüllen bei Benutzung aktueller Perzentilen eben 3 % aller deutschen Kinder. Kleinwuchs kann bei Geburt vorliegen oder entsteht später durch zu langsames oder zu früh endendes Wachstum. Nur etwa jedes vierte kleinwüchsige Kind hat eine mit den heutigen Mitteln diagnostizierbare Entität. Welches Kind mit Kleinwuchs krank und deshalb therapiebedürftig ist, hängt von der Ursache, dem Ausmaß der Normabweichung, dem individuell verspürten Leid und dem die Diagnose und die Therapie begleitenden gesellschaftlichen Konsens ab. Zusätzlich sollte berücksichtigt werden, dass für zahlreiche Erkrankungen neben dem Kleinwuchs andere phänotypische Merkmale bestehen, die ggf. zu einem zusätzlichen Leidensdruck führen. Beispielhaft sei hier das Ullrich-Turner-Syndrom angeführt (s. unten). Vermutlich sind psychosoziale Bedingungen dafür ausschlaggebend, dass kleinwüchsige Jungen sehr viel häufiger zur Vorstellung in die Wachstumssprechstunde kommen als kleinwüchsige Mädchen. Eine Auflistung wesentlicher Ursachen des Kleinwuchses zeigt die folgende Übersicht.
Ursachen des Kleinwuchses im Kindes- und Jugendalter
  • Familiärer oder idiopathischer Kleinwuchs
  • Kleinwuchs durch konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät
  • Syndromatischer Kleinwuchs (Kleinwuchs mit Minoranomalien)
  • Skelettdysplasien (Kleinwuchs mit disproportioniertem Körperbau)
    • Hypochondroplasie
    • Spondyloepiphysäre Dysplasie
    • Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom)
      u. a.
  • Intrauteriner Kleinwuchs (SGA ohne Aufholwachstum)
  • Endokriner Kleinwuchs
  • Organischer Kleinwuchs
    • Kardiale Ursachen
    • Pulmonale Ursachen
    • Lebererkrankungen
    • Gastrointestinale Erkrankungen
    • Renale Ursachen
    • Chronische Anämien
    • Muskuläre und neurologische Erkrankungen
    • Chronisch entzündliche Erkrankungen
  • Kleinwuchs durch metabolische Störungen
    • Störungen des Kalzium-Phosphat-Metabolismus
    • Störungen des Kohlenhydratmetabolismus
    • Störungen des Lipidmetabolismus
    • Störungen des Aminosäuren- und Proteinmetabolismus
    • Störungen des Knochenmetabolismus
  • Psychosozialer Kleinwuchs
  • Kleinwuchs durch iatrogene Ursachen
    • Hochdosierte systemische Glukokortikoidtherapie
    • Hochdosierte lokale Glukokortikoidtherapie (Inhalationen, intestinale Klysmen etc.)
    • Schädel- oder Ganzkörperbestrahlung
    • Chemotherapie
Wachstumsstörungen manifestieren sich durch pathologisches Wachstum mit verminderter Wachstumsgeschwindigkeit (<P25), die zu einem Durchwandern der Körperhöhen-Perzentilen nach unten führt; man spricht von perzentilenflüchtigem Wachstum. Pathologisches Wachstum ist nicht gebunden an die Körperhöhe des Kindes, verursacht aber auf Dauer Kleinwuchs. Man unterscheidet die
  • primäre Wachstumsstörung, die bei Geburt schon vorhanden ist, von der
  • sekundären Wachstumsstörung, deren Ursprung zeitlich nach der Geburt festzumachen ist.
Bei erfolgreicher Behandlung einer Wachstumsstörung beobachten wir ein Catch-up-Wachstum: Das Kind wächst so lange beschleunigt, bis es seinen genetisch festgelegten familiären Zielbereich wieder erreicht hat.
Die Kriterien für eine sinnvolle Zuweisung von kleinen Kindern an eine spezialisierte Wachstumssprechstunde sind Gegenstand von epidemiologischer Forschung und wissenschaftlicher Diskussion. Jedes Zentrum hat seine Kriterien, wann es Kleinwuchs für abklärungsbedürftig erachtet. In der folgenden Übersicht sind evidenzbasierte Kriterien aus den Niederlanden genannt, denen das Ziel zugrunde liegt, therapiebedürftige Kinder früh zu erkennen und unnötige Untersuchungen von gesunden Kindern zu vermeiden (Grote et al. 2008).
Kriterien für die Zuweisung eines kleinen Kindes an eine spezialisierte Wachstumssprechstunde (Van der Eerden und Wit 2003)
  • Im Alter von 0–3 Jahren
    • Körperlänge/höhe <–3 SDS und Geburtsgewicht >2500 g
    • Körperlänge/höhe im Abstand von 6 Monaten gemessen <–2,5 SDS und Geburtsgewicht >2500 g
  • Im Alter von 3–10 Jahren
    • Körperhöhe <–2,5 SDS
    • Körperhöhe <–2 SDS und Abstand zur familiären Zielgröße >2 SD
    • Pathologische Wachstumsgeschwindigkeit (<P25)
    • Körperhöhe <–2 SDS und SGA bei Geburt
  • In jedem Alter
    • Alle Kinder mit auffälligem Wachstumsmuster und zusätzlichen auffälligen Symptomen wie z. B. Disproportion des Skeletts oder Minoranomalien, auch wenn sie keines der o. g. Kriterien erfüllen
Zunächst sollen nun die häufigen Normvarianten des kindlichen Wachstums, der familiäre Kleinwuchs und die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät, dargestellt werden.

Familiärer Kleinwuchs

Wachstumsverlauf und Endgröße sind nach heutigem Kenntnisstand vorwiegend genetisch determiniert. Das Wissen über die hierfür entscheidenden Gene ist auch nach Fertigstellung des humanen Genomprojekts noch extrem spärlich. Genomweite Assoziationsstudien von schließlich über 250.000 erwachsenen Individuen haben zur Identifikation von 423 Kandidatenloci für die genetische Definition der Erwachsenen-Körperhöhe beigetragen, die für sich genommen allerdings bisher nur etwa 16 % der Variabilität erklären (Lettre et al. 2008; Wood et al. 2014). Aktuell können wir davon ausgehen, dass die genetische Architektur der Körperhöhe durch eine sehr große, aber begrenzte Anzahl (Tausende) von kausalen Genvarianten charakterisiert ist, die sich in genomischen und funktionellen Clustern versammeln (Wood et al. 2014). Somit haben wahrscheinlich mehr als 5 % aller menschlichen Gene einen Anteil am Körperhöhenwachstum.
Das genetische Potenzial des Kindes kommt wesentlich in den Körperhöhen der biologischen Eltern zum Ausdruck. Die Zielgröße des Kindes nach Tanner ist die mittlere Körperhöhe beider Eltern, zu der bei Jungen 6,5 cm addiert und von der bei Mädchen 6,5 cm subtrahiert werden. Der Streubereich der 2-fachen Standardabweichungen (SD) wird mit ±8,5 cm angegeben (Tanner 1985), er definiert die obere und untere Grenze des Perzentilbereichs der Zielgröße. Dieser so definierte Zielgrößenbereich ist in der pädiatrischen Praxis ein sehr hilfreicher Orientierungsparameter für das normale Wachstum eines bestimmten Kindes, da perzentilenparalleles Wachstum im familiären Zielbereich – auch bei Kleinwuchs – eine ernsthafte Wachstumsstörung sehr unwahrscheinlich macht. In der Mehrzahl der Fälle liegt ein familiärer bzw. konstitutioneller Kleinwuchs vor, bei dem der Kleinwuchs der Eltern genetisch an das Kind weitergegeben wurde. Charakteristischerweise wird diese genetisch determinierte „Wahl“ eines bestimmten Perzentilbereichs in Orientierung an der familiären Zielgröße in den ersten 2(–3) Lebensjahren getroffen, also während die Infancy-Komponente das Wachstum dominiert (Modell nach Karlberg). Daher ist perzentilkreuzendes Wachstum vor dem 3. Lebensjahr nicht selten bei Säuglingen und Kleinkindern nachweisbar und häufig nicht pathologisch. Nach dem 3. Geburtstag verläuft der normale Körperhöhenzuwachs bis zum Beginn des pubertären Altersbereichs parallel zur Perzentilenschar.

Idiopathischer Kleinwuchs

Der Begriff idiopathischer Kleinwuchs bezeichnet den Kleinwuchs, der lediglich eine (genetische) Normvariante menschlichen Wachstums darstellt (Ranke 1996). Diese Definition schließt neben den Kindern mit familiärem Kleinwuchs auch Kinder ein, die außerhalb ihres familiären Zielbereichs wachsen. Gerade in Bezug auf diese Kinder ist die Diagnose idiopathischer Kleinwuchs eine Ausschlussdiagnose, die eine ausführliche Diagnostik voraussetzt.

Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät

Eine Zeitvariante des Wachstums ist ein langsameres und längeres Wachstum in Kombination mit einem verspäteten Eintritt in die Pubertät. Die Häufigkeit der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät beträgt definitionsgemäß 3 % und kommt bei kleinwüchsigen, hochwüchsigen und normal großen Kindern vor. Mit dieser Problematik präsentieren sich Jungen häufiger als Mädchen. Retrospektive longitudinale Untersuchungen aus Finnland legen nahe, dass die Jungenwendigkeit bei der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät auf einen Vorstellungsbias zurückgeht und diese Tempovariante des Wachstums tatsächlich bei beiden Geschlechtern gleich häufig vorkommt (Wehkalampi et al. 2008).
Der Leidensdruck der Jugendlichen mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät ist beträchtlich, da sie nicht nur kleiner, sondern auch häufig, im Unterschied zu ihrer Altersgruppe, ohne jede pubertäre Entwicklung sind.
Die Diagnose der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät ist eine Verdachtsdiagnose bis zu dem Zeitpunkt, an dem die Pubertät spontan einsetzt.
Die definitive Diagnose kann erst dann gestellt werden, wenn bei Jungen die Pubertät nach dem Alter von 14 Jahren spontan beginnt und zwar mit einer Zunahme des Hodenvolumens über 3 ml (Prader-Orchidometer); bei Mädchen sollte die Pubertät nach dem Alter von 13 Jahren spontan mit einer Brustentwicklung des Tanner-Stadiums B2 einsetzen (Largo und Prader 1983a, b). In den nachfolgenden klinischen Untersuchungen sollte eine spontane Weiterentwicklung der Pubertätsmerkmale bis zur vollen Geschlechtsreife dokumentiert sein (Differenzialdiagnose Hypogonadismus).
In vielen Fällen weist die Familienanamnese auf die Diagnose hin, da nicht selten auch Eltern oder ältere Geschwister eine konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät erlebt haben. Wissenschaftliche Stammbaumanalysen über mehrere Generationen erklären diese Beobachtung mit einem autosomal-dominanten Erbgang mit guter Penetranz (Wehkalampi et al. 2008). Die Anamnese sollte daher auf jeden Fall das Menarchealter der Mutter und eine Frage nach einer späten körperlichen Entwicklung und spätem Körperwachstum des Vaters enthalten.
Über das Wachstum von Jugendlichen mit einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum ist leider bisher wenig systematisch geforscht worden. Wir gehen inzwischen davon aus, dass bei vielen Kindern mit dieser Tempovariante die Verminderung des Wachstums in den ersten Lebensjahren beginnt. Daten aus Finnland deuten auf einen Größenverlust von 0,6 Körperhöhen-SDS bis zum Alter von 7 Jahren hin (Wehkalampi et al. 2008). Das Wachstum ist danach besonders im pubertären Alter zum Zeitpunkt des normalen pubertären Wachstumsschubes vermindert, sodass ein besonders ausgeprägtes Abweichen der Körperhöhe von dem perzentilenparallelen Wachstum eintreten muss (zusätzlicher Verlust von ca. 1,0 Körperhöhen-SDS im pubertären Alter). Die meisten der heute verwendeten Wachstumskurven zeigen Körperhöhen, die sich auf einen normalen Pubertätsbeginn und einen normalen pubertären Wachstumsschub beziehen, da die Daten an Normalkollektiven erhoben wurden. Sie zeigen in der Regel nicht den Wachstumsverlauf von Jugendlichen an, die später in die Pubertät eintreten. Eine Ausnahme sind die Wachstumskurven von Tanner für nordamerikanische Kinder und Jugendliche mit verzögerter körperlicher Reifung (Tanner und Davies 1985). Die Wachstumsgeschwindigkeit der Jugendlichen mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät muss daher mit den für diese Gruppe vorliegenden Referenzwerten von Tanner (Tanner und Davies 1985) oder mit den extrapolierten Daten von Rikken (Rikken und Wit 1992) verglichen werden. Eine pathologische Wachstumsgeschwindigkeit, die durch die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät allein nicht zu erklären ist, liegt dann vor, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit unter die für diese spezielle Gruppe mit –1 SD angegebene altersentsprechende mittlere präpubertäre Wachstumsgeschwindigkeit abfällt (Tab. 1). Eine Indikation für eine weiterführende Diagnostik inklusive einer Wachstumshormonmangeldiagnostik (häufigste Differenzialdiagnose) sollte für Jugendliche mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät erst dann gestellt werden.
Tab. 1
Normale mittlere Wachstumsgeschwindigkeiten (cm/Jahr) bei präpubertären Jungen im Alter von 10–15 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter von 8–13 Jahren, ±1 SD. (Mod. nach Rikken und Wit 1992)
Alter
Jungen
Mädchen
(Jahre)
(cm)
(SD)
(cm)
(SD)
8
5,52
±0,83
9
5,10
±0,83
10
4,94
±0,70
4,68
±0,82
11
4,58
±0,70
4,26
±0,82
12
4,22
±0,69
3,84
±0,82
13
3,86
±0,69
3,42
±0,82
14
3,50
±0,69
15
3,14
±0,69
In seltenen Fällen können auch Kinder und Jugendliche mit Tumoren des Zentralnervensystems (z. B. Kraniopharygeom) einen der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät ähnlichen Wachstumsverlauf zeigen.
Therapie
  • Bei Jungen ist – bei Leidensdruck – eine befristete Behandlung der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät mit Testosteron in Form von Testosteron-Enantat (50 mg/Monat i.m. für 3 Monate) möglich. Hierdurch werden eine erste pubertäre Reifung und ein beschleunigtes Wachstum induziert. Meistens stellt sich dann in Kürze die spontane Pubertät ein. Die Behandlung hat vermutlich keinen negativen Einfluss auf die Erwachsenenkörperhöhe (Lawaetz et al. 2015).
  • Bei Mädchen mit konstitutioneller Verzögerung von Wachstum und Pubertät kann z. B. Östradiolvalerat (0,2 mg/Tag p.o. für 3–6 Monate) verabreicht werden.

