Seltene Lungenerkrankungen

Innerhalb der Europäischen Union werden Erkrankungen als selten definiert (Orphan Diseases, Rare Diseases), wenn ihre Prävalenz < 5 Fällen pro 10.000 Einwohner liegt. Zum Verständnis der Erkrankungshäufigkeit, der Häufigkeitsverteilung sowie der medizinischen Versorgungsrealität sind epidemiologische Studien sowie spezifische Erkrankungsregister von großer Bedeutung. Für viele Entitäten der seltenen Lungenerkrankungen ist das Potenzial dieses Forschungsbereichs jedoch noch nicht ausgeschöpft und bedarf einer größeren Aufmerksamkeit.

Die klinische Diagnostik seltener Lungenerkrankungen umfasst eine sorgfältige Eigenanamnese (Frage nach beruflichen und Umwelteinflüssen, Medikamenten, extrapulmonalen und systemischen Symptomen) und klinische Untersuchung, die sich nicht nur auf das Organ Lunge richten darf (Giemen, Knisterrasseln, Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger, Zeichen des Cor pulmonale). Auch andere Organe sind sorgfältig zu untersuchen (Haut, Gelenke, ZNS, Abdominalorgane), da Systemerkrankungen sich häufig an der Lunge manifestieren und sich ihre Ätiologie oft erst in Zusammenschau mit anderen Organerkrankungen erschließt. Der Schweregrad der Erkrankung wird in erster Linie durch die Lungenfunktion beurteilt, zur Mustererkennung und Ausdehnung ist eine (hochauflösende) Thorax-CT-Untersuchung fast immer erforderlich. Bei interstitiellen Lungenerkrankungen sind radiologische oder histopathologische Muster ohne detaillierte klinische Kenntnisse wenig hilfreich, sodass hier in vielen Fällen erst die multidisziplinäre Diskussion eine korrekte Diagnose ermöglicht.

Die Bildgebung ist ein zentraler Baustein in der Diagnostik diffuser parenchymatöser Lungenerkrankungen. Durch eine systematische Analyse der CT-Muster und deren Verteilung lassen sich CT-Erkrankungsmuster ableiten, die bei manchen Erkrankungen so charakteristisch sind, dass auf eine Biopsie verzichtet werden kann. Bei anderen Erkrankungen kann zumindest die Differenzialdiagnose der Erkrankung deutlich eingeengt werden. Da verschiedene Erkrankungen sich mit sehr ähnlichen oder sogar denselben CT-Mustern manifestieren können, erfordert die Diagnose der zugrunde liegenden Erkrankung eine Kombination der Informationen aus dem CT-Befund mit klinischen Daten und in manchen Fällen eine Lungenbiopsie.

Histopathologische und zytologische Befunde können in der multidisziplinären Diagnostik seltener Lungenerkrankungen wichtige Informationen liefern. Bei der Beurteilung ist gemäß der allgemeinen Pathologie zu entscheiden, ob und welche pathologischen Läsionen an den Strukturen der Lunge vorliegen und wie diese verteilt sind. Auch auf das Vorkommen von Fremdmaterial oder Erregerstrukturen ist zu achten. Dem Pathologen sollten dabei relevante Informationen über die Anamnese, Klinik, Laborbefunde, Lungenfunktion und Bildgebung bekannt sein. Welche Verfahren zur Gewinnung von Material für die zytologische und die histologische Diagnostik zur Verfügung stehen und sinnvoll sind, wird im Folgenden beschrieben.

In diesem Kapitel werden verschiedene medikamentöse Verfahren zur Behandlung seltener Lungenerkrankungen mit Fokus auf die interstitiellen Lungenerkrankungen dargestellt. Die vorgeschlagenen Verabreichungswege und Dosierungen sowie die Nebenwirkungen und notwendige Kontrolluntersuchungen werden diskutiert.

Die positive Wirkung pneumologischer Rehabilitation (PR) ist für häufig auftretende chronische Erkrankungen der Atmungsorgane, wie z. B. der COPD, wissenschaftlich mit höchster Evidenz belegt. Auch für diverse seltene Lungenerkrankungen, für die vor einigen Jahren noch keinerlei Forschungsergebnisse über die Wirksamkeit einer PR vorhanden waren, gibt es nun vielversprechende Studiendaten. Um den Erfolg zu optimieren, sollten die Inhalte möglichst individuell gestaltet und auf die krankheitsspezifischen Besonderheiten eingegangen werden. Darüber hinaus rückt neben den kurzfristigen Effekten die Nachhaltigkeit in den Fokus der Wissenschaft: Durch die für nahezu jeden nutzbare digitale Medizin stehen neue, erweiterte Zugangswege zur Verfügung, um nachhaltig Einfluss auf Lebensstilfaktoren des Patienten (Training, körperliche Aktivität, allgemeines Krankheitsmanagement) zu nehmen.

Die Lungentransplantation ist ein Verfahren, um das Überleben von Patienten mit verschiedenen terminalen Lungenerkrankungen zu verbessern. Sie ist mit ca. 5 Operationen auf 1 Mio. Einwohner in den westlichen Industrieländern eine seltene Therapieform.

Sehr seltene Lungenerkrankungen machen 5 % aller Indikationen zur Lungentransplantation aus, davon sind die obliterierende Bronchiolitis und die pulmonale Beteiligung bei Bindegewebserkrankungen, insbesondere der systemischen Sklerose, die Hauptindikationen.

