Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Autoren
Helmut Beltraminelli und Luca Borradori

Kutane Paraneoplasien

Paraneoplasien sind eine heterogene Gruppe seltener reaktiver Haut- und Schleimhauterkrankungen, die im Zusammenhang mit malignen Tumoren innerer Organe auftreten. Paraneoplasien stehen nicht in direktem Zusammenhang mit der Invasion maligner Tumoren oder deren Metastasen in der Haut, sondern beruhen auf einer Fernwirkung des neoplastischen Prozesses durch komplexe pathophysiologische Mechanismen. Man unterscheidet obligate (in 95 % Assoziation mit maligner Neoplasie) und fakultative (in 3–30 % Assoziation mit maligner Neoplasie) kutane Paraneoplasien. Das Erkennen paraneoplastischer Hauterscheinungen kann zu einer frühzeitigen Diagnose einer malignen Erkrankung führen, und ein Wiederauftreten einer Paraneoplasie kann ein Tumorrezidiv anzeigen. Am Beispiel der Paraneoplasien zeigen sich die Wichtigkeit einer kompetenten dermatologischen Diagnose und die Bedeutung der interdisziplinären Kollaboration in der Dermatologie.

Einführung

Paraneoplasien sind eine heterogene Gruppe seltener reaktiver Haut- und Schleimhauterkrankungen, die im Zusammenhang mit malignen Tumoren innerer Organe auftreten. Paraneoplasien stehen nicht in direktem Zusammenhang mit der Invasion maligner Tumoren oder deren Metastasen in der Haut, sondern beruhen auf einer Fernwirkung des neoplastischen Prozesses. Komplexe pathophysiologische Mechanismen, die nur zum Teil bekannt sind, werden für die Entstehung der Paraneoplasien verantwortlich gemacht. Vom malignen Gewebe sezernierte Entzündungsmediatoren (wie Chemokine und Zytokine), Antiköper und autoreaktive T Lymphozyten, Wachstumsfaktoren, können zellbiologische, entzündliche, immunologische, toxische und/oder endokrinologische Reaktionen induzieren, die Veränderungen sowohl in der Haut als auch in einer Vielzahl anderer Organe hervorrufen.
Man unterscheidet obligate und fakultative kutane Paraneoplasien. Bei den obligaten Paraneoplasien (Tab. 1) ist mit über 95%iger Wahrscheinlichkeit eine assoziierte maligne Neoplasie zu finden. Bei den fakultativen Paraneoplasien (Tab. 2) lässt sich eine Assoziation zwischen Hauterkrankung und malignem Tumor in etwa 3–30 % nachweisen. Alternativ wird auch von spezifischen und unspezifischen Paraneoplasien gesprochen.
Tab. 1
Obligate kutane Paraneoplasien
Paraneoplasie
Hautveränderungen und Leitsymptome
Maligner Tumor oder Grundkrankheit
Acanthosis nigricans maligna
In den Beugen flächenhafte, papilläre, braunschwarze Pigmentierung und Hautvergröberung; Papillomatose der Mundschleimhaut, der Lippen und der Augenlider möglich
Adenokarzinome des Gastrointestinaltrakts, vor allem des Magens (>50 %)
Leser-Trélat-Syndrom
Plötzliches, eruptives Aufschießen kleiner, meist entzündeter seborrhoischer Keratosen
Adenokarzinom des Magens, Lymphome
Akrokeratosis Bazex
Erythematosquamöse, psoriasiforme, teils hyperkeratotische Veränderungen an Ohrmuscheln, Nasenrücken, Wangen, Streckseiten der Finger- und Zehengelenke, Handtellern und Fußsohlen; Nageldystrophie und Paronychien
Karzinome der oberen Luftwege und des oberen Magen-Darm-Trakts oder Metastasen anderer Karzinome in zervikalen und mediastinalen Lymphknoten
Erythema gyratum repens
Parallel verlaufende und wandernde Erytheme mit randständiger Schuppung, wie Holzmaserung
Bronchialkarzinome und verschiedene andere Karzinome
Erythema necrolyticum migrans
Leicht schuppende Erytheme, Erosionen und Krusten meist akral an großen Beugen. Abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Glossitis, Stomatitis, Nageldystrophie, Diarrhoe, Anämie
Karzinom der Inselzellen des Pankreas, Glukagon produzierend
Hypertrichosis lanuginosa acquisita
Plötzliches Wachstum von Flaumhaar, von kranial nach kaudal
Karzinome: Blase, Gallenblase, Bronchus, Magen-Darm-Trakt
Paraneoplastischer Pemphigus
(Paraneoplastisches autoimmunes multiorganes Syndrom)
Therapieresistente und schmerzhafte Erosionen der Mundschleimhaut und Lippe; Haut- und Schleimhautveränderungen wie bei Stevens-Johnson-Syndrom, toxic epidermal necrolysis, Pemphigus und/oder Pemphigoid. Manchmal lichenoide Läsionen
Non-Hodgkin-Lymphome Leukämien, Castleman-Tumor, Thymome, Sarkome, selten solide Tumoren
Tab. 2
Fakultative kutane Paraneoplasien
Paraneoplasie
Hautveränderungen und Leitsymptome
Maligner Tumor oder Grundkrankheit
Dermatomyositis (Kap. Dermatomyositis und andere Autoimmunerkrankungen)
Rasches Auftreten von typischen Hautsymptomen, Hautnekrosen
Karzinome von Mamma, Ovar, Kolon, Pankreas, Atemwegen; Non-Hodgkin-Lymphome
Palmare Fasziitis- und Arthritis-Syndrom
Schwellung und Rötung der Handflächen, Flexionskontraktur, Arthritis
Vielzahl von Karzinomen
Neutrophile Dermatose:
Sweet-Syndrom (Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen)
Paraneoplastische Variante: häufigerer Befall der Extremitäten (Beine), dorsale Seite der Hände (Neutrophile Dermatose der Hände), hämorrhagische Läsionen Blutbildanomalien, Tendenz zum Rezidivieren
Myeloische Leukämien, myelodysplastische und myeloproliferative Syndrome, chronische Leukämien, Paraproteinämien. Karzinome der Mamma und der Prostata
Neutrophile Dermatose:
Pyoderma gangraenosum (Kap. Vaskulitis)
Paraneoplastische Variante: häufig bullöse und ulzerative Läsionen, rascher Verlauf.
Überlappungsformen von verschiedenen neutrophilen Dermatosen möglich
Akute oder chronische myeloische Leukämien, IgA-Myelome, monoklonale Gammopathien meist vom IgA-Typ, Lymphome, Myelofibrosen
Vaskulitis (Kap. Vaskulitis)
Palpable Purpura
Hämatologische Neoplasien
Trousseau-Syndrom (oder -Zeichen) (Kap. Erkrankungen der Venen)
Oberflächliche Thrombophlebitiden, die rezidivieren und wandern (Phlebitis migrans) oder nacheinander in verschiedenen Hautarealen auftreten (Phlebitis saltans)
Schleimbildende Adenokarzinome
Systemisches Kapillarleck-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien)
Generalisierte Ödeme der Haut, Lungen und anderer Organe
Hypotonie, Hämokonzentration, Hypoalbuminämie, Polyurie
Paraproteinämie, Myelom
Akrale Gangrän
Akute digitale Ischämie und Gangrän
Adenokarzinome der Lunge, Ovarien, Gastrointestinaltrakt
Periorbitale Purpura, Papeln, Plaques, Mundschleimhaut-infiltration mit Makroglossie, Hautfragilität mit Ekchymose und Blasen
Plasmazelldyskrasie
Seltener: multiples Myelom, Makroglobulinämie, chronische lymphozytäre Leukämie, non-Hodgkin Lymphome
POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, Hautveränderungen) (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien)
Multiple Hämangiome, Hyperpigmentierungen, Hypertrichosen, periphere Ödeme, Hautverdickungen mit Pseudosklerose, Akrozyanose, Hyperämie, erworbene Lipoatrophie des Gesichts
