Verfasst von: Ingolf Cascorbi, Jürgen Sorge und Michael Strumpf
Akute und chronische Schmerzen und insbesondere neuropathische Schmerzen erfordern eine unterschiedliche Herangehensweise und Auswahl der medikamentösen Schmerztherapie. Als pharmakotherapeutische Angriffspunkte haben sich insbesondere die unspezifische Hemmung der schmerzauslösenden inflammatorischen Mediatoren, wie z. B. Prostaglandin E2 durch COX-Inhibitoren, und die Inhibition der Schmerzweiterleitung sowie die zentrale Dämpfung durch Opioide etabliert. Für neuropathische Schmerzen sind dagegen weitere Angriffspunkte, wie die Aktivierung deszendierender inhibitorischer Neurone z. B. durch trizyklische Antidepressiva, eine therapeutische Option. Weitere therapeutische Targets sind derzeit in der klinischen Entwicklung.
Die medikamentöse Therapie von Schmerzen ist mittelbar an die Ätiopathologie des zugrunde liegenden Krankheitsbildes gekoppelt. Die unterschiedlichen Auslöser der akuten und chronischen Schmerzen sowie die davon abweichenden Mechanismen des neuropathischen Schmerzes erfordern eine unterschiedliche Herangehensweise und Auswahl von analgetisch bzw. koanalgetisch wirksamen Substanzen. Grundsätzlich können akute Schmerzen durch Inhibition der Entstehung von Schmerzmediatoren, insbesondere Prostaglandin E2, durch direkte Inhibition nozizeptiver Schmerzfasern, z. B. Hemmung von Natriumkanälen, durch Inhibition der Schmerzweiterleitung und deren ganglionäre Verschaltung sowie durch zentrale Dämpfung durch Stimulation von Opioidrezeptoren bekämpft werden. Die letzteren pharmakotherapeutischen Angriffspunkte erweisen sich vor allem bei schweren akuten, aber auch bei chronischen Schmerzen als geeignet.
Neuropathische Schmerzen dagegen sprechen besonders auf Pharmaka an, die die Neurotransmitter deszendierender inhibitorischer Neurone verstärken bzw. die synaptische Aktivierung aszendierender Neurone hemmen. Hier zeigten trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva ihren Stellenwert, ohne einen Nutzen für den akuten Schmerz zu besitzen (Baron et al. 2010). Vaskuläre Schmerzen, wie z. B. Migräne, erfordern dagegen auch den Einsatz von Gefäßtonus-modulierenden Arzneistoffen, während bei chronischen schmerzhaften Erkrankungen wie rheumatischen Arthritiden die antiinflammatorische Behandlung im Vordergrund steht.
Wesentlicher Angriffspunkt nicht-opioider Analgetika ist die Hemmung der Prostaglandin-E2-(PGE2-) Synthese durch Inhibition von Cyclooxygenasen (COX).
PGE2 ist ein wesentlicher Schmerzmediator, der die Wirkung anderer Entzündungsstoffe wie Bradykinin oder Histamin verstärkt. Die Schmerzverstärkung erfolgt im Wesentlichen über zwei Wege: PGE2 erleichtert einerseits die Aktivierung des Hitzerezeptors TRPV1 und Tetrodotoxin-resistenter Natriumkanäle, anderseits hemmt PGE2 zentral in synaptischen Verschaltungen im Hinterhorn des Rückenmarks Glycinrezeptoren. Hierdurch wird die inhibierende Wirkung der Glycinrezeptoren auf die Schmerzweiterleitung aufgehoben. Die PGE2-Wirkung ist also stets schmerzverstärkend und senkt das Schwellpotenzial. Entsprechend rekonstituiert die COX-Hemmung die Glycin-vermittelte Schmerzhemmung.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
Nichtsteroidale Antiphlogistika bzw. Antirheumatika („non-steroidal antiinflammatory drugs“, NSAID) zählen zu einer breiten Gruppe von Medikamenten, die zur Behandlung leichter bis mittlerer Schmerzen und verschiedener entzündlicher Prozesse eingesetzt werden. Sie bilden die Basis des WHO-Stufenschemas zur Therapie chronischer Schmerzen. NSAIDs gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, allein in den USA sind dies 100 Mio. jährlich. Ihr Wirkprinzip beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2 (COX, Prostaglandin-H-Synthase) im Arachidonsäurestoffwechsel und daraus resultierender Suppression der Prostaglandinsynthese. Im Wesentlichen bewirkt die Inhibierung der COX-2 die analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Effekte. Die von ASS bewirkte Thrombozytenaggregationshemmung wird durch COX-1-Hemmung verursacht. Das unterschiedliche Ausmaß der Hemmung von COX-1 und COX-2 trägt dagegen zur Toxizität der NSAIDs im Gastrointestinaltrakt, im kardiovaskulären System und in den Nieren bei (Patrono und Baigent 2017).
Unerwünschte Wirkungen
Die Nebenwirkungen lassen sich aus der unterschiedlichen Affinität zu COX-1 und COX-2 ableiten. Primär werden NSAIDs mit dem Risiko von Blutungen in Verbindung gebracht. COX-1 wird konstitutiv im Magen, der Niere und in Thrombozyten exprimiert. Folgen einer langfristigen Behandlung sind daher vor allem gastrointestinale, COX-1-vermittelte Erosionen und Ulzerationen sowie – mit geringerer Häufigkeit – Nierenschäden. So weisen COX-1-präferierende Hemmer wie Naproxen ein erhöhtes Risiko von Erosionen des Magens auf. Mit der Entwicklung spezifischer COX-2-Hemmer, den Coxiben, gelang es zwar, das gastrale Risiko zu mindern; im Rahmen mehrjähriger Studien traten jedoch Häufungen kardiovaskulärer Ereignisse auf. Mehrere Placebo-kontrollierte prospektive Studien mit Coxiben und anderen NSAIDs, zuletzt gestützt durch die umfangreiche CNT-Metaanalyse (CNT 2013) konnten zeigen, dass bei langfristiger Gabe nicht nur Coxibe, sondern auch traditionelle NSAIDs wie Diclofenac oder hoch dosiertes Ibuprofen das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse um das 1,7- bis 2,2-Fache steigern können. Die mechanistischen Überlegungen hierzu deuten auf die COX-2-vermittelte Hemmung der Prostacyclin-(PGI2-)Synthese bei gleichzeitig unvollständiger Thromboxan-Synthesehemmung hin. PGI2 ist ein potenter Thrombozytenhemmer und Vasodilatator. Darüber hinaus konnte in den Metaanalysen gezeigt werden, dass alle NSAIDs mit einem 1,8- bis 4-fach erhöhten Risiko von Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts einhergehen. Naproxen als präferenzieller COX-1-Hemmer weist hier ein besonders hohes Risiko auf.
Weitere unerwünschte Wirkungen von NSAIDs
sind:
Zentralnervös: Gelegentlich kann es zu Übelkeit, Schwindel und Verwirrtheit (besonders bei Indometacin) sowie frontalem Kopfschmerz kommen.
Thrombozytenaggregationshemmung: Bei chirurgischen Eingriffen können Blutungskomplikationen auftreten, weshalb ein präoperatives Absetzen insbesondere bei neurochirurgischen Eingriffen entsprechend der Halbwertszeit ratsam ist (Naidech et al. 2009).
Niere: Alle NSAIDs und Coxibe können durch die lokale Hemmung der COX-1 zu Nierenfunktionsstörungen mit Natriumionen- und Wasserretention sowie nachfolgender Ödembildung und Blutdruckerhöhung um 5–10 mmHg führen. Im Einzelfall können Druckerhöhungen von 30–40 mmHg auftreten. Bei bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Zurückhaltung geboten (Cheng und Harris 2005).
Haut: In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen zu Ekzemen, Erythemen, Photosensibilisierung bis hin zum Steven-Johnson- und Lyell-Syndrom führen.
Lunge: Bei Asthmatikern und bestehender Überempfindlichkeit gegen NSAIDs können Asthmaanfälle provoziert werden.
Allgemeine Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Einnahme von Glucocorticoiden erhöht das Risiko gastrointestinaler Blutungen, die Blutungsneigung antikoagulierter Patienten wird verstärkt, die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika sowie die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern und Betablockern wird vermindert. Einige NSAIDs können sterisch die Acetylsalicylsäure-vermittelte Acetylierung der COX-1 hemmen; somit kann die protektive Wirkung von ASS z. B. durch Ibuprofen vermindert werden (siehe unten). NSAR vermindern die renale Ausscheidung von Lithium. Bei Gabe von Lithium sollte die Plasmakonzentration daher engmaschig überwacht werden und ggf. eine Dosisanpassung erfolgen.
Acetylsalicylsäure (ASS)
ASS unterscheidet sich von den NSAIDs durch die irreversible Acetylierung und damit Hemmung bevorzugt der COX-1 und bei hohen Dosierungen auch der COX-2. Hieraus resultiert die Eigenschaft der Aggregationshemmung der nicht zur Proteinbiosynthese befähigten Thrombozyten durch die Hemmung der Thromboxan-A2-Synthese. Die Thrombozytenaggregationshemmung setzt bereits bei Dosen von 30 mg ein, üblicherweise werden zur Prophylaxe cerebro- und kardiovaskulärer Ereignisse 100 mg/Tag verordnet. Eine analgetische Wirkung wird bei Dosierungen ab 500 mg erzielt. Da die COX-1-vermittelte Hemmung der gastralen Mukusproduktion ausgeprägte gastrointestinale Blutungen und Ulzera nach sich ziehen kann, ist ASS jedoch als Analgetikum nur begrenzt geeignet. Die antiphlogistische Wirkung setzt erst bei Dosen oberhalb von 2 g ein.
Kinder: Bei Kindern und Jugendlichen besteht u. U. die Gefahr des sehr seltenen Reye-Syndroms, einer Erkrankung, die in bis zu 25 % der Fälle letal verlaufen kann. Daher soll Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen kommen, kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein.
Ältere Patienten: Auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, besonders mit Antikoagulantien, ist zu achten.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Acetylsalicylsäre sollte im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da der Einfluss auf die Prostaglandinsynthese ungeklärt ist. Im 3. Trimenon ist die Einnahme kontraindiziert. Bei längerer Einnahme in der Stillzeit sollte abgestillt werden.
Patienten, die an Asthma und Überempfindlichkeit gegen ASS leiden: Es besteht die Gefahr von Asthmaanfällen und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Ibuprofen
Dieses Arylpropionsäurederivat ist ein relativ niedrig-potenter Inhibitor der Cycloxygenasen 1 und 2. Ibuprofen ist in niedriger bis mittlerer Dosis bei leichten bis mäßig starken Schmerzen, Fieber sowie in der akuten Kopfschmerzphase bei Migräne mit und ohne Aura indiziert. In höherer Dosierung kommen die antiphlogistischen Eigenschaften zum Tragen. Hier ist Ibuprofen u. a. für die symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei akuten und chronischen Arthritiden sowie Reizzuständen bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen indiziert.
Spezifische unerwünschte Wirkungen
Bei langfristiger Gabe ist das Risiko gastrointestinaler Blutungen um den Faktor vier erhöht und das kardiovaskuläre Risiko steigt bei Dosen von 1200 mg/d um das 2,2-Fache.
Dosierung
Die Abgabe erfolgt in der Bundesrepublik Deutschland als Analgetikum bei Einzeldosen von 100–400 mg rezeptfrei. Für die antirheumatische Therapie sind Dosen von 400–800 mg und höher erforderlich. Die Tageshöchstdosis sollte 2400 mg nicht überschreiten.
Für Kinder stehen 4 %-Säfte zur Verfügung, die Dosierung erfolgt körpergewichts- und altersabhängig (Tab. 3).
Kinder: Die Dosis ist körpergewichtsbezogen anzupassen.
Ältere Patienten: In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangere: Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons sollte Ibuprofen nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Die Dosis sollte so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Im dritten Trimenon ist Ibuprofen kontraindiziert.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Spezifische Wechselwirkungen
Wie Acetylsalicylsäure kann Ibuprofen auch die Thromboxan-A2-Synthese hemmen, im Unterschied zu ASS erfolgt die Hemmung aber reversibel und lässt rasch nach. Ibuprofen kann jedoch ASS daran hindern, den Serinrest an Position 529 des COX-1-Proteins zu acetylieren, die irreversible und somit lang anhaltende Inhibition der Thromboxan-A2-Synthese wird in Folge verhindert, das kardiale Risiko von Patienten mit koronarer Herzerkrankung steigt (Catella-Lawson et al. 2001). Die klinische Bedeutung ist weiterhin umstritten; einige Empfehlungen besagen, dass bei Patienten, die aufgrund kardiovaskulärer Störungen dauerhaft 100 mg ASS einnehmen, Ibuprofen erst zwei Stunden nach ASS-Gabe eingenommen werden sollte. Bei mehrfach täglicher oder längerfristiger Gabe sollten ggf. alternative NSAIDs eingesetzt werden.
Diclofenac
Die Potenz dieses Arylessigsäurederivats ist deutlich höher, die Affinität zur COX-2 ist dreifach höher als zur COX-1. Diclofenac ist indiziert bei akuten Arthritiden (inkl. Gichtanfall), chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis, chronischer Polyarthritis, Spondylitis ankylosans (M. Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen sowie Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen sowie bei entzündlichem Weichteilrheumatismus, schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen.
Dosierung
Im Einzeldosisbereich von 12,5–25 mg ist Diclofenac rezeptfrei. Die Tageshöchstdosis beträgt als OTC-Arzneimittel 75 mg über 4 Tage. Als verschreibungspflichtiges Antirheumatikum werden Einzeldosen von 50–100 mg empfohlen. Für die symptomatische Behandlung von akuten starken Schmerzen des oben genannten Indikationsgebietes steht auch eine 75 mg/3 ml-Injektionslösung zur Verfügung. Zur lokalen symptomatischen Behandlung von Schmerzen bei akuten Zerrungen, Verstauchungen oder Prellungen im Bereich der Extremitäten infolge stumpfer Traumen, z. B. Sportverletzungen, gibt es ein Pflaster, welches 140 mg enthält, wie auch ein 10 mg/g Gel. Die Tageshöchstdosis von Diclofenac beträgt 150 mg.
Spezielle Populationen
sind:
Kinder: Eine Anwendung von Diclofenac wird bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren nicht empfohlen.
Ältere Patienten: In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangere: Im 1. und 2. Trimenon sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig erscheint, die Dosis sollte möglichst niedrig gewählt und die Anwendungsdauer kurzgehalten werden. Im 3. Trimenon ist Diclofenac kontraindiziert.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion erforderlich.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik ist abhängig von der Galenik. Für die nichtretardierte Zubereitung gelten folgende Daten (Tab. 5):
Laut CNT-Studie (2013) ist im Vergleich zu Ibuprofen die Gefahr gastrointestinaler Komplikationen um 2,1-mal und gegenüber Naproxen um 2,2-mal geringer. Die Inzidenz wird mit 4,2 % angegeben. Es wird daher bei längerem Einsatz die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern empfohlen. In sehr seltenen Fällen kann Diclofenac Leberschäden verursachen, die Rate von Diclofenac-assoziierten Leberschädigungen liegt bei 8 von 100.000.
Naproxen
Das Arylessigsäurederivat Naproxen weist ähnliche Eigenschaften wie Ibuprofen auf, unterscheidet sich aber in seiner Eliminationshalbwertszeit, die 10–18 h beträgt. Hierdurch ist das Nachblutungsrisiko verlängert. Das Indikationsspektrum entspricht dem von Diclofenac; bei längerer Anwendung ist es jedoch aufgrund seiner höheren COX-1-Selektivität ausgesprochen magenunverträglich.
Dosierung
Die Einzeldosis für das rezeptfreie Naproxen beträgt 200 mg, die Tageshöchstdosis 600 mg.
Celecoxib
Dieser zur Gruppe der Coxibe gehörende selektive COX-2-Hemmer ist zur Behandlung aktivierter Arthrosen und rheumatoider Arthritis indiziert. Die höhere Selektivität zu COX-2 soll das gastrointestinale Ulzerationsrisiko senken; vorbestehende Ulzera oder entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen gelten jedoch auch als Kontraindikation. In der CNT-Studie wiesen Patienten, die ein Coxib erhielten, ein 1,8-fach erhöhtes Risiko von oberen gastrointestinalen Komplikationen auf. Die weiteren Nebenwirkungen sind denen der traditionellen NSAIDs vergleichbar.
Dosierung
200–400 mg pro Tag. Die Tageshöchstdosis beträgt 400 mg. CYP2C9-Poor-Metabolisierer sollten mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis beginnen. Celecoxib ist nicht angezeigt für die Anwendung bei Kindern.
Pharmakokinetik
Celecoxib hat eine orale Bioverfügbarkeit von 50–70 % und wird mit einer Eliminationshalbwertszeit von 6–12 h ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit ist aufgrund des CYP2C9-Polymorphismus variabel.
Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP2C9-Inhibitoren, wie z. B. Fluconazol, soll die Celecoxib-Dosis auf die Hälfte reduziert werden. Induktoren wie Rifampicin verringern die Plasmakonzentration. Celecoxib selbst ist ein CYP2D6-Inhibitor, d. h. Arzneistoffe, die über CYP2D6 verstoffwechselt werden, werden verlangsamt abgebaut und können kumulieren. Dies trifft z. B. auf Antidepressiva vom Typ der Serotoninwiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin zu; für den Betablocker Metoprolol wurden 50 % höhere Plasmakonzentrationen unter 2×200 mg Celecoxib beobachtet.
Etoricoxib
Dieses Coxib weist eine dem Diclofenac vergleichbare analgetische und antiphlogistische Wirkung auf, die Magenverträglichkeit ist günstiger.
Dosierung
30–90 mg täglich. Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisreduktion. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥ 10) und/oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sowie bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist die Einnahme kontraindiziert.
Pharmakokinetik
Bei vollständiger Aufnahme wird die maximale Plasmakonzentration bereits nach einer Stunde erreicht. Die Elimination erfolgt mit einer langen Halbwertszeit von 22 h weitgehend über CYP3A4 zu inaktiven Metaboliten, die zu 70 % renal ausgeschieden werden.
Wechselwirkungen
Induktoren wie Rifampicin führen zu einer 65 %igen Abnahme der Plasmakonzentration, Inhibitoren von CYP3A4 haben dagegen keine klinisch relevanten Effekte. Etoricoxib kann die Blutgerinnungshemmung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken, eine engmaschige Kontrolle der INR wird empfohlen. Weiterhin wird die Plasmakonzentration von Ethinylestradiol um 37 % erhöht, was ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko dieses oralen Kontrazeptivums bedingen könnte.
Nichtsaure antipyretische Analgetika
Zu dieser Gruppe zählen im Wesentlichen Paracetamol und Metamizol. Die Effekte auf periphere Cyclooxygenasen sind eher schwach, sodass es nicht zur Hemmung der peripheren Prostaglandinsynthese kommt und Paracetamol und Metamizol folglich keine antiphlogistischen Eigenschaften aufweisen.
Paracetamol
Der Mechanismus der analgetischen Wirkung ist nicht völlig geklärt. Die Hauptwirkung scheint auf der Hemmung von Cycloxygenasen im ZNS zu beruhen, möglicherweise tragen auch serotonerge Rezeptoren zur analgetischen Wirkung bei.
Dosierung
Die Dosierung orientiert sich in erster Linie am Lebensalter und Gewicht des Patienten (Tab. 6).
Packungsgrößen bis 10 g sind rezeptfrei erhältlich. Von einer weiteren Erhöhung der Paracetamol-Dosis ist dringend abzuraten. Dosen von > 6 g/d sind lebertoxisch, Paracetamol zählt zu den Ursachen des toxischen Leberversagens.
Pharmakokinetik
Paracetamol wird rasch aufgenommen und in der Leber glucuronidiert und sulfatiert. Ein Weg über CYP2E1 führt zur Bildung reaktiver Metabolite, die durch anschließende Konjugation mit Glutathion detoxifiziert werden können. Reichen die Glutathionvorkommen z. B. bei einer Überdosierung nicht aus, wirkt Paracetamol dosisabhängig lebertoxisch (Tab. 7).