Einige seltene Lungenerkrankungen haben eine systemische Beteiligung, die zu speziellen postoperativen Problemen nach einer Lungentransplantation führen kann. Diese systemischen Beteiligungen müssen vor einer Transplantation sehr sorgfältig geprüft werden. Typische postoperative Komplikationen bei Lymphangioleiomyomatose (LAM) z. B. umfassen den Chylothorax, chylösen Aszites und die Blutung bei Angiomyolipom. Bei der Langerhans-Zell-Histiozytose (Histiozytosis X, HX) kann es zu extrapulmonalen Manifestationen in den Knochen und in der Hypophyse kommen. Die HX und einige andere seltene Lungenerkrankungen können im Transplantat wieder auftreten, manche dieser Rezidive sind aber asymptomatisch. Die Langzeitergebnisse großer Transplantationszentren zeigen in den letzten Jahren verbesserte Ergebnisse nach Lungentransplantation, auch bei seltenen Erkrankungen. Die Haupttodesursachen nach Lungentransplantation sind das chronische Lungentransplantatversagen, Infektionen und Malignome. Die Überlebensrate bei Patienten mit seltenen Lungenerkrankungen ist denen von Patienten mit anderen Indikationen nicht unterlegen, teilweise ist sie sogar besser.

Kollagenosen und die rheumatoide Arthritis können mit verschiedenen pulmonalen und thorakalen Manifestationen assoziiert sein. Kollagenosen und Rheumatoide-Arthritis-assoziierte interstitielle Lungenerkrankungen (CTD-ILD) sind wichtige Differenzialdiagnosen interstitieller Lungenerkrankungen und häufig mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die Abgrenzung zu infektiösen Komplikationen oder zur medikamentenassoziierten ILD ist zum Teil komplex. Eine Indikation zur immunsuppressiven Therapie bei CTD-ILD sollte interdisziplinär erfolgen; neben der immunmodulatorischen Therapie ist bei der Systemischen-Sklerodermie-ILD oder bei einer progredienten Fibrosierung auch eine antifibrotische Therapie zu bedenken . Eine weitere wichtige Organmanifestation ist die Kollagenose-assoziierte pulmonale Hypertonie. Daneben kann es auch zu Bronchiektasen/Bronchiolitiden, pleuralen Affektionen oder zu einer Mitbeteiligung der Atemmuskulatur kommen.

Pulmonale Manifestationen zählen zu den häufigsten Organbeteiligungen der Kleingefäßvaskulitiden, werden aber bei Vaskulitiden großer und mittelgroßer Gefäße nur selten beobachtet. Bis zu 80 % aller Patienten mit einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) entwickeln im Krankheitsverlauf eine pulmonale Beteiligung, z. B. in Form pulmonaler Granulome, endobronchialer Stenosen oder einer diffusen alveolären Hämorrhagie (DAH). Eine DAH kann auch bei bis zu 30 % aller Patienten mit mikroskopischer Polyangiitis auftreten, bei der granulomatöse Veränderungen per definitionem ausgeschlossen sind. Patienten mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) erkranken zunächst an einem schweren Asthma bronchiale und entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf in bis zu 70 % flüchtige pulmonale Infiltrate als Korrelat einer eosinophilen Alveolitis. Aufgrund des regelhaften Multiorganbefalls erfolgen Diagnose und Therapie in enger interdisziplinärer Abstimmung zwischen Pneumologen und Rheumatologen und anderen Fachärzten. Pulmonale Manifestationen erfordern eine potente immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden in Kombination mit langwirksamen Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid oder Rituximab.

Medikamentennebenwirkungen an den Atmungsorganen können vielfältige bronchopulmonale und pleurale Erkrankungen induzieren. Das Spektrum reicht vom banalen Husten über die Induktion von Bronchialobstruktionen bis hin zur Bronchiolitis obliterans. Im Lungenparenchym treten Alveolitiden und Lungenfibrosen auf. Weitere Reaktionsmuster sind das nichtkardiogene Lungenödem, die diffuse alveoläre Hämorrhagie, die Ausbildung eines ARDS, eosinophile Lungenerkrankungen, pulmonal-vaskuläre Krankheiten und Pleuritiden. Sie können vital bedrohlich verlaufen. Neuartige Therapien können zu bisher unbekannten bronchopulmonalen Schädigungsmustern führen. Selten liegt ein pathognomonisches Muster vor, sodass medikamenteninduzierte Erkrankungen meist eine Differenzialdiagnose von genuinen pneumologischen Krankheiten darstellen. Die Diagnostik stützt sich vorwiegend auf den Nachweis eines kompatiblen Krankheitsbildes, den Ausschluss von Differenzialdiagnosen, die Bewertung des zeitlichen Zusammenhangs und der Effekte einer Medikamentenkarenz. In-vitro-Untersuchungen sind nicht ausreichend validiert und haben bisher keine praktische Bedeutung. Eine Reexposition ist selten indiziert. Die Karenz ist die wichtigste therapeutische Maßnahme, eine zusätzliche medikamentöse Therapie, meist mit Kortikosteroiden, kann notwendig  sein.

Die idiopathische Lungenfibrose ist eine chronisch progrediente fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die primär beim älteren Erwachsenen auftritt und sich radiologisch sowie histologisch durch das Vorliegen eines UIP-Musters („Usual Interstitial Pneumonia“) auszeichnet. Die Prognose ist ungünstig, interindividuell ist der Verlauf jedoch sehr variabel. Die zentrale Säule der Diagnostik ist die hochauflösende Computertomografie, eine Histologiegewinnung ist nur selten erforderlich. Die Diagnosestellung sollte in einer interdisziplinären Fallevaluation erfolgen. Therapeutisch stellt die Lungentransplantation die einzige kurative Option dar. Mit den antifibrotisch wirksamen Substanzen Pirfenidon oder Nintedanib kann eine Progressionsverzögerung erreicht werden. Supportive Ansätze sollten früh in die Behandlung integriert werden.

