Depressive Störungen

Seit 50 Jahren werden Hypothesen entwickelt, wonach depressive Erkrankungen mit einer Verminderung der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin zusammenhängen sollen – sog. Monoamindefizithypothesen: Serotoninmangelhypothese (Coppen 1967; Maes und Meltzer 1995) und Katecholamin-/ Noradrenalinmangelhypothese (Schildkraut 1965). Hauptunterstützung erfuhren diese Neurotransmitterhypothesen durch die Aufklärung des Wirkmechanismus der Antidepressiva. Diese Pharmaka erhöhen die Aminkonzentrationen im synaptischen Spalt entweder durch Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und/oder Serotonin oder durch Blockade des Abbaus der genannten Neurotransmitter.

In die gleiche Richtung wiesen Forschungen über die Wirkungsweise von Reserpin. Es löst typischerweise Depression aus. Eine Reserpingabe führt zu einer Konzentrationsverringerung biogener Amine im Gehirn sowie zur Entleerung der Noradrenalinspeicher in den präsynaptischen Vesikeln.

Heute steht es außer Frage, dass bei depressiven Störungen Veränderungen der Neurotransmission vorliegen, es wurde aber die Dysfunktion weiterer Neurotransmitter postuliert. In der folgenden Übersicht sind replizierte pathologische Befunde zusammengefasst.

In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass depressive Patienten im Vergleich zu Gesunden erhöhte Katecholaminspiegel bzw. erniedrigte Konzentrationen der Noradrenalin- bzw. Serotoninmetabolite MHPG bzw. 5-HIES aufweisen (Anand und Charney 2000; Elhwuegi 2004). Bei suizidalen Patienten fand sich ein erniedrigter Serotonin- bzw. 5-HIES-Liquorspiegel (Übersichten in Asberg et al. 1976; Malone und Mann 1996). Eine australische Studie fand bei Depressiven einen erhöhten Serotoninumsatz im Jugularvenenblut, der vom 5-HTT-Genotyp beeinflusst wurde und sich unter Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) reduzierte (Barton et al. 2008). Belegt ist, dass ein kurzfristiger Abfall der Tryptophankonzentration bei remittierten depressiven Patienten zu einem Rezidiv führen kann (Smith et al. 1997). Depletionsexperimente sprechen dafür, dass Antidepressiva eine Neubahnung der Signaltransduktionsmechanismen im jeweils primär angestoßenen Neurotransmittersystem bewirken (SSRI-Responder rezidivierten nach Serotonindepletion, NRI-Responder unter Noradrenalindepletion; Übersicht in Müller 2002).

Ebenfalls von Bedeutung ist das dritte zentrale aminerge Transmittersystem mit dem Neurotransmitter Dopamin. Vor allem Depressive mit psychomotorischer Verlangsamung zeigten einen reduzierten Dopaminumsatz und eine verminderte Sensitivität zentraler Dopaminrezeptoren. Im Rahmen des M. Parkinson treten gehäuft Depressionen auf. Das dopaminerge Belohnungs-(Reward-)System scheint für Anhedonie und Antriebsminderung von Bedeutung zu sein (Ebert und Lammers 1997; Papakostas 2006). Alle drei Neurotransmittersysteme sind komplex miteinander verschaltet, sodass der spezifische Angriff an nur einem Target in einem Neurotransmittersystem immer auch die anderen Transmittersysteme mit beeinflusst (Blier 2013, 2014). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass auch Funktionsstörungen des GABAergen und glutamatergen Systems in die Pathogenese von Depressionen involviert sein dürften.

Die genaue Rolle der Katecholamine in der Ätiopathogenese depressiver Störungen ist bis heute noch nicht geklärt, zweifelsfrei stellen noradrenerge und serotonerge Effekte aber einen wichtigen Wirkmechanismus von Antidepressiva dar (Übersicht s. Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen).

Die Hypothese einer verminderten GABAergen Funktion bei Depressionen stützt sich v. a. auf reduzierte GABA-Konzentrationen in Plasma und Liquor Depressiver. Auch das glutamaterge System ist in die Pathophysiologie der Depression involviert, Studien zeigen eine kortikale Glutamatdysfunktion bei Depressiven. Stressinduzierte Glutamatfreisetzung in limbisch-kortikalen Regionen ist mit morphologisch-zytoarchitektonischen Neuronenveränderungen assoziiert (Neuroplastizität; Mitchell und Baker 2010). Glutamat-/N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antagonisten wie Ketamin besitzen rasch einsetzende antidepressive Effekte (Ritter et al. 2014). Die glutamaterge Depressionshypothese postuliert eine gesteigerte Aktivität des glutamatergen Systems, bei unbehandelten Depressiven wurden mittels Magnetresonanzspektroskopie erhöhte Glutamatkonzentrationen gefunden (Sanacora et al. 2004). Als weiterer Serummarker wurde das in Astro- und Oligodendroglia lokalisierte S100B bei Depressiven beschrieben (Schroeter et al. 2008).

Aus klinischer Sicht werden spezifische Symptome (z. B. Antrieb, Konzentration, Zwangssymptome, Angst, Interesse) sowie Depressionssubtypen (u. a. psychotische, gehemmte, ängstlich-agitierte Depression) mit spezifischen Neurotransmitterveränderungen (noradrenerg, serotonerg, dopaminerg) und den entsprechenden selektiven Antidepressiva in Verbindung gebracht, entsprechende empirische Nachweise in kontrollierten Studien stehen hierzu aber aus (Nutt 2008).

An Stelle der Betrachtung isolierter Neurotransmitterveränderungen trat das Konzept der Dysbalance verschiedener Neurotransmitter (Elhwuegi 2004).

Auf Rezeptorebene wurden v. a. Veränderungen der Dichte und Empfindlichkeit von Rezeptoren beschrieben. So zeigte die Untersuchung der neurobiochemischen Wirkungen der Antidepressiva, dass es nach der akuten Wirkung auf die Neurotransmission u. a. zu einer Herabregulierung von β-Rezeptoren („β-Down-Regulation“) kommt, die in etwa der verzögert einsetzenden klinischen Wirkung (sog. Wirklatenz der Antidepressiva) entspricht (Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen).

Aufgrund moderner molekular-pharmakologischer Befunde wird heute davon ausgegangen, dass die Beeinflussung der Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt lediglich den ersten Schritt einer Kaskade von Vorgängen darstellt, die unter dem Einfluss von Signaltransduktionsmechanismen – Proteinkinasen (PKA) und Transkriptionsfaktoren wie z. B. CREB (cAMP response element binding protein) – auf zellulärer Ebene zu einer veränderten Genexpression führt. Als Endstrecke für Neurotransmitter wurden Kaskaden von intrazellulären Reaktionen (Kopplung zwischen Rezeptoren und G-Proteinen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, „Second-messenger-Systeme“) identifiziert, die via Genexpression zu zahlreichen adaptiven Veränderungen führen (Haenisch und Bonisch 2011). In den letzten Jahren wurden Veränderungen langkettiger Fettsäuren (PUFA) beschrieben, die für membrangebundene Signaltransduktionssysteme von Bedeutung sind (Übersicht in Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen).