Monoklonale Gammopathie
Schnitzler-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien)
Chronische, fixe, nicht juckende Urtikaria
Fieber, Asthenie, Arthralgien oder Knochenschmerzen
Monoklonale Gammopathie IgM, Makroglobulinämie Waldenström
Skleromyxödem (Kap. Muzinosen)
Progressive ödematöse und derbe Infiltration der Haut an Gesicht, Nacken, oberen Extremitäten, Unterarmen, Händen
Paraneoplastische Form eher nicht regredient
Monoklonale Gammopathie IgGλ, andere lymphoproliferative Erkrankungen
Sklerödem Buschke (Kap. Muzinosen)
Ödematöse Infiltration der Haut: Nacken, Gesicht, Schulter, und am Oberkörper
Paraproteinämie (IgG, IgA), multiple Myelome, Makroglobulinämie Waldenström
Nekrobiotisches Xanthogranulom (Kap. Granulomatöse Erkrankungen)
Gelbliche papulonodöse Hautveränderungen mit Ulzerationen an Stamm und Extremitäten, periorbital
Monoklonale Gammopathie (meist IgG κ), Myelom
Multizentrische Retikulohistiozytose (Kap. Histiozytosen)
Rötliche, papulonodöse Läsionen an Händen, Fingern, Gesicht, Nacken, Polyarthritis
Brust und gynäkologische Karzinome, Leukämien
Symmetrisches Erythem und Überwärmung der Extremitäten (Füße), brennendes Gefühl, Schmerzen, Minuten bis Stunden dauernd, Aggravierung und Linderung der Symptome durch Wärme beziehungsweise Kühlung
Myelodysplastische und myeloproliferative Erkrankungen mit Thrombozytose
Erworbene Ichthyose (Kap. Ichthyosen)
Generalisierte Ichthyosis mit Palmoplantarbefall möglich
Verschiedene Malignome, Lymphome
Pachydermoperiostose (Kap. Fehlbildungen der Haut)
Hypertrophie der Haut, der Hautanhangsgebilde und des darunter liegenden Knochens mit Trommelschlegelfingern und Uhrglasnägeln
Karzinome der Lunge und des Verdauungstrakts
Erworbene filiforme Hyperkeratose (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien)
Stachelartige, filiforme, follikuläre oder nicht-follikuläre Hyperkeratosen im Gesichts-, Nasen-, Kopf- und Lumbalbereich
Paraproteinämie, multiples Myelom
Erworbene Angioödeme durch C1-Inhibitor-Mangel (Kap. Urtikaria und Angioödem)
Angioödeme im Gesicht, Stamm oder Extremitäten, pulmonale und abdominale Symptome
Lymphoproliferative und myeloproliferative Erkrankungen
Pruritus (Kap. Pruritus und Prurigo)
Pruritus ohne oder mit sekundären Hautveränderungen
Morbus Hodgkin, lympho- oder myeloproliferative Erkrankungen, solide Tumoren
Die Diagnose einer kutanen Paraneoplasie basiert in der Regel auf mehreren Befunden beziehungsweise Kriterien:
  • Anwesenheit einer malignen Erkrankung und typische paraneoplastische kutane Zeichen,
  • paralleler Verlauf von maligner Erkrankung und Paraneoplasie, das heißt der Entfernung des Tumors folgt eine Abheilung beziehungsweise Regression der Paraneoplasie, ein Rezidiv des Tumors führt zum Wiederauftreten der Hautveränderungen,
  • statistisch signifikante Assoziation zwischen Primärtumor und kutaner Paraneoplasie,
  • Therapieresistenz der kutanen Paraneoplasie.
Paraneoplasien entsprechen tumorinduzierten Veränderungen der Haut. Hautinfiltrationen des Primärtumors oder kutane Metastasen solider Tumoren anderer Organe sowie leukämische Hautinfiltrate gelten somit nicht als Paraneoplasien. Auch tumoröse und nichttumoröse Hautmanifestationen von Genodermatosen – mit einem erhöhten Risiko für Malignome innerer Organe – zählen nicht zu den Paraneoplasien.
Nicht immer treffen alle diese Kriterien zu. So kann es vorkommen, dass der Primärtumor bei einer typischen paraneoplastischen Erkrankung erst nach Jahren identifiziert wird. Autoimmun vermittelte Paraneoplasien, wie Dermatomyositis und paraneoplastischer Pemphigus, können persistieren, obwohl der zugrunde liegende Tumor entfernt oder behandelt wurde.
Die beobachteten paraneoplastischen Symptome und Hautveränderungen lassen sich nicht immer einer einzigen bestimmten Neoplasie zuordnen, beispielsweise bei Juckreiz, neutrophilen Dermatosen, erworbener Ichthyose, oder Hypertrichosis lanuginosa acquisita. Die Schwierigkeit bei fakultativen Paraneoplasien besteht in der Klärung der Frage, ob eine Erkrankung als paraneoplastisches Zeichen oder als ein zufällig mit Krebs vergesellschaftetes Symptom zu betrachten ist.
Das Erkennen paraneoplastischer Haut- und Schleimhauterkrankungen hat eine erhebliche praktische klinische Bedeutung:
  • Sofern die maligne Erkrankung nicht bereits bekannt ist, muss eine intensive Tumorsuche veranlasst werden, wobei gewisse paraneoplastische Erkrankungen schon auf bestimmte Tumortypen hinweisen können.
  • Paraneoplastische Erkrankungen können der klinisch nachweisbaren Tumormanifestation zeitlich vorausgehen. Somit kann eine frühzeitige Diagnose des Tumors die Prognose verbessern und die Behandlung erleichtern.
  • Ein Rezidiv oder eine Verschlechterung der paraneoplastischen Erkrankung kann eine weitere Ausbreitung oder ein Rezidiv des Tumors widerspiegeln, weshalb eine engmaschige dermatologische Kontrolle der Patienten sinnvoll ist.
Wegen ihrer Seltenheit liegen bei den kutanen Paraneoplasien meist keine prospektiven epidemiologischen Studien vor, sondern lediglich Fallbeschreibungen oder retrospektive Serien, die keine Rückschlüsse auf ihre Häufigkeit erlauben.
Dieses Kapitel soll eine Übersicht und Beschreibung der bekannten paraneoplastischen Dermatosen geben, auch wenn sie zum Teil bereits in anderen Kapiteln des Buchs erwähnt werden. Wegen ihrer besonderen Bedeutung als diagnostische Marker maligner Erkrankungen wird eine zusammenfassende Darstellung der kutanen Paraneoplasien für wichtig gehalten.
Tumorassoziierte Genodermatosen und andere Syndrome, die mit typischen Hauterscheinungen und neoplastischen Manifestationen (zum Beispiel Basalzellnävus-Syndrom) (Kap. Basalzellkarzinom), Cowden-Syndrom (Kap. Tumorassoziierte Genodermatosen), Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (Kap. Tumorassoziierte Genodermatosen), Gardner-Syndrom (Kap. Tumorassoziierte Genodermatosen) einhergehen, werden in anderen Kapiteln besprochen. Außerdem werden kutane Paraneoplasien, die mit hämatologischer Störung und Dysproteinämie einhergehen, ebenfalls in Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien beschrieben.
Das Erkennen paraneoplastischer Hauterscheinungen kann zu einer frühzeitigen Diagnose einer malignen Erkrankung führen. Sofern diese nicht bekannt ist, muss bei Auftreten einer Paraneoplasie eine adäquate Diagnostik zur Tumorsuche durchgeführt werden. Da ein Wiederauftreten einer Paraneoplasie ein Tumorrezidiv anzeigen kann, bedürfen die Patienten systematischer und engmaschiger dermatologischer Kontrolluntersuchungen. Am Beispiel der Paraneoplasien zeigen sich die Wichtigkeit einer kompetenten dermatologischen Diagnose und die Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit in der Dermatologie.