Idiopathische interstitielle Pneumonien (IIP) werden gemäß der aktuellen ATS/ERS-Leitlinie in chronisch fibrosierende (IPF, NSIP), mit Zigarettenrauch assoziierte (RB-ILD, DIP), akute/subakute (AIP, COP) sowie seltene (LIP, PPFE) und unklassifizierbare Formen unterteilt. Essenziell ist bei allen Entitäten der Ausschluss bekannter Ursachen und Assoziationen (Kollagenosen, Medikamente, exogen-allergische Alveolitis). Nach der IPF (idiopathische Lungenfibrose) ist die idiopathische NSIP (nichtspezifische interstitielle Pneumonie)die zweithäufigste IIP. Diese wird in einen zellulären und fibrotischen Subtyp unterteilt und spricht je nach Typ relativ gut auf Immunsuppression an. Wesentliche Therapie der zigarettenrauchassoziierten Formen ist die Tabakentwöhnung. Die kryptogen organisierende Pneumonie (COP) hat im Allgemeinen eine gute Prognose, während die AIP eine sehr hohe Letalität aufweist.

Zu den granulomatösen Erkrankungen zählen die Sarkoidose mit ihren besonderen pulmonalen, aber auch extrapulmonalen Manifestationen, die chronische Berylliose, die bronchozentrische und die lymphomatoide Granulomatose. Da die chronische Berylliose klinisch, histopathologisch und in der Bildgebung der Sarkoidose ähnelt, lässt sie sich nur durch eine genaue Anamnese (Kontakt mit Beryllium) und den Nachweis der Hypersensitivität abgrenzen. Therapeutisch kommen in der Regel Kortikosteroide zum Einsatz, bei der Sarkoidose ggf. zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die bronchozentrische Granulomatose kommt entweder im Rahmen anderer Entitäten wie Vaskulitiden oder Kollagenosen vor oder tritt idiopathisch auf, dann häufig mit Asthma assoziiert. Therapeutisch werden Kortikosteroide genutzt Die lymphomatoide Granulomatose wird heute zu den Lymphomen gezählt. Die Therapie der lymphomatoiden Granulomatose ist nicht standardisiert (Interferon, Chemotherapie u. a.).

Die exogen-allergische Alveolitis (EAA) ist eine seltene interstitielle Lungenerkrankung, die durch Inhalation von Antigenen in Stäuben, Gasen oder Aerosolen entsteht. Klinisch unterscheidet man einen akuten von einem chronischen Verlauf, der mit Ausbildung einer Lungenfibrose, aber auch selten eines Lungenemphysems einhergehen kann. Die Diagnose wird anhand einer Kombination von Diagnosekriterien, die neben einer möglichen Antigenexposition typische Symptome, spezifische IgG-Antikörper, funktionelle Einschränkungen, eine lymphozytäre Alveolitis in der BAL, charakteristische radiologische und histopathologische Befunde und ggf. eine inhalative Provokationstestung oder einen Karenztest beinhalten können, gestellt. Das klinische Bild einer chronischen EAA ist oftmals uneinheitlicher und kann daher eine größere Herausforderung darstellen. Optimalerweise erfolgt dann die Diagnosestellung analog zu anderen interstitiellen Lungenerkrankungen in einem multidisziplinären Team. Therapeutisch steht die frühe Diagnosestellung mit möglicher Antigenkarenz im Mittelpunkt. Medikamentös wird neben einer antiinflammatorischen Therapie mittels Kortikosteroiden, v. a. bei akuten Verläufen, mittlerweile auch eine antifibrotische Therapie mittels Nintedanib bei chronischen progredient-fibrosierenden Verläufen eingesetzt. Präventive Maßnahmen im beruflichen oder häuslichen Umfeld müssen berücksichtigt werden.

Die arbeitsattributablen Anteile obstruktiver Atemwegserkrankungen liegen bei etwa 10–15 %, bei interstitiellen Lungenerkrankungen bei etwa 20–30 %, bei malignen Atemwegs- und Lungenerkrankungen bei international 10–30 % bei Männern und 2–5 % bei Frauen. Beim Mesotheliom als Signaltumor einer arbeitsbedingten Asbesteinwirkung wurden attributable Anteile von 83 % für Männer und von 42 % für Frauen beschrieben. Im vorliegenden Kapitel werden vorrangig die arbeitsanamnestischen Schwerpunkte, bezogen auf das „Daran-Denken“, und diagnostische Besonderheiten, die über die einschlägige Funktions-, Bildgebungs- und pathologisch-anatomische Diagnostik hinausgehen, aufgeführt. Darüber hinaus wird auf die entsprechenden Berufskrankheiten in der deutschen Liste der Berufskrankheiten Bezug genommen.

Histomorphologisches Korrelat der pulmonalen Langerhans-Zell-Granulomatose sind nekrotisierende Granulome. Im CT zeigt sich charakteristischerweise das Muster dickwandiger, wie zufällig verteilter Zysten im Lungenparenchym. Oft klingt die Erkrankung spontan ab und heilt narbig aus. Bei stärkerem Befall kann sich eine einer COPD ähnliche Einschränkung der Lungenfunktion mit permanenter Atemwegsobstruktion und Überblähung entwickeln. Wenn eine Therapie in der aktiven entzündlichen Phase notwendig erscheint, sind systemische Kortikosteroide beim Erwachsenen zuverlässig wirksam. Ein Rauchstopp sollte für jeden Patienten obligat sein, da die Krankheit fast ausschließlich Raucher betrifft.

Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHDS) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch das Auftreten von dermalen Fibrofollikulomen, Nierentumoren und pulmonalen Zysten charakterisiert ist. Der genetische Defekt ist durch eine Mutation des Chromosoms 17 verursacht, welches das Tumorsuppressor-Gen Follikulin (FLCN) kodiert. Die Funktion des Proteins ist zum Großteil unbekannt. Es wird überwiegend in Haut, Typ-1-Pneumozyten und distalen Nephronen der Niere exprimiert und scheint in die AMPK-mTOR-Achse involviert zu sein. Patienten können sich sowohl mit Hauterscheinungen als auch Spontanpneumothoraces oder malignen Nierentumoren präsentieren. Die Variabilität der klinischen Ausprägung macht die Diagnosestellung anspruchsvoll. Die Verfügbarkeit der Mutationsanalyse ist ein wichtiger Faktor in der Diagnostik und hat einen Einblick in die unterschiedlichsten Variationen der FLCN-Expression sowohl innerhalb einer als auch zwischen verschiedenen Familien ermöglicht.

Bei den eosinophilen Pneumonien sind die Lungen durch eosinophile Granulozyten infiltriert. Meistens findet sich eine Bluteosinophilie und sehr konstant eine BAL-Eosinophilie. Die Klassifikation dieser heterogenen Krankheitsgruppe unterscheidet zwischen unbekannten Ursachen (idiopathische chronische eosinophile Pneumonie) und akute eosinophile Pneumonie sowie eosinophile Pneumonien bei systemischen Syndromen wie eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, vormals Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom) und bekannten Ursachen (parasitär, infektiös, medikamenteninduziert, allergische bronchopulmonale Aspergillose). Die idiopathische chronische eosinophile Pneumonie spricht gut und rasch auf Kortikosteroide an, rezidiviert im Langzeitverlauf aber häufig. Die idiopathische akute eosinophile Pneumonie betrifft vorzugsweise junge zigarettenrauchende Männer, sieht klinisch wie ein ARDS aus und spricht ebenfalls hervorragend auf Kortikosteroide an. Das hypereosinophile Syndrom wird nach Ausschluss bekannter Ursachen als konstante Bluteosinophilie länger als 6 Monate anhaltend mit Hinweisen auf einen Multiorganbefall definiert. Die myeloproliferative Variante spricht auf eine Therapie mit Imatinib an, während die lymphoproliferative Variante mit einem Anti-IL-5-Antikörper, z. B. mit Mepolizumab, behandelt werden kann.

Die Alveolarproteinose ist eine sehr seltene Erkrankung mit Akkumulation von Surfactant-Proteinen und Phospholipiden in den Alveolen. Die primäre autoimmune PAP ist die häufigste Form und ist mit Nachweis von GM-CSF-Autoantikörpern im Serum assoziiert. Die sekundäre Form steht mit Infektionen, Inhalation von organischen und anorganischen Stäuben, Immundefekten oder insbesondere hämatologischen Malignomen im Zusammenhang. PAP-ähnliche Syndrome werden durch rezessive Genmutationen verursacht. Die Diagnostik basiert auf radiologischen Befunden wie Crazy-paving-Muster in der hochauflösenden Computertomografie, typischen BAL-Merkmalen (PAS-positive azelluläre Korpuskel, schaumige Makrophagen und reichlich Zelldebris) und Nachweis von GM-CSF-Autoantikörpern oder genetischen Mutationen. Die Therapie der Wahl bleibt die Ganzlungenlavage, wobei inzwischen randomisierte klinische Studien den Ansatz der inhalativen GM-CSF-Substitutionstherapie unterstützen. Die Prognose der autoimmunen PAP ist exzellent, dagegen zeigt die sekundäre PAP bei hämatologischen Erkrankungen eine höhere Mortalität. Im letzten Jahrzehnt haben sich erhebliche Fortschritte in der Grundlagen- und Biomarkerforschung bei PAP ergeben, und neue Therapien, unter anderen die Korrektur der Gendefekte bei hereditären Formen, stellen vielversprechende Perspektiven dar.

Unter dem Begriff Amyloidose wird eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst, bei denen unterschiedliche Proteine in unlöslicher Form deponiert werden und dadurch die umgebenden Strukturen und Organe schädigen. Jedes Vorläuferprotein, das Amyloid bilden kann, induziert ein charakteristisches Muster des Organbefalls und typische Krankheitsbilder mit variabler Ausprägung. Bei Autopsien finden sich oft Amyloidablagerungen in verschiedenen Kompartimenten der Lunge, doch sind diese nicht immer mit Krankheitssymptomen verbunden. Der Nachweis einer Amyloidose geschieht histologisch mithilfe der Kongorotfärbung, die Identifizierung des zugrunde liegenden Proteins mit immunologischen Methoden in spezialisierten Zentren. Kontaktdaten finden sich im Internet und sind in diesem Beitrag tabellarisch zusammengefasst. Für die weitere Abklärung und die Erstellung eines Behandlungsplans existieren klinische Pfade und Empfehlungen, die dieser Beitrag in Form von Abbildungen, Tabellen und Literaturangaben zur Verfügung stellt. Alle Patienten mit Amyloidose sollten von einem dieser Zentren (mit)betreut werden, da die Expertise von prognostischer Bedeutung ist und generell bei seltenen Erkrankungen zentralisierte Forschung unser Handeln zum Wohle der aktuell und zukünftig Erkrankten bestimmen sollte.