Syndromatischer Kleinwuchs

Kleinwüchsige Kinder mit Minoranomalien wie Nageldysplasien, dysplastischen tief sitzenden Ohren, Lidachsenfehlstellungen, tiefem oder inversem Haaransatz und anderen Auffälligkeiten sollten auf das Vorliegen eines Syndroms untersucht werden. Die häufigsten genetischen Syndrome sind das Ullrich-Turner-Syndrom und das Noonan-Syndrom.
Ullrich-Turner-Syndrom
Das Ullrich-Turner-Syndrom stellt mit einer Inzidenz von 1 auf 2000 weibliche Neugeborene die häufigste syndromatische Kleinwuchsstörung bei Mädchen dar (Ranke und Saenger 2001). Vorgeburtlich ist die Störung noch sehr viel häufiger, da 99 % aller Feten mit Ullrich-Turner-Syndrom spontan abortiert werden. Auf der Grundlage einer strukturellen Aberration oder des Fehlens eines X-Chromosoms (häufigster Karyotyp 45,X) kann es zur Trias von Kleinwuchs, Gonadendysgenesie mit ovarieller Insuffizienz und verschiedenen typischen Minoranomalien wie Ptosis, Flügelfell, kurzem Hals, inversem Haaransatz, retrovertierten tief sitzenden Ohren, Metacarpalverkürzung IV, Schildthorax, Cubitus valgus, antimongoloider Lidachse und diversen anderen Auffälligkeiten kommen. Die häufigsten Minoranomalien beim Ullrich-Turner-Syndrom sind der im Nacken tief unten beginnende inverse Haaransatz und Nageldysplasien jeder Art. Neben dem klassischen Phänotyp gibt es Betroffene mit nahezu unauffälligem Phänotyp oder nur sehr diskreten Minoranomalien; auch ein Kleinwuchs ist kein zwingendes Merkmal. Die Chromosomenstörung kann in allen Zellen oder als Mosaik, zusammen mit Zellen mit einem normalen Karyotyp, vorliegen. Wenn auch typischerweise Betroffene mit einem 45,X/46,XX-Karyotyp milder als Patientinnen mit einer Monosomie X (45,X) betroffen sind, so lässt doch der individuelle Karyotyp keine spezifische Zuweisung eines Phänotyps zu. Gelegentlich ist auch ein Y-Chromosom vorhanden; in diesem Fall besteht ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Gonadoblastoms in den dysgenetischen Gonaden (Binder et al. 1995) (Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“). Als kardiale Manifestation der Chromosomenstörung kann eine Aortenisthmusstenose oder bikuspide Aortenklappe assoziiert sein.
Die Mädchen haben eine fast normale Geburtslänge und wachsen als Kleinkind und Schulkind kontinuierlich diskret perzentilenflüchtig, sodass sie von Jahr zu Jahr gegenüber ihren Altersgenossen an Größe verlieren. Die Pubertät muss bei 80 % der Mädchen wegen eines primären Versagens der Gonaden mit der Substitution von Östrogenen eingeleitet werden. Das Pubertätswachstum ist gegenüber gesunden Mädchen um ca. 5–10 cm reduziert. Die Endgröße von Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom liegt mit durchschnittlich 145 cm 3 SD unterhalb der normalen Referenzpopulation (Ranke und Saenger 2001).
Der Kleinwuchs, der beim Ullrich-Turner-Syndrom leicht disproportioniert ist, wird zu einem bedeutenden Teil durch das Fehlen eines SHOX (Short stature homeobox-containing gene)-Allels bewirkt (Rao et al. 1997). Das SHOX-Gen liegt im telomerischen pseudoautosomalen Bereich des kurzen X- und Y-Chromosom-Arms (Xp22.33). Beim Ullrich-Turner-Syndrom fehlt aufgrund der chromosomalen Aberration immer ein SHOX-Allel (SHOX-Haploinsuffizienz). SHOX-Haploinsuffizienz ist nicht nur eine wesentliche Ursache des Kleinwuchses beim Ulrich-Turner-Syndrom, sondern auch die Ursache der Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom), einer Skelettdysplasie, die einen mesomelen Kleinwuchs verursachen und mit einer Madelung-Deformität einhergehen kann (Abschnitt „Oossärer Kleinwuchs“). Nicht selten finden sich auch subtilere Kleinwuchsstörungen durch SHOX-Haploinsuffizienz, die kaum von einem idiopathischen Kleinwuchs phänotypisch zu unterscheiden sind (Binder et al. 2003). Als eine weitere Ursache des Kleinwuchses beim Ullrich-Turner-Syndrom wird die Aneuploidie an sich angesehen, die zu einer Störung der Zellproliferation und des allgemeinen Wachstums beitragen soll. Die Diagnose des Ullrich-Turner-Syndroms verlangt eine Chromosomenanalyse. Im Falle einer pränatal gestellten Verdachtsdiagnose eines Ullrich-Turner-Syndroms auf Grundlage einer Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie sollte diese postnatal bestätigt werden.
Da einige Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom keine wesentlichen klinischen Merkmale aufweisen, sollte jedes Mädchen mit nichtfamiliärem unklarem Kleinwuchs eine Chromosomenanalyse erhalten.
Therapie
  • Kleinwuchs beim Ullrich-Turner-Syndrom wird mit rekombinantem Wachstumshormon in einer Dosis von 45–50 μg/kg KG (Körpergewicht)/Tag therapiert. Die Therapie verursacht eine Wachstumsbeschleunigung und eine Vermehrung der Endgröße um 5–7 cm (Stephure 2005).
  • Nicht alle Mädchen profitieren von der Behandlung, die als Therapiemaßnahmen von den Krankenkassen anerkannt ist. Es gibt bisher keine allgemein akzeptierte Definition für einen ausreichenden oder befriedigenden Effekt der Wachstumshormontherapie auf das Wachstum (dies gilt für alle Therapieindikationen). In der Regel darf aber gelten, dass die Wachstumsgeschwindigkeit im ersten Therapiejahr oberhalb des 97. Perzentils der entsprechenden Altersgruppe liegen sollte, damit mit einem nachhaltigen Therapieeffekt gerechnet werden kann. Neben der Wachstumspromotion mit rekombinantem Wachstumshormon ist die altersentsprechende Induktion der Pubertät durch die Gabe von Östrogenen für das Selbstwertgefühl, die soziale Anpassungsfähigkeit und die sexuelle Entwicklung dieser Mädchen mit Gonadendysgenesie von großer Bedeutung (Carel et al. 2006; Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“).
Noonan-Syndrom
Das Noonan-Syndrom betrifft beide Geschlechter, zahlreiche Stigmata des Ullrich-Turner-Syndoms finden sich auch hier. Häufig bestehen zusätzlich aber ein charakteristischer Hypertelorismus und eine valvuläre Pulmonalstenose (Tab. 2).
Tab. 2
Vergleich der zwei häufigsten Kleinwuchssyndrome
 