Das Urikosurikum Probenecid hemmt den Effluxtransporter ABCC2 (MRP2). Da dieser Transporter maßgeblich an der renalen Exkretion von Paracetamolsulfat und -glucuronid beteiligt ist, kann indirekt die Bioverfügbarkeit und Toxizität von Paracetamol ansteigen. Arzneistoffe, die eine Induktion metabolischer Enzyme der Leber hervorrufen, können die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern. Dies gilt insbesondere für das Tuberkulostatikum Rifampicin sowie für Antikonvulsiva vom Barbiturattyp, Phenytoin und Carbamazepin. Ebenso kann Alkoholmissbrauch die Leberschädigung verstärken. Prokinetika wie Metoclopramid beschleunigen die Aufnahme und den Wirkungseintritt, Verzögerung der Magenentleerung wirkt dem entgegen. Die dauerhafte Einnahme von Paracetamol kann die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten verstärken, eine gelegentliche Einnahme führt zu keinen Änderungen der Gerinnung.
Kontraindikationen
Paracetamol darf nicht bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh > 9) angewandt werden. Eine relative Kontraindikation besteht bei hepatozellulärer Insuffizienz (Child-Pugh < 9), chronischem Alkoholmissbrauch sowie schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) sowie bei Gilbert-Syndrom (M. Meulengracht), das mit eingeschränkter Glucuronidierung einhergeht.
Spezielle Populationen
sind:
Kinder: Insbesondere bei intravenöser Anwendung ist auf die genaue körpergewichtsbezogene Dosierung zu achten.
Ältere Patienten: Dosisreduktion bei Einschränkung der Nierenfunktion.
Schwangere: Unter normalen Anwendungsbedingungen kann Paracetamol während der gesamten Schwangerschaft nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingenommen werden. Allerdings sollte es nicht über einen längeren Zeitraum, in höheren Dosen oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da eine Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Dosis von Paracetamol sollte vermindert oder das Dosisintervall verlängert werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Wegen der Lebertoxizität darf Paracetamol nicht angewendet werden.
Metamizol
Metamizol (z. B. Novaminsulfon) weist eine hohe analgetische Potenz auf (Grundmann et al. 2006). Der Wirkungsmechanismus ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Die beobachteten Effekte lassen sich am ehesten mit einer Hemmung zentraler Cyclooxygenasen erklären, während durch die basische Eigenschaft keine Anreicherung in entzündlichem Gewebe erfolgt, somit periphere Cyclooxygenasen kaum inhibiert werden und nur eine geringe antiphlogistische Wirkung resultiert. Zusätzlich besitzt Metamizol spasmolytische Eigenschaften.
Wegen des Risikos einer letal verlaufenden Agranulozytose darf Metamizol nur bei akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen, bei Koliken, bei Tumorschmerzen oder bei sonstigen akuten oder chronischen Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind, oder bei hohem Fieber, das auf alternative Maßnahmen nicht anspricht, angewendet werden. Da es bei der intravenösen Applikation von Metamizol (500 mg/min) zu anaphylaktoiden Reaktionen bis hin zum Schock kommen kann, sollte es langsam und unter Kreislaufkontrolle appliziert werden. Vor Beginn der Therapie sollten ein Blutbild und ein Differenzialblutbild erstellt werden. Bei längerfristiger Therapie ist in regelmäßigen Abständen ein Blutbild zum Ausschluss einer Agranulozytose bzw. Thrombozytopenie erforderlich.
Dosierung
Die Dosis richten sich nach Alter und Gewicht des Patienten, die Tageshöchstdosen sind zu beachten (Tab. 8).
Tab. 8
Empfohlene Tagesdosierungen von Metamizol in Abhängigkeit von Lebensalter und Gewicht
Alter und Körpergewicht
Film- und Brausetabletten1 (Anzahl)
Orale Tropfen2 (Anzahl)
Zäpfchen3 (Anzahl)
Injektionslösung4 [ml]
Einzeldosis
Tagesmaximaldosis
Einzeldosis
Tagesmaximaldosis
Einzeldosis
Tagesmaximaldosis
3–11 Monate (5–8 kg)
–
–
2–4
12
–
–
0,1–0,2 (nur i.m.)
1–3 Jahre (9–15 kg)
–
–
3–10
30
–
–
0,2–0,5
4–6 Jahre (16–23 kg)
–
–
5–15
45
1 à 300 mg
3
0,3–0,8
7–9 Jahre (24–30 kg)
–
–
8–20
60
1 à 300 mg
4
0,4–1,0
10–12 Jahre (31–45 kg)
1
4
10–30
90
1 à 300 mg
5
0,5–1,5
13–14 Jahre (46–53 kg)
1
4
15–35
105
1 à 300 mg
6
0,8–1,8
≥ 15 Jahre (> 53 kg)
1–2
8
20–40
120
1 à 1000 mg
4
1–24
1Eine Tablette enthält 500 mg
2Ein Tropfen entspricht ca. 25 mg
3Ein Zäpfchen enthält 300 mg
41 ml entspricht 500 mg; bei Bedarf kann die Einzeldosis auf 5 ml und die Tagesdosis auf 10 ml erhöht werden
Pharmakokinetik
Metamizol weist nur eine kurze Halbwertszeit auf. Es wird nach oraler Applikation schnell und vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA, 4-N-Methylaminophenazon) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90 % und ist nach oraler Gabe etwas höher als nach parenteraler Gabe. Alle Metaboliten weisen eine nichtlineare Pharmakokinetik auf (Tab. 9).
Tab. 9
Pharmakokinetik von Metamizol
Bioverfügbarkeit
tmax [h]
Elimination
Eliminations-HWZ
Wirkdauer [h]
Hoch (MAA > 90 %)
1,5–2
Hepatisch
Metabolite renal
14 min
MAA 2,7±0,5 h
4–6
Aktive Metabolite: 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA)
Unerwünschte Wirkungen
Gelegentlich können allergische Hautreaktionen und hypotone Reaktionen teils mit schwerem Blutdruckabfall während oder nach der Anwendung auftreten. Schnelle intravenöse Injektion erhöht das Risiko einer hypotensiven Reaktion. Auch bei Hyperpyrexie kann es dosisabhängig zu einem kritischen Blutdruckabfall ohne weitere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen.
Der Einsatz von Metamizol wird vor allem durch das Risiko von Agranulozytosen beschränkt. Die Häufigkeitsangaben schwanken, Metaanalysen aus den 1980er-Jahren geben eine Häufigkeit von 1,1 pro 1.000.000 Anwendungen pro Woche (Inzidenz 1:30.000 bis 100.000) an, während schwedische Untersuchungen aus dem Jahr 2002 eine Inzidenz von 1:1400 errechneten (Hedenmalm und Spigset 2002). In Deutschland wurden bei weiterhin steigenden Verordnungszahlen (2016 wurden 204 Mio. Tagesdosen (DDD) verschrieben) ca. 30 Agranulozytosefälle pro Jahr im Spontanmeldesystem erfasst. Das tatsächliche Risiko ist jedoch aufgrund des Fehlens solider epidemiologischer Studien bislang nur mit hoher Unsicherheit bestimmbar (Andrade et al. 2016). In einigen Ländern, wie den USA, Großbritannien oder Schweden, ist Metamizol nicht zugelassen.
Interaktionen
Metamizol kann eine Abnahme der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen bewirken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten. Die gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneistoffen, die eine Agranulozytose hervorrufen können (z. B. Clozapin), ist kontraindiziert. In-vitro konnte gezeigt werden, dass Metamizol die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von ASS mindern kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung bleibt abzuwarten.
Kontraindikationen
Metamizol darf nicht bei Patienten mit bekanntem Analgetika-Asthma-Syndrom oder bekannter Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, bei Störungen der Knochenmarkfunktion, bei genetisch bedingtem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel und bei akuter intermittierender hepatischer Porphyrie verabreicht werden.
Spezielle Populationen
sind:
Säuglinge: Bei weniger als 3 Monate alten Kindern oder bei einem Körpergewicht unter 5 kg ist Metamizol kontraindiziert.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kann die Bioverfügbarkeit um das 2- bis 3-Fache erhöht sein; hohe Dosen sollten daher vermieden werden.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol keine teratogenen Effekte. Da keine hinreichenden Erfahrungen für den Menschen vorliegen, sollte Metamizol im 1. Trimenon nicht und im 2. Trimenon nur nach strenger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Obwohl Metamizol ein nur schwacher Prostaglandinsynthesehemmer ist, können die Möglichkeit eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus (Botalli) sowie perinatale Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregabilität nicht ausgeschlossen werden. Es ist daher während des letzten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden, daher darf während und bis zu mindestens 48 h nach der letzten Applikation von Metamizol nicht gestillt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die aktiven Metamizolmetaboliten werden renal eliminiert. Hohe Metamizoldosen sollten daher vermieden werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Einige Metaboliten erreichen bei Leberzirrhose dreifach höhere Plasmakonzentrationen. Hohe Metamizoldosen sollten daher vermieden werden.
Opioide
Opioide sind wichtiger Bestandteil in der Akut- und Dauertherapie starker Schmerzen. Die Wirksamkeit bei tumorbedingten Schmerzen ist klinisch in großen Studien sehr gut belegt, schwach bzw. stark wirksame Opioide bilden die Basis der WHO-Stufentherapie von Tumorschmerzen. Bei nichttumorbedingten chronischen Schmerzen zeigten Opioide analgetische Wirkung in der Langzeitanwendung, die mit einer Reduktion von Standard-Schmerzintensitätsparametern (visuelle Analogskala, numerische Skala) einhergehen (Chou et al. 2009). Jedoch ist die Studienlage nicht eindeutig, was laut der S3-Leitlinie für die Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen (LONTS) als ein Hinweis gewertet werden kann, dass einzelne Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen.
So kann aufgrund fehlender Evidenz keine Empfehlung darüber ausgesprochen werden, ob einem Opioidpräparat oder einem nichtopioidhaltigen Analgetikum aufgrund höherer analgetischer Wirkung der Vorzug bei der Behandlung spezifischer chronischer NTS gegeben werden sollte. Eine Empfehlung zur bevorzugten Anwendung von Analgetika einer der Wirkstoffklassen WHO I (NSAIDs), WHO II (schwache Opioide) oder WHO III (stark wirksame Opioide) lässt sich nicht mit einer besseren analgetischen Wirkung begründen.
Bei Patienten mit akuten Rückenschmerzen ist die Wirksamkeit von Opioiden erwiesen, sodass bei ihnen ein Behandlungsversuch zu empfehlen ist, wenn die Wirkung von nichtopioiden Analgetika wie tNAISDs nicht ausreichend ist oder nicht vertragen wird (Morlion 2011). Auch bei Patienten mit Gelenkschmerzen und neuropathischen Schmerzen kann ein Behandlungsversuch unternommen werden. In allen Fällen, insbesondere bei chronischen Schmerzen, wird ein multimodales Setting empfohlen. Zur Verbesserung der Lebensqualität von Schmerzpatienten wird eine Behandlung mit Opioiden jedoch nicht empfohlen, da aufgrund uneinheitlicher Studienbefunde keine zuverlässige Wirksamkeit der Opioide bestätigt werden kann.
Opioide entfalten ihre Wirkung überwiegend am μ-Opioidrezeptor (OPRM1). Dieser über ein inhibitorisches G-Protein gekoppelte Rezeptor hemmt Schmerzfasern sowohl prä- als auch postsynaptisch. Präsynaptisch werden erregende Kalziumkanäle inaktiviert, wodurch die Erregbarkeit von NMDA-Rezeptoren vermindert wird; postsynaptisch kommt es zur Hyperpolarisation durch Öffnung von Kaliumkanälen, wodurch gleichfalls die Nozizeption vermindert wird.
Hierdurch werden spinale nozizeptive Signale gehemmt und das endogene schmerzhemmende System aktiviert. Die Wirkungen und unerwünschten Wirkungen lassen sich unmittelbar aus der Wechselwirkung von Opioiden an den Opioidrezeptoren ableiten, sind dosis- und potenzabhängig und unterliegen mit Ausnahme der Obstipation einer Toleranzentwicklung. Eine wichtige unerwünschte Wirkung ist die zentrale Hemmung des Atemzentrums. Die Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit werden herabgesetzt, es kommt jedoch kaum zur Amnesie. Opioide wirken angstlösend (anxiolytisch), euphorisierend, aber auch dysphorisch. Darüber hinaus weisen Opioide antitussive Eigenschaften auf und erregen das Brechzentrum. Im Verlauf wird aber das Brechzentrum gehemmt, und es resultiert eine antiemetische Wirkung.
Durch Erregung des parasympathischen Teils des Okkulomotoriuskerns wird eine Miosis hervorgerufen. Ferner kommt es zur erhöhten Rigidität der Skelettmuskulatur, zur verzögerten Magenentleerung und Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes mit folgender Obstipation.
Weiterhin kommt es zur Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege und Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels mit der Gefahr des Harnverhalts. Durch Verminderung des Tonus arterieller Blutgefäße besteht die Gefahr der Orthostase. Letztlich können Opioide peripher durch Histaminfreisetzung Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz bis hin zu Asthmaanfällen bei disponierten Patienten hervorrufen.
Die Gefahr der physischen und psychischen Abhängigkeit ist gegeben, das Risiko ist jedoch bei sachgerechter Anwendung von Opioiden bei chronischen Schmerzpatienten geringer.
Die Eigenschaften der Opioide sind hinsichtlich ihrer Affinität am Rezeptor, ihrer Wirkstärke und -dauer verschieden. Je nach intrinsischer Aktivität unterscheidet man reine Agonisten wie Morphin, gemischte Agonisten/Antagonisten wie Pentazocin, Partialagonisten wie Buprenorphin und reine Antagonisten wie Naloxon. Gemischte Agonisten/Antagonisten und Partialantagonisten wurden unter der Vorstellung entwickelt, das Abhängigkeitspotenzial zu vermindern. Bei Buprenorphin tritt dadurch ein Ceiling-Effekt auf, der die maximale Effizienz, d. h. Wirkstärke, herabsetzt. Letztlich gelingt eine Verminderung des Abhängigkeitspotenzials am besten durch den Einsatz von Retardformulierungen. Die langsame Anflutungsgeschwindigkeit und die gleichbleibenden Plasmakonzentrationen verhindern den Belohnungseffekt und damit die Gefahr einer Suchtentstehung. Durch die langsame Abflutung ist gleichzeitig die Gefahr von Entzugssymptomen vermindert.
Spezifische Wirkungen von Opioiden werden unter den einzelnen Arzneistoffen erläutert.
Dosierungsempfehlungen können nur individuell getroffen werden und sind abhängig von der Dauer der Applikationsart, der Galenik und – durch die Toleranzentwicklung – auch von der Dauer der Therapie. Bei chronischer Anwendung sollte die Therapie nach einem festen Schema mit retardierten Wirkstoffen erfolgen.
Opioid-induzierte Hyperalgesie
Opioide können auch zu einer Schmerzverstärkung führen, welche auf einer Aktivierung pronozizeptiver Systeme beruht (Crofford 2010). Es konnte gezeigt werden, dass neben einer akuten Rezeptordesensibilisierung und einer Hochregulation der Adenylylzyklaseaktivität insbesondere die Aktivierung des N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptorsystems und die deszendierende Faszilitierung den antinozizeptiven Eigenschaften des Opioids entgegengerichtet sind. So können schon nach kurzzeitiger Anwendung Sensibilisierungsprozesse induziert werden, die einen Teil der analgetischen Wirkung des Opioids maskieren und noch viele Tage nach dem Absetzen nachweisbar sein können. Durch eine Kombination der Opioide mit Substanzen anderer Klassen, wie NMDA-Rezeptor-Antagonisten, α2-Agonisten oder NSAIDs, durch Opioidrotationen oder Kombinationen von Opioiden mit unterschiedlicher Rezeptorselektivität können diese Sensibilisierungsprozesse unterdrückt und die Schmerztherapie optimiert werden.
Das bedeutet natürlich nicht, dass Opioide dadurch in der Therapie postoperativer und traumatischer Schmerzen bzw. in der Tumorschmerztherapie ihren Wert verlieren. Vielmehr sollen diese Erkenntnisse dazu beitragen, durch die Kombination von Opioiden mit Substanzen anderer Klassen Sensibilisierungsprozesse zu unterdrücken und so die Schmerztherapie zu optimieren.
Opioide nach WHO-Klassifikation II
Diese auch als schwach wirksam bezeichneten Opioide zeichnen sich durch eine geringere Effizienz aus, sollen ein geringeres Abhängigkeitspotenzial entfalten und unterliegen nicht der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. Klinisch konnte bislang ein statistisch signifikanter Unterschied der analgetischen Wirkung von Opioiden der WHO-Stufen II und III nicht nachgewiesen werden. Sie unterscheiden sich jedoch in der Häufigkeit des Auftretens einzelner unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Laut S3-Leitlinie wird über Übelkeit, Obstipation, Sedierung, Pruritus, Erbrechen und Müdigkeit bei WHO-III-Opioiden insgesamt häufiger berichtet als bei WHO-II-Opioiden, während Schwindel, Mundtrockenheit, verstärkte Transpiration und Diarrhö bei den Opioiden der WHO-Stufen II und III gleich häufig auftreten.
Unterschiede in den Abbruchquoten wegen unerwünschter Nebenwirkungen sind jedoch nicht zu verzeichnen. 21,9 % der mit einem Analgetikum der WHO-Stufe II und 22 % der mit einem Analgetikum der WHO-Stufe III behandelten Patienten beenden die Behandlung vorzeitig wegen unangenehmer Nebenwirkungen. Grundsätzlich sind die Nebenwirkungsspektren jedoch vergleichbar. Hierbei ist anzumerken, dass randomisierte, kontrollierte Studien nur für Tramadol und Codein vorliegen.
Tramadol
Tramadol ist ein schwacher μ-Opioidrezeptoragonist. Ein Teil der analgetischen Wirkung dürfte auch durch die Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme bedingt sein. Bei leichten bis mittelstarken Schmerzen ist Tramadol so wirksam wie Morphin, bei starken Schmerzen jedoch weniger potent. Für die Behandlung chronischer Schmerzen ist nur die retardierte Zubereitung zu verwenden, da die Wirkdauer des nichtretardierten Präparats mit 2–3 h sehr kurz ist.
Dosierung
Kinder im Alter von 1–11 Jahren erhalten als Einzeldosis 1–2 mg Tramadol als Tropfen pro kgKG. Für Jugendliche > 12 Jahre und Erwachsene beträgt die Anfangsdosis 100 mg alle 12 h. Die maximale Dosis von 400 mg alle 12 h sollte nicht überschritten werden.
Pharmakokinetik
Tramadol ist ein Prodrug, d. h. nur sein Metabolit O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Zur Demethylierung tragen CYP3A4 und das polymorphe CYP2D6 bei. Es besteht zunehmend Evidenz, wonach CYP2D6-Nichtmetabolisierer weniger von einer Tramadoltherapie profitieren oder ultraschnelle Metabolisierer ein höheres Nebenwirkungspotenzial hätten; zur endgültigen Absicherung fehlen aber große prospektive, randomisierte Studien. Weitere (inaktive) Metaboliten sind u. a. O-Desmethyltramadol sowie das Glucuronsäurekonjugat. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden.
Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität, die ein hohes Verteilungsvolumen bedingt (V = 203±40 l). Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in nur sehr geringen Mengen (0,1 bzw. 0,02 % der applizierten Dosis). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h (Tab. 10).
Wie bei allen Opioiden kann die zentrale Sedierung durch Alkohol verstärkt werden. Es gibt keine gesicherten Hinweise, dass Cytochrom-P450-Inhibitoren erwünschte oder unerwünschte Wirkungen verstärken, CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin oder Rifampicin könnten jedoch eine Abschwächung oder Verkürzung der analgetischen Wirkung bedingen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidasehemmern, selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern oder trizyklischen Antidepressiva kann ein Serotoninsyndrom ausgelöst werden.
Die Kombination von gemischten Agonisten/Antagonisten oder Partialagonisten wie Penatozin oder Buprenorphin mit Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird. Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen. Es sind Interaktionen im Sinne einer Verstärkung von Vitamin-K-Antagonisten beobachtet worden, die eine engmaschige INR-Kontrolle erfordern.