Die pulmonale alveoläre Mikrolithiasis (PAM) ist eine seltene Lungenerkrankung, die durch die intraalveoläre Ablagerung kleinster Kalziumphosphatkristalle – sog. Mikrolithen – charakterisiert ist. Klinisch resultiert eine meist langsam progrediente, restriktive Lungenerkrankung, die nach jahrelangem Krankheitsverlauf zur Entwicklung einer respiratorischen Insuffizienz führt. Die Erstbeschreibung der PAM erfolgte im Jahr 1918 durch den Norweger Harbitz, woraufhin die Erkrankung auch als Harbitz-Syndrom bekannt war. Die jetzige Namensgebung geht auf den Ungarn Puhr im Jahr 1933 zurück (Puhr 1933). Bedingt durch das seltene Vorkommen der PAM basieren Erfahrungen und Empfehlungen bezüglich Therapie und Verlauf hauptsächlich auf publizierten Fallserien.

Die idiopathische pulmonale Hämosiderose – auch bekannt als Morbus Ceelen – ist ein seltenes alveoläres Hämorrhagiesyndrom ungeklärter Ursache, welches durch die Trias Eisenmangelanämie, Hämoptysen und pulmonale Infiltrate charakterisiert ist. Bereits 1864 beschrieb Virchow das Bild einer „braunen Lungeninfiltration“. Später erfolgte eine weitere Charakterisierung durch Ceelen (1931) und Waldenstrom (1944). Da alveoläre Einblutungen durch zahlreiche Erkrankungen und Noxen ausgelöst werden können, ist die idiopathische pulmonale Hämosiderose (IPH) eine Ausschlussdiagnose. Verlauf und Prognose der IPH variieren erheblich und sind wesentlich abhängig von einer raschen korrekten Diagnose und dem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie. Ziel dieser Therapie ist die Vermeidung von Rezidiven und der Entwicklung einer Lungenfibrose.

Immunglobulin-G4-assoziierte Erkrankungen werden zunehmend bei Erkrankungen verschiedener Organe diagnostiziert. Es handelt sich um eine immunvermittelte Systemerkrankung, gekennzeichnet durch lymphoplasmazelluläre Gewebsinfiltrationen mit deutlich erhöhtem Anteil von IgG4-positiven Plasmazellen. In diesem Kapitel werden die pleuropulmonalen Manifestationen, ihre Diagnostik, Therapie und Prognose dargestellt.

Der variable Immundefekt (Common Variable Immunodeficiency, CVID) bezeichnet eine Gruppe von angeborenen Immundefekterkrankungen, die durch einen Mangel an Immunglobulin G und A und ein gestörtes Impfansprechen charakterisiert ist. Sie manifestiert sich zumeist im jungen Erwachsenalter mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Bei etwa der Hälfte aller CVID-Patienten treten Autoimmunerkrankungen auf und bei ca. 20 % eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD), die in der Literatur oft als granulomatöse, lymphozytäre interstitielle Lungenerkrankung (GLILD) bezeichnet wird. Verschiedene pathologische Muster sind mit der CVID-ILD assoziiert: Granulome, lymphozytäre Infiltrationen (LIP), seltener auch eine organisierende Pneumonie und die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP). Bei klinischen Symptomen, signifikanten lungenfunktionellen Einschränkungen und/oder progredientem Verlauf ist eine immunsuppressive Therapie indiziert.

Interstitielle Lungenerkrankungen sind im Kindesalter etwa 10-fach seltener als im Erwachsenenalter. Die Erkrankungen lassen sich in solche einteilen, die sowohl bei Kindern und Erwachsenen vorkommen, und in solche, die ausschließlich im Kindesalter auftreten. Des Weiteren gibt es Erkrankungen, die ursprünglich nur im Kindesalter beobachtet wurden und sich nun auch im Erwachsenenalter bemerkbar machen. Als wichtige Entitäten werden die persistierende Tachypnoe des Säuglings (neuroendokrine Zellhyperplasie, NEHI), die pulmonale interstitielle Glykogenose (PIG), die Alveolarproteinose durch GM-CSF-Rezeptor-α-Kettendefekt (CSF2RA), die ABCA3-Defizienz, die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen-assoziierten Erkrankungen und das COPA-Syndrom beschrieben. Selbstverständlich muss eine detaillierte Differenzialdiagnostik viele weitere infrage kommende Erkrankungen berücksichtigen. Fast alle diese Störungen können sich in der Neonatalperiode oder in der Säuglingszeit und im Kleinkindalter manifestieren. Die Diagnostik wird durch die meist fehlende Kooperation der Kinder bei Belastungsuntersuchungen, der Bildgebung oder bioptischen Techniken erschwert und muss von hohen Qualitätsstandards getragen sein, damit nicht unnötige und nicht verwertbare Befunde erhoben werden. Die Therapie hängt von der präzisen Diagnose ab.

Motile Zilien sind Ausstülpungen der Zelloberfläche, die in der Lage sind, aktive Bewegungen auszuführen und dadurch Zellen (z. B. Spermien) oder Flüssigkeiten (z. B. in den Atemwegen) in Bewegung zu setzen. Der Begriff primäre ziliäre Dyskinesie (PCD) beschreibt eine Gruppe genetisch und klinisch heterogener hereditärer Erkrankungen, bei denen die Dysfunktion motiler Zilien zu einer gravierenden Störung der Atemwegsclearance führt. Dies hat eine chronische Sekretretention in den oberen und unteren Atemwegen zur Folge, auf deren Basis es zu chronisch-rezidivierenden Infektionen sowie Inflammationsprozessen und schließlich zu einer irreversiblen Gewebsdestruktion kommt.