Neue Befunde gehen von einer erhöhten Aktivität der sauren Sphingomyelinase (ASM) in Lysosomen Depressiver aus. Das aus ASM hervorgehende Lipid Ceramid fungiert als Signalüberträger wichtiger zelluläre Mechanismen. Antidepressiva wie Amitriptylin hemmen ASM und reduzieren Ceramid im Hippocampus (Kornhuber et al. 2009; Gulbins et al. 2015).

In den letzten Jahren fand die Neurogenesehypothese – eine Verminderung der Neurogenese sei die Ursache der Depression – große Beachtung in der Depressionsforschung. Auch eine gestörte synaptische oder neuronale Plastizität (stimulusgetriggerte funktionelle Anpassungen neuronaler Kreisprozesse) wird als eine mögliche neurobiologische Ursache für depressive Störungen angesehen (synaptische Plastizitätshypothese). Für diese sollen u. a. Veränderungen an Kalziumionenkanälen eine Rolle spielen (Normann et al. 2007). Jüngst wurde belegt, dass bei Patienten mit Major Depression die kortikale Neuvernetzung im Sinne einer verminderten synaptischen Plastizität verlangsamt war, nach Remission normalisierte sich die Hirnaktivität wieder (Kuhn et al. 2015).

Andere experimentelle Studien beschrieben bei Depressiven erniedrigte Plasmakonzentrationen an BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – also eine herabgesetzte Bildung neurotropher Faktoren als Ausdruck einer Störung der neuronalen Plastizität –, welche unter Antidepressivabehandlung signifikant zunahmen (Masi und Brovedani 2011; Mikoteit et al. 2014; Stuke et al. 2012; Sen et al. 2008). Hieraus wurden eine neurotrophe Hypothese der Depression und eine neurotrophe bzw. neuroprotektive Wirkung von Antidepressiva und Lithium bei chronischer Gabe abgeleitet (Duman 2004; Einzelheiten Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen). Auch durch oxidativen Stress infolge der Bildung von freien Radikalen soll es zu neurodegenerativen Effekten bei Depressionen kommen (Maes et al. 2009). Für die Antidepressivawirkung wurde neben Neurogeneseeffekten auch die Stimulation der Gliogenese im präfrontalen Kortex hypostasiert.

Ein Teil der Depressiven weist eine latente Hypothyreose , erniedrigte Trijodthyronin (T₃)- und niedrigere TSH-Plasmakonzentrationen auf. Stimulation mit Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) führt bei Depressiven gehäuft zu einer reduzierten TSH-Response (Rao et al. 1996; Übersicht in Fountoulakis et al. 2006).

Bei dem Krankheitsbild der Major Depression wurde von verschiedenen Forschergruppen eine verminderte Wachstumshormon(GH)-Response auf Clonidin beschrieben (Ansseau et al. 1988). CRH hemmt die gonadale und die GH-Achse. Die vermehrte Kortisolsekretion und die verminderte Sekretion von GH und IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) sowie die verminderte Sekretion der Geschlechtshormone können zu einer reduzierten Knochenneubildung bzw. vermehrten Knochenresorption führen (Sievers et al. 2014).

Das in der Epiphyse synthetisierte, nächtlich ausgeschüttete Hormon spielt via Melatoninrezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus eine Rolle für die zirkadiane Rhythmik (innere biologische Uhr; Wirz-Justice 2009, s. Abschn. Chronobiologie und Abb. 2).

Ein plötzlicher Abfall gonadaler Steroide postpartal scheint das Auftreten von Wochenbettdepressionen zu begünstigen (Payne 2003). Die pathophysiologische Rolle von Östrogenen ist umstritten. Bislang unklar ist, ob eine prämenstruelle dysphorische Störung (Übersicht in Lenzinger et al. 1997) zur Entwicklung einer depressiven Störung prädisponiert. Das Nahen der Menopause stellt offenbar ein signifikant erhöhtes Risiko für eine erste depressive Episode dar. Das Risiko scheint umso höher zu sein, je früher die Wechseljahre beginnen und je mehr körperliche Symptome wie Hitzewallungen bestehen (Cohen et al. 2006b).

Bei älteren Männern und auch bei Frauen wurden erniedrigte Testosteronspiegel in Verbindung mit depressiven Störungen beschrieben (Shores et al. 2005; Giltay et al. 2012), niedrige Hormonspiegel von Leptin und Ghrelin waren mit depressivem Verhalten assoziiert, chronischer Stress senkte Serumleptinspiegel und erhöhte Serumghrelinspiegel (Schmidt et al. 2011).

Trizyklische Antidepressiva (= NSMRI, nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer) wie Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin oder Nortriptylin haben sich bei der Behandlung von Depressionen seit vielen Jahren bewährt und erwiesen sich bei ca. 70 % der Patienten in kontrollierten Studien als wirksam (Übersichten in Bielski und Friedel 1976; Barbui und Hotopf 2001; Laux 2002, 2008). Die Dosierung erfolgt in der Regel einschleichend (initial 50–75 mg/d), bei schwereren depressiven Episoden sind auch ambulant nicht selten Tagesdosen von 150 mg erforderlich. Die empfohlenen Plasmakonzentrationsbereiche sind im Anhang A5 wiedergegeben. Gut belegt ist das „therapeutische Fenster“ für Nortriptylin (Åsberg et al. 1971).

Hierzu zählen die Präparate Maprotilin, Mianserin (chemisch auch Mirtazapin) sowie Trazodon . Maprotilin kann sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Nebenwirkungsprofil als trizyklikumähnlich charakterisiert werden.

In vielen Ländern haben sich inzwischen serotoninselektive Antidepressiva als „first line“ Standardantidepressiva etabliert (Dupuy et al. 2011). In Deutschland sind derzeit 6 serotoninselektive Rückaufnahmehemmer (SSRI) verfügbar. Hinsichtlich ihrer Wirksamkeit sind diese Substanzen – basierend auf Tagesdosen von 20 mg Fluoxetin/20 mg Paroxetin/20 mg Citalopram/10 mg, Escitalopram/50 mg Sertralin/150 mg Fluvoxamin – vergleichbar (Übersichten in Kasper et al. 2002; Stahl 2011), wobei höhere Dosen in der Regel nicht zu einer erhöhten Wirksamkeit führen. Für Escitalopram (Übersicht: Waugh und Goa 2003) wurde in kontrollierten Vergleichsstudien eine Überlegenheit gegenüber Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin belegt (Montgomery und Möller 2009). Die einfache Verordnung (1 Tablette/Tag) impliziert, dass die in der ambulanten Praxis nicht seltene Unterdosierung von Antidepressiva bei diesen Substanzen wegfällt. Verschiedene Untersuchungen konnten belegen, dass SSRI in 60–90 % der Fälle adäquat dosiert verordnet wurden, während dies bei Trizyklika nur in 8–46 % der Fall war (Donoghue und Tylee 1996). Auch wurde eine höhere Compliance beschrieben (Barbui et al. 2003).