Kontraindikationen
Tramadol darf nicht gegeben werden bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden und Psychopharmaka, bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage angewendet haben, sowie bei Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Tramadol darf nicht zur Drogensubstitution angewendet werden.
Spezielle Populationen
sind:
Kinder: Tramadol-Retard-Tabletten sind für Kinder < 12 Jahren nicht zugelassen.
Ältere Patienten: Bei Patienten über 75 Jahren kann die Eliminationshalbwertszeit um einen Faktor von ca. 1,4 verlängert sein. Das Dosisintervall sollte daher verlängert werden.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Soweit in der Schwangerschaft eine Schmerzbehandlung mit Opioiden angezeigt ist, ist die Anwendung auf die Gabe von Einzeldosen zu beschränken. Eine chronische Anwendung von Tramadol ist in der gesamten Schwangerschaft zu vermeiden, da Tramadol die Plazenta passiert und aufgrund der Gewöhnung des Kindes nach der Geburt Entzugserscheinungen beim Neugeborenen auftreten können. Tramadol sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Bei einer einmaligen Gabe von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion: Bei schwerer Einschränkung soll Tramadol nicht angewendet werden.
Tilidin und Naloxon
Tilidin und Naloxon sind als fixe Kombination im Handel. Tilidin ist ein sehr schwach wirkendes Prodrug, das in der Leber zu dem mittelstarken μ-Opioidagonisten Nortilidin metabolisiert wird. Naloxon ist ein reiner Antagonist. Die fixe 50:4-Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotenzial vermindern. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird Naloxon nahezu vollständig präsystemisch metabolisiert und kann seine antagonisierende Wirkung nicht entfalten. Bei hohen Dosen soll das dann systemisch verfügbare Naloxon eine antagonisierende Wirkung und Entzugssymptomatik verursachen. Die Frage, ab welcher Naloxon-Dosis die antagonisierende Wirkung entfaltet wird, ist umstritten.
Dosierung
Die übliche Anfangsdosierung für die Retardformulierung beträgt für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren 2-mal täglich 100 mg Tilidin/8 mg Naloxon. Dabei sollte ein Zeitintervall von 12 h eingehalten werden. Bei Opioid-naiven Patienten ist ggf. die Anfangsdosis auf 2-mal täglich 50 mg zu reduzieren. Bei Beendigung der Behandlung sollte die Dosis pro Woche um 50 % reduziert werden.
Ein Sucht- und Abhängigkeitspotenzial wird insbesondere bei schnell freisetzenden Formulierungen vermutet. Seit Anfang 2013 unterliegen die Tropfen daher der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Gabe. Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren nehmen bis zu 6-mal täglich 20–40 Tropfen (entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlorid und 4 mg Naloxonhydrochlorid) ein. Die Tagesdosis kann, je nach Schmerzstärke und individuellem Ansprechen auf die Behandlung, zwischen 100 mg und maximal 600 mg Tilidinhydrochlorid liegen. Kinder unter 14 Jahren erhalten bis zu 4-mal täglich 0,5 mg Tilidinhydrochlorid/kgKG (< 20 kgKG) bzw. 0,7 mg Tilidinhydrochlorid/kgKG (> 20 kgKG), wobei als Einzeldosis nicht weniger als 7,5 mg Tilidinhydrochlorid gegeben werden sollten.
Pharmakokinetik
Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen β-Naloxol metabolisiert, beides wird glucuronidiert. Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90 %, Naloxon zu über 70 %). Der Rest erscheint in den Fäzes. Die analgetische Wirkung tritt nach 10–15 min ein (Tab. 11).
Wie bei allen Opioiden kann die zentrale Sedierung durch Alkohol verstärkt werden. Kombinationen mit anderen Opioiden werden nicht empfohlen. Es sind Interaktionen im Sinne einer Verstärkung von Vitamin-K-Antagonisten beobachtet worden, die eine engmaschige INR-Kontrolle erfordern.
Kontraindikationen
Wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik darf Tilidin/Naloxon nicht bei Opioidabhängigen angewendet werden.
Spezielle Populationen
sind:
Kinder: Die Retardformulierung bis 150 mg/12 mg darf nicht bei Kindern und Jugendlichen < 14 Jahren angewendet werden, Dosierungen von 200 mg/16 mg nicht unter einem Alter von 18 Jahren.
Ältere Patienten: Eine Dosismodifikation der Retardformulierung ist nicht erforderlich.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Tilidin/Naloxon sollte während der Schwangerschaft nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung gegeben werden. Es ist nicht bekannt, ob Tilidin/Naloxon in die Muttermilch übergeht. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte abgestillt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Naloxon erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 h durch weiteren Metabolismus abklingen. Möglicherweise ist bei hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist. Darüber hinaus kann eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antagonisierung der Nortilidin-Wirkung evtl. zu einem weiteren Wirkungsverlust führen, sodass eine sinnvolle Therapie insgesamt fraglich ist.
Interaktionen von WHO-Klasse-II-Opioiden: Änderung der Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz durch Hemmung bzw. Induktion spezifischer Cytochrom P450-Enzyme
*In Deutschland nicht als Analgetikum, sondern nur als Antitussivum indiziert
Opioide nach WHO-Klassifikation III
Diese stark wirksamen Analgetika unterliegen in der Regel der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. Sie sind für die Behandlung von Patienten mit starken bis stärksten chronischen Schmerzen indiziert. Diese Opioide unterscheiden sich in Stärke, Bioverfügbarkeit, Wirkung und Nebenwirkungsspektrum voneinander, sodass ein differenzierter Einsatz möglich ist.
Morphin
Morphin ist das am besten untersuchte Präparat, welches vielfach als Referenzsubstanz für die Berechnung äquipotenter Dosen bei Wechsel des Opioids dient. Es ist ein reiner μ-Opioidrezeptoragonist. Die Wirksamkeit bei akuten und chronischen Schmerzen ist durch klinische Studien sehr gut belegt.
Dosierung
Morphin liegt als Lösung zur parenteralen Verabreichung, als Tropfen sowie als Retardtabletten, Hartkapseln und Retard-Granulat vor. Die Art der Applikation und Dosis ist individuell vorzunehmen.
Orale Applikation
Erwachsene und Kinder ≥ 12 Jahre erhalten im Abstand von mindestens 12 h eine Retardtablette mit 10, 30, 50 oder 100 mg Morphinsulfat (entsprechend 7,5, 22,5, 45 oder 75 mg Morphin).
Hartkapseln: Die Dosierungen entsprechen denen der Retardtabletten. Der Abstand zwischen den Einnahmen sollte mindestens 24 h betragen.
Als Retard-Granulat stehen 20, 30, 60, 100 und 200 mg Morphinsulfat (150 mg Morphin) enthaltende orale Formulierungen von Morphin-poly-(styrol-co-divinylbenzol)-Sulfonat zur Verfügung. Die 100-mg- und die 200-mg-Dosierung dürfen nicht bei Kindern angewendet werden.
Als orale Lösung können die Einzeldosen bei nachlassender Wirkung nach 4–6 h wiederholt werden. Die maximalen Tagesdosen sollten das 4- bis 6-Fache der Einzeldosen nicht überschreiten (Tab. 13).
Tab. 13
Empfohlene Dosierungen von oraler Morphinhydrochlorid-Lösung in Abhängigkeit von Lebensalter und Gewicht
Alter und Körpergewicht
5-mg/ml-Lösung
20-mg/ml-Lösung
Einzeldosis
Tagesgesamtdosis
Einzeldosis
Tagesmaximaldosis
−2 Jahre (−12,5 kg)
0,5 ml (2,5 mg)
4,5 ml (22,5 mg)
–
–
2–6 Jahre (12,5–20 kg)
0,5–1 ml (2,5–5 mg)
3–6 ml (15–30 mg)
–
–
6–12 Jahre (20–40 kg)
1–2 ml (5–10 mg)
6–12 ml (30–60 mg)
–
–
12–16 Jahre (40–50 kg)
2–4 ml (10–20)
12–24 ml (60–120 mg)
0,5–1 ml (10–20 mg)
3–6 ml (60–120 mg)
>16 Jahre und Erw.
2–12 ml (10–60 mg)
Bis 72 ml (bis zu 360 mg)
0,5–3 ml (10–60 mg)
bis 18 ml (bis zu 360 mg)
Parenterale Applikation
Erwachsene erhalten intramuskulär 10–30 mg Morphinhydrochlorid als 10-mg/ml- oder 20-mg/ml-Lösung, Kinder erhalten 0,05–0,2 mg/kgKG Morphinhydrochlorid. Die Einzeldosis sollte 15 mg nicht überschreiten.
Ist ein rascher Wirkungseintritt erforderlich, können bei Erwachsenen 5–10 mg Morphinhydrochlorid langsam intravenös injiziert werden (10 ml/min, ggf. Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösung). Bei Kindern wird eine Dosis von 0,05–0,1 mg/kgKG Morphinhydrochlorid (als Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösung) empfohlen.
Kontinuierliche intravenöse Infusion: Erwachsene erhalten eine Anfangsdosis von 1–2 mg Morphinhydrochlorid pro Stunde. Eine Tagesdosis von 100 mg sollte nicht überschritten werden. Bei schweren chronischen Schmerzen können gelegentlich höhere Erhaltungsdosen benötigt werden. Kinder erhalten eine Anfangsdosis von 0,01–0,03 mg/kgKG/h Morphinhydrochlorid. Eine Tagesdosis von 0,5–1 mg/kgKG Morphinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden. Bei Neugeborenen sollte generell eine Infusionsrate von 0,015–0,02 mg/kgKG/h Morphinhydrochlorid nicht überschritten werden, weil die Eliminierung des Arzneimittels langsamer erfolgen könnte. Außerdem könnten Neugeborene anfälliger für Wirkungen des Arzneimittels am Zentralnervensystem sein.
Die Einzeldosen bei intramuskulärer, subkutaner und intravenöser Anwendung können bei nachlassender Wirkung in der Regel alle 4–6 h wiederholt werden.
Epidural erhalten Erwachsene 1–4 mg Morphinhydrochlorid (verdünnt mit 10–15 ml isotonischer Natriumchloridlösung). Kinder erhalten 0,05–0,1 mg Morphinhydrochlorid pro kgKG (eine Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösung ist zu empfehlen).
Für die intrathekale Applikation bestehen Dosisempfehlungen von 0,5–1,0 mg Morphinhydrochlorid (verdünnt mit 1–4 ml isotonischer Natriumchloridlösung) für Erwachsene und 0,02 mg Morphinhydrochlorid (10 mg/ml) pro kgKG als Verdünnung mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 bis 10 %iger Dextranlösung bei Kindern.
Pharmakokinetik
Morphin weist – oral verabreicht – eine geringe Bioverfügbarkeit auf. Morphin wird bereits intestinal und anschließend in der Leber extensiv metabolisiert. Der wesentliche Schritt sind die Glucuronidierung der phenolischen Hydroxylgruppe mittels der hepatischen UDP-Glucuronyltransferase UGT2B7 zu Morphin-6-Glucuronid und Morphon-3-Glucuronid sowie die N-Demethylierung. Im Gegensatz zu Morphin-3-Glucuronid ist Morphin-6-Glucuronid analgetisch wirksam. Hohe Gewebekonzentrationen findet man in Leber und Niere, im Gastrointestinaltrakt und im Muskel. Morphin überwindet die Blut-Hirn-Schranke (Tab. 14).
Tab. 14
Pharmakokinetik von Morphin (als Tablette, Retard- bzw. Hartkapsel)
Bioverfügbarkeit
tmax [h]
Elimination
Eliminations-HWZ [h]
Wirkdauer [h]
20–40 %
2–3
Metabolisch > renal
1,7–4,5
4/12/24a
aTablette/Retardkapsel/Hartkapsel
Unerwünschte Wirkungen
Die oben gelisteten unerwünschten Wirkungen kommen bei WHO-Klasse-III-Opioiden verstärkt zum Ausdruck. Besonders ist hinzuweisen auf Übelkeit und Erbrechen, welche zu 20 % zu Beginn der Therapie auftreten. Um die Compliance der Patienten zu erhalten, sollte daher prophylaktisch während der ersten 10–14 Tage ein Antiemetikum wie Metoclopramid verordnet werden. Nach ca. 10 Tagen entwickelt sich meistens eine Toleranz, sodass das Antiemetikum abgesetzt werden kann.
Die Obstipation ist die häufigste unerwünschte Wirkung der Opioide.
Die Obstipation unterliegt keiner Toleranzentwicklung und muss deshalb während der gesamten Opioidtherapie konsequent mit Laxanzien (z.B. Lactulose) behandelt werden.
Eine Atemdepression, die zum Atemstillstand führen kann, tritt mit einer Inzidenz von 0,7 % auf, die Mortalität beträgt 0,02 %. Schmerz ist der physiologische Antagonist opioidbedingter Atemdepression. Von einer Festdosis ohne Bedarfsberechnung ist daher abzuraten, schnell freisetzende Formulierungen und Komedikationen mit sedierenden Arzneistoffen sind zu vermeiden.
Blasenentleerungsstörungen verlaufen meist passager. Probleme ergeben sich bei Männern mit Prostatahypertrophie; hier kann ein Blasenkatheter für die Dauer der Therapie notwendig sein.
Die Sedierung durch Opioide ist zu Beginn der Therapie häufig und ausgeprägt, aufgrund der Toleranzentwicklung verschwinden diese Symptome aber in der Regel nach 8–10 Tagen. Bei Wechsel des Präparates oder Dosiserhöhung kann erneut eine Sedierung einsetzen.
Toxizität
Bei einer Überdosierung von Opioiden wird der Patient komatös, die Suppression des Atemzentrums führt zur Hypoxie. Bei Nichteingreifen kann es zum tödlichen Verlauf durch Atemstillstand oder Aspiration von Mageninhalt kommen.
Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen zentral dämpfend wirkenden Arzneimitteln, wie Tranquilizern, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbiturate, Antidepressiva, Antihistaminika/Antiemetika und anderen Opioiden oder Alkohol, kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken. Cytochrom-P450-Inhibitoren, wie z. B. Cimetidin, können zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Morphin führen. Durch Morphin kann die Wirkung von Muskelrelaxanzien verstärkt werden. Die Neurotoxizität von MAO-Hemmern wird erhöht.
Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmstoffen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioidanwendung sind lebensbedrohende Wechselwirkungen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu einer Abschwächung der Morphinwirkung kommen.
Kontraindikationen
Stark wirksame Opioide dürfen nicht bei Ileus, bestehender Atemdepression, schweren chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen oder akutem Abdomen eingesetzt werden.
Relative Kontraindikationen
Eine besonders sorgfältige Überwachung und ggf. Dosisreduktion ist erforderlich bei Abhängigkeit von Opioiden, Bewusstseinsstörungen, Krankheitszuständen, bei denen eine Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vermieden werden muss, Cor pulmonale, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck – wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird –, bei Hypotension bei bestehender Hypovolämie, bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung (Gefahr der Blasenruptur durch Harnverhalten) sowie Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege, bei Gallenwegserkrankungen, Pankreatitis und obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen. Die Krampfschwelle wird weiter herabgesetzt.
Spezielle Populationen
sind:
Kinder: Die Retardformulierung darf nicht bei Kindern und Jugendlichen < 12 Jahren angewendet werden.
Ältere Patienten: Patienten > 75 Jahre und Patienten mit schlechtem körperlichem Allgemeinzustand können empfindlicher auf Morphin reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger erfolgt, und/oder es sind längere Dosisintervalle zu wählen. Ggf. ist auf geringere Wirkstoffstärken auszuweichen. Obstipation und Blasenentleerungsstörungen sind besonders zu berücksichtigen.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Morphin darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Bei Neugeborenen wurden Entzugserscheinungen nach längerer Morphinanwendung während der Schwangerschaft beschrieben. Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Morphin erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit Naloxon behandelt werden. Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei diesen Patienten sollten die Dosis reduziert und das Dosisintervall verlängert werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei diesen Patienten sollten die Dosis reduziert und das Dosisintervall verlängert werden.
Der Patient muss darüber informiert werden, dass Alkohol und Beruhigungsmittel die sedierende Wirkung von Opioiden verstärken können. Bei einer Einschränkung der Vigilanz ist der Patient darüber aufzuklären, dass er nicht fahrtüchtig ist.
Hydromorphon
Dieses Opioid ist etwa 7,5-fach stärker als Morphin. Wie Morphin steht es in einer Vielzahl von Applikationsformen zur Verfügung. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von 2–3 h ist es gut für die Titration, aber auch als Bedarfsmedikation bei Durchbruchschmerzen geeignet, jedoch nicht für die Behandlung chronischer Schmerzen. Aufgrund seiner guten Wasserlöslichkeit kann Hydromorphon sehr gut für die s.c.-Applikation, wie sie in der Palliativmedizin angewendet wird, eingesetzt werden. Hydromorphon ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz dem Morphin vorzuziehen, da es zu keiner Akkumulation toxischer Metabolite kommt. Die analgetische Wirkung von Hydromorphon ist der von Morphin vergleichbar.
Dosierung
Bei Erwachsenen und Jugendlichen > 12 Jahre beträgt die Anfangsdosis des Retardpräparats 4 mg alle 12 h. Bei Patienten, die regelmäßig mit Opioiden behandelt werden, kann eine höhere Anfangsdosierung notwendig sein. Die Höchstdosis beträgt 24 mg alle 12 h. Angaben zur parenteralen Applikation finden sich in Tab. 15.
Hydromorphon unterliegt einer ausgeprägten präsystemischen Elimination. Nach Erreichen maximaler Plasmaspiegel nach 2–5 h folgt eine langgestreckte Plateauphase mit einem relativ konstanten therapeutischen Plasmaspiegel von mindestens 12 h. Nach Resorption wird Hydromorphon hauptsächlich zu Hydromorphon-3-Glucuronid, Hydromorphon-3-Glucosid und Dihydroisomorphin-6-Glucuronid metabolisiert. Ein geringer Teil wird unverändert renal ausgeschieden (Tab. 16).
Kinder: Die Retardformulierung darf nicht bei Kindern und Jugendlichen < 14 Jahren angewendet werden.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kann der Bedarf geringer sein als bei jüngeren Patienten.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Es liegen keine Daten zu Hydromorphon vor, siehe allgemein Morphin.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion: Diese Patienten benötigen möglicherweise niedrigere Dosen, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen.
Oxycodon
Oxycodon ist ein reiner Agonist am μ- und κ-Opioidrezeptor. Es ist in retardierter Form, als Hartkapsel, als Injektionslösung und kombiniert mit Naloxon als Retardformulierung zugelassen.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ≥ 12 Jahre, die nicht Opioid-gewöhnt sind, erhalten eine Anfangsdosis von 10 mg alle 12 h. Für nichttumorbedingte Schmerzen wird eine Dosis von 40 mg als ausreichend erachtet, bei Tumorschmerzen kann die Dosis auf 80–120 mg gesteigert werden (Tab. 17).
Oxycodon wird im Darm und in der Leber über das Cytochrom-P450-System zu Noroxycodon und Oxymorphon sowie zu mehreren Glucuronidkonjugaten verstoffwechselt. Obgleich CYP2D6 an der Metabolisierung zu den teilweisen aktiven Metaboliten beteiligt ist, spielt der Polymorphismus klinisch keine Rolle (Tab. 18).
Kinder: Oxycodon ist bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren nicht zugelassen.
Ältere Patienten: Ältere Patienten weisen eine ca. 15 % höhere Plasmakonzentration als jüngere Patienten auf. Die Dosierung ist vorsichtig einzustellen.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Oxycodon ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, es tritt in die Plazenta über. Oxycodon wird in die Muttermilch ausgeschieden und ist daher während der Stillzeit kontraindiziert (allgemein Morphin).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Nierenfunktionseinschränkungen steigt die maximale Plasmakonzentration von Oxycodon um 50 %. Die Bioverfügbarkeit von Oxycodon und Oxymorphon nimmt um 60 % zu und die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich um ca. 1 h. Eine Dosis- und Intervallanpassung ist notwendig.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Bioverfügbarkeit von Oxycodon steigt um 90 %, während sich die von Oxymorphon um 20–30 % vermindert. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich um 2 h. Eine Reduktion der Anfangsdosis ist erforderlich.