Seltene Infektionen der Lunge stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Die auslösenden Erreger sind nicht selten langsam wachsend, schwer nachweisbar und/oder nur unter bestimmten Bedingungen anzüchtbar. Dennoch kann ein Nachweis in Atemwegsmaterialien auch lediglich durch eine Kolonisation bedingt sein. Des Weiteren treten bei seltenen Lungeninfektionen oft ungewöhnliche radiologische Veränderungen auf, welche zu Fehldiagnosen wie z. B. Malignomen oder Tuberkulose führen können. Mischinfektionen komplexer Erreger wie z. B. Tuberkulose und pulmonale Nokardiose erschweren zudem die Diagnostik. Bei seltenen Infektionen, welche mit Milchglasinfiltraten einhergehen (z. B. Pneumocystus-jirovecii-Pneumonie), ist insbesondere in Notfallsituationen COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) eine mögliche Differenzial- und Fehldiagnose. All diese Faktoren führen mitunter zum verzögerten Beginn einer adäquaten Behandlung. Seltene Lungeninfektionen müssen oft langwierig (z. B. über mehrere Monate) und/oder sehr spezifisch antiinfektiv behandelt werden. Fehlbehandlungen können den Zustand des Patienten negativ beeinflussen und zur Entwicklung von Resistenzen führen. Bei bestimmten Infektionen muss zum korrekten Zeitpunkt entschieden werden, ob eine zusätzliche operative Therapie nötig ist. Hauptrisikofaktoren für seltene Lungeninfekte sind Immunsuppression und pulmonale Vorerkrankungen. Doch auch Patienten mit weniger ausgeprägten Risikofaktoren oder ohne relevante Vorerkrankungen können an seltenen Lungeninfektionen erkranken.

Während früher oft der Begriff Cor pulmonale verwendet wurde, spricht man heute meist von der pulmonalen Hypertonie (PH), wenn es um die Belastung des rechten Ventrikels durch geschädigte Lungen geht. Die Welt-Symposien für Pulmonale Hypertonie (WSPH) sind maßgeblich für die internationalen Definitionen und die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie. Die aktuelle WSPH-Leitlinie aus dem Jahr 2015 definiert eine PH durch einen pulmonalen Mitteldruck ≥25 mmHg in Ruhe, mittels Rechtsherzkatheter gemessen, aber im letzten WSPH, 2018, wurde beschlossen, die Definition auf einen pulmonalen Mitteldruck >20 mmHg zu ändern. Wenn dabei der linksatriale Druck im Normalbereich ist (PAWP ≤15 mmHg) und der pulmonale Gefäßwiderstand erhöht ist (PVR >3 WU), spricht man von einer „präkapillären PH“. Die Subgruppe der präkapillären PH-Patienten, ohne zugrunde liegende Lungen- oder Herzerkrankung und ohne chronische Thromboembolie oder sonstige seltene Ursachen (Gruppe 5) definiert die „pulmonal-arterielle Hypertonie“ (PAH). Für die PAH gibt es mehrere zugelassene Medikamente, aber für die anderen Formen der PH gibt es das nicht, abgesehen von der nicht operablen chronisch thromboembolischen PH (CTEPH). Für die CTEPH ist die Therapie der Wahl die Pulmonalisendarterektomie, die in Expertenzentren gegenwärtig eine Mortalität <5 % aufweist. Die PH bei Lungenkrankheiten wird seit der WSPH 2013 so eingeteilt, dass bei chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und kombinierter pulmonaler Fibrose mit Emphysem (CPFE) von einer schweren PH-COPD/PH-CPFE/PH-CPFE gesprochen wird, wenn in Ruhe ein pulmonaler Mitteldruck ≥35 mmHg oder ≥25 mmHg bei einem erniedrigen Herzindex ≤2,0 l/min vorliegt. Ist bei einer schweren PH-Lungenerkrankung nur eine gering bis mittelgradig eingeschränkte Lungenfunktion vorhanden, so ist es auch möglich, dass eine PAH mit begleitender Lungenerkrankung vorliegt. Solche Patienten sollen sich in einem Zentrum vorstellen, welches nicht nur für pulmonale Hypertonie, sondern auch für Lungenkrankheiten ausgewiesen ist. Nach wie vor wird die Diagnose der idiopathischen PAH spät gestellt. Es besteht ein Bedarf sowohl an weiteren nichtinvasiven diagnostischen Methoden als auch an Bewusstsein unter den Ärzten und in der Bevölkerung für diese bedrohliche Krankheit. Luftnot bei Belastung, die weder durch einen kardialen oder pulmonalen Befund noch durch Hypertonie oder Anämie zu erklären ist, sollte den Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie lenken und die Überweisung an ein Expertenzentrum nach sich ziehen.

Das Zwerchfell (= Diaphragma) stellt den wesentlichen Muskel der Inspiration dar und ist aus diesem Grund ein zentraler Bestandteil der Atempumpe. Verschiedene Erkrankungen können zu einer Affektion des Zwerchfells führen und somit eine diaphragmale Funktionsstörung bedingen. Die klinische Präsentation der Patienten mit Zwerchfellparese variiert hierbei stark. Insbesondere bei einseitiger Affektion können die Patienten auch asymptomatisch sein oder nur eine leichte Belastungsdyspnoe verspüren. Bei einigen Patienten kommt es ohne spezifische Therapie zu einer Spontanheilung der Zwerchfellparese, was insbesondere für die idiopathische Zwerchfelllähmung oder Lähmungen aufgrund einer neuralgischen Schulteramyotrophie zutrifft. Die Chancen, dass es zu einer Spontanheilung kommt, nehmen mit der Dauer der Erkrankung ab und sind innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung am größten. Tritt eine Spontanremission nicht ein, stehen zur Therapie der Zwerchfellparese konservative und operative Maßnahmen zur Verfügung. So kann ein spezifisches inspiratorisches Atemmuskeltraining (IMT) bei Patienten mit Zwerchfellparese durchgeführt werden. Bei respiratorischer Insuffizienz muss zudem die Indikation zur Einleitung einer nichtinvasiven Beatmung (NIV) geprüft werden. Bei schwerer Symptomatik, einseitiger Parese und längerem Verlauf sollte im Weiteren aber auch die Indikation zur operativen Therapie mit dem Patienten evaluiert werden. Hierbei wird das paretische Zwerchfell durch eine Raffung des Zwerchfells in Inspirationsstellung fixiert.