Noonan-Syndrom
Gesicht
„Typisch Noonan“
Kaum Hypertelorismus
Herz
Pulmonalstenose
Körperhöhe
< P3
<< P3
Brustwand
Pectus carinatus und excavatus
Schildthorax
Familienanamnese
Positiv
Negativ
Sonstiges
Mentale Retardierung
+ Kryptorchismus
+ Flügelfell
Keine Retardierung
+ nur Mädchen
+ Flügelfell
Definitive Diagnose
Mutationen in PTPN11 (50 %), SOS1 (13 %), KRAS, RAF1, RIT1, NRAS, BRAF, MAP2K1
Aberration/Verlust des X-Chromosoms
Die Prävalenz des Noonan-Syndroms wird mit 1:1000 bis 1:2500 angegeben. Die Störung tritt in 50 % der Fälle familiär auf und wird autosomal-dominant vererbt. Die syndromale Diagnose setzt voraus, dass man Kenntnis über die typische Fazies dieser Kinder hat mit Hypertelorismus, tief sitzenden retrovertierten Ohren mit verdickter Helix, antimongoloider Lidachse und schmalem Kinn („Lausbubengesicht“). In diesem Fall kann die Diagnose mittels eines Scores von van der Burgt klinisch gesichert werden (van der Burgt et al. 1994). Im Unterschied zum Ullrich-Turner-Syndrom handelt es sich hier um eine monogenische Störung, die bei ca. 75 % aller Kinder charakterisiert werden kann. Die Mutationen von Signalproteinen bewirken eine Störung des Ras-MAP-Kinase-Signalweges mit erhöhtem Signaltransfer (Aoki et al. 2008). Wie dieser Mechanismus zu den einzelnen Charakteristika des Noonan-Syndroms beiträgt, ist unklar. Die Wachstumsstörung betrifft alle Phasen des kindlichen Wachstums (Ranke et al. 1988). Der Größenverlust gegenüber der familiären Zielgröße beträgt durchschnittlich 2 SD (mittlere Endgröße der Mädchen 155 cm, der Jungen 168 cm) (Shaw et al. 2007; Binder et al. 2012). Folglich ist etwa die Hälfte aller Kinder mit Noonan-Syndrom als Erwachsene kleinwüchsig.
Im Unterschied zu Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom liegt beim Noonan-Syndrom keine Gonadendysgenesie vor, aber die Pubertät ist um etwa 2 Jahre bei beiden Geschlechtern verzögert. Jungen zeigen häufig eine späte und protrahierte Pubertät und entwickeln wohl häufig im Erwachsenenalter eine Infertilität, da eine Vererbung des Noonan-Syndroms über einen betroffenen Vater viel seltener beobachtet wird als über eine betroffene Mutter.
Therapie
  • Behandlungsversuche des Kleinwuchses beim Noonan-Syndrom mit rekombinantem Wachstumshormon in der gleichen Dosis wie beim Ullrich-Turner-Syndrom ergaben divergente Ergebnisse in Bezug auf Beschleunigung des Wachstums in den ersten Therapiejahren (MacFarlane et al. 2001; Osio et al. 2005). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse der Therapieergebnisse kam zu dem Fazit, dass vor dem Hintergrund der Datenlage eine Behandlung mit Wachstumshormon nicht zu empfehlen ist (Giacomozzi et al. 2015).
  • Es gibt klinisch-laborchemische Hinweise für eine Störung der Wachstumshormonrezeptor-Signaltransduktion beim Noonan-Syndrom durch PTPN11-Mutationen (Binder et al. 2005). In einem Mausmodell wurde für diese Mutationen eine verminderte IGF-1 Sekretion durch eine ERK1/2 Überaktivierung gefunden (De Rocca Serra-Nédélec et al. 2012).
  • Die Behandlung mit Wachstumshormon wird zurzeit von den Kostenträgern in Deutschland nicht übernommen.
  • Bei den Jungen mit Noonan-Syndrom kann eine Pubertätsinduktion mit Testosteron-Enantat bei erheblicher Verzögerung der Pubertät sinnvoll sein.
Über 1300 syndromatisch definierte Störungen sind mit Kleinwuchs vergesellschaftet (OMIM 2008). Eine Diskussion von anderen syndromatischen Kleinwuchsformen wie dem Silver-Russell-Syndrom, dem Williams-Syndrom oder dem Aarskog-Syndrom würde den Rahmen dieses Lehrbuches sprengen. Generell gilt, dass die Wachstumsbeurteilung von Kindern mit syndromatischem Kleinwuchs mithilfe von syndromspezifischen Wachstumskurven erfolgen sollte. Nur so ist es möglich, Hinweise auf eine vom Syndrom unabhängige Störung des Wachstums zu erkennen.

Ossärer Kleinwuchs

Beim ossären Kleinwuchs verursachen Defekte regulatorischer Proteine des Knochens, seiner Matrixproteine sowie Störungen der Kalzium-Phosphat-Bereitstellung ein vermindertes Längenwachstum, eine Verformung oder eine Instabilität des Knochens.
Heute sind mehr als 436 verschiedene Skelettdysplasien beschrieben und in einer internationalen Klassifikation in 42 nosologische Gruppen eingeteilt worden (Bonafe et al. 2015). Am bekanntesten sind die Achondroplasie und die Hypochondroplasie, die mit einem rhizomelen Kleinwuchs einhergehen und durch heterozygote Mutationen im FGFR3-Gen verursacht sind. Inzwischen können die meisten Skelettdysplasien monogenisch definiert werden, der Erbgang ist meistens autosomal-dominant oder seltener autosomal-rezessiv. Der Grad der Wachstumsstörung ist bei gleichem molekulargenetischem Defekt häufig sehr variabel, besonders bei Erkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang (nur ein defektes Allel). Das wesentliche klinische Kriterium der ossären Wachstumsstörung ist die differente Ausprägung der Störung in den verschiedenen Segmenten der Röhrenknochen (akromel = Hand/Fuß verkürzt vs. mesomel = Unterarm/Unterschenkel verkürzt vs. rizomel = Oberarm/Oberschenkel verkürzt) und in den verschiedenen Knochen des gesamten Skeletts (Röhrenknochen vs. Wirbelknochen vs. Kranium) (Mortier 2001). Die sichtbare Konsequenz ist eine Disproportion des Skeletts.
Die objektive Erfassung von Disproportionen des Skeletts macht eine sorgfältige auxologische Untersuchung unabdingbar.
Hier sollte neben der Körperhöhe die Sitzhöhe und die Spannweite bestimmt und die subischiale Beinlänge (Differenz von Körperhöhe und Sitzhöhe) errechnet werden. Beim vorpubertären Schulkind entspricht die Spannweite in etwa der Körperhöhe (±3 cm) und die Sitzhöhe überragt die errechnete subischiale Beinlänge um 10 cm (±2 cm) (eigene Kalkulationen anhand von Daten aus der Züricher Longitudinalstudie). Neben diesen Berechnungen ist die Verwendung von Perzentilenkurven (z. B. Gerver), die Körpermaße zueinander in Beziehung setzen (z. B. Körperhöhe zu Sitzhöhe), hilfreich. Wo dominante Vererbung vermutet wird, sollte der betroffene Elternteil klinisch und ggf. radiologisch untersucht werden, da hier die ausgereifte Manifestation der Osteodysplasie vorliegt, die häufig klinisch einfacher zu charakterisieren ist.
Im Unterschied zur Osteodysplasie bewirkt eine sekundäre Wachstumsstörung (wie z. B. der Wachstumshormonmangel) eine gleichmäßige Minderung des Wachstums in allen Knochen, sodass der Körperbau proportioniert bleibt.
Seltene Ausnahmen zu dieser Regel sind z. B. Flachwirbelbildung (Platyspondylie) bei Hypertransfusion, Osteoporose oder nach spinaler Bestrahlung. Außerdem führt eine sekundäre Hemmung des Wachstums sehr häufig zu einer pathologischen Retardierung der Skelettreifung, die bei ossären Wachstumsstörungen nicht regelhaft vorliegt.
Die Diagnose einer Skelettdysplasie ist durch folgende Probleme erschwert:
  • Der Schweregrad der Skelettdysplasie ist variabel, selbst bei erstgradig Verwandten.
  • Viele Skelettdysplasien werden wegen ihrer Seltenheit nur von wenigen Spezialisten genau erkannt und klassifiziert.
  • Die Disproportion des Skeletts und die Verformung des Knochens treten gelegentlich spät im Wachstum in Erscheinung.
Letzteres trifft auf die Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom) zu, die nach heutigem Kenntnisstand wahrscheinlich die häufigste Skelettdysplasie des Menschen ist. Sie ist durch einen mesomelen Kleinwuchs und eine Madelung-Deformität der Handgelenke charakterisiert und wird dominant vererbt. Die genetische Ursache sind heterozygote Mutationen des SHOX-Gens (Abschnitt „Ullrich-Turner-Syndrom“). Die Madelung-Deformität ist eine ossäre Fehlbildung des Handgelenks, die durch eine distale Subluxation der Ulna nach dorsal (sog. Bajonett-Zeichen) und durch eine Supinationshemmung im Handgelenk definiert ist. Die Körperhöhenminderung durch die Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom) beträgt bei beiden Geschlechtern im Mittel 2 SD, sodass ca. 50 % der Betroffenen eine normale Körperhöhe aufweisen (Binder et al. 2004a). In minderschweren Fällen und bei jüngeren Kindern kann die Diagnose nur radiologisch und durch eine genaue auxologische Untersuchung gestellt werden (Binder et al. 2003).
Es gibt verschiedene Empfehlungen für standardisierte Röntgenaufnahmen des Skeletts bei Verdacht auf disproportionierten Kleinwuchs, die nicht evidenzbasiert sind (s. Übersicht). Generell geht es bei diesen Untersuchungen darum, repräsentative Knochen des Skeletts zur Darstellung zu bringen, um eine Diagnose stellen zu können. Die Befundung der Radiografien sollte durch einen Experten erfolgen. Eine gezielte molekulargenetische Untersuchung des für die klinisch-radiologische Verdachtsdiagnose bekannten Kandidatengens ist für eine genaue Diagnosestellung erforderlich.
Empfehlung für die diagnostische Radiologie von Kindern mit disproportioniertem Kleinwuchs
  • Schädel p.-a. und lateral
  • (Lumbale) Wirbelsäule lateral
  • Becken a.-p.
  • Humerus und Femur a.-p.
  • Linke Hand und Handgelenk p.-a.
Therapie
  • Wachstumsfördernde Behandlungen von Osteochondrodysplasien sind versucht worden. Die Ergebnisse mit pharmakologischen Dosen von Wachstumshormon waren aber in den meisten Fällen unbefriedigend. Für Patienten mit Achondroplasie sind derzeit therapeutische Ansätze zur Modulierung der FGFR3-vermittelten Überaktivierung des bei Achondroplasie überaktivierten MAP-Kinase-Signalwegs in klinischer Erprobung.
  • Ausnahme: Dyschondrosteose (Leri-Weill-Syndrom). In einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Behandlungsstudie über zwei Jahre wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit der Behandlung des Kleinwuchses bei Dyschondrosteose mit Wachstumshormon vergleichbar war mit einem Kollektiv von Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die in derselben Studie unter den gleichen Bedingungen behandelt wurden (Blum et al. 2007).
  • Inzwischen wurde die Wachstumshormonbehandlung des Kleinwuchses bei molekulargenetisch gesichertem SHOX-Defekt von der europäischen Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMEA) anerkannt, sodass die Kassen diese Therapie übernehmen, wenn ein positiver molekulargenetischer Befund vorliegt. Die empfohlene Wachstumshormondosis liegt bei 45–50 μg/kg KG/Tag.

Intrauteriner Kleinwuchs

Das vorgeburtliche Gedeihen kann ganz erheblichen Einfluss auf den kindlichen Wachstumsprozess nehmen, deshalb sind die Geburtsmaße eines Kindes von erheblicher Wichtigkeit (Saenger et al. 2007). Eine intrauterine Störung des fetalen Wachstumsprozesses, die vom Gynäkologen sonomorphologisch erfasst werden kann, wird als intrauterine Wachstumsrestriktion bezeichnet und ist eine pränatale Diagnose. Die Ursachen sind multipel und bisher kaum systematisch untersucht: genetische Defekte bei Mutter und Kind, plazentare Defekte (genetisch, sekundär), Umweltfaktoren wie Infektionen, Unterernährung, schwerer Stress und Drogenabusus der Mutter. Die Folge der intrauterinen Wachstumsrestriktion ist die Geburt eines hypotrophen Neugeborenen, das SGA – „small for gestational age“ – ist. Die endokrinologische Definition für die Hypotrophie des Neugeborenen ist aus strategischen Gründen strenger als die des Neonatologen. Eine Körperlänge und/oder ein Körpergewicht bei Geburt, die 2 SD unterhalb vom Mittelwert der Referenzpopulation für das Reifealter liegen, definieren das SGA-Neugeborene aus endokrinologischer Sicht.
Die hypotrophen Neugeborenen durchlaufen in ca. 85 % der Fälle ein Aufholwachstum, das vor allem in den ersten 6 Lebensmonaten stattfindet und spätestens im 3. Lebensjahr abgeschlossen ist. Danach verläuft das Wachstum in der Regel bis zum Pubertätsalter perzentilenparallel. Circa 15 % der Kinder, die intrauterin schon zu klein waren, bleiben auch später klein. Unter diesen Kindern hatte die Mehrheit bei Geburt eine Verminderung der Körperlänge. Wir sprechen dann von dem sog. intrauterinen Kleinwuchs (oder SGA-Kleinwuchs), der aus den o. g. Gründen keine Entität darstellt. Unter den SGA-Kindern finden sich Untergruppen mit syndromalen Charakteristika, solche mit Skelettdisproportionen und schließlich solche mit kleinwüchsigen Eltern. Hier konkurrieren ganz offensichtlich andere Diagnosen mit der „Sammeldiagnose“ SGA-Kleinwuchs. Neben dem Kleinwuchs findet sich bei der Mehrheit dieser Kinder eine ausgeprägte Hypotrophie von Muskulatur und Fettgewebe (Schweizer et al. 2007). Eine Untergruppe dieser Kinder, die bei Geburt „SGA“ waren, tragen ein hohes Risiko, im späteren Leben an einem metabolischen Syndrom zu erkranken. Zu dieser Untergruppe gehören aber eher nicht die Kinder, die als Säugling und Kleinkind durch fehlendes Aufholwachstum auffallen und beim Endokrinologen wegen Kleinwuchs vorgestellt werden (Saenger et al. 2007).
Therapie
  • Bei Zustand nach SGA-Geburt (Geburtsgewicht oder -länge <–2 SDS), Vorliegen eines schweren Kleinwuchses (Körperhöhe mehr als 2,5 SD unter der mittleren altersentsprechenden Körperhöhe), fehlendem Aufholwachstum (Wachstumsgeschwindigkeit <0 SDS) und bei einer Abweichung der Körperhöhe von der familiären Zielgröße um mehr als 1 SD sind die auxologischen Bedingungen gegeben, die eine Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon in einer Dosis von 35 μg/kg KG/Tag in Deutschland ab einem Alter >4 Jahren ermöglichen.
  • Studien zeigen, dass diese Kinder von dieser Behandlung einen ähnlichen Wachstumsprofit wie Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben (Saenger et al. 2007).
  • Die Indikation dieser Therapie sollte individuell gestellt und die Fortführung der Behandlung von einem messbaren Erfolg der Therapie abhängig gemacht werden (Abschnitt „Ullrich-Turner-Syndrom“, Erfolgskriterium).
  • Der Effekt der Therapie ist interindividuell sehr unterschiedlich, was vor dem Hintergrund der Heterogenität von Kindern mit intrauterinem Kleinwuchs verständlich ist.