Die BtMVV-Höchstverordnungsmenge für 30 Tage beträgt 15 g. Die Tablettenmatrix von Oxycodon darf nicht zerstört werden, da sonst letale Mengen von Oxycodon freigesetzt werden können.
Oxycodon in Kombination mit Naloxon
Oxycocon ist auch als fixe Kombination mit Naloxon zugelassen. Anders als bei der Kombination von Tilidin mit Naloxon dient hier der μ-Opioidrezeptorantagonist nicht der Vorbeugung missbräuchlicher Anwendung, sondern soll das Risiko der Obstipation unter oraler Oxycodongabe mindern und zu einer Normalisierung der Magenentleerung führen (s. unten). μ-Opioidrezeptoragonisten führen in der Regel zu einer Verzögerung der Magenentleerung und somit zu langsamerer Anflutung von Wirkstoffen (Jeong et al. 2012). Naloxon kann die intestinalen Opioideffekte mindern.
Die analgetische Wirkung von Oxycodon/Naloxon ist mit der von Oxycodon vergleichbar, Nebenwirkungen wie Obstipation oder Blasenentleerungsstörungen sind aber vermindert (Kuusniemi et al. 2012). Das Sicherheitsprofil entspricht dem von Oxycodon (s. oben).
Dosierung
Wie bei reinem Oxycodon wird die Therapie mit 10 mg Oxycodon/5 mg Naloxon begonnen. Die Maximaldosis für Oxycodon/Naloxon beträgt 80 mg/40 mg.
Tapentadol
Der dual agierende Wirkstoff Tapentadol ist als schnell-freisetzende Formulierung für die Behandlung mäßig starker bis starker, akuter Schmerzen und als einer Retardformulierung im Rahmen der Therapie starker, chronischer Schmerzen bei Erwachsenen indiziert, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können. Es handelt sich um ein Opioid, bei dem die Affinität zum μ-Opioidrezeptor 23-fach geringer ist als bei Morphin. Neben seiner μ-Rezeptor-agonistischen Wirkung weist es auch Merkmale eines Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmstoffs auf und könnte somit die Effekte Schmerz-inhibierender Fasern verstärken, wovon insbesondere Patienten mit neuropathischen Schmerzen profitieren könnten.
Diese Eigenschaften hat prinzipiell auch Tramadol, Tapentadol scheint jedoch spezifischere Affinitäten und eine höhere Potenz aufzuweisen. In der Behandlung neuropathischer Schmerzen gilt es jedoch wegen geringer klinischer Evidenz nur als 4. Wahl (Mu et al. 2017).
Dosierung
Die Dosierung sollte individuell erfolgen, in der Regel wird das Retardpräparat zweimal täglich eingenommen. Bei Opioid-naiven Patienten sollte mit einer Dosis von zweimal täglich 50 mg begonnen werden, bei Opioid-vorbehandelten Patienten muss ggf. eine höhere Anfangsdosis gewählt werden. Alle drei Tage kann die Dosis um zweimal 50 mg täglich gesteigert werden, Gesamttagesdosen von mehr als 500 mg Tapentadol werden mangels Erfahrung nicht empfohlen.
Ein plötzlicher Therapieabbruch kann eine Entzugsymptomatik auslösen.
Pharmakokinetik
Tapentadol weist eine absolute Bioverfügbarkeit von 32 % auf, die maximale Plasmakonzentration wird nach 3–6 h erreicht. Ein Steady-state stellt sich nach ca. 2 Tagen ein. Tapentadol wird zu 97 % metabolisiert, dabei wird der größte Teil (70 %) glucuronidiert. Zusätzlich erfolgt die Metaboslierung durch Cytochrom-P450-Enzyme. Keiner der Metaboliten ist aktiv. Die Ausscheidung nach oraler Gabe erfolgt mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–6 h (Tab. 19).
Die unerwünschten Wirkungen ähneln denen anderer Opioide (Morphin). Im Vergleich zu 10 mg Oxycodon-HCl weist Tapentadol IR (50 mg, 75 mg) bei gleicher analgetischer Wirkung weniger häufig gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation) auf.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen sind gering ausgeprägt, jedoch sollte die gleichzeitige Einnahme von Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut wegen der möglichen Induktion von UDP-Glucuronosyltransferasen und somit beschleunigter Metabolisierung vermieden werden. Die gleichzeitige Einnahme mit gemischt agonistisch/antagonistischen Opioiden wie Pentazocin oder mit partiellen Agonisten wie Bruprenophin sollten vermieden werden. Die gleichzeitige Gabe von SSRIs kann ein Serotoninsyndrom auslösen.
Kinder: Tapentadol ist für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre nicht zugelassen.
Ältere Patienten: Ältere Patienten weisen eine ähnliche AUC wie jüngere Patienten auf. Die mittlere Cmax war in einer Studie bei Älteren um 16 % geringer. Eine Dosisanpassung erscheint nicht notwendig.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Daten zur Sicherheit sind nicht bekannt, das Präparat ist daher kontraindiziert (siehe allgemein Morphin).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Nierenfunktionseinschränkung beeinflusst nicht die mittlere Plasmakonzentration des aktiven Tapentadol. Eine Dosis- und Intervallanpassung ist nicht notwendig.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Bioverfügbarkeit von Tapentadol steigt bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz um den Faktor 1,7–4,3 an. Eine Reduktion der Anfangsdosis erscheint erforderlich.
Fentanyl
Fentanyl ist ein reiner μ-Agonist und etwa 100-fach wirksamer als Morphin. Für die Therapie von chronischen Schmerzen sind transdermale therapeutische Systeme (TTS) geeignet, die Wirksamkeit konnte in klinischen Studien belegt werden. Es gibt weiterhin eine Vielzahl von Formulierungen, oral existieren sublingual zu applizierende Tabletten.
Dosierung
Matrixpflaster wie z. B. Durogesic SMAT oder Matrifen setzen kontinuierlich den Wirkstoff frei. Die Menge des pro Stunde aufgenommenen Fentanyls hängt somit von der Absorptionsfläche des TTS ab. Fieber und äußere Wärmeeinwirkung können zu einer erhöhten Resorption von Fentanyl führen (s. unten) (Tab. 20).
Tab. 20
Äquivalenzdosen von transdermalen therapeutischen Fentanylsystemen bei Erwachsenen
Parenterale Morphindosis [mg/24 h]
Orale Morphindosis [mg/24 h]
Transdermale Fentanyldosis [mg/24 h]
Transdermale Fentanylfreisetzung [μg/h]
Transdermale Fentanylabsorptionsfläche [cm2]
0–11
0–45
0,3
12
4,2a
12–22
46–90
0,6
25
8,4a, 10,5b
23–37
91–150
1,2
50
16,8a, 21b
38–52
151–210
1,8
75
25,2a, 31,5b
53–67
211–270
2,4
100
33,6a, 42b
Je weitere 15 mg/24 h
Je weitere 6 mg/24 h
Je weitere 0,6 mg/24 h
Je weitere 25 μg/24 h
Je weitere 8,4 cm2 (a) 10,5 cm2 (b) (nur als ganzes Pflaster)
aMatrifen
bDurogesic SMAT
Pharmakokinetik
Nach Applikation des TTS wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 h kontinuierlich über die Haut aufgenommen. Nach initialer Applikation stabilisieren sich die Plasmakonzentrationen im Zeitraum zwischen 12 und 24 h und bleiben dann relativ konstant. Die erreichbaren Plasmakonzentrationen sind proportional zur der Größe des Pflasters. Nach Entfernen des Pflasters nach einer 24-Stunden-Applikation fällt die Plasma-Fentanylkonzentration mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 17 h ab. Nach 72 h verlangsamt sich die Elimination des verbliebenen Fentanyls auf eine HWZ von 20 bzw. 25 h. Fentanyl wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-3A4 in der Leber metabolisiert. Ca. 75 % der aufgenommenen Substanz werden als Metaboliten und nur zu weniger als 10 % unverändert über den Urin ausgeschieden (Tab. 21).
Tab. 21
Pharmakokinetik von Fentanyl bei unterschiedlichen Applikationsformen
Fentanyl wird rasch über CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Hauptabbauwege sind N-Dealkylierung und oxidative Hydroxylierung. Alle Metaboliten sind inaktiv. Inhibitoren von CYP3A4 wie Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Diltiazem oder Cimetidin können die Wirkung und die Wirkdauer von Fentanyl verstärken bzw. verlängern. Beispielsweise stieg unter Ritonavir die Bioverfügbarkeit von Fentanyl um 60 %.
Kinder: Pädiatrische Patienten sollten mit 12-μg/ml-Pflastern behandelt werden.
Ältere Patienten: Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und in der Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit von Fentanyl.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Fentanyl sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Fentanyl darf perinatal nicht angewendet werden, da es die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Föten oder Neugeborenen führen kann. Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll nach der letzten Anwendung mindestens 72 h lang nicht gestillt werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Da Fentanyl in der Leber extensiv metabolisiert wird, kann es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration kommen. Bei Patienten mit Leberzirrhose ergab sich nach einmaliger Applikation von Durogesic SMAT keine Veränderung der pharmakokinetischen Parameter, obwohl die Serumkonzentration dieser Patienten tendenziell höher lag.
Umgang mit Fentanylpflaster
Hinweis: Die BtMVV-Höchstverordnungsmenge für 30 Tage beträgt 1000 mg.
Fieber und äußere Wärmeeinwirkung können zu einer erhöhten Resorption von Fentanyl führen.
Pflaster nur auf eine unbehaarte Hautstelle aufbringen.
Haare nicht abrasieren, da es beim Rasieren zu Verletzungen der Haut kommen kann.
Das Hautareal, auf das das Pflaster geklebt wird, darf nicht mit Salben, Ölen, Lotionen oder Ähnlichem behandelt sein.
Das Pflaster so anbringen, dass es durch Kleidung nicht berührt wird.
Die Pflaster müssen entsprechend den im Beipackzettel angegebenen Zeitintervallen gewechselt werden.
Nach der Entfernung des Pflasters darf das Hautareal für mindestens 7 Tage nicht erneut beklebt werden.
Pflasterrückstände auf der Haut nur vorsichtig mit Wasser entfernen, niemals mit Alkohol oder ähnlichen Lösungsmittel, da sonst das subkutan gespeicherte Fentanyl freigesetzt werden kann.
Auf dem Pflaster die Dosis, das Opioid und das Datum des Aufbringens vermerken. Dies ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkten kognitiven Eigenschaften zu beachten.
Beschädigungen von Membranpflastern sind zu vermeiden; es können große Menge des hochpotenten Fentanyls freigesetzt werden, die zu Intoxikationen führen.
Buprenorphin
Buprenorphin ist ein stark wirksames Opioid mit partiell agonistischer Aktivität am μ-Opioidrezeptor und antagonistischer Wirkung am κ-Opioid-Rezeptor. Die lange Wirkdauer von 6–8 h wird durch die langsame Dissoziation von Buprenorphin am Rezeptor erklärt. In unterschiedlichen Darreichungsformen weist Buprenorphin eine höhere Potenz als Morphin auf: In verschiedenen Schmerzmodellen ist Buprenorphin intramuskulär (Einmalgabe) 67- bis 150-mal, sublingual 60- bis 100-mal und transdermal 75- bis 115-mal potenter als peroral verabreichtes Morphin.
Die partielle Wirkung bedingt in vitro im Tiermodell einen Ceiling-Effekt. Klinisch konnte in Bezug auf die Analgesie jedoch kein Unterschied zu Morphin nachgewiesen werden. Von Vorteil erweist sich der Ceiling-Effekt allerdings bezüglich der begrenzt atemdepressiven Wirkung von Buprenorphin; dies trägt erheblich zur Sicherheit von Buprenorphin bei.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind für die Dauertherapie von chronischen Schmerzen geeignet, Durchbruchschmerzen lassen sich dagegen besser mit sublingualen Darreichungsformen behandeln. Weiterhin steht eine 0,3-ml-Injektionslösung für die i.v.- oder i.m.-Applikation zur Verfügung.
Dosierung
Allgemein ist es empfehlenswert, die Dosis individuell zu titrieren, indem mit der kleinsten Pflasterstärke (35 μg/h) begonnen wird. Klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Patienten, die zuvor mit höheren Tagesdosen eines stark wirksamen Opioids behandelt wurden (in der Größenordnung von etwa 120 mg oral appliziertem Morphin), auch die Therapie mit der nächstgrößeren Pflasterstärke beginnen können. Sublingual sollten Erwachsene unter 45 kgKG 0,2 mg als Einzeldosis einnehmen, bei > 45 kgKG 0,2–0,4 mg (Tab. 22 und 23).
Buprenorphin unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, sodass durch oral eingenommenes Buprenorphin keine analgetisch wirksamen Plasmakonzentrationen erreicht werden können. Die Bioverfügbarkeit der transdermalen Applikationsform beträgt 50 %, die der sublingualen Applikationsform 50–60 %. Die analgetische Wirkung setzt nach parenteraler Gabe innerhalb von 10–30 min ein, nach sublingualer Gabe nach etwa 30 min. Die Wirkung erreicht bei dieser Applikationsform nach 60–120 min ihr Maximum und hält 6–8 h an.
Buprenorphin durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und ist in allen Gehirnabschnitten nachweisbar. Nach parenteraler Gabe sind die Konzentrationen im Gehirn 2- bis 3-fach höher als nach oraler Gabe. Buprenorphin wird in der Leber N-dealkyliert und O- und N-glucuronidiert. Innerhalb von 7 Tagen werden zwei Drittel des unveränderten Buprenorphin und seiner Metabolite mit den Fäzes und ein Drittel als Konjugate von unverändertem oder dealkyliertem Buprenorphin über die Harnwege ausgeschieden. Die langsame fäkale Exkretionsrate lässt auf einen enterohepatischen Kreislauf schließen (Tab. 24).
Tab. 24
Pharmakokinetik von Buprenorphin bei unterschiedlichen Applikationsformen
Die Nebenwirkungen sind denen anderer starker Opioidanalgetika vergleichbar. Das Abhängigkeitspotenzial von Buprenorphin scheint niedriger als das von Morphin.
Kinder: Transdermales Buprenorphin ist für Kinder nicht zugelassen.
Ältere Patienten: Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und in der Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit von Buprenorphin.
Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit: Nach intramuskulärer beziehungsweise oraler Verabreichung kumulierte Buprenorphin offenbar im Gastrointestinallumen des Fetus – vermutlich aufgrund der biliären Ausscheidung, da der enterohepatische Kreislauf nicht entwickelt ist. Daher ist die Anwendung von Buprenorphin während der Schwangerschaft kontraindiziert. Buprenorphin wird beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden. Buprenorphin sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung ist – auch bei höherer Dosierung – nicht notwendig.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei starker Leberfunktionseinschränkung sollte Buprenorphin vorsichtig dosiert werden.
Die BtMVV-Höchstverordnungsmenge für 30 Tage beträgt 150 mg.
Äquianalgetische Dosisangaben sind wegen der hohen interindividuellen Variabilität nur als Näherungswerte zu verwenden (so beträgt z. B. die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Morphin 20–60 %). Bei der Berechnung der Dosis sind auch das Alter des Patienten sowie mögliche Begleiterkrankungen und Medikamentenwechselwirkungen zu berücksichtigen (Tab. 26).
Der Zulassungsstatus von Arzneimitteln kann sich auch bei gleichem Wirkstoff zwischen den einzelnen Präparaten erheblich unterscheiden. Vor der Verordnung eines Präparates sollte daher die zugelassene Indikation überprüft werden. Es ist zu berücksichtigen, dass die Zulassung erweitert, aber auch eingeschränkt werden kann (Tab. 27).
Tab. 27
Zulassungsstatus von Analgetika (Stand: Juli 2017)
• Behandlung mäßig starker bis starker Tumorschmerzen und starker Schmerzen, die auf Nichtopioide nicht ansprechen; nicht zur Behandlung von akuten Schmerzen
Koanalgetika
Koanalgetika sind Wirkstoffe, die bei Gesunden nur unwesentliche analgetische Wirkung entfalten, bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen aber symptomatisch die Schmerzwahrnehmung auf zentraler und peripherer Ebene modulieren. Zu den wichtigsten Modulatoren zählen trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva. Darüber hinaus kommen für bestimmte Erkrankungen Bisphosphonate (z. B. bei ossären Tumormetastasen) und Glucocorticoide hinzu. Letztere eignen sich vor allem bei Raumforderungen mit entzündlich bedingter Schwellung und bei intrakraniellen Raumforderungen mit Ödem. Positiv für die palliative Anwendung sind die antiemetisch, euphorisierenden und appetitsteigernden Eigenschaften der Glucocorticoide.
Koanalgetika können sich als wirksamer erweisen, als es typische Analgetika wie z. B. Opioide vermögen. Besonders häufig versagen Opioide bei neuropathischen, ossären und sympathisch unterhaltenen Schmerzen, bei denen die adjuvante Wirksamkeit von Antikonvulsiva und trizyklischen Antidepressiva hingegen am besten dokumentiert ist. Die Differenzialindikation der verschiedenen Koanalgetika sollte sich primär an einer eingehenden Schmerzanamnese, besonders an der angegebenen Schmerzqualität, orientieren.
Die Wirksamkeit der Koanalgetika weist inter- und intraindividuell eine hohe Variabilität auf. Es bedarf daher einer ausreichend hohen Dosierung, die über einen angemessenen Zeitraum eingesetzt worden ist, bevor auch im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen ein Wechsel der Medikation erwogen werden sollte.
Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva
Der Haupteffekt trizyklischer Antidepressiva beruht auf der präsynaptischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung und damit der Verstärkung absteigender inhibitorischer Neurone von Schmerzfasern. Trizyklische Antidepressiva sind sowohl bei der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie, der postherpetischen Neuralgie, bei partiellen Nervenläsionen als auch bei zentralen Schmerzsyndromen der Gabe von Placebo überlegen. Obwohl die Nebenwirkungen gravierend sein können, werden Trizyklika entsprechend den Leitlinien unter Beachtung der Risikofaktoren und unerwünschten Wirkungen für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen.
Dosierung
Die Dosierungen der Antidepressiva liegen in der Regel unterhalb der bei Depression empfohlenen Mengen. In Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen ist eine individuelle Titration erforderlich. Insbesondere bei älteren Patienten sollte eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 10 mg/Tag retardiert, gewählt werden, die alle 4 Tage um 10–25 mg bis zur Zieldosis von 75 mg/Tag erhöht werden kann. Höhere Dosierungen sind nur notwendig, wenn zusätzlich antidepressive Effekte erwünscht sind.
Pharmakokinetik
Maximale Plasmakonzentrationen z. B. von Amitriptylin werden variabel zwischen 1–8 h erreicht. Amitriptylin wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 und CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten Nortriptylin-N demethyliert. Der weitere Abbau zu nichtaktiven Metaboliten erfolgt polymorph über CYP2D6; es können somit unterschiedlich hohe Plasmakonzentrationen und Halbwertszeiten resultieren. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in freier oder konjugierter Form. Unverändertes Amitriptylin wurde nur in geringen Mengen im Urin gefunden.
Die Plasma-Halbwertszeit von Amitriptylin beträgt nach oraler Gabe 10–28 h; bei älteren Menschen ist die Halbwertszeit verlängert.
Unerwünschte Wirkungen
Aufgrund der niedrigeren Dosierung fallen die typischen unerwünschten Wirkungen moderater aus bzw. treten seltener auf. Zu diesen zählen Müdigkeit und anticholinerge Störungen wie Schlafstörungen, Vergesslichkeit, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Obstipation, Schwindel, orthostatische Dysregulation, Erektionsstörungen, Miktionsbeschwerden und seltener Brechreiz, Tremor und kardiale Nebenwirkungen. Vor der Behandlung sollte bei allen Patienten mit kardialem Risiko und ab einem Alter von 65 Jahren ein EKG abgeleitet werden.
Kontraindikationen
Relative Kontraindikationen von Trizyklika sind Glaukom, Prostatahypertrophie, Miktionsstörungen, ein gesteigertes Anfallsrisiko, Thrombose/Thrombophlebitis, kardiale Reizleitungsstörungen sowie Herzinsuffizienz und erhöhtes Sturzrisiko.