Zu den neueren Antidepressiva zählen noradrenalin- und serotoninselektive Antidepressiva (SNRI/NaSSA) sowie ein noradrenalinselektives Antidepressivum (NRI oder NARI). Zu den Erstgenannten gehören Duloxetin (Übersicht: Frampton und Plosker 2007; Volz 2009), Venlafaxin (Übersicht: Smith et al. 2002), Mirtazapin (Übersicht: Croom et al. 2009) und Milnacipran (Übersichten: Nakagawa et al. 2009), zu Letzterem Reboxetin. Für die sog. dualen Antidepressiva Duloxetin, Venlafaxin und Mirtazapin liegen Studien und Metaanalysen einer möglicherweise überlegenen Wirksamkeit gegenüber SSRI vor (s. Abschn. Wirkpotenz im Vergleich), auch wird eine Wirkungsäquivalenz mit Trizyklika und möglicherweise ein rascherer Wirkungseintritt angenommen (Watanabe et al. 2008). Das noradrenalinselektive Reboxetin wirkt deutlich aktivierend (Übersichten: Messer et al. 2005; Papakostas et al. 2008b).

Seit 2007 ist der selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) Bupropion zur Depressionstherapie in Deutschland zugelassen. Die Substanz besitzt ein aktivierendes Profil und wird in den USA häufig zur Augmentation eingesetzt (Übersicht: Sasse et al. 2008).

Seit 2009 ist in Deutschland Agomelatin verfügbar. Der Melatonin-MT₁/MT₂-Rezeptoragonist und Serotonin 5-HT_2C-Rezeptorantagonist scheint insbesondere den im Rahmen der Depression gestörten Schlaf-wach-Rhythmus zu normalisieren (Übersichten: Kennedy und Rizvi 2010; Guaiana et al. 2013).

Diese Antidepressiva weisen eine Kombination unterschiedlicher Angriffspunkte und Wirkmechanismen auf. Im Falle der neu zugelassenen Substanz Vortioxetin sind dies Effekte auf prä- und postsynaptische Serotoninrezeptoren sowie eine Hemmung des Serotonintransporters. Besondere Wirkeffekte auf kognitive Funktionen wurden beschrieben (Messer und Goemann 2014; Garnock-Jones 2014).

Eine Sonderstellung unter den Antidepressiva nehmen die Monoaminoxidasehemmer (MAOH) ein (Übersicht: Laux et al. 1995). Verfügbar sind der irreversible, nichtselektive MAO-Hemmer Tranylcypromin (Übersichten: Frieling und Bleich 2006; Laux und Ulrich 2006) sowie der reversible MAO-A-Hemmer (RIMA) Moclobemid (Übersicht: Bonnet 2003). MAOH wird eine besondere Wirksamkeit bei sog. atypischen Depressionen attestiert, Tranylcypromin wird v. a. bei sog. therapieresistenten Depressionen eingesetzt (s. a. Sogenannte therapieresistente, chronische Depression (TRD) in Abschn. 7.7). Trotz entsprechender Expertenempfehlungen werden irreversible MAOH (zu) selten verordnet (Shulman et al. 2013; Grady und Stahl 2012).

Bei leicht- bis mittelgradigen Depressionen kann – insbesondere wenn beim Patienten eine entsprechende Attitüde und Präferenz besteht – ein Behandlungsversuch mit einem Johanniskrautpräparat (Hypericumextrakt) gemacht werden.

Kontrollierte Untersuchungen der letzten Jahre an ambulanten Patienten belegen die Wirksamkeit für einige Hypericum-perforatum-Extrakte vs. Citalopram, Paroxetin und Sertralin u. a. (Gastpar und Zeller 2005; Szegedi et al. 2005; Gastpar 2013). Negative Studien liegen z. B. von Bjerkenstedt et al. (2005), eine eingeschränkt positive Metaanalyse von Linde et al. (2005) vor. Eine positive Langzeitstudie wurde von Kasper et al. (2008) vorgelegt.

Klinisch-praktisch ist darauf hinzuweisen, dass bei vielen Präparaten eine nicht ausreichende Dosierung (mindestens 900 mg Extrakt/Tag!) erfolgt, auch wird die Zulassung nicht nach den gleichen strengen Regeln wie bei synthetischen Psychopharmaka vorgenommen.

Es konnte gezeigt werden, dass der Hyperforinanteil des Johanniskrautextrakts für die Wirkung entscheidend ist. Diese beinhaltet eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA und L-Glutamat (Müller 2003). Zu bemerken ist, dass Johanniskraut zu den häufigen „Selbstmedikationen“ zählt (Over-the-Counter-Medikation) und über die Hälfte der Selbstanwender ihren Arzt über die Selbstmedikation nicht informiert (Linden et al. 2008). Dies ist angesichts möglicher Interaktionen zu beachten (s. Abschn. Interaktionen und Kontraindikationen).

Hierzu zählt das auch als Hypnotikum eingesetzte sedierende Trizyklikum Trimipramin, das keine Effekte auf die noradrenerge oder serotonerge Neurotransmission besitzt. Sulpirid wirkt niedrig dosiert (50–150 mg/d) dopaminerg und kann als „Second-Line-Antidepressivum“ eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit einem anderen Antidepressivum erfolglos war (Rüther et al. 1999). Für Amisulprid liegen v. a. französische kontrollierte positive Studien vor, insbesondere für den Einsatz bei Dysthymie (Lecrubier et al. 1997; Cassano und Jori 2002). Dopaminerge Effekte dürften für die antidepressive Wirkung dieser Substanzen ähnlich wie bei Dopaminagonisten verantwortlich sein (Lemke 2007).

Das seit 1988 in Frankreich, seit 2012 in Deutschland verfügbare Tianeptin moduliert glutamaterge Mechanismen, beeinflusst die Neuroplastizität und verkürzt die Verweildauer von Serotonin an der Synapse. Die Wirkung scheint denen der SSRI vergleichbar (Kasper und McEwen 2008; Volz 2012).

Abb. 17 stellt übersichtlich eine historische Synopsis der Entwicklung antidepressiver Wirksubstanzen dar.

Summarisch ging die Entwicklung von nichtselektiven zu hochselektiven (serotonergen) Substanzen, dann zu Substanzen mit dualem (serotonerg und noradrenerg, dopaminerg und noradrenerg) Wirkmechanismus, schließlich zu multimodalen Substanzen mit kombinierten Wirkmechanismen.

In den USA zur Depressionsbehandlung zugelassen wurden der nichtselektive irreversible MAO-Hemmer Selegilin (transdermal) und der Venlafaxin-Metabolit Desvenlafaxin. Experimentelle Studien liegen u. a. vor über das antimuskarinerge Scopolamin, den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonisten Ketamin (Narkosemittel), Botulinumtoxin/(Botox)-Injektionen und über den COX-2-Hemmer Celecoxib. Ketamin wird in subanästhetischen Dosen bei therapieresistenten Depressionen eingesetzt (Ritter et al. 2014), Botulinumtoxin wird einmalig in die Glabellaregion injiziert und unterbricht die Facial-Feedback-Schleife durch gezielte Hemmung mimischer Muskel (Magid et al. 2015; Krüger et al. 2016). Ein neuer Review von 14 Studien mit über 6200 Patienten ergab Hinweise für eine antidepressive Wirksamkeit antiinflammatorischer Substanzen und Zytokinhemmer. Die meisten Daten liegen hierbei für Celecoxib vor (Köhler et al. 2014).