Kleinwuchs durch Wachstumshormonmangel

Zum Wachstumshormonmangel gibt es eine evidenz- und konsensusbasierte Leitlinie für die deutsche Kinderendokrinologie. Der Text dieser im Jahre 2014 aktualisierten Leitlinie ist zu großen Teilen in die nun folgende Darstellung eingegangen (S2-Leitlinie; Binder et al. 2008, Aktualisierung 2014: AWMF Register Nr. 174/002).
Gewicht- und Größenentwicklung vollziehen sich in einem gesunden Kind harmonisch und in enger Bindung zueinander. Schlechtes Wachstum mit normaler oder gesteigerter Gewichtszunahme ist ein starker Indikator für eine endokrine Störung und bedarf der eingehenden Abklärung. Die häufigste endokrine Ursache von pathologischem Wachstum im Kindesalter ist der Wachstumshormonmangel. Dieser Mangel hat im Kindes- und Jugendalter eine geschätzte Prävalenz von 1:4000 bis 1:30.000 (Binder et al. 2008). Bei der überwiegenden Mehrzahl der betroffenen Kinder ist die Ursache des Wachstumshormonmangels idiopathisch. Die seltenen monogenischen Formen des Wachstumshormonmangels werden autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt und können isoliert oder in Kombination mit anderen hypophysären Hormonausfällen auftreten. Morphologische Fehlbildungen des Gehirns können mit einem Wachstumshormonmangel assoziiert sein, ausgeprägte morphologische Fehlbildungen der Hypophyse selbst sind es fast immer. Die Hypophyse und/oder der Hypothalamus können durch Trauma, Infektion, infiltrative (entzündliche oder tumoröse) Erkrankungen, kraniale Bestrahlung oder chirurgische Eingriffe so geschädigt werden, dass ein Wachstumshormonmangel erworben wird, der häufig mit anderen hypophysären Ausfällen kombiniert ist. Die Diagnostik des Wachstumshormonmangels ist ein facettenreicher Prozess, der initial eine gründliche klinische und auxologische Untersuchung mit radiologischen und biochemischen Tests kombiniert. Die bekannten Ursachen des Wachstumshormonmangels sind in der folgenden Übersicht aufgelistet.
Ursachen des Wachstumshormonmangels
  • Kongenitale Fehlbildung von Hypophyse/Hypothalamus
  • Abnormale Morphologie der Hypophyse mit ektoper Neurohypophyse unklarer Ursache
  • Bestrahlung von Hypophyse/Hypothalamus
  • Trauma von Hypophyse/Hypothalamus
  • Mutationen von Transkriptionsfaktoren der Hypophysen/Hypothalamus-Organogenese
    • HESX1, SOX3, LHX3, LHX4, OTX2
    • PROP1
    • POU1F1 (PIT1)
  • Mutationen des GH-1-Gens
  • Mutationen des GHRH-Rezeptor-Gens
  • Bioinaktives GH (Kowarski-Syndrom)
Beim Neugeborenen können schwere rezidivierende Hypoglykämien Hinweis auf einen schweren konnatalen Wachstumshormonmangel sein, der meist mit dem Ausfall anderer hypophysärer Hormone assoziiert ist. Die Ausfälle können die Adrenokortikotropin(ACTH)- und Kortisolsekretion oder die Ausschüttung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) und Schilddrüsenhormon betreffen. In der Hypoglykämiediagnostik des Neugeborenen müssen daher immer auch das Wachstumshormon und das Kortisol bestimmt werden.
Die Körperlänge des Neugeborenen mit schwerem konnatalen Wachstumshormonmangel ist in der Regel nicht auffällig, da ein auffällig verlangsamtes Wachstum meist erst nach 6–12 Monaten beobachtet wird (Wit und van Unen 1992).
Die Auxologie ist die zentrale Basis der Diagnostik des Wachstumshormonmangels. In aller Regel schließt normales Wachstum einen Wachstumshormonmangel aus.
Der auxologische Verdacht auf eine durch einen Wachstumshormonmangel bedingte Wachstumsstörung beim Klein- und Schulkind besteht, wenn
  • die Körperhöhe nach anfänglich normalem perzentilenparallelem Wachstum unter den Perzentilbereich der Zielgröße abfällt,
  • die Körperhöhe bei fehlenden früheren Wachstumsdaten unterhalb des Perzentilbereichs der Zielgröße liegt und sich bei nachfolgenden Untersuchungen weiter von dem Perzentilbereich der Zielgröße und/oder des zuletzt erreichten Perzentils entfernt,
  • die über einen Zeitraum von wenigstens 6 Monaten, am besten aber 12 Monaten gemessene Wachstumsgeschwindigkeit unterhalb des 25. Wachstumsgeschwindigkeitperzentils liegt.
Ausnahme: Bezogen auf die Beurteilung der Wachstumsgeschwindigkeit stellt die Gruppe der präpubertären Kinder und Jugendlichen mit dem anamnestischen und/oder klinischen Verdacht auf eine konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät eine Ausnahme dar: Sie wachsen in der Regel langsamer als die gleichaltrige Referenzkohorte (Tab. 1).
Für die Diagnostik des Wachstumshormonmangels soll die Bestimmung des Skelettalters nach Greulich und Pyle (1959) oder nach Tanner et al. (1975) zum Nachweis einer Reifungsverzögerung gegenüber dem chronologischen Alter angewendet werden, die im Alter zwischen 4 und 7 Jahren in der Regel mehr als ein 3/4 Jahr, im Alter über 7 Jahre mehr als 1 Jahr beträgt, entsprechend einer Reifungsverzögerung >1 SD.
Bei dokumentiertem Wachstumshormonmangel (s. unten) soll eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Hypothalamus-Hypophysen-Region zum Ausschluss eines Kraniopharyngeoms, eines anderen Tumors des Zentralnervensystems oder einer hypophysären Fehlbildung durchgeführt werden. Die charakteristische Fehlbildung der Hypophyse, die bei schwerem Wachstumshormonmangel in ca. 90 % der Fälle anzutreffen ist, setzt sich zusammen aus Ektopie der Neurohypophyse, dünnem oder durchtrennt erscheinendem Hypophysenstiel und sehr hypoplastischer Adenohypophyse (Binder et al. 2002). Die Neurohypophyse liegt außerhalb der Sella turcica kaudal des Bodens des 3. Ventrikels. Die Pathogenese dieser Morphologie konnte bisher nur in wenigen Einzelfällen auf monogenische Defekte von Entwicklungsgenen (z. B. Lhx4, Sox3, Hesx1) zurückgeführt werden. Der biologische Mechanismus, der zu dieser Dissoziation von Vorder- und Hinterlappen der Hypophyse führt, ist ungeklärt.
Vor der Durchführung invasiver und aufwendiger Wachstumshormonstimulationstests soll die Messung der Konzentrationen von IGF-1 und IGFBP-3 im Serum oder Plasma erfolgen (Binder et al. 2008), da die Produktion des wesentlichen kindlichen Wachstumsfaktors IGF-1 wie auch seines Bindungsproteins IGFBP-3 in der Leber bei Mangel an Wachstumshormon vermindert ist.
Allerdings sind die beiden Proteine nicht im strengen Sinn Screeningparameter für den Nachweis eines Wachstumshormonmangels, da auch andere Erkrankungen und Normvarianten des Wachstums mit einer Verminderung der Konzentrationen von IGF-1 und/oder IGFBP-3 einhergehen können. Hierzu gehören u. a. die Hypothyreose, ein Mangel an Sexualhormonen bei Hypogonadismus, die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät, eine akute oder chronische Mangelernährung, chronische organische Erkrankungen, schwere Leberfunktionsstörungen, Adipositas, ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder eine sekundäre Wachstumshormonresistenz im Rahmen anderer Erkrankungen (Binder et al. 2008). IGF-1- und/oder IGFBP-3-Werte <–2 SDS bezogen auf das chronologische Alter machen nach Ausschluss der o. g. interferierenden Ursachen eine Störung der Wachstumshormon-IGF-1-Achse wahrscheinlich. IGF-1- und IGFBP-3-Werte >–1 SDS machen einen Wachstumshormonmangel unwahrscheinlich, schließen ihn jedoch nicht vollständig aus (Binder et al. 2008).
Indikation für die Durchführung von Wachstumshormonstimulationstests
Laut S2-Leitlinie sollen Wachstumshormonstimulationstests bei Kindern durchgeführt werden, die die auxologischen, klinischen und radiologischen Kriterien für die Diagnose eines Wachstumshormonmangels erfüllen, wenn sie zusätzlich niedrige IGF-1- und/oder IGFBP-3-Werte (<–1 SDS) haben, die durch keine andere Störung zu erklären sind. Bei Kindern, die die auxologischen, klinischen, laborchemischen und radiologischen Kriterien nicht erfüllen, sollten keine Wachstumshormonstimulationstests durchgeführt werden (Binder et al. 2008, Abb. 2).
Eine einmalige basale Bestimmung des Wachstumshormons sollte nicht durchgeführt werden, da die pulsatile Ausschüttung des Wachstumshormons starke physiologische Konzentrationsschwankungen dieses Hormons verursacht, sodass Einzelbestimmungen nicht aussagekräftig sind.
Bei Vorliegen einer Aplasie der Adenohypophyse und/oder einer ektop lokalisierten Neurohypophyse, eines Zustandes nach Resektion der Hypophyse, eines Zustandes nach Durchtrennung des Hypophysenstiels, eines monogenen Wachstumshormonmangels (GH-1, GHRHR, PROP-1, PIT-1 u. a. gut charakterisierte Gendefekte) oder eines eindeutigen Nachweises des Mangels an zwei anderen hypophysären Hormonen kann zur Sicherung der Verdachtsdiagnose auch nur ein einziger Wachstumshormonstimulationstest durchgeführt werden.
Kinder, die sich unmittelbar vor der Pubertät befinden oder übergewichtig sind, haben physiologisch eine geringere stimulierte Wachstumshormonausschüttung im Vergleich zu jüngeren, normalgewichtigen oder pubertierenden Kindern (Zadik et al. 1990; Marin et al. 1994; Molina et al. 2008).
Die Indikation zur Testung bei präpubertären Kindern (Mädchen Tanner-Stadium B1, Jungen Hodenvolumen <4 ml) sollte nur gestellt werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit bei präpubertären Jungen im Alter von 10–15 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter von 8–13 Jahren (<P25) unterhalb der altersentsprechenden Wachstumsgeschwindigkeit liegt (Abb. 1). Bei diesen präpubertären Kindern kann der übliche diagnostische Cut-off-Wert (s. unten: Grenzwert für den Wachstumshormonspiegel) nur dann verwendet werden, wenn dem Wachstumshormonstimulationstest eine Vorbehandlung mit Sexualsteroiden (Priming) vorausgegangen ist (Marin et al. 1994; Molina et al. 2008). Deshalb soll ein Priming vor Wachstumshormonstimulationstests bei präpubertären Jungen im Alter ≥10 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter ≥8 Jahren durchgeführt werden, da nur dann der übliche Cut-off-Wert Gültigkeit hat. Das Priming sollte bei Jungen mit der intramuskulären Verabreichung von 50 mg Testosteron-Enantat i.m. einmalig 7 Tage vor der Testung und bei Mädchen mit der täglichen Gabe von 1 mg Östradiolvalerat p.o. in den letzten 3 Tagen vor der Testung durchgeführt werden.
Gesunde Kinder mit überdurchschnittlichem BMI (>0 SDS) haben physiologischerweise eine geringere stimulierte Wachstumshormonausschüttung als schlanke Kinder (Stanley et al. 2009).
Der Test soll nach mindestens 6-stündigem nächtlichen Fasten morgens am nüchternen, ruhenden Kind unter standardisierten Bedingungen und sorgfältiger Überwachung durchgeführt werden. Als Testsubstanzen sollten Arginin, Clonidin, Glukagon oder Insulin verwendet werden (Binder et al. 2008). Als alternativer Test zu einem Stimulationstest kann auch die nächtliche Spontansekretion des Wachstumshormons gemessen werden. Die Messung der spontanen Nachtsekretion ist nur dann sinnvoll, wenn entsprechende Erfahrungen und Referenzwerte vorliegen. Der GHRH-Test sollte wegen seiner geringen Sensitivität für die primäre Diagnose des Wachstumshormonmangels im Kindesalter nicht verwendet werden.
Cave
Besondere Vorsicht muss bei der Testung von Kindern unter 4 Jahren oder bei Einsatz der Testsubstanzen Insulin und Glukagon gelten, da schwere Hypoglykämien auftreten können (Shah et al. 1992; LaFranchi et al. 1977; Binder et al. 2004b)!
Das Ergebnis eines Wachstumshormonstimulationstests im Kindes- und Jugendalter ist dann pathologisch, wenn die höchste gemessene Wachstumshormonkonzentration einen arbiträr festgelegten Cut-off-Wert unterschreitet, der in der Literatur mit Werten zwischen 3,3–10 μg/l (ng/ml) angegeben wird (Binder et al. 2008). Diese große Schwankungsbreite reflektiert den Mangel an geeigneten Studien zu dieser Fragestellung und die ausgeprägte Abhängigkeit der gemessenen Wachstumshormonkonzentration vom Nachweisverfahren (Assay) (Binder et al. 2008). Zur Vereinheitlichung der Diagnostik sollte Wachstumshormon nur mit Nachweisverfahren gemessen werden, die auf der Basis des rekombinanten 22-kD-Wachstumshormonproteins (aktueller Standard 98/574, 1 mg = 3 IU) standardisiert sind.