Das Swyer-James-Macleod-Syndrom (SJMS), ein einseitiges Lungenemphysem wahrscheinlich als Folge von Atemwegsinfekten in der Kindheit, ist gekennzeichnet durch eine einseitige Hypertransparenz im Röntgenbild und exspiratorisches Air Trapping. Klinisches Bild und Prognose hängen in erster Linie von der Ausbildung sakkulärer Bronchiektasen ab: Wiederholte Atemwegsinfekte können letztlich eine chirurgische Therapie erfordern. Bei zufälliger Diagnose im Erwachsenenalter bestehen kaum Beeinträchtigungen. Die Computertomografie des Thorax ist die diagnostische Methode der Wahl, zum Ausschluss einer endobronchialen Obstruktion einschließlich Fremdkörperaspiration wird im Kindesalter evtl. eine Bronchoskopie erforderlich sein.

Asthma ist eine häufig gestellte Diagnose basierend auf Beschwerden, variabler Obstruktion und bronchialer Hyperreagibilität. Inzwischen wird Asthma als ein Sammelbegriff verstanden, unter dem sich unterschiedliche Phänotypen einordnen. Dies bedeutet, dass auch unterschiedliche pathophysiologische Ursachen der Erkrankung zugrunde liegen. Dies ist besonders für Patienten mit schwierigem bzw. schwerem Asthma wichtig, da evtl. für diese Patientengruppe spezifische Behandlungen zur Verfügung stehen. Bei Verdacht auf ein schwieriges/schweres Asthma sollten die Patienten sehr genau evaluiert und charakterisiert werden, um die Diagnose zu bestätigen, Komorbiditäten zu identifizieren und zu behandeln, auslösende Faktoren zu eliminieren und die Therapie und Therapietreue zu überprüfen. Für Patienten mit schwerer Erkrankung sind für bestimmte Phänotypen spezifische Behandlungen möglich.

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose ist eine seltene, oft erst spät diagnostizierte Atemwegs- und Lungenerkrankung, die auf dem Boden eines allergischen Asthma bronchiale entsteht. Die klinischen Zeichen purulentes Sputum, rezidivierende pulmonale Infiltrate wechselnder Ausprägung bei einer kutan und serologisch nachweisbaren IgE-abhängigen Sensibilisierung gegen A. fumigatus und rekombinante A.-fumigatus-Antigene (oder seltener anderen Schimmelpilzen), gepaart mit einer labortechnisch nachweisbaren, ausgeprägten Eosinophilie und hohen, polyklonalen gesamt-IgE-Titern und dem Nachweis von Bronchiektasen, Mucoid Impaction und fibrotischen Veränderungen sollten die Diagnose einer ABPA nahelegen. Die Therapie umfasst immunsuppressive Behandlung mit systemischen und topischen Kortikosteroiden, Antimykotika und in Zukunft möglicherweise die Immuntherapie mit Anti-IgE- und/oder Anti-Zytokin-Antikörpern. Gesamt-IgE-Spiegel sind zur Therapiesteuerung geeignet.

Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) wird durch Mutationen im SERPINA1-Gen verursacht. Zu den wichtigsten Organmanifestationen gehören die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit führendem Emphysemcharakter, die Leberzirrhose, die c-ANCA-positive Vaskulitis sowie die nekrotisierende Pannikulitis. Die häufigsten Defizienzallele sind Pi*Z und Pi*S (Pi: Proteinase-Inhibitor). Die Mehrzahl der betroffenen Patienten trägt den Genotyp Pi*ZZ. Für diesen Genotyp wird in Europa eine Häufigkeit von ca. 0,01–0,02 % angenommen. Die adäquate Diagnostik des AATM ist mehrstufig und umfasst eine Kombination verschiedener Labormethoden. Hierbei kommen die Messung des Serumspiegels, die isoelektrische Fokussierung und die Bestimmung der Genotypen zur Anwendung. Die Behandlung des AATM entspricht in weiten Teilen der Behandlung der COPD. Darüber hinaus kann der Krankheitsverlauf der pulmonalen Manifestation durch eine Substitution des fehlenden Proteins (Augmentationstherapie) verlangsamt werden. In Endstadien kann eine Lungen- oder Lebertransplantation notwendig sein.

Nach wie vor wird die Vocal Cord Dysfunction als Ursache von nicht behandelbaren Atemnotsymptomen unterschätzt. Dies kann in Einzelfällen zu tragischen Verläufen führen. Als Schlüssel zur Diagnose ist die gezielte Anamnese anzusehen, die eine zielführende Diagnostik ermöglicht. Der endgültige diagnostische Beweis kann sich mitunter schwierig gestalten. Insbesondere die Kombination von VCD-Beschwerden mit einem gleichzeitig bestehenden Asthma bronchiale bietet selbst für den Experten ein oft verwirrendes klinisches Bild. VCD-Atemnotanfälle sind nicht elektiv auslösbar und diagnostisch wegen der raschen Selbstlimitierung oft nicht oder nur unzureichend zu beweisen. Die Lungenfunktion bietet selten hinweisgebende Befunde. Daher muss die Diagnose unter Einbeziehung der Anamnese mitunter klinisch im Sinne ausreichender Wahrscheinlichkeit gestellt werden. Der möglichst exakten Schilderung der Dyspnoe durch den Patienten kommt dabei zentrale Bedeutung zu, kann doch nur er selbst die Charakteristik der Atemnot exakt beschreiben. Therapeutisch kommen differenzierte multimodale Verfahren zum Einsatz. Wichtig ist es v. a., die Patienten genau über ihr Krankheitsbild zu informieren.