Gemäß der Übersicht von Brunello et al. (2002) bestehen keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen noradrenalinselektiven TZA und SSRI, alle neueren Antidepressiva wurden als gleich wirksam charakterisiert (Hansen et al. 2005; Kroenke et al. 2001). Einige Untersuchungen – z. B. von der „Danish University Antidepressant Group“ – wiesen schon vor längerer Zeit darauf hin, dass TZA (Amitriptylin, Clomipramin) bei schweren Depressionen im Vergleich zu neueren Antidepressiva (SSRI, Moclobemid) wirksamer sind (DUAG 1990, 1993; Anderson 2000). Barbui und Hotopf (2001) kamen in ihrer Metaanalyse von 186 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zum Ergebnis einer besseren Wirksamkeit, aber schlechteren Verträglichkeit von Amitriptylin. Hieraus wurde die Empfehlung abgeleitet, neuere, besser verträgliche Antidepressiva primär bei ambulanten, Amitriptylin bei stationär behandelten Patienten einzusetzen (Barbui et al. 2004). Bei den Vergleichen ist u. a. zu berücksichtigen, dass die zumeist eingesetzte Hamilton-Depressionsskala (sedierende) trizyklische Antidepressiva begünstigt und neuere Antidepressiva wie die SSRI benachteiligt (Überbetonung von Schlaf- und Sedierungsitems, Fehlen kognitiver, psychomotorischer Items).

Hinsichtlich der neueren „dual“ wirkenden (selektiv noradrenerg und selektiv serotonerg) Antidepressiva Venlafaxin und Duloxetin sowie für Mirtazapin wurden, basierend auf Metaanalysen und RCT, Wirksamkeitsvorteile gegenüber SSRI postuliert (Smith et al. 2002; Goldstein et al. 2004; Thase et al. 2001, 2004; Papakostas et al. 2007). Auch für das „dual serotonerge“ Escitalopram wurde eine Überlegenheit gegenüber dem SSRI Citalopram, Wirkäquivalenz mit Venlafaxin beschrieben (Moore et al. 2005). Einige Metaanalysen kamen zu dem Ergebnis, dass den Antidepressiva Clomipramin, Escitalopram und Venlafaxin eine höhere Wirksamkeit zukommt (Montgomery et al. 2007; Nemeroff et al. 2008; Schmitt et al. 2009; Cipriani et al. 2009; Bauer et al. 2009; Montgomery und Möller 2009). Andere fanden keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen den neueren Antidepressiva in Allgemeinpraxisstudien (66 Studien mit über 15.000 Patienten, Linde et al. 2015) bzw. in einer neuen methodischen Reanalyse der Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani (Del Re et al. 2013). Die vielzitierte Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani et al. (2009) ergab für Escitalopram und Sertralin das beste Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Akzeptanz/Verträglichkeit, hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich um eine direkte und indirekte Netzwerk-Metaanalyse handelt (Tab. 10). Die Methodik erfordert hohe Standards, die z. T. nicht erfüllt werden und zu falsch positiven Ergebnissen führen können (Del Re et al. 2013; Kiefer et al. 2015).

Jüngst kam eine neue Netzwerk-Metaanalyse basierend auf 76 Head-to-Head-RCT von 10 Antidepressiva zu dem Ergebnis, dass in der akuten Behandlung von Major Depression Mirtazapin und Agomelatin bezüglich Response und Remission am wirksamsten waren, Mirtazapin und Duloxetin bezüglich Reduktion der Hamilton-Scores. Agomelatin, Escitalopram und Sertralin wurden am besten toleriert. Die Autoren attestierten deshalb Agomelatin, Escitalopram und Mirtazapin die beste Balance zwischen Wirksamkeit und Tolerabilität (Khoo et al. 2015).

Für einzelne Antidepressiva wird neben zusätzlichen Indikationen – z. B. serotonerge Substanzen bei Zwangsstörungen, Angst- und Panikstörungen – eine differenzielle Wirkung auf einzelne Depressionssymptome postuliert. So zeigte Escitalopram im Vergleich zu Nortriptylin eine bessere Wirksamkeit auf Stimmungssymptome und kognitive Symptome, Nortriptylin war bezüglich neurovegetativer Symptome günstiger (Uher et al. 2009). Für Duloxetin wurde eine besondere Wirksamkeit auf die Schmerzsymptomatik beschrieben (McCleane 2008), für Trimipramin auf wahnhafte Depressionen (Künzel et al. 2009), für Mirtazapin und Agomelatin auf Schlafstörungen bzw. den Schlaf-wach-Rhythmus, für Vortioxetin bzgl. kognitiver Symptome (Otte 2015).

Je nach Datenbasis treten bei ca. 25–64 % der mit Antidepressiva behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf (Bet et al. 2013; Saveanu et al. 2015). In klinischen Studien sind UAW typischerweise unterrepräsentiert, im europäischen Pharmakovigilanzprogramm AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) fand sich bei über 53.000 überwachten stationär behandelten Patienten eine schwere UAW-Rate von 0,9 % (Degner et al. 2010). Insgesamt treten schwere UAW in einer Häufigkeit zwischen 0,5 und 2,5 % auf. Die Beurteilung, ob Nebenwirkungen der Medikation vorliegen oder es sich um Residualsymptome handelt, kann schwierig sein. Fava et al. (2006) zeigten dies in ihrer Studie anhand der Häufigkeit von körperlichen und kognitiven Symptomen bei mit Antidepressiva behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen treten typischerweise zu Beginn der Behandlung auf und lassen im Verlauf nach. Bei Auftreten unerwarteter UAW oder von Nebenwirkungen unter geringer Dosierung empfiehlt sich ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM), um das Vorliegen von Poor-Metabolizern von Cytochrom-P450-Enzymen (z. B. CYP2D6) zu identifizieren (s. Kap. Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie). Ursächlich können genetische Polymorphismen z. B. des Serotonintransporters 5-HTTLPR (Serotonin-Transporter-linked polymorphic region) zugrunde liegen. Diskutiert wird deshalb die Durchführung einer Phäno- oder Genotypisierung (Serretti et al. 2007; Hiemke et al. 2011).

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Antidepressiva gehören v. a. folgende:

Die möglichen typischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen neuerer/nichttrizyklischer Antidepressiva basierend auf den Fachinformationen und der klinischen Studienlage sind in Tab. 12 zusammengefasst.

Multimorbidität und die häufige Polypharmazie machen heute – v. a. auch im Konsiliardienst – Kenntnisse zu Interaktionen unverzichtbar (Kap. Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie und Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Computergestützte Datenbanken (z. B. http://www.psiac.de; https://www.mediq.ch/, zugegriffen am 22.07.2016) bieten einen stets aktuellen und leichten Zugang. Tab. 15 fasst die klinisch wichtigsten bei der Verordnung von Antidepressiva zu beachtenden Arzneimittelwechselwirkungen/-interaktionen zusammen.

Zur Vorhersage pharmakokinetischer Wechselwirkungen sind Kenntnisse über die jeweiligen Substrataffinitäten und die Hemm- oder Induktionseigenschaften der betreffenden Arzneimittel notwendig (s. Tab. 5 und 6 in Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen sowie Tab. 8 und 9 in Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).