Obligate kutane Paraneoplasien

Acanthosis nigricans maligna

Ätiopathogenese
Bei der Acanthosis nigricans maligna spielen Wachstumsfaktoren wie transforming growth factor-α, melanocyte stimulating hormone-α, insulin-like growth factor und fibroblast growth factor, die mit den entsprechenden Rezeptoren auf der Keratinozytenoberfläche interagieren, eine Rolle und sind für die Akanthose und für die basale Hyperpigmentierung der Epidermis zuständig. Die Stimulation des fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) beeinflusst die Zellteilung, -migration und -differenzierung der Keratinozyten. FGFR3-Mutationen wurden in Hautveränderungen bei Acanthosis nigricans, Dermatosis papulosa nigra sowie in seborrhoischen Keratosen identifiziert.
Klinik
Bei der Acanthosis nigricans maligna kommt es zu einem progredienten Auftreten symmetrisch verteilter schmutzig-brauner bis grauschwarzer Pigmentierungen sowie einer Vergröberung des Hautreliefs und feiner Papillomatose. Typischerweise sind die Axillen, die lateralen Halspartien, Inguinal- und Genitoanalbereich, sowie physiologischerweise dunkel pigmentierte Areale wie der Mamillenhof betroffen (Abb. 1 und 2). In den Beugen folgt die Vergröberung der Haut den Spaltlinien, sodass ein baumrindenähnliches Relief entsteht. Bei einigen Patienten werden zusätzlich disseminierte seborrhoische Keratosen (Leser-Trélat-Syndrom) und gestielte weiche Fibrome beobachtet. Auch Pachydermatoglyphie, floride kutane Papillomatose oder Keratoakanthome sind im Rahmen der Acanthosis nigricans maligna beschrieben worden. In der Regel lassen sich die gewöhnlichen und die paraneoplastischen Varianten makroskopisch und mikroskopisch nicht unterscheiden (Kap. Benigne epitheliale Tumoren). Spezifisch für die maligne Form sind die gelegentlich am Lippenrot, an den Augenlidern sowie an der Mundschleimhaut (Gingiva und Zunge) zu beobachtenden dicht aggregierten, kleinen hautfarbenen Papeln (Abb. 3).
Das Keratoma palmoplantare acquisitum wird als Variante der Acanthosis nigricans beurteilt, tritt häufig zusammen mit Acanthosis nigricans und gelegentlich auch mit dem Leser-Trélat-Syndrom auf. Klinisch kommt es zu Hyperkeratosen an Handflächen und Fußsohlen, die ein grob gefurchtes Rinderpansen-artiges Hautrelief bilden, das im englischen Sprachraum als tripe palms (tripe = Rindermagen) bezeichnet wird (Abb. 4).
Assoziierte Malignome
Häufig werden Adenokarzinome des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die in mehr als 50 % der Fälle den Magen betreffen. Die Acanthosis nigricans maligna tritt meist gleichzeitig mit der Neoplasie auf, seltener wird sie vor oder nach der Entstehung der Krebserkrankung beobachtet. Tripe palms treten fast ausschließlich bei Männern auf, meist in Assoziation mit Bronchialkarzinomen.
Differenzialdiagnose
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen maligner und benigner Form. Klinisch unterscheidet sich die paraneoplastische kaum von der benignen Variante, jedoch sprechen rasches Auftreten der Läsionen, außergewöhnliche Ausdehnung, Befall der Hände und Füße sowie Lippen und Schleimhäute stark für ein paraneoplastisches Geschehen.

Leser-Trélat-Syndrom (Holländer 1900)

Synonym
Leser-Trélat-Zeichen
Das Leser-Trélat-Syndrom ist extrem selten. Noch immer ist umstritten, ob wirklich eine gehäufte Assoziation mit Neoplasien vorliegt. Viele ältere Menschen weisen zahlreiche seborrhoische Warzen auf, ohne dass diesen eine paraneoplastische Bedeutung zukommt.
Klinik
Verdächtig für die Paraneoplasie ist ein relativ plötzliches, eruptives Aufschießen meist entzündeter seborrhoischer Keratosen. Auch die plötzliche Größenzunahme der seborrhoischen Keratosen gilt als suspekt. Häufig ist auch Juckreiz vorhanden. In zwei Drittel der Fälle bestehen zusätzliche andere Hautveränderungen, zum Beispiel eine Acanthosis nigricans. Pathogenetisch werden ähnliche Mechanismen wie bei der Acanthosis nigricans maligna diskutiert. Die Hautveränderungen bilden sich nach Sanierung des assoziierten malignen Tumors nicht zurück.
Assoziierte Malignome
Bei über 50 % der Betroffenen liegt ein Adenokarzinom vor, häufig des Magens.

Acrokeratosis Bazex (Bazex et al. 1965)

Synonyme
Acrokeratosis paraneoplastica, Bazex-Syndrom
Ätiopathogenese
Verschiedene Wachstumsfaktoren, die vom Tumor produziert werden, wie transforming growth factor-α und andere Wachstumsfaktoren, sollen die Proliferation von epithelialen Zellen stimulieren. Die psoriasiformen Hautveränderungen und das ausgeprägte lymphohistiozytäre Infiltrat deuten ebenfalls auf eine immunologisch bedingte entzündliche Reaktion hin.
Klinik
Betroffen sind akrale Stellen wie Streckseiten der Fingergelenke, Nägel, Ohrmuscheln, Nasenrücken und Wangen in symmetrischer Verteilung. Es handelt sich um unscharf begrenzte, erythematosquamöse Hautveränderungen, die an Psoriasis oder Ekzem erinnern (Abb. 5). Die Schuppung variiert von pityriasiform bis grob, ist oft grauschwarz und fest haftend. Gelegentlich können die Hände (palmar und dorsal), das ganze Gesicht oder sogar das gesamte Integument befallen sein. Die Nägel sind dystrophisch und weisen Paronychie und Onycholyse auf (Abb. 6). Juckreiz ist selten. Meist sind Männer im zweiten Lebensabschnitt mit Alkohol- und Tabakabusus betroffen. Die Acrokeratosis Bazex geht der malignen Erkrankung in der Regel viele Jahre voraus. Nach Sanierung des Primärtumors bildet sich die kutane Paraneoplasie zurück.
Assoziierte Malignome
Assoziiert sind epitheliale Karzinome des oberen aerodigestiven Systems, insbesondere spinozelluläre Karzinome im Mund-Rachen-Raum, der Stimmbänder, im oberen Ösophagus oder der Lunge sowie Halslymphknotenmetastasen von Karzinomen beliebiger Lokalisation.
Differenzialdiagnose
Chronische Ekzeme, Dermatomykosen, Psoriasis sowie ein kutaner Lupus erythematodes lassen sich anamnestisch, klinisch, histologisch und/oder mikrobiologisch einfach differenzieren.
Histopathologie
Es finden sich Hyper- und fokaler Parakeratose sowie eine psoriasiforme Akanthose und Papillomatose, gelegentlich Spongiose. Selten besteht eine vakuolige Degeneration der Basalzellschicht mit Dyskeratosen. In der papillären Dermis sind unspezifische perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate und Pigmentinkontinenz vorhanden.