Bei Patienten mit diabetischer Neuropathie erwiesen sich die SNRI Venlafaxin und Duloxetin als wirksam. Von diesen ist Duloxetin in Deutschland für die Behandlung der diabetischen Neuropathie zugelassen. SNRI weisen aufgrund der höheren Spezifität ein geringes anticholinerges Nebenwirkungsprofil auf. Laut Leitlinien können SNRI für die Behandlung neuropathischer Schmerzen bei der diabetischen Neuropathie empfohlen werden.
Dosierung
Für Duloxetin beträgt die Startdosis 30 mg, die ebenfalls über 7–14 Tage auf die Zieldosis von 60 mg als Einmaldosis morgens gesteigert wird. Die Maximaldosis beträgt 120 mg.
Pharmakokinetik
Duloxetin unterliegt einer variablen Resorptionsgeschwindigkeit und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach 6–10 h. Es wird umfangreich über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert und mit einer Halbwertszeit von 8–17 h intra- und interindividuell unterschiedlich ausgeschieden. Rauchen beschleunigt die Ausscheidung. Frauen weisen im Mittel eine um 50 % verminderte Clearance auf. Eindeutige Dosisempfehlungen werden aber derzeit daraus nicht abgeleitet. Außerdem spielt das Alter eine Rolle.
Unerwünschte Wirkungen
SNRIs weisen weniger anticholinerge Nebenwirkungen auf. Vor allem Übelkeit und Erbrechen in den ersten Behandlungswochen sowie Blutdrucksteigerungen können vorkommen, weshalb regelmäßige Kontrollen empfohlen werden.
Interaktionen
Wegen des Risikos eines Serotoninsyndroms dürfen SNRIs nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) eingesetzt werden. Die antithrombotische Wirkung kann zur Verlängerung der INR bei antikoagulierten Patienten führen.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Die Wirksamkeit von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, wie z. B. Fluoxetin, Citalopram oder Paroxetin konnte bei schmerzhaften Polyneuropathien nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. In Studien zur diabetischen Neuropathie wurde für diese SSRIs ein gemeinsames NNT (number needed to treat) von 6,7 (3,4–43) ermittelt. SSRIs sind daher bei neuropathischen Schmerzen nicht Mittel der Wahl.
Antikonvulsiva
Angriffspunkte der bei neuropathischem Schmerz indizierten Antikonvulsiva sind in erster Linie prä- und postsynaptische Na+- und Ca2+-Ionenkanäle. Hierdurch kommt es zu einer Reduktion der Übererregbarkeit und der paroxysmalen elektrischen Entladungen traumatisierter peripherer und zentraler Neurone. Hauptindikation sind daher einschießende, stechende und elektrische Schmerzqualitäten. Eine weitere Indikation sind therapierefraktäre Brenndysästhesien.
Die Dosierungen entsprechen in der Regel denen, die bei Epilepsie Anwendung finden. Entsprechend sind die unerwünschten Wirkungen analog. Zur Abmilderung sollten Antikonvulsiva grundsätzlich langsam auftitriert werden (Tab. 28). Intoxikationen imponieren initial durch Ataxie, Augenbewegungsstörungen und Vigilanzminderung.
Tab. 28
Dosierungen und Wirksamkeit von Koanalgetika am Beispiel der diabetischen Neuropathie. (DGN S1-Leitlinie)
NNT Number Needed to Treat, NNH Number Needed to Harm
Carbamazepin
Carbamazepin ist Mittel der ersten Wahl bei attackenförmig-neuropathischen Schmerzen wie der typischen Trigeminusneuralgie. Bei der Behandlung der schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie und bei zentralen Schmerzsyndromen konnten ältere Studien positive Effekte zeigen, die jedoch nicht reproduziert wurden. Carbamacepin hemmt präsynaptische spannungsabhängige Natriumkanäle. Seine NNT (number needed to treat) wird z. B. bei diabetischer Neuropathie bei Dosen von 600–1200 mg/d mit 2–3 angegeben (Prange 2010).
Dosierung
Ausgehend von einer initialen Dosis von 100–200 mg erfolgt eine Steigerung alle 3–5 Tage um 100–150 mg bis zur Zieldosis von 600–1200 mg (bei Trigeminusneuralgie unter engmaschigen Kontrollen auch bis 1800–2400 mg) oder bis zum Sistieren der Schmerzen. Die Aufdosierung sollte über vier Wochen langsam und einschleichend vorgenommen werden. Die Substanz sollte dann möglichst in retardierter Form, verteilt auf zwei Einzeldosen, verordnet werden. Die Maximaldosis beträgt 1400 mg/d.
Pharmakokinetik
Die Aufnahme von Carbamazepin unterliegt intra- und interindividuell großen Schwankungen; die Resorptionshalbwertszeit wird mit 8,5 (1,7–12) h angegeben. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden je nach Darreichungsformen nach einmaliger Gabe bei Erwachsenen nach 4–16 h oder länger, bei Kindern nach etwa 4–6 h erreicht. Die Kinetik ist nicht linear und zeigt im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf, d. h. eine Dosisverdopplung bringt keine Verdopplung der Plasmakonzentration.
Carbamazepin wird variabel metabolisiert, zu einem geringen Prozentsatz wird ein aktiver Metabolit (Carbamazepin-10,11-epoxid) gebildet. Die Halbwertszeit weist daher auch initial eine große Bandbreite von 18–65 h beim nichtretardierten Präparat auf. Bei Dauertherapie sinkt die Halbwertszeit infolge der Enzyminduktion um ca. 50 % auf 10–20 h. Die Dosierung bedarf somit einer ständigen Überprüfung und ggf. Adaptation; Plasmakonzentrationsbestimmungen dienen mehr der Compliancekontrolle und Toxizitätsvermeidung als der Vorhersage des klinischen Erfolgs.
Unerwünschte Wirkungen
Obwohl die NNH mit einem Wert von 22 relativ hoch ist und die zentralen unerwünschten Arzneimittelwirkungen häufig einer Toleranz unterliegen, ist die Einstellung auf Carbamazepin trotzdem oft schwierig und unbefriedigend. Insbesondere zu Beginn treten als unerwünschte Wirkungen Sedierung, Schwindel, Benommenheit und Ataxie auf. Es sollte daher einschleichend dosiert werden.
Seltener sind anticholinerge Wirkungen, periphere Neuropathien und Verstärkung von Arrhythmien (Vorsicht bei AV-Überleitungsstörungen). Überempfindlichkeitsreaktionen können als allergische Hautreaktionen und Leukopenie bis hin zu Agranulozytose (1:20.000) imponieren. Bei älteren Patienten können Hyponatriämien auftreten. Insbesondere in der südostasiatischen Bevölkerung besteht eine Assoziation der Hypersensitivität zum HLA-Marker B*15:02, die eine Typisierung vor Beginn der Therapie erforderlich machen kann (Tassaneeyakul et al. 2010). In der europäischen Bevölkerung besteht dagegen eine Assoziation zu HLA-A*31:01, die jedoch schwächer ausgeprägt ist und weniger für die Prädiktion geeignet ist.
Interaktionen
Carbamazepin wird durch das hepatische Cytochrom-P450-3A4 metabolisiert und induziert dieses durch Bindung an den nukleären PXR-Rezeptor. Hierdurch kann der eigene Metabolismus beschleunigt werden (Autoinduktion) und ebenso der Abbau anderer Arzneistoffe, insbesondere Kontrazeptiva, Immunsuppressiva, Antikoagulanzien wie Phenprocoumon, bestimmte Antidepressiva u. a. Eine sichere orale Kontrazeption erscheint daher nicht möglich, bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite sollte insbesondere nach Dosierungsänderungen von Carbamazepin nach 3–4 Tagen eine Plasmakonzentrations- bzw. Biomarkerkontrolle (wie INR) durchgeführt werden.
Oxcarbazepin
Oxcarbazepin ist chemisch dem Carbamazepin nahe verwandt, hat den gleichen Wirkmechanismus, weist aber weniger pharmakologische Interaktionen und unerwünschte Wirkungen auf. Die Studienlage ist uneinheitlich. Ein signifikanter Effekt auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie fand sich bei einer Dosierung von 1800 mg Oxcarbazepin, bei einer Dosis von 1200 mg zeigte sich in einer jüngeren Studie kein Unterschied. Trotzdem kann laut Leitlinie Oxcarbazepin zur Behandlung der Trigeminusneuralgie und anderer Neuralgien empfohlen werden. Bei der schmerzhaften diabetischen Neuropathie ist die Datenlage uneinheitlich. Kein Oxcarbazepin-haltiges Präparat ist derzeit für die Behandlung neuropathischer Schmerzen indiziert (Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2008).
Dosierung
Die Startdosis beträgt 2×300 mg und wird alle 7 Tage in Schritten von höchstens 600 mg bis auf die Zieldosis von 1200–2400 mg oder bis zum Sistieren der Schmerzen aufdosiert. Die Tagesgesamtdosis sollte auf zwei Einzeldosen verteilt werden, die Maximaldosis beträgt 2400 mg. Die Dosisäquivalenz zu Carbamazepin beträgt ca. 1,5.
Plasmakonzentrationsbestimmungen sind nicht erforderlich. Vor und unter der Therapie werden aber Routinelaborkontrollen wie die der Plasmanatriumkonzentration empfohlen.
Unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Doppelsehen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen treten bei über 10 % der Patienten auf.
Interaktionen
Im Vergleich zum stark CYP3A4- und P-Glykoprotein-induzierenden Carbamazepin führt Oxcarbazepin nur zu geringerer Induktion und in der Konsequenz somit nur zu einer wenig verminderten Bioverfügbarkeit von CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Substraten. Die gleichzeitige Einnahme hormonaler Kontrazeptiva gilt jedoch nicht als sichere Verhütungsmethode. Oxcarbazepin ist darüber hinaus ein Inhibitor von CYP2C19; der Abbau von Phenytoin kann deutlich vermindert werden.
Lamotrigin
Auch Lamotrigin hemmt präsynaptische Natriumkanäle. Eine Wirksamkeit konnte für Lamotrigin bisher als Add-on-Therapie mit Carbamazepin bei der Trigeminusneuralgie, aber auch als Monotherapeutikum bei postischämischen zentralen Schmerzsyndromen und bei neuropathischen Schmerzen infolge einer kompletten oder inkompletten spinalen Läsion, nicht aber bei diabetischer Neuropathie nachgewiesen werden. Ebenso ist Lamotrigin wirksam bei der Ischialgie und bei der HIV-assoziierten Polyneuropathie. Für diese Indikationen wird Lamotrigin in den deutschen Leitlinien empfohlen.
Jedoch ist kein Lamotrigin-haltiges Präparat derzeit für die Behandlung neuropathischer Schmerzen offiziell zugelassen.
Dosierung
Bei der Monotherapie wird eine Dosis von 0,3 mg/kgKg in zwei Einzeldosen als Startdosis empfohlen. Diese Dosis kann in 14-tägigen Abständen auf 2 mg/kgKg (max. 8 mg/kgKg) gesteigert werden. Bei Komedikation mit anderen enzyminduzierenden Substanzen kann der Abbau von Lamotrigin beschleunigt sein und es sollte eine höhere Startdosis von 1(−2) mg/kgKg verabreicht werden.
Plasmakonzentrationsbestimmungen sind nicht routinemäßig erforderlich.
Nebenwirkungen
Bei jedem fünfhundertsten Patienten kann ein arzneimittelallergisches Exanthem entstehen, das besonders bei schneller Aufdosierung auftritt (Rush). Ein Nachteil von Lamotrigin ist daher, dass es nur sehr langsam eindosiert werden darf (ca. 8–12 Wochen bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis). In seltenen Fällen kann es zu potenziell lebensbedrohlichen Hautreaktionen wie dem Steven-Johnson-Syndrom oder topischer epidermaler Nekrolyse (TEN) bzw. Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) kommen. Diese Hypersensitivitätsreaktionen sind genetisch mit dem HLA-Marker B*15:02 assoziiert. Andere unerwünschte dosisabhängige Nebenwirkungen sind Doppelbilder, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor oder Ataxie.
Gabapentin
Gabapentin bindet an der α2-δ-Untereinheit spannungsabhängiger präsynaptischer L-Typ-Kalziumkanäle und hemmt so die Kalziumionen-vermittelte Ausschüttung der erregenden Neurotransmitter Glutamat und Substanz P. Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert. Bei gemischten Neuropathien konnte insbesondere eine Verbesserung des Brennschmerzes und der Hyperalgesie nachgewiesen werden. Kontrollierte Studien an Patienten mit Rückenmarksverletzungen, schmerzhaftem Guillain-Barré-Syndrom und Phantomschmerzen zeigten ebenfalls positive Effekte.
Die Startdosis beträgt 300 mg und wird mit einer täglichen Steigerung um 300 mg bis auf die Zieldosis von 1200–2400 mg – verteilt auf drei Einzeldosen – titriert; die Maximaldosis beträgt 3600 mg/d.
Pharmakokinetik
Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin ist nicht linear, d. h. mit steigender Dosis sinkt die Bioverfügbarkeit. Bei Tagesdosen von 900, 1200, 2400, 3600 und 4800 mg (auf je drei Einzeldosen pro Tag verteilt) wird die Bioverfügbarkeit mit 60, 47, 34, 33 und 27 % angegeben. Nahrung hat dagegen nur einen geringen Einfluss. Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen, es wird nahezu unverändert mit einer Halbwertszeit von 5–7 h über die Nieren ausgeschieden. Bei Einschränkung der Nierenfunktion ist mit einer verlängerten Halbwertszeit zu rechnen, eine Reduktion der Dosis wird erforderlich.
Unerwünschte Wirkungen
Anfänglich können insbesondere Müdigkeit und Schwindel sowie Knöchelödeme auftreten, weiterhin kommen häufiger Ataxie, Arthralgien und Muskelzuckungen bei einigen Patienten vor, häufig wird die Substanz aber gut vertragen. In der Aufdosierungsphase erscheint eine Kontrolle der Pankreasenzyme Amylase und Lipase sinnvoll.
Anzumerken ist, dass laut Fachinformation die Therapie mit Gabapentin häufig mit dem Auftreten von Virusinfekten assoziiert sei. In Studien an Kindern (Fachinformation Neurontin) sei über Infektionen der Atemwege sowie Harnwegsinfektionen und Otitis media berichtet worden. Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Interaktionen
Möglicherweise aufgrund der verzögerten Peristaltik führt die Vorabgabe von retardiertem Morphin zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Gabapentin. Andere Wechselwirkungen sind ohne größere Bedeutung.
Pregabalin
Das chemisch und pharmakodynamisch dem Gabapentin verwandte Pregabalin ist seit 2004 für die Behandlung von partiellen Epilepsien und neuropathischen Schmerzen zugelassen. Es bindet wie Gabapentin an die α2-δ-Untereinheit des präsynaptischen spannungsabhängigen L-Typ-Kalziumkanals. Neben der analgetischen Wirksamkeit bei postherpetischer Neuralgie und diabetischer Neuropathie konnte eine deutliche schlafverbessernde Wirkung dokumentiert werden. Damit wird eine häufig bei neuropathischen Schmerzen auftretende Komorbidität erfolgreich mitbehandelt.
Eine neue Therapieoption ergibt sich für Patienten mit zentralen Schmerzen und Rückenmarksverletzungen, sowohl bei inkompletten als auch bei kompletten Läsionen. Der Leitlinie „Therapie neuropathischer Schmerzen“ zufolge kann Pregabalin als gut wirksames Medikament für periphere und zentrale neuropathische Schmerzen bei guter Verträglichkeit eingesetzt werden (DGN-S1-Leitlinie 2015).
Dosierung
Die Aufdosierung kann bei jüngeren Patienten im Einzelfall rasch geschehen, bei älteren Patienten erfolgt ähnlich wie bei Gabapentin schrittweise eine Steigerung alle 3 Tage. Die Startdosis beträgt 75–150 mg, die Zieldosis 300–600 mg.
Pharmakokinetik
Die Bioverfügbarkeit liegt bei 90 % und ist dosisunabhängig. Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert, es wird unverändert hauptsächlich über die Nieren mit einer Eliminationshalbwertszeit von 6,3 h ausgeschieden. Dosis und Plasmakonzentration verhalten sich linear proportional. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisreduktion erfolgen.
Unerwünschte Wirkungen
Anfänglich treten sehr häufig Benommenheit und Schläfrigkeit auf, weitere häufige Nebenwirkungen sind gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, periphere Ödeme, zentrale Effekte wie Euphorie, Verwirrung und Aufmerksamkeitsstörungen, verringerte Libido, Reizbarkeit, Gangstörungen und Ataxie sowie Tremor, Dysarthrie, Diplopie und anticholinerge Effekte. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind noch nicht vorhanden. Anders als bei Gabapentin wird nur gelegentlich über das Auftreten von Nasopharyngitiden berichtet. Es gibt keine Hinweise auf andere Infekte.
Interaktionen
Pregabalin weist keine klinisch relevanten Interaktionen auf.
Phenytoin
Die Wirkung von Phenytoin bei der Behandlung schmerzhafter Polyneuropathien ist unklar. Aufgrund der schwierigen nichtlinearen Kinetik und möglicher schwerer unerwünschter Wirkungen wie Gingivahyperplasie und Kleinhirnatrophie sollte das Präparat als Dauertherapie nicht eingesetzt werden. Die Zulassung besteht für idiopathische Trigeminusneuropathie und weitere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich waren oder nicht durchführbar sind. Laut Leitlinien kann es sinnvoll sein, Phenytoin parenteral bei der Akuttherapie der Trigeminusneuralgie einzusetzen (Tab. 24).
Topische Therapieoptionen
Lidocain
Lidocain ist in Form eines 10×14 cm großen Hydrogelpflasters mit 700 mg Wirkstoffgehalt zur lokalen Therapie postherpetischer Neuralgien bei Erwachsenen zugelassen. Es bedingt eine Hemmung von Natriumkanälen nozizeptiver Schmerzfasern. Zahlreiche Studien zeigten die Wirksamkeit der topischen Lidocain-Anwendung.
Dosierung
Das Pflaster wird einmal täglich bis zu 12 Stunden auf den schmerzenden Bereich geklebt. Danach soll einen 12-stündige Pause erfolgen. Es sollen nicht mehr als drei Pflaster gleichzeitig geklebt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Brennen, Dermatitis, Erythem und Pruritus an der Applikationsstelle. Gelegentlich kommt es zu Hautverletzungen. Sehr selten kommt es zu anaphylaktoiden Reaktionen und Hypersensitivität.
Capsaicin-Hochdosis-Pflaster
Capsaicin ist ein in der Chili-Schote oder rotem Pfeffer vorkommendes Alkaloid, das einen Hitze- und Schärfereiz über Aktivierung des Vanilloid-Rezeptors (TRPV1) bewirkt. Eine 8 %ige Lösung bedingt nach nur einmaliger Applikation mittels eines transdermalen therapeutischen Systems ein schnelles Eindringen des Wirkstoffs in die Cutis und nachfolgend eine reversible Degeneration nozizeptiver Afferenzen. Die kutane Innervation normalisiert sich innerhalb von etwa 90 Tagen (Kennedy et al. 2010). Aufgrund von positiven Studien u. a. bei postzosterischer Neuralgie und bei HIV-induzierter Polyneuropathie ist das Capsaicin-Hochdosis-Pflaster zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen bei Erwachsenen zugelassen.
Dosierung
Einmalig für 30 Minuten (Applikation an den Füßen) oder 60 Minuten (Applikation an anderen Körperstellen) können bis zu vier Capsaicin-Hochdosis-Pflaster (8 %; 179 mg/Pflaster, 14×20 cm) auf das schmerzende Hautareal aufgetragen werden. Die Wiederholung der Applikation ist frühestens nach 90 Tagen möglich. Die Applikation an Kopf, Gesicht oder verletzter Haut darf nicht erfolgen.
Pharmakokinetik
Die Aufnahme in die Haut erfolgt linear mit ca.1 % des Capsaicins pro Stunde aus dem Pflaster. Die systemische Exposition ist sehr gering. Metaboliten konnten nicht nachgewiesen werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Brennen, Schmerzen, Erythem und Pruritus an der Applikationsstelle. Diese treten nur vorübergehend auf, sind von geringer bis mäßiger Intensität und klingen von selbst wieder ab. Die Schmerzen können einen Anstieg des Blutdrucks (durchschnittlich < 8 mmHg) bedingen. Die Abbruchquote in Studien betrug 2 % für das Verum und 0,9 % für das Placebo.