Ein Cut-off-Wert für den labordiagnostischen Nachweis des Wachstumshormonmangels bei Kindern wurde erstmals in den 1960er-Jahren ermittelt und auf die Wachstumshormonaktivität von 20 mU/l bezogen. Mit der Einführung der ersten Referenzpräparation an hypophysärem Wachstumshormon im Jahre 1969 (Standard 66/217; 1 IU = 2 mg) konnte dieser Wert auf eine Wachstumshormonkonzentration von 10 μg/l (ng/ml) zurückgeführt werden. Diese 10 μg/l (ng/ml) wurden als Cut-off-Wert bis in die jüngste Vergangenheit empfohlen. Die Einführung der rekombinanten Standards 88/624 im Jahr 1994 (1 IU = 3 mg) und 98/574 im Jahr 2000 (1 IU = 3 mg) ließ eine Verringerung des Cut-off-Werts auf 67 % dieses Wertes (entsprechend 6,7 μg/l [ng/ml]) erwarten. Unter Verwendung von strengen auxologischen Kriterien konnte dieser Cut-off-Wert als klinisch valide bestätigt werden (Binder et al. 2011). Die aktuell verwendeten Nachweisverfahren streuen allerdings auch bei einer vergleichbaren Standardisierung noch mit etwa 20 % um den Cut-off-Wert (Hauffa et al. 2004). Unter Berücksichtigung dieses 20 %igen Streubereichs wird die Wahl eines Cut-off-Werts von 8 μg/l (ng/ml) mit den aktuellen Messmethoden empfohlen:
Das Ergebnis eines Wachstumshormonstimulationstests im Kindes- und Jugendalter soll dann als normal gewertet werden, wenn die höchste gemessene Wachstumshormonkonzentration 8 μg/l (ng/ml) überschreitet.
Dieser Cut-off-Wert setzt die Messung mit einem Nachweisverfahren voraus, das den Standard 98/574 (1 mg = 3 IU) für rekombinantes Wachstumshormon als Kalibrator verwendet. Unter der arbiträren Festlegung des Cut-off-Werts von 8 μg/l (ng/ml) und bei Erfüllung der Eingangskriterien für die Testung ist von einer Sensitivität eines einzelnen Tests von ca. 80 % und einer Spezifität von ca. 80 % auszugehen. Dies sind Schätzwerte.
Die Diagnose des Wachstumshormonmangels soll nur dann gestellt werden, wenn bei Erfüllung der o. g. auxologischen, klinischen, radiologischen und laborchemischen Kriterien zwei pathologische Wachstumshormonstimulationstests vorliegen.
Beim Vorliegen eines der o. g. zusätzlichen Kriterien (z. B. Aplasie der Adenohypophyse und/oder ektop lokalisierte Neurohypophyse) ist ein einziger pathologischer Wachstumshormonstimulationstest ausreichend, um die Diagnose eines Wachstumshormonmangels zu sichern. Die Verdachtsdiagnose eines Wachstumshormonmangels soll im Falle eines normalen Testergebnisses oder zweier normaler Testergebnisse verworfen und nach alternativen Ursachen der Wachstumsstörung gesucht werden. Bei Persistenz der Wachstumsstörung (auxologische, klinische, laborchemische und radiologische Kriterien für einen Wachstumshormonmangel sind erfüllt) und dem Vorliegen normaler Wachstumshormonstimulationstests kann der Nachweis einer pathologischen spontanen Wachstumshormonnachtsekretion die Diagnose eines Wachstumshormonmangels im Rahmen einer sog. neurosekretorischen Dysfunktion begründen (Spiliotis et al. 1984). Eine Wiederholung der Wachstumshormonstimulationstests (Retestung) kann 12 Monate nach normalen Testergebnissen durchgeführt werden, wenn beim Fehlen einer anderen hinreichenden Erklärung der Wachstumsstörung weiterhin der dringende Verdacht auf einen Wachstumshormonmangel besteht.
Besonderheiten für das Neugeborenen- und Säuglingsalter
Im Neugeborenen- und Säuglingsalter ist der Wachstumshormonmangel häufig mit einer pathologischen Hypoglykämieneigung, einem Icterus prolongatus und einem Mikropenis assoziiert. Wachstumshormonstimulationstests sollen im Neugeborenen- und Säuglingsalter nicht angewandt werden, da sie für dieses Alter nicht etabliert sind. Eine basale Wachstumshormonkonzentration <7 μg/l (ng/ml) in der ersten Lebenswoche (Serum, Plasma oder Trockenblut der Neugeborenen-Screeningkarte) macht einen Wachstumshormonmangel sehr wahrscheinlich, wenn die klinische Symptomatik zu diesem Hormonmangel passend ist (Binder et al. 2010). Im Säuglingsalter sollten eine basale Messung von IGFBP-3 und 3 oder 4 basale Messungen von Wachstumshormon im Serum oder Plasma erfolgen. Ein IGFBP-3-Wert <–2,0 SDS macht einen Wachstumshormonmangel wahrscheinlich (Jensen et al. 2005). Alternativ kann die asservierte Neugeborenen-Screeningkarte zur Messung von Wachstumshormon im Trockenblut verwendet werden (Binder et al. 2010). Bei Neugeborenen sollte die Kernspintomografie der Hypothalamus-Hypophysen-Region primär zur Diagnostik eines Wachstumshormonmangels herangezogen werden, da morphologische Veränderungen wie die Aplasie der Adenohypophyse, die Ektopie der Neurohypophyse oder die Unterbrechung des Hypophysenstiels deutliche Hinweise auf das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels geben.
Therapie
  • Die Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon subkutan einmal täglich abends in einer Dosis von 25–35 μg/kg KG/Tag bewirkt häufig ein beeindruckendes Aufholwachstum über mehrere Jahre bei Kindern mit Wachstumshormonmangel.
  • Wenn vor Einsetzen der Pubertät das Aufholwachstum abgeschlossen ist, wird in der Regel eine Körperhöhe im familiären Zielbereich erreicht. Die Erfahrungen von über 25 Jahren bestätigen, dass rekombinantes Wachstumshormon ein sehr sicheres Medikament ist.
Mögliche Nebenwirkungen der Therapie mit rekombinantem Wachstumshormon
Im Vergleich zu anderen herkömmlichen Medikamenten ist das Sicherheitsprofil von rekombinantem Wachstumshormon hervorragend. Über die möglichen Risiken sollte ausführlich aufgeklärt und therapiebegleitend das Vorliegen von Nebenwirkungen kontinuierlich ausgeschlossen werden.
  • Der idiopathische Hirndruck (Pseudotumor cerebri) wurde nach neuen Ergebnissen der internationalen Anwendungsbeobachtung KIGS (n = 57.986) in 1 von 1414 behandelten Kindern gemeldet (Darendeliler et al. 2007). In der altersentsprechenden Normalpopulation wird die jährliche Inzidenz mit 0,9 auf 100.000 angegeben (Gordon 1997). Der Pseudotumor cerebri ist definiert durch einen erhöhten zerebralen Druck, eine normale Liquorzusammensetzung und den Ausschluss von definierten hirnorganischen und systemischen Ursachen. Diese Problematik kann im ersten halben Jahr der Behandlung auftreten, gelegentlich aber auch erst im 5. Therapiejahr. Kinder mit Kraniopharyngeom und anderen zerebralen Tumoren, mit Ulrich-Turner-Syndrom, mit Niereninsuffizienz sowie mit konnatalem Wachstumshormonmangel scheinen etwas häufiger betroffen zu sein (Darendeliler et al. 2007). Die pathophysiologische Grundlage des erhöhten Hirndrucks unter Wachstumshormontherapie ist wie bei den meisten medikamentösen Auslösern unklar, es wird eine Störung der Liquorproduktion/-resorption als Ursache vermutet. Die auftretenden Symptome wie Kopfschmerzen (am häufigsten), Übelkeit, Müdigkeit, Sehstörungen und Erbrechen sind relativ unspezifisch und sollten den Eltern und den mitbehandelnden Kinderärzten bekannt sein. Bei Verdacht auf Pseudotumor cerebri sollte eine Fundoskopie zum Nachweis eines Papillenödems durchgeführt werden. Fehlinterpretationen des kindlichen Fundus können vermieden werden, wenn vor Therapiebeginn mit Wachstumshormon ein Ausgangsbefund des Augenfundus durch einen Ophthalmologen erhoben wird und ggf. vorliegende Normvarianten dokumentiert werden. Zur Abklärung bei dringendem Verdacht gehört eine subtile ophthalmologische und neurologische Abklärung, ein MRT des Schädels mit Kontrastmittel, um u. a. einen Tumor oder eine Sinusvenenthrombose ausschließen zu können, und eine nach Beurteilung des MRT durchgeführte Untersuchung von Liquordruck und Liquorzusammensetzung. Die Behandlung erfordert das Absetzen der Wachstumshormontherapie und ggf. den Einsatz von Carboanhydrasehemmern zur Verminderung der Liquorproduktion.
  • Die Häufigkeit des Auftretens von Epiphyseolysis capitis femoris lag in der o. g. Anwendungsbeobachtung bei 1:1115 behandelten Kindern (Darendeliler et al. 2007). Etwas häufiger betroffen waren Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom und Kinder mit Kraniopharyngeomen und anderen Hirntumoren. Die Inzidenz der spontanen Hüftkopflösung bei Kindern im Alter von 9–16 Jahren wurde in einer großen US-amerikanischen Studie mit 1:10.000 berechnet (Lehmann et al. 2006). Die Pathophysiologie dieser Kontinuitätsunterbrechung des Knochens innerhalb der Wachstumsfuge des schnell wachsenden Femurs im Adoleszenzalter ist unbekannt. Eine zusätzliche Risikoerhöhung besteht bei konkomitanter GnRH-Agonisten-Therapie; hier wird ergänzend ein relativer Sexualsteroidmangel in Phasen hohen Intervallwachstums diskutiert. Die Kinder klagen über Hüft-, Knie- oder Oberschenkelschmerzen, die zunächst einseitig auftreten, gelegentlich kommt es relativ akut zu einem hinkenden Gang. Die Diagnose kann in leichten Fällen von Hüftkopflösung schwierig sein, da die Symptome häufig diskret und die radiografischen Veränderungen minimal sein können. Die Behandlung wird in leichten Fällen konservativ, in allen anderen Fällen chirurgisch und sehr zeitnah durchgeführt.
  • Bei der Behandlung mit Wachstumshormon ist das gelegentliche Auftreten einer Insulinresistenz beobachtet worden. In der Anwendungsbeobachtung KIGS wurden bei einer Gesamtzahl von 23.333 Kindern in 18 Fällen ein Diabetes mellitus Typ 2 und in 14 Fällen eine Glukoseintoleranz gemeldet, bezogen auf den Diabetes mellitus Typ 2 entsprach dies einer 6-fachen Risikoerhöhung (Cutfield et al. 2000). In der US-amerikanischen Anwendungsbeobachtung NCGS wurde eine derartige Risikoerhöhung allerdings nicht gemeldet. Vor dem Hintergrund der physiologischen Effekte von Wachstumshormon auf den Glukosestoffwechsel wird eine Testung der oralen Glukosetoleranz vor Beginn einer pharmakologischen Therapie mit Wachstumshormon mit Dosen ≥35 μg/kg KG/Tag allgemein empfohlen. Ein Kind mit pathologischer Glukosetoleranz sollte in der Regel nicht hoch dosiert mit Wachstumshormon behandelt werden.
  • Eine Zunahme einer Skoliose wurde unter der Behandlung mit Wachstumshormon mehrfach beobachtet und dürfte ursächlich mit dem beschleunigten Wachstum zusammenhängen (Haidar et al. 2011). Die Wirbelsäule sollte regelmäßig klinisch untersucht werden.
  • Die in allen Anwendungsbeobachtungen erhobenen Daten sprechen dafür, dass Kinder durch die Behandlung mit Wachstumshormon kein erhöhtes Risiko haben, eine Leukämie, ein anderes Malignom oder ein Rezidiv eines Malignoms zu erleiden. Dies gilt auch für Rezidive von Hirntumoren. Allerdings haben epidemiologische Studien der letzten Zeit in der allgemeinen (unbehandelten) Bevölkerung eine statistisch signifikante Assoziation zwischen hohen IGF-1-Serumkonzentrationen und der Inzidenz von Malignomen hergestellt (Hankinson et al. 1998). Darüber hinaus besteht nach vorläufigen Langzeit-Untersuchungen der amerikanischen Childhood Cancer Survivor Study eine leichte Erhöhung für das Auftreten von Zweitmalignomen unter Behandlung mit Wachstumshormon im Vergleich zu unbehandelten Kindern (Odds Ratio 2,15) (Ergun-Longmire et al. 2006). Die Messung der Serumkonzentrationen von IGF-1 und IGFBP-3 zum Monitoring der Wachstumshormontherapie wird allgemein empfohlen. Es erscheint bei dem derzeitigen Kenntnisstand vernünftig, Wachstumshormon so zu dosieren, dass die IGF-1-Serumspiegel auch unter pharmakologischer Therapie langfristig im altersgemäßen Referenzbereich verbleiben. Insbesondere sollte eine Konstellation mit hohen IGF-1-Spiegeln und niedrigen Spiegeln des Bindungsproteins IGFBP-3 (hohe Konzentration an freiem IGF-1) vermieden werden.
  • Die Langzeitstudie zur Sicherheit und Eignung der Wachstumshormontherapie in Europa (SAGHE) hat widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Während bei 6928 Kindern, die zwischen 1985 und 1996 in Frankreich behandelten wurden, eine gegenüber der Normalbevölkerung um 30 % erhöhte Gesamtmortalität festgestellt worden war (Carel et al. 2012), konnte dieser Befund in anderen europäischen Teilnehmerländern (n = 2543 Kinder) nicht bestätigt werden (Sävendahl et al. 2012). Eine abschließende Publikation über die europäische Gesamtkohorte steht noch aus.
Weitere berichtete Nebenwirkungen sind vorübergehende Hautirritationen im Bereich der Injektionsstelle, lokale Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Lösungsmittel, initiale Knöchelödeme, Kopfschmerzen und transitorische Verhaltensänderungen. Generell ist davon auszugehen, dass die o. g. Nebenwirkungen eine Prädisposition voraussetzen, die allerdings beim derzeitigen Kenntnisstand kaum oder gar nicht individuell abschätzbar ist.