Erythema gyratum repens (Gammel 1952)

Ätiopathogenese
Beim Erythema gyratum repens vermutet man eine tumorinduzierte humorale und/oder zelluläre Immunantwort auf ein Tumorantigen, die gleichzeitig gegen ein kreuzreagierendes Protein der Haut gerichtet ist. Diskutiert werden auch entzündliche Reaktionen nach Ablagerungen von Tumorantigen-Antikörper-Immunkomplexen an der kutanen Basalmembran.
Klinik
Die Hautveränderungen bestehen aus 1–3 cm breiten, mehreren Zentimeter langen, parallel verlaufenden, serpiginösen, anulären und gyrierten Erythemen, die von einer schuppigen Halskrause an ihrer Innenseite begleitet sind (Abb. 7). Die Erytheme wandern (etwa 1 cm in 1–5 Tagen) und ändern rasch ihre Form. Der Gesamtaspekt ist sehr charakteristisch und erinnert an die Maserung von poliertem Holz. Juckreiz ist häufig vorhanden. Befallen sind vorwiegend die oberen Anteile des Stamms und die proximalen Extremitätenabschnitte. Gesicht und akrale Körperpartien sind meist ausgespart. Das Erythema gyratum repens wird vorwiegend bei älteren Patienten beobachtet. Männer sind etwas häufiger betroffen. Bei etwa 10 % der Patienten mit Erythema gyratum repens bestehen zusätzlich palmoplantare Keratosen sowie eine erworbene Ichthyose. In etwa 50 % der Fälle ist eine Eosinophilie im peripheren Blut zu finden. Das Erythema gyratum repens kann der Tumormanifestation um Jahre vorausgehen.
Assoziierte Malignome
In etwa 80 % der Fälle werden maligne Neoplasien beobachtet. Assoziiert sind häufig Bronchialkarzinome, ansonsten Karzinome verschiedener Organe. Selten wurde das Erythema gyratum repens ohne begleitende Neoplasie oder in Assoziation mit einer Tuberkulose gesehen.
Differenzialdiagnose
Andere gyrierte und anuläre Erytheme wie Erythema anulare centrifugum, nekrolytisches migratorisches Erythem, Erythema chronicum migrans, sowie eine Tinea corporis sind gegebenenfalls abzugrenzen.
Histopathologie
Unspezifische dermale lymphohistiozytäre Infiltrate, manchmal epidermale Veränderungen wie Spongiose und Akanthose mit Parakeratose.

Nekrolytisches migratorisches Erythem (Becker et al. 1942)

Synonyme
Erythema necroticans migrans, Glukagonom-Syndrom
Ätiopathogenese
Ursächlich ist ein Glukagon sezernierender Tumor vorhanden. Meist besteht ein Inselzellkarzinom (α-Zell-Tumor) des Pankreas. Das Erythema necroticans migrans ist Teil des Glukagonom-Syndroms. Der erhöhte Glukagonspiegel sowie andere bioaktive Peptide führen zu einer gestörten Stoffwechsellage mit erhöhter Glukoneogenese und Lipolyse. Die gestörte Stoffwechsellage soll sowohl für die epidermalen als auch für die entzündlichen Veränderungen verantwortlich sein. In mehr als 50 % der Fälle haben die Patienten bei der Entdeckung des Pankreastumors bereits Metastasen.
Mangel an Zink, Aminosäuren, und essenzielle Fettsäuren spielen eine pathogenetische Rolle. Eine ähnliche Symptomatik wie beim Glukagonom-Syndrom wurde gelegentlich auch bei Hepathopathien, entzündlichen Darmerkrankungen, Pankreatitis und Malabsorption beobachtet. In diesen Fällen spricht man von einem Pseudoglukagonom-Syndrom.
Klinik
Betroffen sind überwiegend Frauen im postmenopausalen Alter. Charakteristisch sind dunkelrote makulöse Herde und Plaques mit randständigen oder zentralen nässenden Erosionen und Verkrustungen (Abb. 8). Bläschen und Pusteln können vorhanden sein. Die Läsionen zeigen typischerweise eine zentrifugale Migration, das Resultat sind serpiginöse Muster aus konfluierenden, schuppenden Erythemen. Das nekrolytische migratorische Erythem findet sich zentrofazial, periorifiziell, genito-anal, inguinal und an mechanisch belasteten Stellen wie den Oberschenkeln. Zusätzlich können Cheilitis, Perlèche, Stomatitis, Glossitis und Vulvitis vorhanden sein. Vielfach bestehen Brennen und Juckreiz. Durch die Hyperglukagonämie kommt es zu Gewichtsverlust, Müdigkeit, Glukoseintoleranz, Anämie, Hypoalbuminämie, Durchfällen, thromboembolischen Komplikationen und neuropsychiatrischen Störungen.
Differenzialdiagnose
Pseudoglukagonom-Syndrom; weitere Differenzialdiagnosen sind: Acrodermatitis enteropathica, subkorneale Pustulose Sneddon-Wilkinson, Pemphigus, pustulöse oder anuläre Psoriasis, Vitaminmangelzustände, kutaner Lupus erythematodes und Arzneimittelreaktionen.
Histopathologie
Insgesamt zeigt die Histologie ähnliche Veränderungen wie bei anderen Mangelzuständen. Die Epidermis zeigt eine psoriasiforme Hyperplasie mit einer typischen Abblassung der oberen Schichten durch vakuolisierte Keratinozyten, dazu fokale Nekrose und Verlust des Stratum granulosum, Parakeratose und Exozytose von neutrophilen Granulozyten mit teils subkornealen Pusteln. In der Dermis ist häufig ein subepidermales Ödem bis zu Blasen vorhanden, begleitet von einem lymphozytären und manchmal granulozytären Infiltrat und fokalem Austritt von Erythrozyten aus den Kapillaren.
Labor
Der Glukagonspiegel ist auf 1000–5000 pg/ml (Normalbereich: 50–150 pg/ml) erhöht. Der Inselzelltumor kann mittels Angiografie identifiziert werden. Alternativ kommen je nach Größe des Tumors andere Untersuchungen, wie endoskopischer Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanz infrage. Die klinische Symptomatik wird gelegentlich manifest, bevor der Tumor sichtbar ist.
Verlauf
Das Glukagonom ist ein langsam wachsender Tumor, die Überlebensrate beträgt 10–20 Jahre. Das Wiederauftreten der Hautsymptome ist ein sensitives Zeichen eines Tumorrezidivs.
Therapie
Neben chirurgischen Maßnahmen und Chemotherapie (Streptozocin und 5-Fluorouracil) zur Sanierung des Tumors sollte man zusätzlich palliativ mit Somatostatin-Analoga (zum Beispiel Octreotid) oder mit Interferon-α eingreifen. Somatostatin-Analoga sollen den Glukagonspiegel im Blut reduzieren. Eine Substitution von Zink, Aminosäuren und essenziellen Fettsäuren zeigte in einigen Fällen einen positiven Effekt. Die Behandlung der Hautläsionen ist schwierig. Es empfiehlt sich die Anwendung antimikrobieller Lösungen, bei Superinfektionen der Läsionen mit Candida albicans sind Antimykotika hilfreich.