Für pharmakokinetische Interaktionen ist das für die Metabolisierung entscheidende Cytochrom-P450-Isoenzymsystem von entscheidender Bedeutung. Besonders potente Inhibitoren des CYP2D6-Isoenzyms sind Fluoxetin und Paroxetin. Von den SSRI bieten Citalopram, Escitalopram und Sertralin, von den NRI und SNRI Reboxetin und Venlafaxin den Vorteil, dass sie die Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht oder nur minimal hemmen und entsprechende Arzneimittelinteraktionen nicht zu erwarten sind. Agomelatin und Duloxetin sind Substrate des CYP1A2 – gemeinsame Gabe mit Ciprofloxazin führt zu teilweise massiven Erhöhungen der Plasmaspiegel. Bei Rauchern können die Spiegel deutlich erniedrigt sein (Hiemke et al. 2011).

Johanniskraut-/Hypericum-Extrakte sind sehr gut verträglich, als starker Induktor des CYP3A4 besitzt Johanniskraut aber ein hohes Interaktionspotenzial mit Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin), Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir) sowie oralen Kontrazeptiva. Zu den klinisch relevanten und potenziell gefährlichen Auswirkungen zählen Abschwächung der antiviralen bzw. immunsuppressiven Wirkung bzw. Zwischenblutungen und ungewollte Schwangerschaft.

Zusätzlich zu beachten sind pharmakokinetische Interaktionen mit Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft).

Zu den wichtigsten bei Antidepressiva zu beachtenden pharmakodynamischen Wechselwirkungen zählen

Antidepressiva dürfen nicht angewandt werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen die betreffende Substanz, bei akuter Intoxikation mit zentral dämpfenden Pharmaka (z. B. Hypnotika, Analgetika) sowie Alkohol, bei akutem Harnverhalt, Delirien und Manien.

Grundsätzlich ist das Risiko embryo- und fetotoxischer sowie postnataler Effekte einer Medikation gegenüber den Risiken einer Exazerbation oder eines Rezidivs der psychischen Erkrankung sorgfältig und individuell abzuwägen (Prinzip der Nutzen-Risiko-Abwägung; Rohde und Schäfer 2010). Bei psychisch kranken Schwangeren muss unabhängig von einer Psychopharmakamedikation von einem erhöhten (Wieder-)Erkrankungsrisiko (insbesondere postpartal) ausgegangen werden. Mögliche Auswirkungen einer pränatalen Psychopharmakaexposition auf das Kind sind Fehlbildung (Teratogenität), perinatale (peripartale) Toxizität und postnatale Entwicklungs- und Verhaltensstörungen (Verhaltensteratogenität).

Die Entscheidung pro oder kontra Psychopharmaka in der Schwangerschaft kann nur auf Basis einer relativ schwachen Datenlage getroffen werden. Übersichten zur Frage der Antidepressivaverordnung bei schwangeren und stillenden Müttern finden sich u. a. bei Gentile 2005; Eberhard-Gran et al. 2006; Alwan und Friedman 2009; Rohde und Schäfer 2010; Furu et al. 2015 sowie bei Larsen et al. 2015.

Es ist wichtig zu wissen, dass das Basisrisiko für Fehlbildungen (ohne Arzneitherapie), die sog. spontane Fehlbildungsrate ca. 3 % beträgt. Insgesamt ist von keinem eindeutigen Risiko durch Antidepressiva auszugehen, als Mittel der 1. Wahl gelten Sertralin, Citalopram und Amitriptylin, für eine stabil auf Mirtazapin oder Venlafaxin eingestellt Schwangere gibt es keinen Grund zur Umstellung, nicht empfohlen werden Clomipramin und Paroxetin (Rohde und Schäfer 2010; Furu et al. 2015; Larsen et al. 2015).

Ein aktueller Cochrane-Review konstatiert die Überlegenheit von SSRI über Placebo in der Behandlung postnataler Depressionen (Molyneaux et al. 2014).

Die Datenlage bezüglich Stillen ist bislang unbefriedigend, für Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, Paroxetin und Sertralin dürfte infolge minimaler Brustmilchkonzentrationen für Säuglinge kein Stillrisiko bestehen (Näheres Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit).

Wie in Abb. 13c dargestellt, beginnt die Erhaltungstherapie nach Remission der Symptomatik im Sinne einer Remissionsstabilisierungsphase. Diese ist durch eine erhöhte psychobiologische Vulnerabilität definiert und umfasst einen Zeitraum von ca. 6–18 Monaten. Die Wirksamkeit von trizyklischen und neueren Antidepressiva (z. B. SSRI) scheint auch für diesen Behandlungsabschnitt vergleichbar. Als mögliche Vorteile der neueren Antidepressiva gelten auch hier die insgesamt bessere Verträglichkeit bzw. geringere Nebenwirkungsrate sowie die damit in Zusammenhang stehende höhere Patientencompliance.

Die antidepressive Wirkung von Schlafentzug bei Patienten mit Melancholie ist seit den 1960er-Jahren bekannt. Wegweisend waren die von vielen Patienten beschriebenen Tagesschwankungen der Stimmung sowie positive Erfahrungsberichte (endogen) Depressiver nach durchwachten Nächten. Die erste systematische Untersuchung mit dem Nachweis der antidepressiven Wirksamkeit des Schlafentzugs wurde von Pflug und Tölle (1971) durchgeführt. Systematische Untersuchungen ergaben, dass sowohl totaler Schlafentzug als auch sog. partieller Schlafentzug in der zweiten Nachthälfte ab 1.30 Uhr sich positiv auf die Stimmung auswirken können. Erwartungsgemäß sprechen Patienten mit ausgeprägtem Morgentief signifikant besser auf Schlafentzug an als Patienten ohne deutliche Tagesschwankungen der Stimmungslage.

Etwa 60 % der Patienten respondieren mit einer deutlichen Stimmungsverbesserung am Morgen nach der durchwachten Nacht positiv auf Schlafentzug (Übersicht in Wirz-Justice et al. 2005).

Näheres s. Kap. Schlafentzugsbehandlung.

Die behaviorale Depressionstherapie/Verhaltenstherapie (VT) geht davon aus, dass Depressionen durch das Verhalten (Aktivitäten) und spezifische Kognitionen ausgelöst und aufrechterhalten werden (Kap. Verhaltenstherapie – Grundlagen und klinische Anwendungsprinzipien). Sie basiert auf dem Verstärkerverlustmodell und dem kognitionstheoretischen Modell (Lewinsohn und Beck). Der Verstärkermangel führt zu reduziertem aktiven Verhalten und schließlich zu den depressionstypischen Symptomen Rückzug, Passivität und Vermeidung. Im Sinne verzerrter kognitiver Schemata und systematischer Denkfehler sehen Depressive sich selbst, ihre Zukunft und die Umgebung („kognitive Triade“) negativ. Ein Circulus vitiosus entsteht durch soziale Verstärkung des depressiven Verhaltens durch vermehrte Zuwendung von Familienangehörigen, Freunden, Arbeitskollegen und Therapeuten. Tab. 19 gibt eine Übersicht zu Behandlungselementen und -ablauf, Abb. 20 ein schematisches Modell (vgl. auch Abb. 4).