Kleinwuchs durch Hypothyreose

Die erworbene primäre Hypothyreose im Rahmen einer Hashimoto-Thyreoiditis verursacht eine Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit, die im Verlauf einen Kleinwuchs bewirken kann. Häufig stehen aber andere klinische Zeichen wie Struma, trockene Haut, kalte Akren, Obstipation, Gewichtszunahme, Müdigkeit etc. im Vordergrund und beschleunigen die Diagnose, sodass ein Kleinwuchs selten zur Manifestation kommt (Kap. „Erworbene Hypothyreose“). In den seltenen Fällen, in denen eine konnatale Hypothyreose durch ein versäumtes oder fehlerhaftes Neugeborenenscreening erst nach der Neugeborenenzeit diagnostiziert wird, tritt immer eine erhebliche Wachstumsretardierung ein (Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Neugeborenen und Kleinkindern“).

Kleinwuchs durch Cushing-Syndrom

Die häufigste Ursache gestörten Wachstums durch Exzess an Kortisol ist im Kindesalter das iatrogene Cushing-Syndrom. Die Störung tritt auch bei nichtsystemischer Verabreichung von Glukokortikoiden auf, z. B. bei Einsatz von potenten inhalativen Steroiden zur Asthmabehandlung. Hier kann sich initial das Cushing-Syndrom sehr subtil zeigen, mit Wachstumsstillstand und leichter Gewichtszunahme ohne weitere Symptome und Beschwerden des Cushing-Syndroms (Kap. „Nebennierenüberfunktion bei Kindern und Jugendlichen“).

Kleinwuchs durch Hypogonadismus

Karlberg beschreibt in seinem ICP-Modell („infancy-childhood-puberty“, ICP) des kindlichen Wachstums drei charakteristische Wachstumsphasen, nämlich die des Säuglingsalters („infancy“), die der Kindheit („childhood“) und die der Pubertät („puberty“) (Karlberg et al. 1987). Diese Phasen haben eine unterschiedliche Wachstumsdynamik, der unterschiedliche Ressourcen und Steuerungen zugrunde liegen. In der letzten, der pubertären Phase, sind die Sexualhormone neben dem Wachstumshormon der wesentliche Faktor für die beobachtete Wachstumsbeschleunigung. Bei Ausbleiben der Gonadarche kommt es regelhaft bei beiden Geschlechtern zu einem Absinken der Wachstumsgeschwindigkeit wie in Abschnitt „Konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät“ beschrieben. Der oder die Jugendliche verbleibt in der Wachstumsphase der Kindheit („childhood“), die durch eine mit der Zeit abnehmende Wachstumsgeschwindigkeit charakterisiert ist. Bei Fortbestehen des Hypogonadismus kann der Epiphysenschluss nicht erfolgen mit der Konsequenz eines unbegrenzten, wenn auch extrem langsamen Wachstums, das schließlich zu einem eunuchoiden Hochwuchs mit auffällig langen Extremitäten führen kann (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“).

Organischer Kleinwuchs

Kinder mit konsumierenden Erkrankungen wie zyanotischen Herzvitien, schwerem Asthma bronchiale, chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Kurzdarmsyndrom, Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, Mukoviszidose, unbehandelter Zöliakie, renaler tubulärer Azidose u. a. haben häufig eine chronische Wachstumsstörung mit Verlangsamung des Längenwachstums und Verzögerung der Knochenreife und der pubertären Reifung. Endokrinologische Untersuchungen zeigen häufig eine normale oder gesteigerte Wachstumshormonsekretion und erniedrigte Serumspiegel von IGF-1, die eine periphere Wachstumshormonresistenz annehmen lassen. Nicht selten ist die Störung des Wachstums das erste und manchmal lange singuläre Symptom der Grunderkrankung.
Catch-up-Wachstum braucht eine korrekte Diagnose und effiziente Behandlung der Grunderkrankung. Da die klinische Untersuchung allein nicht sensitiv genug ist, um alle Differenzialdiagnosen des organischen Kleinwuchses zu erfassen, wird bei der Abklärung einer Wachstumsstörung im Kindesalter eine Laboruntersuchung empfohlen, deren Parameter in Tab. 3 dargestellt sind.
Tab. 3
Empfehlungen für die laborchemische Routineuntersuchung zur Abklärung von Kleinwuchsstörungen
Laboruntersuchungen
Zum Nachweis von
Im Blut
Differenzialblutbild, CRP, BSG, Ferritin, Eisen
GPT, GOT, γGT, AP, Albumin
Hepatopathie
Kreatinin, Harnstoff, Na, K, Ca, Ph, Astrup
IgA-anti-Endomysium, IgA-anti-Gewebeglutaminase, Gesamt-IgA
Zöliakie
TSH, fT4
Karyotyp (bei Mädchen)
IGF-1, IGFBP-3
Wachstumshormonmangel
Im Urin
pH, Glukose, Protein, Blut
Nephropathie
Die Ursachen der endokrinen Veränderungen bei organischem Kleinwuchs sind vielseitig. Von Relevanz sind eine verminderte Kalorienaufnahme und ein erhöhter Kalorienverbrauch, da u. a. die Wachstumshormonsensitivität der Leber insulinabhängig ist. Es spielen aber auch komplexe Interaktionen zwischen Faktoren der chronischen Inflammation und der Wachstumshormon-IGF-1-Achse eine Rolle. Bei Kindern mit chronischer rheumatoider Arthritis wurde Interleukin-6 als ein solcher Kandidat identifiziert, bei Kindern mit Störungen der Nierenfunktion oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen scheinen Mitglieder der Gruppe der Suppressors of cytokine signaling (SOCS) eine relevante Rolle zu spielen.