Hypertrichosis lanuginosa acquisita (Herzberg et al. 1969)

Synonyme
Hypertrichosis lanuginosa et terminalis acquisita, malignant down (down = Flaum, Vellushaar)
Ätiopathogenese
Wachstumsfaktoren und/oder Hormone aus dem Primärtumor scheinen eine Rolle bei der Stimulation des Wachstums von Flaumhaaren zu spielen, ohne Beteiligung von Terminalhaaren.
Klinik
Bei dieser sehr seltenen, aber charakteristischen Erkrankung kommt es zu einem plötzlich einsetzenden und raschen Wachstum von Flaumhaar, welches sich von kranial nach kaudal ausbreitet, zuerst im Gesicht (Nase, Wangen, Augenlider), an der Ohrmuschel und im Nacken auftritt, später auch an Stamm und Extremitäten (Abb. 9). Die feinen dünnen, unpigmentierten, fast silbrig glänzenden, lanugoartigen Haare können einige Zentimeter lang werden. Es bestehen keine Virilisierungszeichen. Gelegentlich findet man auch Veränderungen der Zunge, die rötlich und schmerzhaft sind und hypertrophe Papillen aufweisen. Mehr als 60 % der Berichte zur Hypertrichosis lanuginosa acquisita beschreiben Frauen. Nicht selten finden sich gleichzeitig andere Paraneoplasien wie Acanthosis nigricans, erworbene Ichthyosen, palmoplantare Keratosen, Sklerodermie.
Assoziierte Malignome
Assoziiert sind Karzinome aller Organe. Die meisten der bisher beschriebenen Patienten wiesen metastasierte, rasch zum Tode führende Tumoren auf. Bei Frauen überwiegen kolorektale, Lungen- und Brustkarzinome, bei Männern Lungenkarzinome. Außerdem sind Assoziationen mit Uteruskarzinomen, sowie anekdotisch auch lymphoproliferativen und hämatologischen Tumoren beschrieben. Die Hypertrichosis lanuginosa acquisita kommt in der Regel bei fortgeschrittenen Tumoren vor, und ist somit als prognostisch ungünstiges Zeichen zu werten. Sie kann selten vor oder auch noch einige Jahre nach der Diagnose der malignen Erkrankung beobachtet werden.
Differenzialdiagnose
Streng abzugrenzen sind sonstige Hypertrichosen (Wachstum kräftiger Terminalhaare) (Kap. Erkrankungen der Haare) zum Beispiel bei metabolischen (Porphyrie) oder endokrinen Störungen (Dysthyroidie), Anorexia nervosa und Einnahme von Medikamenten (Cyclosporin, Minoxidil, Interferone, Anti-EGF-Rezeptoren) und Hirsutismus. Schließlich kommen kongenitale Formen der Hypertrichosis lanuginosa vor, bei denen bereits bei der Geburt generalisiert lanugoartige Haare vorhanden sind, oft begleitet von anderen Störungen (Zähne, Fotophobie, Wachstums- und geistige Retardierung).

Paraneoplastischer Pemphigus

Synonyme
Paraneoplastisches autoimmunes multiorganes Syndrom
Klinik
Leitsymptome des paraneoplastischen Pemphigus (PNP) sind eine therapieresistente, schmerzhafte, erosive bis ulzerierte hämorrhagische Cheilitis und Stomatitis. Das klinische Bild der Hautveränderungen ist äußerst polymorph und von variabler Intensität und hängt sehr wahrscheinlich vom Profil der zugrunde liegenden humoralen und zellulären Immunantwort ab (Kap. Bullöse Autoimmundermatosen). Die klinischen Präsentationen reichen von vereinzelten lichenoiden Läsionen an Händen und Füßen bis zu generalisierten bullösen und erosiven Hautveränderungen; sie können Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Graft-versus-Host-Krankheit oder sogar Lichen planus imitieren.
Außer der Mundschleimhaut können andere Schleimhäute wie Konjunktiven, Larynx, Anogenitalregion befallen sein, wo es zur Bildung von Synechien kommen kann. Die Lunge ist häufig unter dem Bild einer Bronchiolitis obliterans mitbetroffen.
Cave: Bei Auftreten einer therapieresistenten Stomatitis mit Lippenbefall und gelegentlich nur diskreten lichenoiden Hautveränderungen, beispielsweise an Händen und Füßen, muss differenzialdiagnostisch an einen paraneoplastischen Pemphigus gedacht werden. Die paraneoplastischen mukokutanen Läsionen sind in einem Drittel der Fälle das erste Zeichen einer lymphoproliferativen Erkrankung.
Assoziierte Malignome
Besonders häufig sind lymphoproliferative Neoplasien assoziiert, in 40 % der Fälle sind es Non-Hodgkin-Lymphome und in 30 % chronische lymphatische Leukämien. Bei etwa 10 % der Patienten liegt ein Castleman-Tumor vor. Andere vergesellschaftete Tumoren sind Thymome, Sarkome follikulärer-dendritischer Zellen und solide Tumoren. In bis zu einem Drittel der Fälle treten die mukokutanen Veränderungen des PNP auf, bevor die zugrunde liegende Neoplasie diagnostiziert ist.
Der paraneoplastische Pemphigus stellt eine besonders schwere, oft tödlich verlaufende Krankheit dar (Mortalität etwa 50 % im ersten Jahr), weil er selbst nach erfolgreicher Behandlung oder Kontrolle des Primärtumors persistieren kann und besonders therapieresistent ist. Außerdem sind gelegentlich Vitalorgane wie Lungen befallen.

AESOP-Syndrom

Dieses seltene Syndrom (adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmocytoma) ist durch das Auftreten einer langsam sich über Monate ausbreitenden makulösen oder infiltrierten dunkelroten bis bläulichen Hautverfärbung mit Teleangiektasien charakterisiert. Sie ist direkt über dem Knochenmyelom (Sternum, Rippen) lokalisiert. Regionale Adenopathie, Neuropathie oder ein vollständiges POEMS-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien) sind häufig assoziiert. Histologisch sind Muzinablagerungen und eine vaskuläre Proliferation zu finden. Die Behandlung des Myeloms (Radiotherapie, Chirurgie) führt in der Regel zu einer Regression der Hautveränderungen.

Fakultative kutane Paraneoplasien

Es gibt eine Vielzahl von Dermatosen, die in Assoziation mit Malignomen als paraneoplastische Syndrome beschrieben worden sind. Allerdings bleibt oft die Frage offen, ob und wie häufig tatsächlich eine kausale Verknüpfung zwischen Tumor und vermeintlicher Paraneoplasie vorliegt. Statistisch auswertbare Fallzahlen liegen nur selten vor. Bei den in Tab. 2 aufgeführten Dermatosen, die als fakultative Paraneoplasien gelten, erscheint es gerechtfertigt, eine Tumorsuche durchzuführen, die sich an Anamnese, klinischen Befunden und Alter des Patienten orientiert. Die meisten der aufgeführten Erkrankungen werden in anderen Kapiteln beschrieben (Tab. 2 und s. unten).