Der Therapeut nimmt eine aktive, ermunternd-anleitende Rolle ein, zur Unterstützung dienen Arbeitsmaterialien (Manuale). Im Durchschnitt werden 12–20 wöchentliche Sitzungen durchgeführt, einzeln oder in der Gruppe.

Kognitive Therapien basieren auf kognitionspsychologischen Ansätzen, zu ihnen gehören die Verfahren nach Beck et al. (1992) sowie die Theorie der erlernten Hilflosigkeit nach Seligman (1975). Ziel der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) ist die Korrektur dysfunktionaler Gedankenprozesse im Rahmen der negativen kognitiven Triade. Initial steht eine sorgfältige Analyse der depressiv verzerrten Wahrnehmungen und Einstellungen unter Zuhilfenahme protokollierter Selbstbeobachtung im Vordergrund. Patient und Therapeut identifizieren Probleme, erkennen die individuellen (kognitiven) Blockaden, eruieren Alternativen und prüfen diese. Die erarbeiteten Kognitionen werden auf logische Fehler (z. B. selektive Abstraktion, dichotomes Denken, Personalisierung) untersucht und einer Realitätstestung unterzogen mithilfe von Beispielen aus dem Leben des Patienten. Es entsteht so eine neue Sichtweise von Situationen und Problemen.

Das Hinterfragen der rationalen Überzeugung durch den Therapeuten geschieht unter Anwendung des sog. sokratischen Dialogs, bei welchem der Therapeut dem Patienten durch gelenktes Fragen hilft, zu neuen Bewertungen und Einstellungen zu gelangen (Reattribuierung, kognitive Neubenennung). Essenziell ist die Bearbeitung der Wechselbeziehung von Kognition und Affekt im Sinne eines Negativfeedbacks. Die neuen Bewertungen werden in relevanten Problembereichen erprobt und in Form von Hausaufgaben angewandt. Die Rolle des Therapeuten ist direktiv, strukturierend, erklärend-aktiv. Die strukturierte, problemzentrierte Kurzbehandlung umfasst durchschnittlich 20 wöchentliche Sitzungen einzeln oder in der Gruppe. Es existieren elaborierte Behandlungs- und Trainingsmanuale (Tauber und Nisch 2011; Beck 2013; Hautzinger 2013; Losekamp und Konrad 2016). Zu den Behandlungsschwerpunkten gehören:

Wichtigstes Instrument des Aktivitätsaufbaus ist ein Wochen- und Tagesplan mit täglicher Selbstbeobachtung und der Erstellung einer Liste persönlicher Verstärker und angenehmer Aktivitäten. Entscheidend ist das Erkennen des Zusammenhangs von Handeln und Fühlen sowie des wechselseitigen Einflusses von Aktivitäten und Befinden. Zur Erlangung sozialer Kompetenz wird ein Selbstsicherheitstraining (Wünsche äußern, Nein sagen etc.) üblicherweise in der Gruppe, evtl. videounterstützt, durchgeführt. Ergänzend haben sich Rollenspiele bewährt.

In Tab. 20 ist ein Beispielprotokoll aus der kognitiven Verhaltenstherapie wiedergegeben.

Die kognitive Therapie ist von allen psychologischen Depressionstherapien am umfassendsten evaluiert (über 150 RCT). Es wurden hohe Erfolgsquoten gefunden (Übersichten: Ekers et al. 2007; Cuijpers et al. 2013).

Untersuchungen belegen die vergleichbare Wirksamkeit mit der Pharmakotherapie, aber auch die Abhängigkeit von Therapeutenfaktoren (De Maat et al. 2006). Bei n = 240 mäßig- bis schwergradigen Depressionen betrug z. B. die Responserate nach 8 Wochen unter Medikation 50 %, unter KVT 43 %, unter Placebo 25 %. Die Remissionsraten nach 16 Wochen lagen unter Medikation bei 46 %, unter KVT bei 40 % (DeRubeis et al. 2005).

In den letzten Jahren standen Studien zu Langzeiteffekten und zur Rezidivprophylaxe im Vordergrund. Hierbei konnten für die KVT anhaltende Effekte verifiziert werden (Fava et al. 2004; Hollon et al. 2005; Bockting et al. 2009; Risch et al. 2012). So ergab eine 2-Jahres-Katamnese, dass remittierte Patienten mit einer rezidivierenden depressiven Störung bei einer zusätzlichen Gruppen-KVT (8 Sitzungen über 16 Wochen) im Vergleich zur üblichen Behandlung (Arztvisite und Medikation) signifikant weniger Rezidive aufwiesen (46 vs. 72 %). Eine Metaanalyse von 28 Studien mit 1880 Patienten kam zu dem Ergebnis, dass Patienten nach einer KVT gegenüber allein medikamentös Behandelten ein geringeres Rezidivrisiko binnen eines Jahres aufwiesen (Vittengl et al. 2007). In einer neuen Metaanalyse zur Rezidivprophylaxe bei Major Depression, basierend auf 25 RCT, kamen die Autoren zu dem Ergebnis, dass psychologische Interventionen dem TAU („treatment as usual“) sowie einer Erhaltungstherapie mit Antidepressiva signifikant überlegen waren (relatives Risiko [RR] = 0,64; NNT = 5 bzw. RR = 0,83; NNT = 13; Biesheuvel-Leliefel et al. 2015).

Zur Frage des Wirkmechanismus einer KVT wurden in den letzten Jahren auch zerebrale Bildgebungsstudien durchgeführt (fMRT, PET, MRS). Eine aktuelle Übersicht kommt zu dem Ergebnis, dass eine KVT zu messbaren biologischen Hirnveränderungen u. a. im anterioren cingulären Kortex (ACC) und im Amygdala/Hippocampus-Komplex führt (Franklin et al. 2015).

Die IPT wurde von Klerman und Weissman entwickelt, basiert auf der Interpersonellen Schule Sullivans und der Bindungstheorie Bowlbys und verbindet psychodynamische Elemente mit verhaltenstherapeutischen Grundsätzen (Klerman et al. 1984). Psychische Störungen werden v. a. als misslungene Versuche betrachtet, sich an belastende Umweltbedingungen (z. B. Verlust von Bezugspersonen) anzupassen, wobei das psychosoziale und interpersonelle Umfeld des Patienten/Klienten eine zentrale Rolle spielt. Das Verfahren ist semistrukturiert zeitlich begrenzt (12–20, in der Regel 16 Sitzungen), bearbeitet schwerpunktmäßig aktuelle Beziehungsmuster und -probleme und setzt direkt an den Lebensbezügen an. Basis sind interpersonelle Konsequenzen der Depression, d. h. Bearbeitung von Verhaltenskonsequenzen wie Rückzug, Negativismus und Abwehrmechanismen. Als Techniken werden direkte Fragen und Exploration sowie „encouragement of affect“ angewandt. Der Therapeut nimmt keine neutrale, sondern eine aktive Rolle ein. Fokus sind aktuelle Probleme und Möglichkeiten der Problembewältigung, nicht ihrer Erklärung. Ziele der IPT sind Symptomreduktion, Verbesserung der partnerschaftlichen Beziehungen sowie Bewältigung aktueller, belastender Situationen.