Psychosozialer Kleinwuchs

In einem bedrückenden, lieblosen oder missbrauchenden Umfeld entwickeln Kinder aus bisher pathophysiologisch ungeklärten Gründen einen Wachstumshormonmangel, der eine Verminderung oder gar einen Stillstand des Wachstums bewirkt. Auffällige Interaktionen zwischen Eltern und Kind, sekundäre Enuresis und Enkopresis, untypische Hämatome oder reaktionsloses Tolerieren der Blutentnahme können Indizien für eine Kindesmisshandlung als Grundlage einer Wachstumsstörung sein. Die Kinder zeigen ein rasantes Aufholwachstum und eine Normalisierung ihrer Wachstumshormonsekretion, wenn sie aus ihrem häuslichen Milieu herausgenommen werden.

Kleinwuchs nach Bestrahlung, Chemotherapie und Knochenmarktransplantation

Mit dem zunehmenden Erfolg der Krebsbehandlung im Kindesalter erhöht sich die Prävalenz von Wachstumsstörung, die durch kraniale, kraniospinale oder Ganzkörperbestrahlung oder ggf. Chemotherapie hervorgerufen werden (Kap. „Endokrinologische Langzeitfolgen in der pädiatrischen Onkologie“). Die Bestrahlung von Hypothalamus und Hypophyse setzt dosisabhängig einen Defekt, der sich als Hormonmangel erst nach einem symptomfreien Intervall von Jahren bis zu einem Jahrzehnt oder länger manifestieren kann. Niedrige Bestrahlungsdosen können einen isolierten Wachstumshormonmangel, hohe Dosen multiple hypophysäre Ausfälle verursachen. In den ersten Jahren der Hormoninsuffizienz ist der Mangel häufig hypothalamisch begründet, da hier die Radiosensitivität deutlich höher ist als in der Hypophyse.
Pathologisches Wachstum kann auch durch ein vermindertes Längenwachstum der Wirbelsäule im Rahmen einer direkten Schädigung der Wachstumsfugen verursacht sein, die Kinder sind dann im Verlauf deutlich disproportioniert mit kurzem Rumpf. Kinder mit kranialer Bestrahlung in jungen Jahren neigen dazu, eine Pubertas praecox zu entwickeln, die bei unzureichender Behandlung und frühzeitigem Epiphysenschluss ebenfalls zu einem Kleinwuchs im Erwachsenenalter beitragen kann.
Kinder nach einer Krebserkrankung mit nachgewiesenem Wachstumshormonmangel sind Kandidaten für eine Behandlung mit Wachstumshormon. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Kinder nach kranialer Bestrahlung, die einen Wachstumshormonmangel entwickelten, mit dem Insulin-Hypoglykämie-Test bereits nach 5 Jahren, mit dem Arginin-GHRH-Test aber erst nach 10 Jahren sicher diagnostiziert werden können (Darzy et al. 2003).
Die Anwendungsbeobachtung dieser Kinder unter Wachstumshormontherapie hat keine Hinweise für eine erhöhte Gefahr eines Rückfalls ergeben. Allerdings fand eine aktuelle retrospektive Studie, in der 361 Kinder in Remission mit Wachstumshormon behandelt wurden, ein um den Faktor 2,15 (95 % Konfidenzintervall; 1,3–3,5) erhöhtes Risiko für Zweittumoren gegenüber Kindern in Remission, die nicht mit Wachstumshormon behandelt wurden. Dieses leicht erhöhte Risiko sollte gegenüber der Bedürftigkeit einer Substitution von Wachstumshormon abgewogen werden (Ergun-Longmire et al. 2006).

Hochwuchs

Kinder und Jugendliche, deren Körperlänge oder -höhe oberhalb des 97. Perzentils (>+1,88 SDS) bezogen auf Geschlecht, Alter und Population liegt, sind per definitionem hochwüchsig. Dieses statistische Kriterium erfüllen bei Benutzung aktueller Perzentilen 3 % aller deutschen Kinder. Hochwuchs kann schon bei Geburt vorliegen (Makrosomie, Hypertrophie) oder entsteht später durch dauerhaft zu schnelles oder zu spät endendes Wachstum. Die wesentlichen Ursachen des Hochwuchses sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst. Die überwiegende Mehrzahl hochwüchsiger Kinder ist konstitutionell zu groß, d. h., sie haben große Eltern, die ihr genetisches Potenzial für den Hochwuchs weitergegeben haben. Selten sind syndromale, hormonelle oder metabolische Störungen ursächlich. Die Abklärung des hochwüchsigen Kindes erfordert eine sorgfältige Anamnese der bisherigen körperlichen und mentalen Entwicklung, eine Familienanamnese in Bezug auf Hochwuchs und eine ausführliche Erhebung des körperlichen Status einschließlich der Bestimmung der Proportionen (Sitzhöhe, Spannweite), des BMI, der pubertären Reife, von Minoranomalien und des Bindegewebsapparates (z. B. Zeichen für Marfan-Syndrom). Die seltenen syndromatischen und endokrinen Hochwuchsformen fallen vor allem durch eine Diskrepanz der Körperhöhe des hochwüchsigen Kindes zur Körperhöhe der Eltern auf. Dies muss allerdings in den seltenen Fällen einer dominanten Vererbung der Störung von einem Elternteil auf das Kind nicht der Fall sein (z. B. beim Marfan-Syndrom). Selten sind Laborbefunde bei der Hochwuchsabklärung zu erheben, eine Bestimmung des Skelettalters ist praktisch obligat.
Ursachen des Hochwuchses im Kindes- und Jugendalter
  • Familiärer oder idiopathischer Hochwuchs
  • Hochwuchs durch konstitutionelle Akzeleration von Wachstum und Pubertät
  • Syndromatischer Hochwuchs mit numerischer Chromosomenaberration
  • Syndromatischer Hochwuchs mit erheblicher Skelettdisproportion
  • Overgrowth-Syndrome
    • Weaver-Syndrom
    • PTEN-Hamaratoma-Tumor-Syndrom (PHTS)
    • Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom
      u. a.
  • Hochwuchssyndrome mit partiellem/asymmetrischem Wachstum
    • Beckwith-Wiedemann-Syndrom
    • Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom
    • u. a.
  • Endokriner Hochwuchs

Familiärer Hochwuchs

Der konstitutionelle oder auch familiäre Hochwuchs ist eine Normvariante menschlichen Wachstums und stellt – ähnlich wie der Kleinwuchs – keine eindeutige Indikation für eine Behandlung dar. Die psychosoziale Belastung des Hochwuchses wiegt bei Mädchen schwerer als bei Jungen, sodass diese häufiger dem Arzt vorgestellt werden. Wachstumshormon- und IGF-1-Spiegel sind bei hochwüchsigen Kindern häufig im oberen Normalbereich.
Nach klinischem Ausschluss von pathologischen Hochwuchsformen kommt der Skelettalterbestimmung zur Abschätzung der Endgrößenprognose neben der klinischen Bestimmung der Pubertätsreife die entscheidende Bedeutung zu. Da die Bestimmung der Knochenreife durch Radiologen oder Endokrinologen meistens mittels vergleichender Betrachtung vom Röntgenbild der linken Hand und einem „normativen“ Atlasbild (Greulich und Pyle 1959) erfolgt, sind interindividuelle und intraindividuelle Ungenauigkeiten von bis zu einem Jahr Differenz in der Bestimmung dieser Untersuchung systemimmanent. Neuere Techniken der Bildverarbeitung („Boneexpert“) ermöglichen eine automatisierte Untersuchung des Röntgenbildes, die den individuellen Faktor Arzt eliminiert, aber von einer ausreichenden Qualität der Röntgenaufnahme zur Erfassung der relevanten Strukturen abhängig ist (Martin et al. 2009). Die Berechnung der Endgrößenprognose nach der Methode von Bayley und Pinneau (1952) auf der Basis der Skelettalterbestimmung ermöglicht nach unserer retrospektiven Erhebung bei hochwüchsigen Mädchen recht zuverlässige Prognosen, während die Endgröße von hochwüchsigen Jungen im Durchschnitt um 2 cm überschätzt wird (Binder et al. 1997).
Therapie
  • Die Therapie des Hochwuchses kann durch die Gabe von Sexualsteroiden erfolgen, die die Pubertät früh induzieren und erheblich beschleunigen. Die unterschiedliche Einschätzung der Effektivität der hoch dosierten Sexualsteroidtherapie reflektiert Unterschiede in der Prognoseberechnung und im Zeitpunkt der Endgrößenerfassung.
  • Die Behandlung erfolgt beim Jungen in der Regel mit 500 mg Depottestosteron alle 2 Wochen i.m., beim Mädchen mit 7,5 mg konjugierten Östrogenen oder 0,1 mg Ethinylöstradiol täglich p.o. Beim Jungen scheint eine niedriger dosierte Sexualsteroidtherapie (250 mg Depottestosteron alle 2 Wochen) vergleichbar effizient zu sein. Die hoch dosierte Östrogentherapie bedarf einer begleitenden Gestagentherapie vom 15.–25. Zyklustag. Die hoch dosierte Östrogentherapie ist wegen ihres Nebenwirkungsspektrums inzwischen problematisch und bedarf einer genauen Aufklärung (s. unten)!
  • Die Sexualsteroidtherapie bewirkt zunächst eine erhebliche Beschleunigung der pubertären Entwicklung und des Wachstums und schließt vermutlich durch den Effekt der hohen Östradiolspiegel (beim Jungen nach Aromatisierung des Testosterons) die Epiphysenfuge vorzeitig. Unsere Nachuntersuchungen haben ergeben, dass die überwiegende Mehrheit der behandelten hochwüchsigen Kinder im Erwachsenenalter der Behandlung auch retrospektiv eine hohe Akzeptanz entgegenbringt (Binder et al. 1997).
  • Die Therapie mit einem Somatostatin-Analogon, das einen transitorischen Wachstumshormonmangel bewirkt, stellt ein alternatives Behandlungsprinzip dar, das aktuell erforscht wird.
  • Eine weitere alternative Behandlungsform ist die beidseitige Epiphyseodese der Knie, die in den meisten orthopädischen Zentren zur Korrektur von Beinlängenasymmetrien routinemäßig eingesetzt wird (Odink et al. 2006). Systematische Vergleiche der Ergebnisse mit der medikamentösen Therapie stehen allerdings noch aus. Die operative Methode ist insbesondere für hochwüchsige Mädchen eine vernünftige Alternative zur hoch dosierten Östrogentherapie.
  • Wahrscheinlich können durch die Behandlung eher 25 % als 50 % des noch verbliebenen Restwachstums eingespart werden, sodass man bei einem spontanen Restwachstum von 20–30 cm von einer durchschnittlich zu erzielenden Körperhöhenreduktion von 5–7,5 cm ausgehen kann (Binder et al. 1997).
  • Die Behandlung kann durchgeführt werden, wenn die Endgrößenprognose des Jungen signifikant über 200 cm oder die des Mädchens über 185 cm liegt und die Familie die Behandlung unbedingt wünscht. Eltern und Jugendliche sollten ausführlich über die Effektivität und Nebenwirkungen der Therapie aufgeklärt werden.
Mögliche Nebenwirkungen der Therapie
  • Schwere Akne und schwere aggressive Verhaltensstörungen bei Jungen sowie tiefe Venenthrombosen bei Mädchen sind ernste Nebenwirkungen, die selten auftreten können.
  • Ein positives Thrombophiliescreening (Faktor-V-Leiden: positiv) stellt eine relative Kontraindikation für die hoch dosierte Östrogenbehandlung des weiblichen Hochwuchses dar.
  • Langzeitstudien geben keinen Hinweis auf eine Störung der Spermatogenese und Testosteronproduktion nach Hochdosis-Testosteronbehandlung (Lemcke et al. 1996). Hingegen fanden drei unabhängig durchgeführte Studien aus Australien und Holland ein im Vergleich zu unbehandelten hochwüchsigen Frauen längeres Zeitintervall zwischen Kinderwunsch und erfolgter Konzeption sowie in den holländischen Studien eine höhere Rate an unerfülltem Kinderwunsch, was auf eine eingeschränkte Fertilität der behandelten Mädchen hinzuweisen scheint (Venn et al. 2004; Hendriks et al. 2011, 2012). Über diese Befunde sollte vor Beginn einer hoch dosierten Östrogentherapie informiert und die chirurgische Alternative besprochen werden.
Die Prognoseberechnung für die Indikationsstellung sollte bei Mädchen möglichst erfolgen, wenn sie eine Körperhöhe von 165 cm erreicht haben, bei Jungen bei 175 cm. Zu diesem Zeitpunkt ist die Prognose bei korrekter Beurteilung der Radiografie sehr zuverlässig und die Behandlung kann rechtzeitig eingeleitet werden (Binder et al. 1997).