Chronischer Pruritus

Chronischer Juckreiz (Kap. Pruritus und Prurigo) ohne oder mit sekundären Hautveränderungen durch Kratzen sowie ohne offensichtliche dermatologische oder internistische Erklärung kann mit einer Neoplasie assoziiert sein, vor allem mit Lymphomen. Juckreiz kann jedoch auch eine andere kutane paraneoplastische Erscheinung begleiten.

Kollagenosen und rheumatologische Erkrankungen

Dermatomyositis

Studien haben gezeigt, dass die Dermatomyositis bei etwa 15–30 % der betroffenen Erwachsenen mit einer Neoplasie assoziiert ist. Betroffene Frauen haben ein etwa doppelt so hohes Mortalitätsrisiko wie Männer. Klinisch unterscheidet sich die paraneoplastische Variante kaum von der nicht-paraneoplastischen (Kap. Dermatomyositis und andere Autoimmunerkrankungen).
Folgende Merkmale, die auf eine zugrunde liegende Neoplasie hinweisen können, wurden in einer Metaanalyse identifiziert:
  • Höheres Alter
  • Männliches Geschlecht
  • Hautnekrosen und Hautulzerationen
  • Dysphagie
Zwei Charakteristika wurden dagegen weniger häufig mit einer malignen Neoplasie assoziiert:
  • Präsenz einer Interstitiellen Pneumopathie
  • Arthritis
Bei Vorliegen einer Polymyositis ohne Hautbefall scheint das Risiko einer malignen Neoplasie ebenfalls erhöht zu sein, jedoch geringer als bei einer Dermatomyositis (14,9 % versus 32 % in einer Studie).
Am häufigsten sind bei Frauen Tumoren der Brust und des weiblichen Genitales, insbesondere Ovarialkarzinome, bei Männern Karzinome von Kolon, Pankreas, Prostata und Atemwegen zu finden. Assoziationen mit Non-Hodgkin-Lymphomen sind ebenfalls beschrieben. Bei asiatischen Patienten ist nach einem nasopharyngealen Karzinom zu suchen.
Bei Erwachsenen mit einer Dermatomyositis ohne bekannte maligne Neoplasie werden Durchuntersuchungen einmal jährlich für 3 Jahre empfohlen. Die juvenile Dermatomyositis ist kaum mit malignen Erkrankungen assoziiert und gilt nicht als kutane Paraneoplasie.
Pathogenetisch liegt der paraneoplastischen Dermatomyositis eine durch T-Lymphozyten vermittelte zytotoxische Immunantwort und eine Komplementaktivierung vor, die in der Muskulatur zur Mikroangiopathie mit nachfolgender Gewebsischämie und -nekrosen führt.

Sklerodermie

Neue Studien weisen darauf hin, dass die systemische Sklerodermie bei einer Untergruppe von Patienten als paraneoplastische Manifestation zu betrachten ist. Patienten die Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper haben, oder in einem höheren Alter erkranken, scheinen ein erhöhtes Krebsrisiko zu haben. Die zugrunde liegenden Faktoren, wie die potenzielle Rolle einer Anti-Tumor-Immunantwort, sind abzuklären.

Palmares Fasziitis- und Arthritis-Syndrom (Medsger et al. 1982)

Dieses Syndrom kann bei einer Vielzahl maligner Neoplasien auftreten, wie Karzinome von Ovarien, Magen-Darm-Trakt, Mamma und Prostata. Klinisch zeigen sich Schwellung und Rötung der Handflächen mit Flexion oder Flexionskontraktur sowie Arthritis der Finger. In der Differenzialdiagnose lassen sich eine Algodystrophie (Sudeck), mechanic’s hands bei Antisynthetase-Syndrom (Anti-Jo-Antikörper) und das RS3PE-Syndrom (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) diskutieren.

Neutrophile Dermatosen

Bei neutrophilen Dermatosen werden verschiedene Mechanismen, die zur Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Haut führen, diskutiert: Genetisch bedingte oder erworbene Anomalien der myeloischen Zellreihen, die zu einer Störung von Signalwegen (wie Phosphatase SHP-1) führen, Aktivierung von IL-1β durch den Inflammasom-Komplex, Inflammasom-unabhängige Sekretion von IL-1α, Freisetzung von Zytokinen, zum Beispiel granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) oder klonale T-Zellpopulationen. Möglich ist auch eine Auslösung durch spezifische Therapien wie G-CSF, all-trans-Retinsäure, Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Erlotinib) oder Bortezomib, die unter anderem für die Behandlung assoziierter hämatologischer Erkrankungen eingesetzt werden.

Sweet-Syndrom

10–20 % der Patienten mit einem Sweet-Syndrom (Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen) weisen eine Neoplasie auf. Das klinische Bild der Hautveränderungen ist bei paraneoplastischen und nicht-paraneoplastischen Formen ähnlich. Bullöse, ulzerierte und dem Pyoderma gangraenosum ähnliche Hautveränderungen, rezidivierender Verlauf, Befall der unteren Extremitäten und Anomalien des Blutbildes weisen auf eine Neoplasie hin. Bei den paraneoplastischen Formen des Sweet-Syndroms werden meist hämatologische Erkrankungen, vor allem akute myeloische Leukämien, myelodysplastische und myeloproliferative Syndrome sowie chronische Leukämien und Paraproteinämien gefunden. Seltener kommen solide Tumoren vor, bei Frauen vorwiegend Karzinome der Brust und des Genitales, bei Männern der Prostata und des Gastrointestinaltrakts.
In der Mehrzahl der Fälle manifestiert sich ein Sweet-Syndrom gleichzeitig oder bis Jahre vor der Entdeckung der hämatologischen Erkrankung. Treten neue Schübe nach Therapie des Grundleidens auf, kann dies ein Rezidiv ankündigen. Bei hämatologischen Erkrankungen gilt das Auftreten eines Sweet-Syndroms als schlechter prognostischer Faktor, zum Beispiel Übergang in eine Leukämie bei Myelodysplasie.

Pyoderma gangraenosum

Bei etwa 10 % der Patienten mit Pyoderma gangraenosum sind hämatologische Neoplasien zu finden, meist akute oder chronische myeloische Leukämien. Seltener kommen IgA-Myelome, monoklonale Gammopathien meist vom IgA-Typ, Lymphome oder Myelofibrosen vor. Typisch für das paraneoplastische Pyoderma gangraenosum sind die sehr schmerzhaften bullösen und ulzerierenden Varianten, häufig an den Beinen (Kap. Vaskulitis). Während das paraneoplastische Pyoderma gangraenosum oft der malignen Erkrankung vorausgeht, folgt das mit entzündlichen Darmerkrankungen assoziierte Pyoderma gangraenosum in der Regel der Primärerkrankung.

Andere neutrophile Dermatosen

Die neutrophile Dermatose der Handrücken, die als eine besondere Form eines Pyoderma gangraenosum beziehungsweise des Sweet-Syndroms betrachtet wird, ist in einem Drittel der beschriebenen Fälle mit hämatologischen Erkrankungen assoziiert. Sie ist durch das Auftreten von infiltrierten rötlichen bis lividen Plaques und pseudobullösen oder bullös-ulzerierten Hautveränderungen an Handrücken und distalen Unterarmabschnitten charakterisiert.
Das Erythema elevatum et diutinum (Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen) wurde ebenfalls bei myeloischen Hämopathien, IgA-Paraproteinämien oder Myelomen beschrieben.