Die pulmonalen Manifestationen hämatoonkologischer Erkrankungen umfassen eine Vielzahl sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder. Darunter finden sich zum einen maligne Erkrankungen mit direkter oder indirekter Lungenbeteiligung, zum anderen pulmonale Komplikationen nach Chemotherapie, nach allogener Stammzelltransplantation und nach CAR-T-Zelltherapie. Die allogene Stammzelltransplantation ist die Behandlungsmethode der Wahl bei vielen hämatoonkologischen Krankheitsbildern. Zu dem sehr heterogenen Bild der pulmonalen Komplikationen nach Stammzelltransplantation gehören neben verschiedenen Infektionen auch therapiebedingte Ursachen sowie die GvHD (Graft versus Host Disease) und auf endothelialer Schädigung basierende Erkrankungen („endothelial injury syndromes“), wie z. B. das idiopathische Pneumoniesyndrom (IPS) oder die pulmonale veno-okklusive Erkrankung. Die z. T. hohe Letalität erfordert eine rasche Diagnosestellung. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Hämatoonkologen, Pneumologen, Radiologen und Pathologen ist daher essenziell.

In diesem Kapitel werden pulmonale Manifestationen dargestellt, die in Verbindung mit Erkrankungen der Verdauungsorgane, d. h. des Gastrointestinaltrakts, der Leber, Gallenblase und des Pankreas auftreten. Der Fokus liegt hierbei sowohl auf der Rolle der GERD bei pulmonalen Erkrankungen als auch auf pulmonalen Zirkulationsstörungen bei Lebererkrankungen/portaler Hypertension. Des Weiteren kommen pulmonale Komplikationen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und bei malignen Erkrankungen zur Darstellung.

Das Kapitel fasst die anatomischen Grundlagen, die Klassifikation, die Bildgebung und die klinische Präsentation der Erkrankungen der kleinen Atemwege zusammen. Der Terminus „Bronchiolitis“ bezeichnet eine große Gruppe von primären oder sekundären Erkrankungen der kleinen Atemwege unterschiedlichster Ätiologie, Histopathologie, Klinik und Prognose. Aufgrund dieser Variabilität sowie der unspezifischen Symptome und Befunde ist eine bronchioläre Erkrankung oft nicht unmittelbar ersichtlich. Sekundäre Formen treten im Rahmen gut definierter Entitäten auf, z. B. bei Kollagenosen, Infektionen, Inhalation von Noxen. Sie stehen unmittelbar mit dem zugrunde liegenden pathologischen Prozess in Zusammenhang. Bei den selteneren primären Formen liegt eine isolierte Manifestation der kleinen Atemwege vor, die sich nicht auf eine identifizierbare Ursache zurückführen lässt. Die Diagnose beruht auf der integrierten Bewertung von Anamnese, Klinik (Husten, Dyspnoe), körperlichem Untersuchungsbefund (systemische oder pulmonale Infektion, Obstruktion, Überblähung), Lungenfunktion und v. a. dem HRCT mit den charakteristischen Veränderungen (Tree-in-bud-Zeichen, zentrilobuläre Noduli und Mosaikmuster). Die Therapie sekundärer Formen orientiert sich an der Grunderkrankung. Die Behandlung der primären Bronchiolitiden hängt von der jeweiligen Form ab. Bei idiopathischen Formen kommt eine Kombination aus Makroliden und Kortison in Betracht.

Isolierte Erkrankungen des zentralen Bronchialsystems sind selten. Oft sind es jedoch Blickdiagnosen mit typischen Veränderungen sowohl benigner wie maligner Genese.

Die Bronchitis plastica ist ein seltenes, klinisch definiertes Krankheitsbild ungeklärter Ätiologie, das meist im Rahmen einer pulmonalen oder kardiologischen Grunderkrankung auftritt. Krankheitsdefinierend sind große Bronchialausgüsse von überwiegend zäher, gummiartiger Konsistenz, die spontan abgehustet oder bronchoskopisch extrahiert werden. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten und ist am häufigsten bei Kindern zu finden. Die Ätiologie ist in vielen Fällen unklar. Wahrscheinlich ist für die Ausgussentstehung das Zusammentreffen mehrerer Faktoren notwendig. Der Nachweis eines pathologischen Flusses in den bronchopulmonalen Lymphbahnen durch MR-Lymphangiografie gewinnt zunehmend an Bedeutung. Das klinische Spektrum reicht von unspezifischen Symptomen wie Husten oder Fieber bis zu lebensbedrohlicher respiratorischer Insuffizienz und Asphyxie bei Verlegung zentraler Atemwege durch mobilisiertes Ausgussmaterial. Das Röntgenbild kann Infiltrate oder Atelektasen zeigen. Therapeutisch kommen neben der Behandlung einer eventuellen Grunderkrankung interventionelle Maßnahmen bei Nachweis eines pathologischen Lymphflusses sowie bronchoskopische Interventionen zur Ausgussentfernung und verschiedene antiinflammatorische, mukolytische und fibrinolytische Medikamente zum Einsatz. Die Prognose ist bei behandelbarer Grunderkrankung meist gut.