Konstitutionelle Akzeleration von Wachstum und Pubertät

Der transitorische Hochwuchs im Rahmen der konstitutionellen Akzeleration von Wachstum und Pubertät ist Ausdruck einer Tempovariante, die genauso häufig ist (3 % aller Kinder) wie die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät. Diese Kinder haben vor ihrer Pubertät ein akzeleriertes Skelettalter (>1 Jahr älter als Lebensalter) und häufig Übergewicht. Der früh-normale Eintritt der Pubertät bestätigt die Verdachtsdiagnose. Häufig ist ein Elternteil oder ein älteres Geschwisterkind von dieser Entwicklungsvariante ebenfalls betroffen. Übergewicht und Adipositas fördern die Manifestation dieser Normvariante des Wachstums.

Hochwuchssyndrome mit numerischen Chromosomenstörungen

Das Klinefelter-Syndrom tritt bei Neugeborenen im Verhältnis von ca. 1:1000 auf und ist definiert durch den 47,XXY-Karyotyp. Selten liegt ein 46,XY/47,XXY-Mosaik vor. Die Jungen sind ab der Kindergartenzeit moderat hochwüchsig (Aksglaede et al. 2008), haben eine leichte Lernschwäche und eine verzögerte Pubertät, die aber von den meisten normal durchschritten wird, sodass die Kinder nur selten wegen eines Hypogonadismus beim Kinderendokrinologen vorgestellt werden. Im jugendlichen Alter können die Jungen lange Extremitäten, eine eher feminine Körperausformung mit breitem Becken und schmalen Schultern und eine ausgeprägte Pubertätsgynäkomastie entwickeln. Die Endgröße liegt im Durchschnitt 1,0 SD über der familiären Zielgröße (Aksglaede et al. 2008).
Das 47,XYY-Syndrom ist genauso häufig wie das Klinefelter-Syndrom. Die Jungen werden selten diagnostiziert, können allerdings in Einzelfällen erhebliche Körperhöhen weit über 210 cm erreichen. Auch hier beginnt das beschleunigte Wachstum früh und ist begleitet von einer normalen oder leicht retardierten Pubertät. Die Endgröße liegt im Durchschnitt 2,5 SD über der familiären Zielgröße (Aksglaede et al. 2008).
Mädchen mit 47,XXX-Syndrom sind im Unterschied zu Jungen mit Klinefelter-Syndrom fertil. Die Prävalenz dieser numerischen Chromosomenstörung, die in der Gesamtpopulation bei 1:1000 liegen soll, ist unter den hochwüchsigen Mädchen einer Wachstumssprechstunde nach unserer Erfahrung verschwindend gering.

Hochwuchssyndrome mit erheblicher Skelettdisproportion

Marfan-Syndrom
Das Marfan-Syndrom (Prävalenz von 1:10.000) wird autosomal-dominant vererbt und beruht auf heterozygoten Mutationen des Fibrillin-1-Gens auf 15q21.1. Die Kinder haben sehr lange, aber schmale Knochen. Sie sind disproportioniert mit auffällig langer Spannweite und relativ kleiner Sitzhöhe im Vergleich zur Körperhöhe. Es besteht außerdem eine ausgeprägte Überstreckbarkeit der kleinen und großen Gelenke. Trichterbrust, Skoliose oder Kyphose, hoher Gaumen und etwas abstehende Ohren sind typisch. Die Augenlinse kann dislozieren, sodass sie bei schnellen Augenbewegungen an die Iris schlägt und diese zum Schlottern bringt. Kardiologische Manifestationen sind Mitralklappenprolaps, Dilatation der Aortenwurzel und Aortenaneurysma. Der Hochwuchs entwickelt sich in früher Kindheit. Es gibt krankheitsspezifische Wachstumskurven. Mittlere Endgrößen werden mit 177 cm (Frauen) und 187 cm (Männer) angegeben.
Bei klinischem Verdacht auf Marfan-Syndrom ist in jedem Fall eine kardiologische und augenärztliche Abklärung zu veranlassen.
Homocystinurie
Die Homocystinurie ist eine Phänokopie des Marfan-Syndroms. Sie ist aber vergleichsweise selten (ca. 1:250.000). Die Kinder leiden an einer autosomal-rezessiv vererblichen Störung der Cystathionin-Synthetase. Lernschwäche, Osteopenie und die Neigung zu gefährlichen Thromboembolien unterscheiden sie von Kindern mit Marfan-Syndrom. Die Diagnosestellung erfolgt über die Messung von erhöhten Homocystein- und Methioninspiegeln im Serum oder von erhöhten Homocysteinausscheidungen im Urin. Bei der Vitamin-B6-responsiven Form der Stoffwechselstörung kann die Restaktivität des Enzyms durch hohe Gaben von Pyridoxin gesteigert werden. Die anderen Patienten benötigen diätetische Maßnahmen.

Overgrowth-Syndrome

Sotos-Syndrom
Das Sotos-Syndrom ist charakterisiert durch eine angeborene Makrosomie. Die Ursache sind Mutationen im Nuclear-receptor-binding-SET-domain-1(NSD1)-Gen auf 5q. Sehr schnelles Wachstum in den ersten Lebensjahren und akzelerierte Knochenreife sind charakteristisch, die Endgröße liegt häufig nur leicht über der Norm. Es handelt sich um eine Blickdiagnose: Die Kinder haben einen langen hohen Kopf, eine vorspringende Stirn, ein schmales prominentes Kinn, eine antimongoloide Lidachse, einen hohen Gaumen und große Akren. Die Intelligenz ist unterdurchschnittlich. Eine hormonelle Störung kann nicht nachgewiesen werden.
Beckwith-Wiedemann-Syndrom
Kinder mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom sind bei Geburt makrosom und neigen in der Neugeborenenzeit zu rezidivierenden Hypoglykämien, die auf eine transitorisch erhöhte Insulinausschüttung zurückzuführen sind. Die Erkrankung beruht auf verschiedenen epigenetischen Störungen im Imprinting-Cluster auf 11p15, die alle eine Überproduktion von dem wichtigen fetalen Wachstumsfaktor IGF-2, dessen Gen physiologisch nur auf dem paternalen Allel abgelesen wird, hervorrufen sollen. Die Kinder haben ein erhöhtes Risiko für Tumoren wie z. B. den Wilms-Tumor. Neben der Makrosomie zeigen sie häufig eine Asymmetrie im Körperwachstum, Makroglossie sowie typische waagerechte Kerben in den Ohrmuscheln. Über den Wachstumsverlauf dieser Kinder und ihre Endgrößen ist wenig bekannt.
PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom
Ein weiteres, vermutlich unterdiagnostiziertes Überwuchssyndrom wird mit dem Akronym PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) zusammengefasst. Die PHTS-Gruppe beinhaltet Patienten mit Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS), Cowden-Syndrom (CS), Proteus/Proteus-like-Syndrom (PS), Autismusspektrumserkrankungen mit Makrozephalie und das Lhermitte-Duclos-Syndrom. Allen gemeinsam ist die Assoziation zu Keimbahnmutationen im PTEN-Gen; die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Das PTEN-Gen ist ein Tumorsuppressorgen; Verlust der PTEN-Aktivität führt u. a. zu einer gesteigerten Proliferation mit Entwicklung eines Überwuchses, hamartomatösen Läsionen und einer Neigung zu gut- und bösartigen Tumoren. Kenntnis des PHTS-Phänotyps ist daher hilfreich, um zeitgerecht ein adäquates Monitoring einzuleiten, insbesondere um die bereits in der Kindheit auftretenden Schilddrüsenkarzinome rechtzeitig zu erkennen. Die meisten auxologischen Daten liegen zu Kindern mit BRRS vor. Diese Patienten kommen typischerweise mit deutlich makrosomen Geburtsmaßen zur Welt und zeigen insbesondere eine Makrosomie, oft kombiniert mit Lipomen, Hämangiomen und intestinalen Polypen. Bei Jungen fällt zusätzlich eine Pigmentierung der Glans penis auf. Im Laufe des Lebens nimmt die Makrosomie ab, es dominiert aber weiter die Makrozephalie. Daten zur Endlänge dieser Patienten liegen aktuell nicht vor.

Sekundäre Hochwuchsstörungen durch Endokrinopathien

Die vorzeitige Exposition mit Sexualsteroiden ist bei Weitem die häufigste endokrine Ursache für eine sekundär auftretende Hochwuchsstörung im Kindesalter. Ursachen können eine Pubertas praecox, ein bei Geburt nicht diagnostiziertes adrenogenitales Syndrom (vorzugsweise bei Jungen) oder selten eine Pseudopubertas praecox durch eine Gonadenautonomie oder einen endokrin aktiven Tumor von Nebenniere oder Gonade sein.
Kinder, die ein pathologisch beschleunigtes Wachstum zeigen, sollen immer auf Zeichen einer vorzeitigen Pubertät wie prämature Thelarche, Pubarche oder Peniswachstum untersucht werden.
In diesen Fällen liegt in der Regel eine Skelettalterakzeleration um mehr als ein Jahr vor. Bei zu später oder unzureichender Behandlung resultieren ein vorzeitiger Epiphysenschluss und ein Kleinwuchs im Erwachsenenalter.
Auch die Hyperthyreose beschleunigt Wachstum und Knochenreifung. Dies sind aber nicht die frühen und auch nicht die zunächst vom Patienten wahrgenommenen Symptome der Störung. Chronische Übersubstitution der Hypothyreose kann diesen Effekt ebenfalls hervorrufen. Messung von freiem Thyroxin (fT4) und thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) sind diagnostisch.
Der Wachstumshormonexzess durch ein wachstumshormonproduzierendes Adenom der Hypophyse ist eine absolute Rarität. Die Kinder erreichen enorme Wachstumsgeschwindigkeiten und Körperhöhen, die interessanterweise nicht mit einer Knochenreifungsakzeleration einhergehen. Folglich sind gigantische Körperhöhen im Erwachsenenalter als Folge dieser Endokrinopathie möglich. Zusätzlich zum extrem schnellen Längenwachstum kommt es zu einer Vermehrung von Muskulatur und Bindegewebe mit ähnlichen Aspekten wie bei der Akromegalie im Erwachsenenalter. Der IGF-1-Serumspiegel ist pathologisch erhöht, die Wachstumshormonspiegel sind ebenfalls sehr hoch und lassen sich im oralen Glukosetoleranztest (oGTT) nicht unter 1 oder 2 μg/l senken (Cave: Grenzwert ist abhängig vom gewählten Nachweisverfahren!). Das Adenom muss durch eine MRT lokalisiert und neurochirurgisch entfernt werden. Nach erfolgreicher Operation kommt es zu einem ausgeprägten Catch-down-Wachstum.
Eine weitere seltene Endokrinopathie, die mit exzessivem Hochwuchs und Hyperpigmentierung einhergeht, ist der autosomal-rezessiv vererbte familiäre Glukokortikoidmangel, der genetisch durch Mutationen im ACTH-Rezeptor definiert ist. Die Kinder haben sehr hohe ACTH-Spiegel zusammen mit einem Kortisolmangel. Substitution mit Hydrokortison normalisiert das Wachstum und mindert die Hyperpigmentierung.
Literatur
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