Vaskuläre Erkrankungen

Vaskulitiden sind in etwa 5 % der Fälle mit einer Neoplasie vergesellschaftet (Kap. Vaskulitis). Hauptvertreter sind die kutane leukozytoklastische Kleingefäßvaskulitis und die Polyarteritis nodosa, seltener die Urtikariavaskulitis. Meistens sind Vaskulitiden in Assoziation mit malignen Hämatopathien und viel seltener mit soliden Tumoren wie Adenokarzinomen berichtet worden. Insbesondere Haarzell-Leukämie und myelodysplastische Hämatopathien können von paraneoplastischen Vaskulitiden begleitet sein. Die Patienten sind häufig älter als bei anderen Vaskulitiden.
Unter einem Trousseau-Syndrom (Trousseau-Zeichen) versteht man einen paraneoplastischen Hyperkoagulationszustand mit oberflächlichen Thrombophlebitiden, die rezidivieren und wandern (Phlebitis migrans) oder nacheinander in verschiedenen Hautarealen auftreten, also „springen“ (Phlebitis saltans) (Kap. Erkrankungen der Venen). Im Zusammenhang mit dem Trousseau-Syndrom sind häufig hämatologische Neoplasien und schleimbildende Adenokarzinome zu finden. Rezidivierende Thrombose oder ihre Entstehung an ungewöhnlichen Körperregionen (wie an Armen, am Stamm) sollten eine paraneoplastische Genese diskutieren lassen. Bei Patienten mit einer ungeklärten venösen Thromboembolie wird innerhalb eines Jahres bei bis zu 15 % der Fälle eine maligne Neoplasie diagnostiziert. Niedermolekulare Heparine, die die Thrombozytenaggregatbildung hemmen, sind wirksam.
Das systemische Kapillarleck-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien) ist durch das rezidivierende Auftreten von Ödemen der Haut, der Lungen und anderen Organen charakterisiert. Es bestehen Hämokonzentration und Hypoproteinämie. Die Patienten weisen meist eine Paraproteinämie (IgG κ-), jedoch selten ein Myelom auf. Pathogenetisch wird die Freisetzung von Zytokinen mit Wirkung auf endotheliale Zellen diskutiert. Dieses Syndrom wurde nach Gabe hoher Dosen von Interleukin-2 und Therapie mit anderen Biologika, beispielsweise Ontak, beobachtet.
Die akrale Gangrän, die bei einer Vielzahl dermatologischer und internistischer Situationen auftreten kann, ist selten eine Paraneoplasie. Klinisch zeigt sie sich dann als akute digitale Ischämie mit Gangrän oder permanente Zyanose. Die akrale Gangrän ist mit Adenokarzinomen der Lunge, Ovarien und des Gastrointestinaltrakts assoziiert, welche sich meist in einem fortgeschrittenen Stadium befinden. Die Produktion vasoaktiver Faktoren und die Aktivierung von gerinnungsfördernden Faktoren durch die neoplastischen Zellen wurden pathogenetisch angeschuldigt. Gelegentlich sind Kryoglobuline nachweisbar. Des Weiteren können Tumorembolien hämorrhagische Gefäßverschlüsse in der Haut unter dem Bild der retiformen Purpura mit nachfolgenden hämorrhagischen Nekrosen verursachen, die ebenfalls akral auftreten.

Andere hämatologische oder mit Dysproteinämie assoziierte paraneoplastische Dermatosen

AL-Amyloidose

Unter den seltenen primären systemischen Amyloidosen stellt die Leichtkette (AL) Amyloidose die häufigste Form dar (Kap. Amyloidosen und Hyalinosen). Diese ist durch die abnormale Produktion einer klonalen IgG-Leichtkette oder Leichtkettenfragmenten, meist Typ Lambda, bedingt. Obschon die Knochenmarkinfiltration durch Plasmazellen mit 5–7 % gering ist, liegt bei 10–15 % der Patienten bei Diagnose bereits ein multiples Myelom vor. Aufgrund ihrer Konzentration und der durch die Aminosäuresequenz bedingten physikochemischen Charakteristika bilden die sezernierten Leichtkettenfragmente Aggregate und Ablagerungen in verschiedenen Geweben (Nieren, Herz, Leber peripheres Nervensystem) und weisen manchmal organspezifischen Tropismus auf. Die Mechanismen der Organschädigung durch Amyloid umfassen Ablagerungseffekte sowie eine direkte zytotoxische Wirkung der leichten Ketten.

POEMS-Syndrom

Synonyme
Crow-Fukase-Syndrom, PEP (plasma cell dyscrasia, endocrinopathy and polyneuropathy)
Ätiopathogenese
Pathogenetisch scheint beim POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie, Hautveränderungen [skin]) eine gestörte Produktion des vascular endothelial growth factor (VEGF) sowie proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α von Bedeutung zu sein, die direkt oder indirekt durch eine klonale Plasmazellpopulation freigesetzt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten (85 %) findet man Paraproteine, meistens leichte γ-Immunglobulinketten im Serum und Urin.
Klinik
Die Hautmanifestationen des POEMS-Syndroms (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien) stellen ein wichtiges diagnostisches Kriterium dar, obwohl sie selten in der initialen Phase der Erkrankung vorkommen. Je nach Studie weisen bis zu drei Viertel der Patienten mit POEMS-Syndrom Hautmanifestationen auf. Meistens findet man multiple Hämangiome (bei bis zu 85 % der Patienten), diffuse und homogene Hyperpigmentierungen (45 %), Hypertrichose und periphere Ödeme (je etwa 20 %), Hautverdickungen mit Pseudosklerose (bis 35 %), Akrozyanose und Hyperämie sowie erworbene Lipoatrophie des Gesichts. Seltener sind eine Gynäkomastie und Galaktorrhoe anzutreffen. Bei einem Drittel der Patienten liegen gleichzeitig zwei oder mehr Hautmanifestationen vor.
Diagnostisches Vorgehen
Die histologisch charakteristische glomeruloide Architektur der Hämangiome ist nicht konstant nachweisbar. Neben der regelmäßig vorliegenden peripheren Neuropathie sind unter anderem Knochenläsionen, Endokrinopathien (Gonaden, Schilddrüse, Nebennieren und andere), eine Castleman-Erkrankung und/oder Thrombozytosen zu finden.
Bei Vorliegen einer ungeklärten peripheren Neuropathie sollten zum Ausschluss eines POEMS-Syndroms gründliche dermatologische, ophthalmologische, kardiopulmonale und endokrinologische Untersuchungen durchgeführt werden. Serum und Urin sollten auf Paraproteine getestet und eine Suche nach Knochenbefall veranlasst werden.

Schnitzler-Syndrom

Beim Schnitzler-Syndrom (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien) handelt es sich um eine chronische, fixe, nicht juckende Urtikaria, die definitionsgemäß mit einer monoklonalen IgM-Gammopathie (κ-Kette) assoziiert ist. Ein Übergang zu einer Makroglobulinämie Waldenström ist möglich. Neben den Hautveränderungen bestehen variable systemische Manifestationen: Fieber, Asthenie, Arthralgien, und Knochenschmerzen.
Pathogenetisch wird eine Dysregulation des Inflammasoms mit erhöhter Produktion von IL-1β diskutiert. Vereinzelt wurden Mutationen im Gen NLRP3 kodierend für eine Komponente des NLR3-Inflammasoms in der myeloischen Zelllinie beschrieben.
Die Urtikaria ist äußerst therapieresistent. Bisher wurden systemisch Glukokortikoide sowie Quinolone (Pefloxacine), Interferon-α, Ciclosporin und vor allem die IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra, Canakinumab und Rilonacept erfolgreich bei einzelnen Patienten oder in kleinen Fallserien eingesetzt.