Ausgehend von der Erfahrung, dass chronisch Depressive nur unbefriedigend auf eine kognitive Verhaltenstherapie oder interpersonelle Psychotherapie ansprechen, entwickelte McCullough ein spezifisches Verfahren, bei dem behaviorale, kognitive, psychodynamische und interpersonelle Strategien integriert werden (McCullough 2006). Ausgangspunkt ist ein („erwachsener“) Patient, der sich emotional, interpersonell und sozial auf dem Stand eines präoperatorischen Kindes befindet, d. h. ein begrenztes kognitives Leistungs- und Funktionsniveau sowie eine geringe Änderungsmotivation aufweist. Als charakteristisch für den chronisch Depressiven wird eine empathie- und kontaktarme Ich-Orientierung mit monologisierender Sprache und Negierung der Ansicht anderer angenommen. Initial wird der Patient gebeten, eine Liste seiner prägenden Bezugspersonen zu erstellen und typische Reaktionsmuster zu beschreiben. Eine schematische Darstellung der Therapieelemente ist in Abb. 21 wiedergegeben:

Hauptziele des CBASP sind, dass der Patient die Konsequenzen seines chronisch depressiven Verhaltens und seine negativen Stimuli auf andere erkennt und soziale Interaktions- und Bewältigungsstrategien entwickelt. Zu den speziellen Behandlungstechniken gehören die als behaviorale Technik im Zentrum stehende Situationsanalyse (Explorations- und Lösungsphase), interpersonelle Therapietechniken (Liste prägender Beziehungen, Aufarbeitung negativer oder traumatisierender zwischenmenschlicher Erfahrungen), Übertragung und Diskriminationsübungen (Diskriminationslernen zwischen dem Verhalten des Therapeuten und dem Verhalten von Bezugspersonen, therapeutische Beziehung als Übungsfeld) sowie der Aufbau von Verhaltensfertigkeiten. Zu den therapeutischen Übertragungsproblemen zählen die Domänen Nähe/Intimität, Fehler/Versagen, emotionale Bedürftigkeit und negativer Affekt. Zu den kritischen interpersonellen Brennpunkten („Hot-Spots“) zählen das Äußern eigener Bedürfnisse, Versagen und Fehler machen, negative Gefühle gegenüber anderen ausdrücken und Intimität.

CBASP ist direktiver und strukturierter als die IPT, erfordert das persönliche Einbringen des Therapeuten, setzt ein geringeres kognitives Leistungsniveau als die KVT voraus und fokussiert auf die Patient-Therapeut-Beziehung. Die Wirksamkeit wurde durch mehrere kontrollierte Studien nachgewiesen (Übersichten: Schramm et al. 2006; Schoepf et al. 2007). Die besten Wirkeffekte scheint CBASP bei der Patientengruppe zu zeigen, für die es ursprünglich konzipiert wurde: chronisch Depressive mit frühem Beginn im Rahmen früher Traumatisierungen sowie bei komorbider Persönlichkeitsstörung (außer Borderlinestörungen).

Ein Praxisanleitungsbuch wurde von Brakemeier und Normann vorgelegt (2012). Einzelheiten s. Kap. Interaktionsfokussierte Psychotherapie chronischer Depression nach dem „Cognitive Behavorial Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP).

Im Zentrum der tiefenpsychologisch fundierten Psychotherapie Depressiver steht die Rolle von Verlust- und Enttäuschungserlebnissen in der Kindheit. Im Sinne des triebtheoretischen Modell Freuds kommt es zur Fixierung auf der oralen Entwicklungsstufe und zu Defiziten in der Ich- und Objektbeziehung (Abb. 3). Als depressiver Grundkonflikt wird die Entstehung einer überstarken Abhängigkeit von äußeren oder inneren Objekten (z. B. in Form von überstarken Wünschen nach Anerkennung und Versorgung) auf dem Boden eines labilen Selbstwertgefühls bzw. einer unsicheren Bindung (Verlusterfahrungen, Traumatisierungen) bezeichnet.

Aus der häufig unbewussten Spannung zwischen Autonomie- und Abhängigkeits-/Versorgungswünschen entsteht die depressive Vulnerabilität. Verlusterlebnisse, Kränkungen und Schwellensituationen stellen die typischen Auslösesituationen für Depressionen dar. In der psychodynamischen Behandlung wird dann der aufgedeckte grundlegende Konflikt über positive Beziehungserfahrungen bearbeitet. Nach Benedetti ist dabei entscheidend, dass dem Patienten mit Hilfe des Therapeuten allmählich bewusst wird, dass und wie er selbst am Entstehen seiner Depression beteiligt ist. Da Depressive eine Anklammerungstendenz, Aggressionsvermeidung sowie nicht selten zähe Widerstände aufweisen, muss bei der Behandlung Depressiver Gegenübertragungsreaktionen besondere Beachtung geschenkt werden (Übersicht in Thomae und Kächele 2006). Im Fokus der Therapie stehen die Bearbeitung der gehemmten Aggressivität, von Schuldgefühlen, Beziehungswünschen, der hohen Kränkbarkeit und überzogener Selbstansprüche. Näheres s. Kap. Psychodynamische Psychotherapie – Grundlagen und klinische Anwendungen.

Für psychodynamische Kurzpsychotherapien liegen einzelne Studien mit Wirksamkeitsnachweis vor (Abbass et al. 2014; s. Metaanalysen von Leichsenring et al. 2001; Leichsenring 2005). Die meisten positiven Daten basieren auf naturalistischen Studien (Bond 2006).

Daten zu psychoanalytischen Langzeittherapien liegen nur spärlich vor. Unkontrollierte naturalistische Katamnesestudien von Leuzinger-Bohleber et al. (2001) und Sandell et al. (2001) über 6,5 bzw. 3 Jahre kamen zu positiven Ergebnissen, allerdings können die eingeschlossenen Patienten nicht als repräsentativ für definierte Depressionen angesehen werden und die Resultate beziehen sich oft auf „komplexe Störungen“ (Leichsenring und Rabung 2011). Eine quasi-experimentelle Studie mit 367 ambulanten Patienten verglich die Effektivität einer Problemlösetherapie, kurzzeitpsychodynamischer und langzeitpsychodynamischer Therapie und psychoanalytischer Therapie über 5 Jahre. In allen Behandlungsgruppen kam es in diesem Zeitraum zu einer Symptomreduktion und Verbesserung psychosozialer Parameter, im ersten Jahr waren Kurzzeittherapien effektiver als die Psychoanalyse, Letztere war im 5-Jahres-Follow-up am effektivsten. Die Autoren betonen, dass vor Konklusionen über die relative Effektivität der Psychoanalyse genau zu definieren ist, welche Patienten für dieses Verfahren geeignet sind (Knekt et al. 2011).

Postakut bzw. im Intervall kann die typische Persönlichkeitsstruktur Depressiver (depressive, narzisstische und hypernom-heteronome Struktur, Typus melancholicus) tiefenpsychologisch-psychoanalytisch bearbeitet werden (Übersicht in Mundt 1996). Die depressive Struktur umfasst asthenisch, unsicher-dependente Züge resultierend aus symbiotischen Abhängigkeitsbeziehungen, abgewehrten aggressiven Impulsen, (früh-)kindlicher Mangelerfahrung (Attachmentdefizit, „orale Frustration“). Abnorme Kränkbarkeit und Rollenfixierung im Sinne einer Überanpassung (Tellenbach 1983; Kraus 1995) stellen die Hauptcharakteristika der beiden anderen Strukturen dar.