Capsaicin-Salbe
Im Gegensatz zum Hochdosispflaster enthält die Capsaicin-Salbe nur eine 0,025–0,1 %ige Lösung. Langfristig scheint die wiederholte Auftragung auf die Haut ebenfalls zu einer Degeneration nozizeptiver Schmerzfasern zu führen. Capsaicin-Salbe ist nicht das Mittel der Wahl bei peripheren neuropathischen Schmerzen, kann jedoch als Add-on-Therapie eingesetzt werden.
Dosierung
Die Capsaicin-Salbe muss in der Regel 4-mal täglich für 4–6 Wochen auf das schmerzende Hautareal aufgetragen werden.
Unerwünschte Wirkungen
Anfängliche kommt es zu durch Reizung der C-Afferenzen heftigem Hautbrennen, das durch die vorangehende Applikation z. B. von Lidocainsalbe reduziert werden kann. Die Intensität des brennenden Schmerzes lässt nach wiederholter Applikation nach.
Weitere Koanalgetika
Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Analoga der physiologischen Pyrophosphate. Sie bilden Komplexe mit Kalziumphosphat und inhibieren die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Sie können als Koanalgetikum bei ossären Schmerzen sinnvoll sein, da die Inzidenz osteolytisch bedingter Hyperkalzämien und pathologischer Frakturen insbesondere bei Mammakarzinom oder Plasmozytom vermindert werden kann und der Analgetikabedarf abnimmt.
Pamidonsäure scheint aufgrund der längeren Wirksamkeit eine stärkere, dosisabhängige analgetische Wirkung aufzuweisen als Clodronsäure. Die analgetische Wirkung bei Tumoren der Lunge, der Prostata und des Gastrointestinaltrakts ist weniger gut belegt.
Aufgrund der äußerst geringen Bioverfügbarkeit sollte bei koanalgetischer Indikation die parenterale Verabreichung bevorzugt werden. Bei oraler Einnahme können gelegentliche gastrointestinale Unverträglichkeit oder passagere grippeähnliche Symptome auftreten. In sehr seltenen Fällen wird bei i.v.-Dosierung über Kiefernekrosen berichtet (Abrahamsen 2010).
Calcitonin
Das Hormon der Nebenschilddrüse ist an der Regulation des Kalziummetabolismus beteiligt und bewirkt eine Inhibition der Osteoklasten. Als Medikament ist es zur Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation, zum Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem festgestellten osteoporotischen Fraktur, zur Behandlung des Morbus Paget und zur Behandlung von Hyperkalzämie infolge von malignen Erkrankungen zugelassen. Zusätzlich wird aber auch ein zentral-analgetischer Effekt diskutiert. Im ZNS ist Calcitonin ein aktivierender Neurotransmitter serotonerger absteigender Hemmsysteme und interagiert mit β-Endorphin-Opioidrezeptoren (Bourgoin et al. 1988; Martin et al. 1993). Neueren Studien zufolge weist Calcitonin aber nur einen mäßigen analgetischen Effekt auf.
Zu den unerwünschten Wirkungen zählen allergische Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Diese nehmen mit der Zeitdauer der Behandlung zu, während die analgetische Wirkung nachlässt.
Gesetzliche Grundlagen für die Verordnung von Opioidanalgetika
Um den Missbrauch von Opium und anderen „Suchtmitteln“ zu verhindern, hat der Deutsche Reichstag 1929 das „Opiumgesetz“ verabschiedet, in dem der Verkehr mit Betäubungsmitteln und somit auch die Verordnung dieser Stoffe für medizinische und wissenschaftliche Zwecke geregelt wurde. Mit diesem Gesetz wurden internationale Vorschriften auf nationales Recht übertragen. Das „Opiumgesetz“ ist im Laufe der Jahre mehrfach erweitert worden, hat aber in seinen Grundzügen bis in unsere heutige Zeit Bestand, und die darin fixierten Bestimmungen müssen auch heute noch bei der Verordnung von Opioidanalgetika beachtet werden. Seit einer Gesetzesänderung 1971 trägt das Gesetz die Kurzbezeichnung Betäubungsmittelgesetz (BtMG).
Eine weitere wichtige Rechtsvorschrift, die für die praktische ärztliche Tätigkeit von besonderer Bedeutung ist, ist die Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV), in der die bei der Verordnung von Opioiden zu beachtenden Regeln und Formalien festgelegt sind. Die BtMVV ist eine Rechtsverordnung, die die Bundesregierung mit Zustimmung des Bundesrates im Jahr 1981 erlassen hat und die in ihrem Aufbau und den wesentlichen Regelungen ihren Vorgängerinnen aus den Jahren 1930 und 1974 entspricht. Auch die BtMVV wurde in den folgenden Jahren mehrfach geändert und 1998 schließlich komplett neu gefasst. Erfreulicherweise wurden bei dieser Neufassung die Vorschriften für die Verordnung von Opioiden an Schmerzpatienten deutlich vereinfacht, was deren Behandlung insbesondere im ambulanten Bereich erleichtert hat.
Die Änderungen der betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften in den darauffolgenden Jahren betrafen vor allem die Substitutionsbehandlung von Drogenabhängigen, in Teilbereichen aber auch die Versorgung von Schmerz- und Palliativpatienten mit Betäubungsmitteln.
Betäubungsmittelrezept
Betäubungsmittel dürfen von jedem approbierten Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt für die ambulante Behandlung von Patienten, für den Praxisbedarf und für den stationären Bedarf in einem Krankenhaus verordnet werden.
Für eine ambulante Behandlung von Patienten müssen Betäubungsmittel auf besonderen Formblättern, den sog. Betäubungsmittel-(BtM-)Rezepten (Abb. 1), verschrieben werden. Die BtM-Rezepte sind als 3-teiliger, nummerierter Formularsatz konzipiert. Teil I (hinteres Blatt) und Teil II (vorderes Blatt) des Rezeptes werden vom Patienten zusammenhängend in der Apotheke vorgelegt und erst dort voneinander getrennt. Der vordere Teil II ist für die Verrechnung bestimmt, der hintere Teil I muss in der Apotheke für 3 Jahre aufbewahrt werden. Teil III des BtM-Rezeptes (mittleres Blatt) verbleibt beim verschreibenden Arzt und muss von diesem ebenfalls für 3 Jahre aufbewahrt werden. Bei fehlerhaft ausgefüllten BtM-Rezepten, die nicht an den Patienten ausgegeben werden, muss der verschreibende Arzt den kompletten Rezeptsatz (Teil I–III) aufbewahren.
Abb. 1
Betäubungsmittelrezept
×
BtM-Rezepte können von jedem approbierten Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt in nicht limitierter Anzahl beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bundesopiumstelle, angefordert werden [Anschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn; Telefon: 0228/99307-4321 (montags bis freitags 9.00 bis 12.00 Uhr); E-Mail: btm-rezepte@bfarm.de; Internet: www.bfarm.de].
Das Format der BtM-Rezepte und die zu beschriftenden Felder entsprechen im Wesentlichen dem Vordruck für das „normale“ Kassenrezept, im linken unteren Quadranten ist allerdings zusätzlich die Kennung „555⑁“ eingedruckt und im rechten unteren Quadranten eine fortlaufende, 9-stellige Rezeptnummer (Abb. 1). Die Zuordnung der BtM-Rezepte zu dem verschreibenden Arzt ist über diese Rezeptnummer möglich. Die Kodierung des Rezeptes mit der persönlichen BtM-Nummer des verschreibenden Arztes ist im Jahr 2014 entfallen. Die aktuell gültigen BtM-Rezepte sind außerdem mit speziellen Sicherheitsmerkmalen versehen, um Fälschungen zu erschweren und die Echtheit mit einfachen Mitteln überprüfen zu können. So verändert das gelbliche BtM-Rezept unter UV-A-Licht (wie bei der Geldscheinprüfung) seine Farbe und die schwarz eingedruckte Rezeptnummer erscheint grünlich-fluoreszierend.
Die BtM-Rezepte werden personenbezogen ausgegeben und dürfen nur von dem Arzt genutzt werden, für den die Bundesopiumstelle sie ausgestellt hat. Eine Übertragung auf andere berechtigte Personen ist nur im Vertretungsfall möglich, also z. B. bei Verhinderung durch Krankheit oder Urlaub.
Die BtM-Rezepte müssen so aufbewahrt werden, dass sie gegen Entwendung gesichert sind. Als ausreichend wird angesehen, wenn die Rezepte z. B. in einem Schubfach (mit Schloss) verwahrt werden. Eine Aufbewahrung in einem Safe ist nicht erforderlich.
Den Diebstahl oder Verlust von BtM-Rezepten muss der Betroffene umgehend, an die Bundesopiumstelle melden. Bei dieser Meldung sind die Nummern der fehlenden Rezepte anzugeben.
Angaben auf dem Betäubungsmittelrezept
Unabhängig von den für die Abrechnung relevanten Daten, wie z. B. der Kassennummer und der Versichertennummer des Patienten, muss das BtM-Rezept nach den Bestimmungen der BtMVV die folgenden Angaben enthalten (Abb. 1):
Name, Vorname und Anschrift des Patienten
Ausstellungsdatum
Arzneimittelbezeichnung, in der Regel also den Präparatnamen; falls das Medikament durch diesen Namen nicht eindeutig zu bestimmen ist, müssen weitere Angaben gemacht werden, wie z. B. die Darreichungsform (z. B. „Tabletten“) und/oder die Gewichtsmenge des enthaltenen Betäubungsmittels (z. B. „10 mg“)
Menge des verordneten Arzneimittels, d. h. die Stückzahl (z. B. die Anzahl Tabletten) oder die Menge in Gramm oder Millilitern; eine Wiederholung der Mengenangabe in Worten ist nicht mehr erforderlich.
Einnahmeanweisung (Signatur) für die Medikamente mit Einzel- und Tagesgabe oder der Hinweis auf eine schriftliche Einnahmeanweisung, die dem Patienten übergeben wurde. Konkrete Angaben, wie dieser Hinweis auszusehen hat, werden in der BtMVV nicht gemacht. Der Vermerk „Gemäß schriftlicher Anweisung“ muss jedenfalls seit Dezember 2014 nicht mehr expressis verbis angegeben werden.
Der Buchstabe „A“, wenn der gesetzlich vorgegebene Verordnungsrahmen überschritten wurde (Abschn. 3.3)
Der Buchstabe „N“, wenn nach einer Notfallverschreibung (Abschn. 3.5) ein BtM-Rezept nachgereicht wird
Name, Berufsbezeichnung (z. B. „Arzt“), Anschrift und Telefonnummer des verschreibenden Arztes
Unterschrift des verschreibenden Arztes; wenn im Vertretungsfall das personengebundene BtM-Rezept von einem anderen Arzt benutzt wird, muss dieser vor seinem Namen den Vermerk „i. V.“ anbringen.
Das BtM-Rezept kann – wie jede andere Verordnung – handschriftlich, maschinell oder mit dem Praxiscomputer ausgestellt werden. Lediglich die Unterschrift und der Vermerk „i. V.“ müssen handschriftlich vom verschreibenden Arzt getätigt werden. Eventuell erforderliche Änderungen der Verordnung müssen ebenfalls handschriftlich vorgenommen und vom verschreibenden Arzt durch seine Unterschrift bestätigt werden.
Auf dem BtM-Rezept dürfen andere Arzneimittel nur dann verschrieben werden, wenn es sich dabei um Medikamente handelt, die zusätzlich zu einem Betäubungsmittel verordnet werden, wie z. B. Laxanzien und Antiemetika als Begleitmedikation bei der Opioidtherapie.
Verschreibungshöchstmengen
Die BtMVV legt fest, welche Betäubungsmittel von einem Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt in welchem Umfang verordnet werden dürfen und welche Präparate für die Substitutionsbehandlung von Drogenabhängigen zugelassen sind. An dieser Stelle werden nur die für die Verordnung durch einen Arzt relevanten Punkte dargestellt, und zwar ausschließlich bezogen auf Medikamente, die in der Schmerztherapie und Palliativmedizin eingesetzt werden.
Die Höchstmengen für die Verordnung der gebräuchlichen Analgetika durch einen Arzt sind in Tab. 29 zusammengestellt. Innerhalb von 30 Tagen darf ein Arzt an einen (Schmerz-)Patienten bis zu zwei dieser Betäubungsmittel maximal bis zu den genannten Höchstmengen verschreiben. Die Verschreibung kann dabei auf einem BtM-Rezept oder nach und nach auf verschiedenen BtM-Rezepten erfolgen. Verschiedene Darreichungsformen eines Opioids (z. B. Morphinretardtabletten und Morphintropfen) gelten als ein Betäubungsmittel.
Falls es aus medizinischen Gründen erforderlich ist, darf der Arzt für einen Patienten, der sich in seiner Dauerbehandlung befindet, von den gesetzlichen Vorschriften abweichen und
innerhalb des Zeitraumes von 30 Tagen Betäubungsmittel über die festgesetzten Höchstmengen hinaus verordnen und
mehr als 2 Betäubungsmittel rezeptieren.
Das BtM-Rezept muss in solchen Fällen zusätzlich mit dem Buchstaben „A“ gekennzeichnet werden (Abb. 1). Eine Meldung an die Aufsichtsbehörde, die früher gefordert wurde, muss nicht mehr erfolgen.
Die im Betäubungsmittelgesetz bestehende Ausnahmereglung für Tilidin ist zum 1. Januar 2013 angepasst worden, und zwar dergestalt, dass nichtretardierte Tilidin-/Naloxon-haltige Arzneimittel (z. B. Tropfen) nur noch auf BtM-Rezept verordnet werden dürfen. Die Verordnung von retardierten Tilidin-/Naloxon-haltigen Medikamenten kann hingegen weiterhin auf einem normalen Rezept erfolgen.
Verordnung von Cannabis
In den letzten Jahren konnte der therapeutische Nutzen von Cannabis bei ganz unterschiedlichen Krankheitsbildern durch eine Reihe von klinischen Studien nachgewiesen werden. Die wesentlichen pharmakologisch wirksamen Bestandteile von Cannabis sind Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Auch in Deutschland darf Cannabis seit 2011 für Patienten verordnet werden, allerdings nur in Zubereitungen, die als Fertigarzneimittel zugelassen sind. Der therapeutische Einsatz war allerdings bisher verschwindend gering. Nach einer Änderung der betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften ist seit März 2017 eine Verordnung von Cannabis an Patienten mit einer schwerwiegenden Erkrankung auch in Form von getrockneten Blüten und als Extrakt möglich. Gleichzeitig wurde das Sozialgesetzbuch V (SGB V) novelliert und dadurch ein Anspruch der Versicherten auf die Versorgung mit Cannabis und die Kostenübernahme durch die gesetzlichen Krankenkassen festgeschrieben. Vor Behandlungsbeginn muss allerdings die Genehmigung der jeweiligen Krankenkasse eingeholt werden. Die Krankenkasse ist nach den gesetzlichen Regelungen dazu verpflichtet, über den Antrag innerhalb von 3–5 Wochen zu entscheiden, bei ambulanten Palliativpatienten innerhalb einer deutlich kürzeren Frist von 3 Tagen. Der Antrag darf „nur in begründeten Ausnahmefällen“ abgelehnt werden.
Mit Inkrafttreten der Gesetzesänderung wurde am Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die sog. „Cannabisagentur“ eingerichtet, die den Anbau von Cannabis zu medizinischen Zwecken in Deutschland steuern und kontrollieren soll. Cannabis aus deutschem Anbau wird allerdings voraussichtlich erst ab 2019 zur Verfügung stehen, sodass bis dahin nur auf Importe, vor allem aus den Niederlanden und Kanada, zurückgegriffen werden kann.
Die Verordnung von Cannabis muss – wie auch bei allen anderen Betäubungsmitteln – nach den Vorgaben der BtMVV auf einem BtM-Rezept erfolgen (Abschn. 3.1 und 3.2), allerdings sind bei der Verordnung von Cannabisblüten und Cannabisextrakten als Rezepturarzneimittel einige Besonderheiten zu beachten:
Aktuell sind von Cannabisblüten 14 standardisierte Sorten mit einem unterschiedlichen Gehalt an THC und CBD verfügbar (Bussick und Eckert-Lill 2017). Die Verschreibungshöchstmenge für Cannabisblüten wurde aus Gründen der Praktikabilität unabhängig von dem jeweiligen Gehalt der einzelnen Cannabinoide auf 100.000 mg (= 100 g) festgelegt. Derzeit gibt es vier verschiedene Rezepturvorschriften für die Inhalation und die Teezubereitung, die von einer Expertenkommission erarbeitet und veröffentlicht wurden und mit dem Kürzel „NRF“ und einer Nummerierung gekennzeichnet sind (DAC/NRF 2017). Bei der Verordnung von Cannabisblüten muss die verordnete Sorte und auch die dazugehörige Rezepturvorschrift mit angegeben werden. Cannabisblüten werden üblicherweise in Dosen zu 5 oder 10 g abgegeben, sodass die verordnete (Gewichts-) Menge auch diesen Schritten entsprechen sollte (Abb. 2).
Abb. 2
Verordnung von Cannabisblüten
×
Die Verschreibungshöchstmenge für Cannabisextrakt beträgt 1000 mg, bezogen auf den Gehalt an THC. Cannabisextrakt ist in Deutschland ebenfalls als Rezepturarzneimittel verfügbar, das vom Apotheker hergestellt und vom Patienten peroral eingenommen wird. Außerdem gibt es ein Fertigarzneimittel (Sativex® Mundspray), das ein Gemisch aus THC- und CBD-Extrakten enthält.
Dronabinol ist ein weiteres, natürlich oder synthetisch gewonnenes THC, das von der Apotheke als Rezeptursubstanz bezogen wird und nach drei unterschiedlichen Rezepturvorschriften hergestellt werden kann, die bei der BtM-Verordnung ebenfalls mit anzugeben sind. Die Verschreibungshöchstmenge liegt bei 500 mg.
Bei Nabilon handelt es sich um ein vollsynthestisches THC-Derivat, das ebenfalls BtM-pflichtig ist, für das bisher aber noch keine Verschreibungshöchstmenge festgelegt wurde. Seit dem 01.01.2017 ist in Deutschland ein Fertigarzneimittel (Canemes®) verfügbar.
Falls es medizinisch indiziert ist, dürfen auch für Cannabis die jeweiligen Verschreibungshöchstmengen überschritten und/oder mehrere Zubereitungen gleichzeitig rezeptiert werden. Das BtM-Rezept ist dann – wie bei den anderen Betäubungsmitteln – mit dem Buchstaben „A“ zu kennzeichnen (Abb. 3).
Abb. 3
Verordnung von Dronabinol
×
Bei der Verordnung von Cannabis als Rezepturarzneimittel empfiehlt es sich, auf dem BtM-Rezept die Gebrauchsanweisung mit Einzel- und Tagesdosis anzugeben. Zwar wäre nach der BtMVV auch der Hinweis auf eine schriftliche Gebrauchsanweisung, die der Patient erhalten hat, ausreichend, allerdings muss nach den apothekenrechtlichen Vorschriften diese Anweisung der abgebenden Apotheke bekannt sein. Ansonsten darf das Rezepturarzneimittel nicht hergestellt und abgegeben werden.
Notfallverschreibung
Seit der Neufassung der BtMVV im Jahr 1998 können Betäubungsmittel in Notfällen von einem Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt auch auf einem Kassen- bzw. Privatrezept verordnet werden. Ausgenommen hiervon ist eine Verschreibung zur Substitutionsbehandlung. Die Verordnung auf dem Normalrezept ist mit dem Zusatz „Notfallverschreibung“ zu kennzeichnen (Abb. 4). Die zu verschreibende Menge ist dem Bedarf für die Beherrschung der Akutsituation anzupassen, d. h. im Regelfall wird mit einer Notfallverschreibung die kleinste Verpackungseinheit eines Betäubungsmittels rezeptiert werden. Der verschreibende Arzt ist verpflichtet, unverzüglich ein BtM-Rezept über die Verordnung nachzureichen, das mit dem Buchstaben „N“ gekennzeichnet und von der Apotheke zusammen mit der Notfallverschreibung abgelegt werden muss. Das mit „N“ gekennzeichnete BtM-Rezept darf vom Apotheker nicht erneut beliefert werden.