Skleromyxödem

Klinisch ist eine langsam progrediente ödematöse und derbe Infiltration mit variablem Befall von Gesicht, Nacken, Oberarme, Unterarme und Hände auffällig (Kap. Muzinosen). Zunächst zeigen sich papulöse, oft auch lineär angeordnete Hautveränderungen, die konfluieren und zu einer Induration der Haut führen. Histologisch ist das Skleromyxödem durch eine zellreiche dermale Sklerose und diffuse Muzinablagerungen charakterisiert. Es ist in über 80 % der Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie (IgG λ) assoziiert. In etwa 10 % entwickelt sich eine lymphoproliferative Erkrankung. Die Präsenz der Paraproteine im Serum korreliert nicht mit der Ausdehnung und Verlauf der Erkrankung.

Sklerödem Buschke

Beim Sklerödem (Kap. Muzinosen) sind drei Varianten bekannt: Postinfektiöses, Diabetes mellitus-assoziiertes und paraneoplastisches Sklerödem. Die letzte Variante kommt vor allem in Assoziation mit einer Paraproteinämie (IgG, IgA), multiplen Myelomen und der Makroglobulinämie Waldenström vor.

Nekrobiotisches Xanthogranulom

Diese seltene, chronische granulomatöse Erkrankung (Kap. Granulomatöse Erkrankungen) ist durch gelbliche papulonodöse Hautveränderungen charakterisiert, welche bei der Hälfte der Patienten später ulzerieren. In 60–70 % der Patienten beginnen die Läsionen an Stamm und Extremitäten, dann befallen sie das Gesicht, vor allem periokulär. Extrakutaner Befall (HNO, Lunge, Herz) kommt vor. Die Erkrankung ist in 80 % der Fälle mit einer monoklonalen Gammopathie (meist IgG κ) assoziiert. Bei etwa 10 % der Fälle entwickelt sich ein Myelom. Die assoziierten hämatologischen Störungen können noch Jahre nach den kutanen Manifestationen auftreten, sodass eine langfristige Nachbetreuung der Patienten mit nekrobiotischem Xanthogranulom angezeigt ist.

Multizentrische Retikulohistiozytose

Die Hauptmanifestationen dieser seltenen systemischen Erkrankung sind eine Polyarthritis und Hautveränderungen (Kap. Histiozytosen). Die initial bei 50 % der Patienten auftretenden Hautveränderungen sind durch rötliche, papulonodöse Läsionen an den Händen, Fingern (laterale Seiten, periungual, interphalangeal), im Gesicht und Nacken charakterisiert. Orale Schleimhäute, HNO-Bereich und verschiedene innere Organe können ebenfalls befallen sein. Die schwere Polyarthritis geht mit symmetrischem Gelenkbefall mit destruierenden erosiven Veränderungen einher. Sie stellt in etwa 75 % die initiale Manifestation der Erkrankung dar. Eine Assoziation mit einer malignen Erkrankung wurde in etwa 25 % beschrieben. Dabei handelt es sich vorzugsweise um solide Tumoren (meistens Brust und gynäkologische Karzinome), gelegentlich auch Leukämien.

Erythromelalgie

Die Erythromelalgie (Kap. Funktionelle Angiopathien) ist eine seltene Erkrankung, die auf der Basis mehrerer klinischer Kriterien diagnostiziert wird: Erytheme der Extremitäten, am häufigsten der Füße, lokales brennendes Gefühl und Schmerzen, lokale Überwärmung, Aggravierung und Linderung der Symptome durch Wärme oder Kühlung. Die Symptome können intermittierend auftreten. Zwischen den Anfällen finden sich dann akrozyanotische Veränderungen mit bläulichen bis lividen und kalten Extremitäten. Neben primären, genetisch bedingten Formen, kommen auch paraneoplastische Formen bei myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen mit Leukozytose, Polyzythämie, Thrombozytose vor.

Kutane paraneoplastische granulomatöse Hautinfiltrationen

Es wurden drei Typen von paraneoplastischen granulomatösen Hautinfiltrationen beschrieben: Granuloma anulare, Sarkoidose, interstitielle granulomatöse Dermatitis, die manchmal histologisch Überlappungen aufweisen können. Diese granulomatösen Reaktionen wurden mehrmals als erste oder als Begleitmanifestation von hämatologischen Neoplasien (myelodysplastische Syndrome), lymphoproliferativen Erkrankungen (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, kutane Lymphome), wie auch bei soliden Tumoren (Brust-, Zervix-, Kolonkarzinome) beschrieben.

Verhornungsstörungen und erythematosquamöse Hauterkrankungen

Erworbene Ichthyose
Diese sehr seltene erworbene generalisierte schuppende Hyperkeratose ähnelt einer Ichthyosis vulgaris, ist aber oft juckend und zeigt eine entzündliche Komponente. Eine Vielfalt von verschiedenen Ursachen kann zugrunde liegen, wie eine HIV-Infektion, Medikamente (Lipidsenker), Endokrinopathien (Hypothyreose), Sarkoidose, Kollagenosen, Mangelernährungszustände, Morbus Crohn. Manchmal werden auch Neoplasien beschrieben, am häufigsten ein Morbus Hodgkin, seltener Non-Hodgkin-Lymphome, Myelome, Leukämien oder solide Tumoren.
Pityriasis rotunda
Hier entwickeln sich vor allem am Stamm mehrere runde, bis 30 cm messende, hyper- oder hypopigmentierte, hyperkeratotische, schuppende Herde ähnlich der Ichthyose (Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen). Diese Entität, die besonders im Fernen Osten zu beobachten ist, kann in verschiedenen Kontexten auftreten, wie bei Tuberkulose und Mangelernährungszuständen, und seltener als Paraneoplasie bei Adenokarzinomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen. Familiäre Fälle wurden auch beschrieben.
Pachydermoperiostose
Sie stellt eine Hypertrophie der Haut, der Anhangsgebilde und des darunter liegenden Knochens dar. Es zeigen sich Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel. Typischerweise werden die akralen Regionen und den Kopf befallen, manchmal kann der Eindruck einer Akromegalie entstehen, und ist von dieser abzugrenzen. Bei Beteiligung des Haarbodens entwickelt sich eine Cutis verticis gyrata. Primäre Formen werden vermutlich autosomal-dominant vererbt, sekundäre Formen wurden in Assoziation mit Lungentumoren beobachtet (Kap. Fehlbildungen der Haut).
Erworbene filiforme Hyperkeratose
Diese seltene Erkrankung ist durch die Entwicklung stachelartiger, filiformer, follikulärer oder nichtfollikulärer Hyperkeratosen im Gesichts-, Nasen-, Kopf- und Lumbalbereich charakterisiert (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien). Sie ist in der Regel von Paraproteinämien oder einem multiplen Myelom begleitet. Differenzialdiagnostisch können ähnliche Läsionen bei Hypovitaminose A, chronischer Niereninsuffizienz oder Morbus Crohn auftreten. Eine Variante mit bevorzugtem Befall der Druckzone der palmaren Seite der Hände und der Finger ist auch beschrieben.
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