Die Ergebnisse einzelner kontrollierter Studien bei leicht- bis mittelgradigen ambulant behandelten Depressionen hinsichtlich der Wirksamkeitsvorteile kombinierter Akutbehandlungen sind inkonsistent. Keller et al. (2000) beschrieben bei älteren chronisch Depressiven bereits nach 12-wöchiger Behandlung eine Überlegenheit der Kombinationstherapie, für de Jonghe et al. (2001) war die Kombination in ihrer 6-monatigen randomisierten Studie von zweifelhaftem Nutzen. Schramm et al. (2007) beschrieben v. a. bei früh traumatisierten Patienten eine signifikante Überlegenheit der mit IPT plus Pharmakotherapie behandelten Patienten im Vergleich zur medikamentösen Standardbehandlung. Eine zusätzliche KVT-Gruppentherapie war bei rezidivierenden Depressionen einer rein medikamentösen Therapie (TAU, „treatment as usual“) in der Rezidivprophylaxe überlegen (Bockting et al. 2005); Hollon et al. (1992) verglichen Imipramin (200–300 mg über 9 Wochen) mit kognitiver Verhaltenstherapie und der Kombination beider Behandlungen. Hinsichtlich der Effizienz zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede. Hautzinger et al. (1996) verglichen Amitriptylin (150 mg/d) und kognitive Verhaltenstherapie alleine oder in Kombination bei 191 unipolar, nichtendogen depressiven Patienten (DSM III-R Major Depression bzw. Dysthymie). Die stationären und ambulanten Psychiatriepatienten wurden über 8 Wochen mit 3-mal wöchentlicher stützender Beratung behandelt. Sowohl ambulante als auch stationäre Patienten profitierten von allen Behandlungen gleich gut.

Zur stationären Depressionskombinationsbehandlung liegen folgende Untersuchungen vor: Eine Freiburger Studie legte ein positives Ergebnis für die Kombination von interpersoneller Psychotherapie mit Standardpsychopharmakotherapie bei 124 schwer bzw. chronisch depressiven Patienten sowohl nach 5 Wochen als auch nach 3 Monaten vor (Schramm et al. 2007). Eine Berliner Studie konnte ebenfalls Wirkeffekte einer zusätzlichen KVT auf die Reduktion depressiver Symptome bei stationären Patienten belegen, auch die Remissionsraten waren signifikant höher (60–72 % vs. 43–51 %) (Köhler et al. 2013a). Analog fand eine Münchner RCT nach 5-wöchiger Behandlung sowie nach 3 und 12 Monaten bei Patienten, die kombiniert mit interpersoneller Psychotherapie und Pharmakotherapie behandelt wurden, eine signifikant stärkere Reduktion des HAMD-Scores als bei Patienten ohne Psychotherapie. Nach 5 Jahren war der Unterschied allerdings nicht mehr signifikant, es profitierten nur Patienten mit einem Trauma von der IPT (Zobel et al. 2011).

Die kontrollierten Studien der letzten Jahre konnten belegen, dass insbesondere bei schweren Depressionen, aber auch bei Dysthymie medikamentöse und psychologische Kombinationsbehandlungen der jeweiligen Einzeltherapie überlegen waren. So kamen sowohl Hollon et al. (2014) als auch Sutej et al. (2006) zu dem Ergebnis, dass die Kombinationsbehandlung bei schweren Depressionen vorteilhaft ist. Auch in der Metaanalyse von Thase et al. (1997) war die Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie bei schweren Depressionen wirksamer als die jeweilige Monotherapie (Abb. 22).

In der Erhaltungs- und Langzeittherapie sind die Vorteile einer Kombinationsbehandlung offenkundiger:

Frank et al. (1990) konstatieren, dass eine kombinierte Rezidivprophylaxetherapie deutlich geringere Rückfallraten aufweist (in ihrer Studie 7,6 % vs. 12–48 % unter Antidepressivamonotherapie). Eine Verlaufsstudie nach Akutbehandlung entweder mit kognitiver Psychotherapie oder Pharmakotherapie über einen Zeitraum von 2 Jahren zeigte für die Patientengruppe, die während der Akutbehandlung mit kognitiver Psychotherapie behandelt wurde, eine geringere Rezidivrate (Shea et al. 1992). Eine kontrollierte Studie an 187 Altersdepressiven konnte nachweisen, dass eine kombinierte Behandlung mit Nortriptylin und IPT effektiver als die jeweilige Monotherapie war. Die Rezidivraten innerhalb von 3 Jahren betrugen unter Nortriptylin plus IPT 20 %, unter Nortriptylin alleine 43 %, unter IPT 64 % und unter Placebo 90 % (Reynolds et al. 1999). In der Studie von Hollon et al. (2005) wurden Patienten 24 Monate nach Absetzen einer erfolgreichen KVT oder Fortsetzen der erfolgreichen Pharmakotherapie nachuntersucht. Nach Beendigung der KVT kam es nur bei 30 %, bei Fortführen der Medikation bei 47 %, nach Absetzen bei 76 % zu Rezidiven. Metaanalysen zeigten, dass die Rückfallraten nach Beendigung der kognitiven Therapie signifikant geringer waren als nach Absetzen der medikamentösen Therapie (DeRubeis et al. 2008). Zur Wirksamkeit psychodynamischer Therapien liegen nur wenige kontrollierte Studien vor: Maina et al. (2009) zeigten an 92 Patienten, dass nach naturalistischem 4-Jahres-Verlauf inital (12 Monate) kombiniert mit Pharmaka behandelte Patienten eine signifikant niedrigere Rückfallrate (27,5 % vs. 46,9 %) aufwiesen. Die Datenanalyse von 3 RCT mit „Short Psychodynamic Supportive Psychotherapy“ ergab aus Sicht von Therapeuten, Patienten und unabhängigen Beobachtern unterschiedliche Ergebnisse und insgesamt Vorteile für die Kombination mit Pharmakotherapie (de Maat et al. 2008).

Vielfach wird angenommen, dass Psychopharmaka und Psychotherapie über unterschiedliche Mechanismen bei verschiedenen Patientenpopulationen wirken. Hierbei spielen Krankheitsmodellvorstellungen der Patienten (biologisch-medizinisch-somatisch orientiert vs. psychologisch-psychodynamisch orientiert), aber auch der Therapeuten eine erhebliche Rolle. So nehmen offenbar Psychotherapeuten bei der Beurteilung einer Kasuistik im Vergleich zu Psychiatern häufiger eine reaktive Ätiologie und Neurose an, während Psychiater häufiger von einer endogenen Ätiologie ausgehen, öfter eine Psychose diagnostizieren und eine Psychopharmakotherapie empfehlen (Thiel et al. 1998). Ebenfalls von Bedeutung sind die Therapieerwartungen vonseiten des Patienten (Symptomreduktion vs. Ich-Entwicklung) – wer von Psychotherapie oder der Pharmakotherapie überzeugt ist, weist höhere Responseraten bei der jeweiligen Therapie auf (s. oben; Kocsis et al. 2009).