Abb. 4
Notfallverschreibung eines Betäubungsmittels auf einem Kassenrezept
×
Im Oktober 2012 wurde eine weitere Verbesserung bei der Notfallversorgung von ambulanten Palliativpatienten eingeführt: In begründeten und klar definierten Ausnahmefällen dürfen Ärzte aus dem eigenen Bestand (z. B. Praxisbedarf) Betäubungsmittel direkt an diese Patienten abgeben, wenn der Bedarf durch eine Verschreibung nicht rechtzeitig gedeckt werden kann. Die entsprechende Vorgehensweise, deren Einzelheiten in § 13 Abs. 1a des BtMG geregelt sind, muss allerdings vom Arzt und von dem involvierten Apotheker genauestens schriftlich dokumentiert werden.
Verschreibung von Betäubungsmitteln für Bewohner von Alten- und Pflegeheimen, Hospizen und in der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung
Für Patienten, die in Alten- und Pflegeheimen, in Hospizen und durch Einrichtungen der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung (SAPV) betreut werden, gelten bei der Verschreibung von Betäubungsmitteln die gleichen Bestimmungen wie bei anderen ambulanten Patienten. Da aber viele dieser Patienten nicht mehr eigenverantwortlich über ihre Medikamente verfügen können, dürfen der Arzt oder von ihm beauftragtes (Pflege-) Personal die Betäubungsmittel für die Patienten aus der Apotheke besorgen und verwalten. Der Verbleib muss lückenlos patientenbezogen dokumentiert werden. Betäubungsmittel, die für einen Patienten verwahrt und von diesem nicht mehr benötigt werden, dürfen an andere Patienten derselben Einrichtung weiterverschrieben oder an eine Apotheke zur Weiterverwendung in einer dieser Einrichtungen zurückgegeben werden. Für die ordnungsgemäße Lagerung der Medikamente und den Nachweis ihres Verbleibs trägt der verschreibende Arzt die Verantwortung.
Hospize und Einrichtungen der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung dürfen außerdem für ihre Patienten einen Notfallvorrat an Betäubungsmitteln einrichten. Die Medikamente für diesen Notfallvorrat können von einem oder mehreren beauftragten Ärzten verschrieben werden. Nicht mehr benötigte Medikamente von Patienten dieser Einrichtung können ebenfalls in diesen Notfallvorrat überführt werden. Die Entnahme von Betäubungsmitteln aus dem Notfallvorrat und die Zugänge sind dabei lückenlos zu dokumentieren. Für Patienten in Alten- und Pflegeheimen darf ein entsprechender Notfallvorrat nicht angelegt werden.
Praxisbedarf
Betäubungsmittel für den Praxisbedarf müssen ebenfalls auf einem BtM-Rezept verordnet werden. Die verordnete Menge sollte den durchschnittlichen 2-Wochen-Bedarf des entsprechenden Betäubungsmittels nicht überschreiten, mindestens muss jedoch die kleinste Verpackungseinheit verordnet werden. Der Bestand eines Betäubungsmittels in einer Praxis sollte den Monatsbedarf nicht überschreiten. Als „Praxisbedarf“ können Betäubungsmittel (z. B. Opioidanalgetika) auch von einem Arzt, der nicht in einer Praxis tätig ist, für seine ambulanten Bereitschafts- oder Notfalldienste verordnet werden.
Abgabe von Betäubungsmitteln durch den Apotheker
Ein BtM-Rezept darf von einer Apotheke nur innerhalb von 7 Tagen nach Ausstellungsdatum beliefert werden, eine Notfallverschreibung nur dann, wenn sie nicht älter als ein Tag ist.
Nach Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt darf der Apotheker fehlende Angaben auf dem BtM-Rezept ergänzen und nicht korrekt ausgefüllte Rezepte ändern. Falls eine Rücksprache nicht möglich ist, dürfen fehlerhafte BtM-Rezepte vom Apotheker beliefert werden, wenn nach seinem Eindruck ein dringender medizinischer Bedarf vorliegt.
Verordnung im stationären Bereich und für den Rettungsdienst
Für die Verordnung von Betäubungsmitteln im stationären Bereich sind keine BtM-Rezepte erforderlich, sondern Betäubungsmittelanforderungsscheine (Abb. 5), bei denen es sich ebenfalls um einen dreiteiligen Belegsatz handelt. Jeweils 30 Belegsätze sind zu einem Heft zusammengefasst. Die Hefte sind nummeriert und die einzelnen Belegsätze zusätzlich jeweils von 1–30 durchnummeriert. Die heraustrennbaren Teile I und II der BtM-Anforderungsscheine sind zur Vorlage in der (Krankenhaus-) Apotheke bestimmt, der mit dem Heft verbundene Teil III verbleibt beim verschreibenden Arzt und muss drei Jahre aufbewahrt werden.
Abb. 5
Betäubungsmittelanforderungsschein
×
BtM-Anforderungsscheine werden ebenfalls von der Bundesopiumstelle (Anschrift Abschn. 3.1) ausgegeben, allerdings nur an den Leiter einer Klinik bzw. Abteilung. Einzelne Hefte können von diesem dann an nachgeordnete Mitarbeiter weitergeben werden. Über die Weitergabe ist ein Nachweis zu führen, der ebenfalls für drei Jahre aufbewahrt werden muss.
Auf dem BtM-Anforderungsschein können verschiedene Opioide nebeneinander ohne Mengenbegrenzung verordnet werden. Folgende Angaben sind bei der Verordnung zu machen (Abb. 5):
Name oder Bezeichnung und Anschrift der Einrichtung, für die der Stationsbedarf bestimmt ist
Bezeichnung der verschriebenen Arzneimittel
Menge der verschriebenen Arzneimittel
Ausstellungsdatum
Name und Telefonnummer des verschreibenden Arztes
Unterschrift des verschreibenden Arztes, im Vertretungsfall mit dem Vermerk „i.V.“
Hinsichtlich der Belieferung eines BtM-Anforderungsscheins bestehen – anders als bei einem BtM-Rezept – keine zeitlichen Beschränkungen.
Für den Rettungsdienst (z. B. Ausstattung des Notarztwagens) gelten die gleichen Bestimmungen wie für die Versorgung von stationären Einrichtungen mit Betäubungsmitteln. Der Träger des Rettungsdienstes muss einen Arzt mit der Verordnung und eine Apotheke mit der Belieferung der Betäubungsmittel beauftragen.
Bei einem außerklinischen Großschadensfall verordnet der zuständige Leitende Notarzt die benötigten Betäubungsmittel ebenfalls nach den Bestimmungen für den Stationsbedarf. Die verbrauchten Medikamente müssen in diesem Fall allerdings nicht patientenbezogen dokumentiert werden, sondern sind durch den Leitenden Notarzt zusammengefasst nachzuweisen und der zuständigen Landesbehörde anzuzeigen.
Grenzüberschreitender Reiseverkehr
Patienten, die mit Betäubungsmitteln behandelt werden, können bei Reisen von bis zu 30 Tagen in Mitgliedsstaaten des Schengener Abkommens (Belgien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Island, Italien, Lettland, Liechtenstein, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Schweden, Schweiz, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik und Ungarn – Stand: Mai 2017) die erforderlichen Medikamente mitführen. Voraussetzung ist, dass vom behandelnden Arzt eine Bescheinigung ausgestellt wird, die über die Bundesopiumstelle angefordert werden kann. Diese ärztliche Bescheinigung muss dann von der obersten Gesundheitsbehörde des jeweiligen Bundeslandes oder einer von ihr beauftragten Stelle (in der Regel das zuständige Gesundheitsamt) beglaubigt werden. Diese Regelung gilt auch für das Mitführen von Betäubungsmitteln zur Substitutionsbehandlung, allerdings mit gewissen Einschränkungen.
Bei Reisen in andere Länder sollte der Patient eine mehrsprachige Bescheinigung seines behandelnden Arztes mit sich führen, die auch Angaben über die Einzel- und Tagesdosen der verordneten Medikamente enthält und die ebenfalls von der Aufsichtsbehörde beglaubigt werden muss. Ein entsprechender Vordruck kann über die Bundesopiumstelle bezogen werden. Außerdem sollte vor Reiseantritt die Rechtslage in dem jeweiligen Einreiseland geklärt und Kontakt mit der diplomatischen Vertretung des Reiselandes aufgenommen werden.
Detaillierte Auskünfte zur Mitnahme von Betäubungsmitteln auf Reisen erteilt die Bundesopiumstelle (Telefon: 0228/99307-5136; E-Mail: Schengen@bfarm.de).
Schmerztherapeuten stehen heute eine Vielzahl von Medikamenten zur Verfügung, mit denen eine symptomatische Schmerztherapie durchgeführt werden kann. In der klinischen Praxis ergeben sich mit dem Einsatz von Medikamenten aber eine Reihe von Problemen und Fehlern, die die Therapie erschweren oder sogar limitieren können.
Medikamente als Monotherapie
Fast alle Patienten mit chronischen Schmerzen werden im Laufe ihrer Krankengeschichte mit den verschiedensten Medikamenten behandelt. Die Langzeiteffektivität der medikamentösen Schmerztherapie ist wenig untersucht, erscheint nach klinischem Eindruck aber eher gering. In einer Untersuchung nahmen zum Befragungszeitpunkt 69,8 % der Patienten Medikamente wegen ihrer chronischen Schmerzen ein. Die befragten Patienten gaben eine durchschnittliche Schmerzintensität von 5,8 auf der numerischen Rating-Skala an (NRS, 0 = kein Schmerz, 10 = stärkste vorstellbare Schmerzen). 40,3 % der Patienten gaben sehr starke Schmerzen zwischen NRS 8 und 10 an.
Die Effektivität der eingenommenen Medikamente ist bei diesen Zahlen fraglich. Immerhin 20 % der Patienten gaben seelische Belastung als eine wichtige Schmerzursache an (Frießem et al. 2010). Die Metaanalysen für die S3-Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen“ zeigen, dass Opioid-haltige Analgetika zwar eine medikamentöse Therapieoption in der kurzfristigen (4–12 Wochen) Behandlung von chronischen Schmerzen bei Arthrose, diabetischer Polyneuropathie, Postzosterneuralgie und chronischen Rückenschmerzen sind. Allerdings ist die Effektivität in Bezug auf die Schmerzintensität eher gering bis mäßig mit einer standardisierten Mittelwertdifferenz zwischen -0,22 und -0,74. Von einer Langzeittherapie (≥ 26 Wochen) bei diesen Erkrankungen profitieren nur circa 25 % der Patienten. Bei anderen Krankheitsbildern konnte eine Überlegenheit von Opioiden gegenüber Placebo nicht nachgewiesen werden. Eine Therapie mit opioidhaltigen Analgetika ist damit bei den meisten Schmerzerkrankungen als individueller Therapieversuch mit eher geringen Erfolgsaussichten zu bewerten (Häuser et al. 2014).
Die Daten zeigen, dass neben Medikamenten nichtmedikamentöse Therapieverfahren wie Physiotherapie und Psychotherapie erforderlich sind, um eine klinisch relevante Schmerzreduktion zu erreichen. Bei Patienten mit chronischen Schmerzen sind Medikamente nur ein Baustein eines interdisziplinären Gesamtkonzeptes. Die Effektivität interdisziplinärer und multimodaler Schmerztherapie ist durch viele Studien belegt (Pöhlmann et al. 2009; Scascighini et al. 2008). Sowohl im Vergleich zu unbehandelten Kontrollgruppen als auch im Vergleich zu medikamentösen Monotherapien konnte die Überlegenheit der multimodalen Schmerztherapie hinsichtlich Schmerzreduktion, Gebrauch von Analgetika, Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsleistungen, Behinderung, Rückkehr an den Arbeitsplatz und Beendigung sozialmedizinischer Verfahren nachgewiesen werden.
Medikamente haben in der Schmerztherapie einen wichtigen Stellenwert, ihre alleinige Bedeutung darf aber nicht überschätzt werden.
Indikationsstellung, Auswahl der Medikamente, Kontraindikationen
„Bei Schmerzen muss ein Schmerzmittel eingesetzt werden“, „Stärkste Schmerzen bedürfen einer Opioidtherapie“ und „Bei Kopfschmerzen helfen Triptane“ – dies sind Beispiele für Fehlauffassungen, die zu Fehlindikationen, zum Scheitern der Therapie und mitunter zur iatrogenen Schädigung der Patienten führen können.
Schmerzmechanismus und individuelle Kontraindikationen bestimmen in jedem Einzelfall, ob überhaupt. und wenn, welches Medikament oder welche Medikamentenkombinationen eingesetzt werden sollen. Dies setzt eine gute somatische und psychologische Diagnostik voraus.
Bei somatoformen Schmerzstörungen und psychischen Erkrankungen mit dem Leitsymptom Schmerz sind Analgetika, insbesondere Opioide, kontraindiziert (Häuser et al. 2014). Mitunter können bei diesen Erkrankungen Antidepressiva schmerzlindernd wirksam sein. Die Indikation für ein Antidepressivum sollte bei diesen Erkrankungen in Absprache mit dem behandelnden Psychotherapeuten, Psychosomatiker oder Psychiater erfolgen.
Bei jeder Verordnung von Medikamenten müssen absolute und relative Kontraindikationen (Abschn. 1 und 2) zwingend beachtet werden.
Um eine medikamentöse Polypragmasie zu vermeiden, ist es für den behandelnden Arzt hilfreich, sich auf eine überschaubare Anzahl von Präparaten zu beschränken, die er hinsichtlich Dosierung, Wirkung und Nebenwirkung gut einschätzen kann.
Dosierung und Dosistitration
Überdosierungen und eine zu schnelle Dosissteigerung führen zu Nebenwirkungen, die häufig einen Therapieabbruch nach sich ziehen. Unterdosierungen verursachen eine mangelnde Analgesie und erschweren die Compliance der Patienten. Sowohl für alle Analgetika als auch für Koanalgetika empfiehlt es sich, initial eine eher geringe Dosis zu wählen und diese dann in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen auf die individuell notwendige Dosis und in der individuell notwendigen bzw. möglichen Geschwindigkeit zu titrieren.
Bei der medikamentösen Therapie chronischer Dauerschmerzen werden Analgetika und Nichtanalgetika nach einem festen Zeitschema eingesetzt, das sich an der pharmakologischen Wirkungsdauer des verwendeten Präparates orientiert.
Nebenwirkungen und Wechselwirkungen
Schätzungen zufolge sterben jedes Jahr in Deutschland 57.000 Menschen aufgrund unerwünschter Arzneimittelereignisse. Häufig sind eine falsche Dosierung oder das Nichtbeachten von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen der Grund (Nink und Schröder 2005).
Die erwünschte Wirkung aller in der Schmerztherapie verwendeten Substanzen ist die Analgesie. In individuell unterschiedlicher Häufigkeit und Ausprägung können jedoch substanzspezifische unerwünschte Medikamentenwirkungen auftreten, die die Therapie erschweren oder limitieren können.
Bei nichtsteroidalen Antiphlogistika stehen gastrointestinale Nebenwirkungen im Vordergrund (Übelkeit, Magenschmerzen, okkulte Blutungen in der Magenschleimhaut, Ulzerationen, gastrointestinale Blutungen). Die Effektivität der prophylaktischen Gabe von Magenschutzmitteln ist umstritten. Bei COX-2-Hemmern kommt es insbesondere zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (Hypertonie, Myokardinfarkt, Apoplex) und Überempfindlichkeitsreaktionen. In beiden Substanzklassen treten die gefährlichen Nebenwirkungen (im schlimmsten Fall mit letalem Ausgang) nach längerer Anwendungsdauer auf. Die Beachtung von Kontraindikationen, eine gute Therapiekontrolle und eine Beschränkung der Anwendungsdauer sind bei der Verordnung dieser Substanzen zwingend erforderlich.
Die Anwendung von Opioiden führt in der Initialphase häufig zu Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen unterliegen in der Regel einer Toleranz, d. h. sie reduzieren sich mit der Dauer der Einnahme. Stellt sich durch die Einnahme eines Opioids eine eindeutige Schmerzreduktion ein, sollten diese initialen Nebenwirkungen in der Einstellungsphase z. B. mit Antiemetika behandelt werden. Eine sehr geringe Einstiegsdosis und eine langsame Dosissteigerung können die Nebenwirkungen ebenfalls minimieren. In manchen Fällen ist ein Präparatewechsel sinnvoll. Unter der Daueranwendung von Opioiden kommt es bei vielen Patienten zur Obstipation, die keiner Toleranz unterliegt. Sie nimmt im Laufe der Therapie eher zu, wenn sie nicht behandelt wird. Die Obstipationsprophylaxe mit Laxanzien und diätetische Maßnahmen gehören insbesondere bei einer Daueranwendung von Opioiden zum Therapiekonzept. Organtoxische Wirkungen sind bei Opioiden nicht bekannt.
Häufige Nebenwirkungen bei trizyklischen Antidepressiva sind Müdigkeit, Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsstörungen, Glaukombildung und Herzrhythmusstörungen.
Unter Antikonvulsiva treten u. a. Schwindel, Müdigkeit, allergische Reaktionen und Leberfunktionsstörungen auf. Müdigkeit und Schwindel lassen sich durch eine niedrige Einstiegsdosis und eine sehr langsame Dosissteigerung reduzieren. Die anderen unerwünschten Wirkungen erfordern eine sehr gute Therapiekontrolle, sodass sie rechtzeitig erkannt werden. Bei manchen Patienten kann ein Präparatewechsel Nebenwirkungen reduzieren. Bei nicht beherrschbaren Nebenwirkungen muss die Therapie beendet werden.
Neben Medikamenten zur Schmerztherapie nehmen manche Patienten, insbesondere ältere, häufig weitere, die Grunderkrankung betreffende Medikamente ein. Es kann dabei zu unerwünschten Wechselwirkungen kommen. Beispiele dafür sind (Mutschler et al. 2008):
Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika (z. B. Acetylsalizylsäure, Ibuprofen) führen zu einer Wirkungsverstärkung von oralen Antidiabetika und Schilddrüsenhormonen.
Metamizol verursacht eine Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien.
Opioide ziehen eine Wirkungsverstärkung von zentral dämpfenden Medikamenten (z. B. Benzodiazepinen) nach sich.
Trizyklische Antidepressiva führen zu einer Wirkungsverstärkung von Neuroleptika und zentral dämpfenden Medikamenten.
Antikonvulsiva können die Plasmakonzentrationen verschiedenster Substanzen verändern.
Um Komplikationen zu vermeiden, sollte der Schmerztherapeut sämtliche vom Patienten eingenommenen Medikamente kennen und mit den wichtigsten Wechselwirkungen der von ihm selbst verordneten Präparate vertraut sein.
Alle behandelnden Ärzte eines Patienten sollten über die aktuelle Medikation informiert sein und in Zweifelsfällen miteinander Rücksprache nehmen.
Fahrtüchtigkeit
Alle in der Schmerztherapie verwendeten Medikamente, die eine zentrale Wirkungskomponente haben, können die Fähigkeit der Patienten, Auto zu fahren oder im Beruf verantwortlich Maschinen zu bedienen, einschränken. Um Schädigungen des Patienten und Haftungsprobleme für den Arzt zu vermeiden, sollten folgende Empfehlungen beachtet werden (Strumpf et al. 2005):
Vor Beginn einer Therapie mit einem zentral wirksamen Medikament muss der Arzt seiner Aufklärungspflicht nachkommen. Diese umfasst neben dem Hinweis auf Wirkungen und Nebenwirkungen auch die Erläuterung möglicher sicherheitsrelevanter Beeinträchtigungen durch das verwendete Medikament. Auf mögliche Wechselwirkungen mit anderen zentral wirksamen Substanzen, insbesondere Alkohol, ist hinzuweisen.
Diese Aufklärung muss dokumentiert und unterzeichnet werden. Aus ärztlicher Sicht wird mit einer Verschreibung eines zentral wirksamen Medikamentes gleichzeitig strikt von der Fahrzeugführung abgeraten. Ein formelles Fahrverbot kann der Arzt selbst jedoch nicht aussprechen, sondern nur die zuständige Behörde.
Die dringende ärztliche und schriftlich dokumentierte Empfehlung, auf das Führen eines Kraftfahrzeuges zu verzichten, gilt zunächst für den Zeitraum der Einstellungsphase auf das Medikament. Dieser Zeitraum kann erheblichen Schwankungen unterliegen.
Bei jeder Dosiskorrektur (Erhöhung, Reduktion) muss vom Autofahren abgeraten werden.
Der Allgemeinzustand des Patienten ist auch unabhängig von der medikamentösen Therapie mit in die Beurteilung der Fahrtüchtigkeit einzubeziehen.
Die Fahrzeugführung kann aus ärztlicher Sicht unbedenklich sein, wenn der Therapieverlauf stabil ist, ein guter Allgemeinzustand gegeben ist und wenn der Patient auf seine Pflicht zur kritischen Selbstprüfung hingewiesen worden ist. Nach § 2 Absatz 1 der Fahrerlaubnisverordnung besteht für alle Teilnehmer am Straßenverkehr eine Vorsorgepflicht; die Hauptverantwortung liegt damit bei den Patienten selbst. Sie müssen selbstständig und eigenverantwortlich prüfen, ob die eigene Fahrtauglichkeit noch gegeben ist. Der Arzt muss sich davon überzeugen, dass der Patient in der Lage ist, seinen Gesundheitszustand und sein Leistungsvermögen korrekt zu beurteilen. Alter, Schwere der Grunderkrankung und frühere Fahr- und Unfallgeschichte des Patienten sind bei dieser Entscheidung in Betracht zu ziehen.
Regelmäßige ärztliche Kontrollen sind durchzuführen und entsprechend zu protokollieren. Die Dokumentation umfasst Therapieverlauf und -erfolg, unerwünschte Wirkungen und das psychophysische Zustandsbild.
In Zweifelsfällen muss dem Patienten eine neutrale Leistungsüberprüfung angeraten werden. Hier bietet sich eine Zusammenarbeit mit dem Technischen Überwachungsverein an, dem validierte Testverfahren zur Verfügung stehen.
Es kann sinnvoll sein, mit den Patienten einen Vertrag zu schließen, der die Regeln der Therapie und den Umgang mit der Problematik der Fahrtüchtigkeit umfasst. Ein Beispielvertrag für die Opioidtherapie ist bei Strumpf et al. (2005) zu finden.
Dauer der Anwendung
Die Langzeitanwendung von NSAIDs und Coxiben ist hoch problematisch. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004) hat für die Verordnung von Coxiben die Empfehlung ausgesprochen, die Anwendung wegen kardiovaskulärer Risiken auf 3–6 Monate zu limitieren. NSAIDs sind für eine Langzeittherapie nicht zugelassen und eine Daueranwendung sollte aufgrund des hohen Risikos gastrointestinaler Blutungen auch unterbleiben.
Im Gegensatz dazu ist ein häufiger Fehler in der medikamentösen Schmerztherapie die zu kurze Anwendungsdauer von Antidepressiva und Antikonvulsiva. Stellt sich nicht schnell eine für den Patienten spürbare Schmerzreduktion ein, wird das verwendete Präparat als unwirksam eingestuft und abgesetzt. Bei beiden Substanzgruppen muss sich jedoch erst ein Plasmaspiegel aufbauen, sodass eine Einschätzung der analgetischen Wirksamkeit bei ausreichender Dosierung erst nach 3–6 Wochen erfolgen kann.
Nach einem ausreichenden Beobachtungs- und Beurteilungszeitraum, der bei allen Substanzen maximal wenige Wochen beträgt, sollte ein nicht ausreichend schmerzlinderndes Medikament ausgeschlichen bzw. abgesetzt werden. Leider nimmt nach klinischem Eindruck die Zahl der Patienten, die eine medikamentöse Schmerztherapie erhalten und gleichzeitig stärkste Schmerzen angeben, zu. Die Fortführung einer medikamentösen Therapie trotz Unwirksamkeit gefährdet die Patienten.
Es stellt sich aber die Frage, wie lange ein wirksames Medikament eingesetzt werden soll. Bei guter Wirksamkeit empfiehlt sich bei Antidepressiva und Antikonvulsiva eine Anwendungsdauer von mindestens 6 Monaten. Danach kann es sinnvoll sein, die Dosis langsam zu reduzieren und – abhängig vom Verlauf der Schmerzintensität – eine weitere Reduktion bis hin zum Absetzen des Medikamentes vorzunehmen oder aber die notwendige Dosierung beizubehalten.
Nach der S3-Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen LONTS (Häuser et al. 2014) sollte eine Opioidanwendung nicht zwangsläufig lebenslang durchgeführt werden. Der Versuch einer Dosisverringerung bzw. ein Auslassversuch sollte nach 3–6 Monaten eingeplant werden, insbesondere dann, wenn eine Verbesserung der Grundkrankheit oder die positive Wirkung anderer Behandlungen es sinnvoll erscheinen lassen. Diese Empfehlungen sind sicherlich auch auf viele andere Substanzgruppen, die in der Schmerztherapie verwendet werden, zu übertragen.
Nach einem angemessenen Zeitraum kann es sinnvoll sein, ein Medikament in der Dosierung zu reduzieren oder (nach Ausschleichen) abzusetzen.
Compliance und Adhärenz
Der Begriff Compliance bezeichnet die Bereitschaft der Patienten, eine therapeutische Empfehlung zu befolgen. Jedoch werden längst nicht alle Empfehlungen zur medikamentösen Schmerztherapie von den Patienten angenommen und umgesetzt.
Von manchen Patienten werden zusätzliche, dem Arzt verschwiegene Medikamente eingenommen.
In verschiedenen prospektiven Studien, in denen bei Patienten unter einer Opioidtherapie Urinanalysen eingesetzt wurden, um die Angaben der Patienten zur Medikation zu überprüfen, zeigten sich in 8–51 % der Fälle zusätzliche Einnahmen anderer Opioide oder weiterer psychotroper Substanzen (Jage et al. 2005).
Von manchen Patienten werden die verordneten Medikamente gar nicht eingenommen. Ein Grund dafür sind Verwirrungen und Ängste, die durch die Packungsbeilagen der Medikamente ausgelöst werden.
In einer Studie der AOK (Nink und Schröder 2005) wurden 1900 Versicherte über ihre Einstellungen zu Packungsbeilagen befragt. Die überwiegende Mehrheit schätzt sie als wichtige Informationsquelle zum Arzneimittel ein und liest sie auch in den allermeisten Fällen. Gleichzeitig fühlt sich jedoch jeder dritte Verbraucher durch die Packungsbeilage verunsichert. 28 % der Befragten geben an, ein Medikament schon einmal aufgrund der Informationen der Packungsbeilage abgesetzt oder gar nicht erst genommen zu haben.
Andere Gründe für Non-Compliance der Patienten sind unzureichende oder unverständliche Information und Aufklärung durch den Arzt über den möglichen Nutzen, die Wirkungsweise, die Nebenwirkungen und Einnahmemodalitäten eines Medikamentes. Mit einem Gespräch hat der Arzt ein hervorragendes Instrument zur Verfügung, Informationen zu vermitteln, das Verständnis und insbesondere auch das Einverständnis des Patienten für eine Therapie zu erfragen und damit Adhärenz herzustellen: gemeinsam mit dem Patienten ein therapeutisches Ziel definieren und gemeinsam einen Behandlungsplan aufstellen, dem der Patient mit informiertem Einverständnis und aus Überzeugung zustimmen kann.
Therapiekontrolle
Für eine sichere und effektive Anwendung von Medikamenten muss eine sorgfältige Therapiekontrolle und Dokumentation erfolgen. Dafür bieten sich neben dem Gespräch mit dem Patienten klinische Instrumente zur Schmerzerfassung (Kap. „Klinische Schmerzmessung“) an. Sie sind nicht nur zur Diagnostik geeignet, sondern bieten auch die Möglichkeit, den Therapieverlauf zu überprüfen. Es lassen sich damit Hinweise für die möglicherweise notwendige Modifikation, Intensivierung oder auch den Abbruch einer medikamentösen Therapie erfassen und dokumentieren. Ein in der Schmerzklinik der Universitätsklinik Bergmannsheil Bochum entwickelter Kurzfragebogen (Abb. 6) wird von den Patienten bei jedem Wiedervorstellungstermin in der Ambulanz ausgefüllt. Der Arzt erhält so einen schnellen Überblick über die aktuelle Befindlichkeit des Patienten, über Nebenwirkungen der Therapie und insbesondere über die Effektivität der Therapie.
Abb. 6
Verlaufsfragebogen der Schmerztherapie. (Adaptiert nach Zenz et al. 2013)
×
Viele Patienten mit chronischen Schmerzen benötigen eine längerfristige therapeutische Anbindung. Die Zeitintervalle der Wiedervorstellungstermine müssen dem therapeutischen Vorgehen angepasst werden.
Kurzfristige Wiedervorstellungstermine (ggf. innerhalb von 24 h) sind erforderlich bei einer medikamentösen Neueinstellung oder Umstellung und bei gravierenden Nebenwirkungen. Längerfristige Wiedervorstellungstermine (ggf. erst nach mehreren Wochen) sind möglich, wenn die Therapie effektiv und stabil ist.
Mit der Beachtung von Indikationen, Kontraindikationen und Therapieregeln können viele Misserfolge und Komplikationen der medikamentösen Schmerztherapie verhindert werden.
S1-Leitlinie „Therapie des episodischen und chronischen Spannungskopfschmerzes und anderer täglicher chronischer Kopfschmerzen“. AWMF: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-077.html. Zugegriffen im Mai 2017
Überarbeitung des Abschn. 4 (Autor: M. Strumpf) durch A. Willweber-Strumpf.
Literatur
Literatur zu Abschn. 1 und 2
Abrahamsen B (2010) Bisphosphonate adverse effects, lessons from large databases. Curr Opin Rheumatol 22:404–409CrossRef
Andrade S, Bartels DB, Lange R, Sandford L, Gurwitz J (2016) Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther 41:459–477CrossRef
Baron R, Binder A, Wasner G (2010) Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 9:807–819CrossRef
Bourgoin S, Pohl M, Hirsch M, Mauborgne A, Cesselin F, Hamon M (1988) Direct stimulatory effect of calcitonin on [3H]5-hydroxytryptamine release from the rat spinal cord. Eur J Pharmacol 156:13–23CrossRef
Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B et al (2001) Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 345:1809–1817CrossRef
Cheng HF, Harris RC (2005) Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr Pharm Des 11:1795–1804CrossRef
Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, Adler JA, Ballantyne JC, Davies P et al (2009) Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 10:113–130CrossRef
Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration (2013) Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet 382:769–779CrossRef
Crofford LJ (2010) Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol 6:191–197CrossRef
Grundmann U, Wornle C, Biedler A, Kreuer S, Wrobel M, Wilhelm W (2006) The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesth Analg 103:217–222CrossRef
Hedenmalm K, Spigset O (2002) Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 58:265–274CrossRef
Jeong ID, Camilleri M, Shin A, Iturrino J, Boldingh A, Busciglio I et al (2012) A randomised, placebo-controlled trial comparing the effects of tapentadol and oxycodone on gastrointestinal and colonic transit in healthy humans. Aliment Pharmacol Ther 35:1088–1096PubMed
Kennedy WR, Vanhove GF, Lu SP, Tobias J, Bley KR, Walk D et al. (2010) A randomized, controlled, open-label study of the long-term effects of NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, on epidermal nerve fiber density and sensory function in healthy volunteers. J Pain 11:579–587CrossRef
Kuusniemi K, Zöllner J, Sjövall S, Huhtala J, Karjalainen P, Kokki M et al (2012) Prolonged-release oxycodone/naloxone in postoperative pain management: from a randomized clinical trial to usual clinical practice. J Int Med Res 40:1775–1793CrossRef
Martin MI, Alfaro MJ, Goicoechea C, Colado MI (1993) In vitro study of the interaction of salmon calcitonin with mu, delta and kappa opioid agonists. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 347:324–328CrossRef
Morlion B (2011) Pharmacotherapy of low back pain: targeting nociceptive and neuropathic pain components. Curr Med Res Opin 27:11–33CrossRef
Mu A, Weinberg E, Moulin DE, Clarke H (2017) Pharmacologic management of chronic neuropathic pain: review of the Canadian Pain Society consensus statement. Can Fam Physician 63:844–852PubMedPubMedCentral
Naidech AM, Bendok BR, Garg RK, Bernstein RA, Alberts MJ, Bleck TP et al (2009) Reduced platelet activity is associated with more intraventricular hemorrhage. Neurosurgery 65:684–688CrossRef
Patrono C, Baigent C (2017) Coxibs, traditional NSAIDs, and cardiovascular safety post-PRECISION: what we thought we knew then and what we think we know now. Clin Pharmacol Ther 102:238–245CrossRef
Prange H (2010) Die Behandlung der diabetischen Polyneuropathie – heute. Arzneiverordnung in der Praxis 37:82–85
Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, Chen P, Lin SY, Chen WH et al (2010) Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia 51:926–930CrossRef
Verordnung über das Verschreiben, die Abgabe und den Nachweis des Verbleibs von Betäubungsmitteln (Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung – BtMVV). www.gesetze-im-internet.de/btmvv_1998. Zugegriffen im Mai 2017
Literatur zu Abschn. 4
Abrahamsen B (2010) Bisphosphonate adverse effects, lessons from large databases. Curr Opin Rheumatol 22:404–409CrossRef
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2004) „Aus der UAW Datenbank“. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt aller Coxibe: Konsequenzen für die künftige Verordnung. Deutsches Ärzteblatt 101:A3365
Baron R, Binder A, Wasner G (2010) Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 9:807–819CrossRef
Bourgoin S, Pohl M, Hirsch M, Mauborgne A, Cesselin F, Hamon M (1988) Direct stimulatory effect of calcitonin on [3H]5-hydroxytryptamine release from the rat spinal cord. Eur J Pharmacol 156:13–23CrossRef
Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) und Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) (Hrsg) (2011) Nationale Versorgungs Leitlinie Kreuzschmerz – Kurzfassung
Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B et al (2001) Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 345:1809–1817CrossRef
Cheng HF, Harris RC (2005) Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Curr Pharm Des 11:1795–1804CrossRef
Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, Adler JA, Ballantyne JC, Davies P et al (2009) Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 10:113–130CrossRef
Courade JP, Chassaing C, Bardin L, Alloui A, Eschalier A (2001) 5-HT receptor subtypes involved in the spinal antinociceptive effect of acetaminophen in rats. Eur J Pharmacol 432:1–7CrossRef
Crofford LJ (2010) Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol 6:191–197CrossRef
Cvrcek P (2008) Side effects of ketamine in the long-term treatment of neuropathic pain. Pain Med 9:253–257CrossRef
Fosbol EL, Kober L, Torp-Pedersen C, Gislason GH (2010) Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Expert Opin Drug Saf 9:893–903CrossRef
Frießem CH, Willweber-Strumpf A, Zenz M (2010) Chronische Schmerzen in deutschen Facharztpraxen. Die aktuelle Inanspruchnahme des ambulanten Gesundheitssystems anhand der Prävalenz von Schmerzen. Schmerz 24:501–507CrossRef
Grundmann U, Wornle C, Biedler A, Kreuer S, Wrobel M, Wilhelm W (2006) The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. Anesth Analg 103:217–222CrossRef
Hedenmalm K, Spigset O (2002) Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 58:265–274CrossRef
Hird A, Zhang L, Holt T, Fairchild A, DeAngelis C, Loblaw A et al (2009) Dexamethasone for the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for symptomatic bone metastases: a phase II study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:329–335CrossRef
Jage J, Willweber-Strumpf A, Maier C (2005) Risikofaktoren für Missbrauch und Abhängigkeit bei der Opioidtherapie chronischer nicht-tumorbedingter Schmerzen. Schmerz 19:434–440CrossRef
Jeong ID, Camilleri M, Shin A, Iturrino J, Boldingh A, Busciglio I et al (2012) A randomised, placebo-controlled trial comparing the effects of tapentadol and oxycodone on gastrointestinal and colonic transit in healthy humans. Aliment Pharmacol Ther 35:1088–1096PubMed
Kuusniemi K, Zöllner J, Sjövall S, Huhtala J, Karjalainen P, Kokki M et al (2012) Prolonged-release oxycodone/naloxone in postoperative pain management: from a randomized clinical trial to usual clinical practice. J Int Med Res 40:1775–1793CrossRef
Martin MI, Alfaro MJ, Goicoechea C, Colado MI (1993) In vitro study of the interaction of salmon calcitonin with mu, delta and kappa opioid agonists. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 347:324–328CrossRef
Morlion B (2011) Pharmacotherapy of low back pain: targeting nociceptive and neuropathic pain components. Curr Med Res Opin 27:11–33CrossRef
Mutschler E, Geisslinger G, Krömer HK, Ruth P, Schäfer-Korting M (2008) Mutschler Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart
Naidech AM, Bendok BR, Garg RK, Bernstein RA, Alberts MJ, Bleck TP et al (2009) Reduced platelet activity is associated with more intraventricular hemorrhage. Neurosurgery 65:684–688CrossRef
Nink K, Schröder H (2005) Zu Risiken und Nebenwirkungen: Lesen Sie die Packungsbeilage? Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO), Bonn
Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C et al (2012) Long-term cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 126:1955–1963CrossRef
Peiro AM, Martinez J, Martinez E, de Madaria E, Llorens P, Horga JF et al (2008) Efficacy and tolerance of metamizole versus morphine for acute pancreatitis pain. Pancreatology 8:25–29CrossRef
Pöhlmann K, Tonhauser T, Joraschky P, Arnold B (2009) Die Multimodale Schmerztherapie Dachau (MSD) Daten zur Wirksamkeit eines diagnoseunabhängigen multimodalen Therapieprogramms bei Rückenschmerzen und anderen Schmerzen. Schmerz 23:40–46CrossRef
Poveda R, Planas E, Pol O, Romero A, Sanchez S, Puig MM (2003) Interaction between metamizol and tramadol in a model of acute visceral pain in rats. Eur J Pain 7:439–448CrossRef
Prange H (2010) Die Behandlung der diabetischen Polyneuropathie – heute. Arzneiverordnung in der Praxis 37:82–85
S1-Leitlinie „Therapie des episodischen und chronischen Spannungskopfschmerzes und anderer täglicher chronischer Kopfschmerzen“. AWMF: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-077.html. Zugegriffen im Mai 2017
Scascighini L, Toma V, Dober-Spielmann S, Sprott H (2008) Multidisciplinary treatment for chronic pain: a systematic review of interventions and out-comes. Rheumatology 47:670–678CrossRef
Schmidt H, Vormfelde SV, Walchner-Bonjean M, Klinder K, Freudenthaler S, Gleiter CH et al (2003) The role of active metabolites in dihydrocodeine effects. Int J Clin Pharmacol Ther 41:95–106CrossRef
Shi S, Klotz U (2008) Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 64:233–252CrossRef
Sindrup SH, Jensen TS (2000) Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 55:915–920CrossRef
Strumpf M, Willweber-Strumpf A, Herberg KW, Zenz M (2005) Sicherheitsrelevante Leistungsfähigkeit von Schmerzpatienten unter Langzeitopioidtherapie. Schmerz 19:426–433CrossRef
Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, Chen P, Lin SY, Chen WH et al (2010) Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia 51:926–930CrossRef
Therapie neuropathischer Schmerzen (2008) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Aufl. Thieme, Stuttgart, S 654 ff
Tremont-Lukats IW, Challapalli V, McNicol ED, Lau J, Carr DB (2005) Systemic administration of local anesthetics to relieve neuropathic pain: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg 101:1738–1749CrossRef
Verordnung über das Verschreiben, die Abgabe und den Nachweis des Verbleibs von Betäubungsmitteln (Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung – BtMVV). www.gesetze-im-internet.de/btmvv_1998. Zugegriffen im März 2012
Vlahov V, Bacracheva N, Tontcheva D, Naumova E, Mavrudieva M, Ilieva P et al (1996) Genetic factors and risk of agranulocytosis from metamizol. Pharmacogenetics 6:67–72CrossRef
Vonkeman HE, van de Laar MA (2010) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum 39:294–312CrossRef
Zenz M, Schwarzer A, Willweber-Strumpf A (2013) Taschenbuch Schmerz. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart
