Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Gerd Laux

Depressive Störungen

Das Spektrum unipolarer depressiver Erkrankungen macht den Hauptteil affektiver Störungen aus und gehört mit einer Inzidenz von ca. 8–20 % zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Ursache und Entstehung sind multifaktoriell bedingt. Neben genetischen Faktoren und biologischer Disposition spielen, je nach Art der depressiven Erkrankung, (persönlichkeits-)psychologische und psychosoziale Faktoren zumindest im Sinne der Auslösung eine Rolle. Aufgrund von klinischen Leitsymptomen, Schweregrad und Verlaufscharakteristika können verschiedene Krankheitsformen, v. a. die depressive Episode, die rezidivierende depressive Störung und die Dysthymie unterschieden werden. Bei rechtzeitiger Diagnose und adäquater Therapie kann die Prognose trotz des häufig rezidivierenden Verlaufs und des Suizidrisikos als gut bezeichnet werden, wenngleich Chronifizierungen und sog. therapieresistente Depressionen in einer Häufigkeit von 15–30 % vorkommen. Therapeutisch stehen die Pharmakotherapie mit Antidepressiva sowie störungsorientierte Psychotherapieverfahren im Vordergrund. Zur Erhaltungs-/Langzeittherapie bzw. Rezidivprophylaxe werden neben Antidepressiva und Stimmungsstabilisierern (kognitive) Verhaltenstherapieverfahren eingesetzt.

Einleitung, Definition

Große internationale epidemiologische und gesundheitsökonomische Studien haben die herausragende Bedeutung depressiver Erkrankungen belegt: Verglichen sowohl mit anderen psychischen Erkrankungen als auch mit allen anderen nichtpsychiatrischen Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus sowie kardio- oder zerebrovaskulären Erkrankungen kommt nach der „Burden of Disease Study“ von WHO und Weltbank – gemessen an dem zentralen Indikator DALYs („Disability-adjusted Life Years“) – in den Industrienationen der unipolaren Major Depression größte Bedeutung zu (Murray et al. 2013; Whiteford et al. 2013; Ferrari et al. 2013; Kap. Einführung). Depressive Erkrankungen verursachen v. a. indirekte Krankheitskosten durch Krankheitstage/Produktionsausfall und Frühberentungen, aber auch direkte Kosten aufgrund zahlloser überflüssiger somatischer Untersuchungen wegen körperlicher Beschwerden infolge nicht erkannter bzw. diagnostizierter Depressionen. Die mit depressiven Erkrankungen assoziierte Suizidalität besitzt angesichts ihrer Häufigkeit neben ihrer persönlich-familiären Tragik ebenfalls große gesundheitsökonomische Bedeutung (Kap. Suizidalität).
Die Bedeutung von Depressionen im Erwerbsalter wird zum einen daran deutlich, dass die Fehlzeiten aufgrund von Depressionen in den Jahren von 2000–2013 deutlich angestiegen sind. Die gemeldete Arbeitsunfähigkeit dauerte mit durchschnittlich 64 Tagen besonders lange und rund 6 % der Erwerbspersonen erhielten innerhalb des Jahres 2013 mindestens eine Antidepressivaverordnung. In Deutschland stehen Depressionen jetzt unter den zu Arbeitsunfähigkeit führenden Gesundheitsstörungen an der Spitze, Frühberentungen erfolgen zu einem Drittel wegen Depressionen (Depressionsatlas 2015). Das Statistische Bundesamt gab 2010 die direkten Behandlungskosten für Depressionen mit 5,2 Mrd. € an, die individuellen Behandlungskosten werden auf jährlich ca. 2500–5000 € taxiert (Salize et al. 2004; Völkl et al. 2007). Die jährlichen Gesamtkosten werden auf ca. 16 Mrd. € geschätzt (Krauth et al. 2014). In einer schwedischen Datenanalyse ergaben sich jährliche Kosten pro Patient von ca. 17.000 € (milde Depression 14.200 €, schwere Depression 21.500 €), indirekte Krankheitskosten machten 88 % der Kosten aus (Ekman et al. 2013). Jüngst belegte eine Studie bei deutschen Allgemeinärzten die hohen Behandlungskosten von Altersdepressionen für das gesamte Gesundheitssystem (Bock et al. 2016).
Durch sog. Awareness-Programme, Initiativen verschiedener Gremien (z. B. Kompetenznetz Depression/Suizidalität; Deutsches Bündnis gegen Depression; Stiftung Deutsche Depressionshilfe) werden derzeit intensive Anstrengungen unternommen, das Erkennen und professionelle Behandeln von Depressionen zu verbessern. Angesichts einer massiven Zunahme der Verordnung von Antidepressiva und einer zu beobachtenden Ausweitung von „Depressionsdiagnosen“ bedarf es allerdings heute mehr denn je einer exakten Diagnostik und Indikationsstellung therapeutischer Interventionen (Parker 2005).
Hauptcharakteristikum einer depressiven Episode ist eine depressive Verstimmung, einhergehend mit Verlust von Interesse oder Freude. Veränderungen der Psychomotorik zeigen sich entweder in Form einer Antriebshemmung oder einer ängstlichen Agitiertheit sowie einem reduzierten Energieniveau. Neben verschiedenen körperlichen Funktionsbeeinträchtigungen, wie z. B. Schlafstörungen und Appetitlosigkeit, prägen Gefühle von Wertlosigkeit oder Schuld, Konzentrationsstörungen sowie Suizidgedanken das klinische Bild. Beim Auftreten mehrerer Krankheitsphasen wird von einer rezidivierenden depressiven Störung gesprochen. Weitere Charakterisierungen umfassen die Ausprägung des Schweregrades, das Vorhandensein „somatisch-melancholisch-endogener Symptome“, psychotische Merkmale und den Remissionsgrad.
Bei einer Dysthymie (syn. Dysthymia) handelt es sich um eine chronische depressive Verstimmung (mit einer Dauer von mehr als 2 Jahren). Einzelne Episoden erfüllen nicht die Kriterien einer rezidivierenden depressiven Störung. Das Krankheitsbild gehört zu den anhaltenden affektiven Störungen.

Epidemiologie

Depressionen gehören heute zu den wichtigsten „Volkskrankheiten“ (Kap. Epidemiologie psychischer Störungen). Exakte Zahlen zur Häufigkeit hängen von Stichproben- und Diagnosekriterien sowie Untersuchungsinstrumenten ab. Basierend auf standardisierten und operationalisierten Messinstrumenten sind in den letzten Jahren relativ zuverlässige Prävalenz- und Inzidenzraten in verschiedenen Kulturkreisen und Ländern – mit methodologischen Einschränkungen – erhoben worden.
National wie international liegt die Lebenszeitprävalenz für depressive Störungen bei 13–20 %, die 12-Monats-Prävalenz bei 4–11 % (Hasin et al. 2006; Jacobi et al. 2014).
In einer deutschen Allgemeinarztstudie lag die Depressions-„Erkennensrate“ nur bei 45 % (Sielk et al. 2009; „diagnostisches Defizit“ ). Ein Review der europäischen Studien gibt für die 1-Jahres-Prävalenz der Major Depression ca. 5 % an (Paykel et al. 2005). Die Replikation der großen US-amerikanischen „National Comorbidity Study“ (NCS-R) anhand von DSM-IV-Kriterien ergab eine 1-Jahres-Prävalenz für Major Depression von 9,5 % (Kessler et al. 2005).
Für die EU-Staaten wurde eine 1-Jahres-Prävalenz für Major Depression von 6,9 % ohne substanzielle Ländervariation gefunden, die DALY-Rate für die unipolare Depression lag an der Spitze aller psychischen und neurologischen Erkrankungen (Wittchen et al. 2011; s. Kap. Einführung, Abb. 1).
Die Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland und ihr Zusatzmodul „Psychische Gesundheit“ (DEGS1-MH), basierend auf einer bevölkerungsrepräsentativen Erwachsenenstichprobe (18–79 Jahre, n = 5317), ergab anhand ausführlicher Interviews für die unipolare Depression eine 12-Monats-Prävalenz von 7,7 % (Frauen 10,6 %, Männer 4,8 %; Major Depression 6 %) (Jacobi et al. 2014). Eine depressive Symptomatik anhand des Patient-Health-Questionnaire (PHQ-9 > 10 Punkte) bestand bei 8,1 % der Erwachsenen (Frauen 10,2 %, Männer 6,1 %) mit höchster Prävalenz in der Altersgruppe von 18–29 Jahren. Die depressive Symptomatik nahm bei beiden Geschlechtern mit abnehmendem sozioökonomischen Status zu. Die Lebenszeitprävalenz einer aus ärztlichen Interviews diagnostizierten Depression betrug 11,6 % (Frauen 15,4 %, Männer 7,8 %) (Busch et al. 2013). Weniger als die Hälfte aller Betroffenen berichtete, aktuell wegen psychischer Probleme in Behandlung zu stehen (10–40 % in Abhängigkeit von der Anzahl der Diagnosen – „therapeutisches Defizit“).
In der Hausarztstudie „Depression 2000“ waren Depressionen die häufigsten psychischen Störungen, 11 % erfüllten die Kriterien einer depressiven Episode. 26 % erhielten keine Diagnose einer psychischen Störung, 19 % nicht die einer Depression, in 34 % der Fälle gaben die Ärzte wahrscheinliche Depression an, nur 21 % wurden definitiv erkannt (Wittchen und Pittrow 2002).
Frauen haben ein etwa doppelt so hohes Erkrankungsrisiko wie Männer, mit steigendem Alter und nach einer WHO-Kohortenstudie in den letzten Jahrzehnten nähern sich die Geschlechtsverteilungen an (Jacobi et al. 2014; Seedat et al. 2009). Ersterkrankungen zeigen bei Frauen einen früheren Krankheitsbeginn. Bei der saisonalen Depression (SAD) überwiegen Frauen mit ca. 75 %.
Die Angaben zur Prävalenz von Altersdepression en schwanken erheblich: In der Berliner Altersstudie wiesen knapp 5 % der über 70-Jährigen eine Major Depression auf, ca. 10 % erfüllten die Kriterien der Diagnose Depression (Linden et al. 1998). Die 12-Monatsprävalenz in Heimen liegt bei 15–25. Eine Metaanalyse von 9 europäischen Studien (EURODEP) kam zu einer Prävalenz von 8,8–23,6 %, im Mittel von 12,3 % (n = 13.808 über 65-Jährige; Copeland et al. 2004). Ein Review ergab eine Prävalenz in Privathaushalten von 1–10 %, für Heimbewohner von 14–42 % und betonte erhebliche methodologische Differenzen (Djernes 2006). Eine Kohortenstudie von 5653 nichtdementen >56-Jährigen in Rotterdam ergab eine 8-Jahres-Depressionsinzidenzrate von 7 % (Luijendijk et al. 2008).
Ein großer internationaler Haushaltssurvey mit über 42.000 Interviewten kam zu dem Ergebnis, dass die Prävalenz depressiver Störungen mit dem Alter abnahm bei gleichzeitiger Zunahme (chronischer) körperlicher (Schmerz-)Symptome und hoher Komorbidität bei Depressiven (Scott et al. 2008). Ein akuteller Review kommt zu dem Ergebnis, dass fast 20 % der Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) an einer Minor Depression leiden (Polyakova et al. 2014). Jüngst ergab die AgeMooDe-Studie bei >75-Jährigen eine Depressionsprävalenz von ca. 17 % (Major Depression 7 %). Die niedrigere Depressionsrate bei den >65-Jährigen wird mit höherer Resilienz und Copingstrategien Älterer in Verbindung gebracht (Fiske et al. 2009).
Untersuchungen zur Prävalenz der Major Depression in verschiedenen Kulturen zeigten bis zu siebenfache Varianz. Es wurden Punktprävalenzen zwischen 4,6 und 24 % beschrieben (Ferrari et al. 2013).
Die Prävalenzraten der Dysthymie variieren stark. Laut DEGS1-MH-Studie beträgt die 1-Jahres-Prävalenz etwa 2 % (Frauen 2,5 %, Männer 1,4 %) (Jacobi et al. 2014). Die 12-Monats-Prävalenz für die USA wird mit etwa 0,5 % angegeben (DSM-5). Es besteht eine hohe Komorbidität mit anderen psychischen Erkrankungen (Persönlichkeits- und Angststörungen, Substanzabusus). Einige Autoren bezweifeln deshalb die Eigenständigkeit und praktische Anwendbarkeit dieser Diagnose.
Zu den depressiven Störungen, die noch weiterer Forschung bedürfen, gehören die Minor Depression , subsyndromale Formen sowie die rezidivierende kurze depressive Episode („recurrent brief depression“, RBD), für die Lebenszeitprävalenzen von 2–10 % berichtet werden (Baldwin 2003).
In den letzten Jahren ist eine Zunahme der Depressionsraten zu verzeichnen. Berücksichtigt man methodologische Fallstricke (z. B. Falldefinition, Stichprobe) ist eine echte Zunahme depressiver Erkrankungen fraglich (Richter et al. 2008).
Vor allem Zahlen auf Basis von Krankenkassendaten sind zu relativieren, da die Diagnose Depression in der ambulanten deutschen Vesorgung eine breite Erweiterung erfahren hat (siehe „Burn-out“ in Abschn. 5.4).
Depression bei körperlichen Erkrankungen
Angesichts der altersassoziierten Zunahme (chronischer) körperlicher Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit (KHK), Diabetes mellitus, M. Parkinson oder Schlaganfall hat die Bedeutung und Häufigkeit komorbider Depression en zugenommen. Bei Krankenhauspatienten wird die 1-Jahres-Prävalenz von Major Depression mit 4–17 % angegeben (Arolt et al. 1997; Egede 2007). Für einzelne Erkrankungen werden folgende Punktprävalenzen angegeben:

Ätiopathogenese

Für die Entstehung depressiver Erkrankungen wird verschiedenen Faktoren ursächliche Bedeutung zugemessen. Heute wird eine multifaktorielle/multikausale Ätiopathogenese angenommen, bei der im Sinne des Vulnerabilität-Stress-Modell s genetische, biologische und psychosoziale Faktoren interagieren („nature – nurture“). Das heißt, die depressiogene Wirksamkeit eines Lebensereignisses wird v. a. durch die individuelle Disposition des betreffenden Menschen bestimmt. Eine Onlinebefragung von Patienten zu den Ursachen ihrer Depression ergab jüngst komplexe Vorstellungen: Über die Hälfte der Befragten gab 6 Ursachenfaktoren an, nämlich chemische Dysbalancen, Familienstress, Arbeitsstress, Vererbung, Beziehungsprobleme und Kindheitstraumen (Read et al. 2015).
Depressive Syndrome umfassen ein breites klinisches Spektrum ätiopathogenetisch unterschiedlicher Subtypen. Im Zentrum der Forschung steht die Suche nach replizierten, objektiven Biomarkern sowie das Ziel einer individualisierten, personalisierten, hieraus abgeleiteten Therapie. Es wurde z. B. vorgeschlagen, stressbedingte Ersterkrankungen mit niedriger Vulnerabilität abzugrenzen von zunehmender Vulnerabilität und abnehmender Stressrelevanz bei rezidivierenden Depressionen (Kindling-Phänomen) und einer hohen primären Vulnerabilität im Sinne einer depressiven Diathese (Willner et al. 2013). Für Untergruppen sind also verschiedene Pathomechanismen anzunehmen.
Zu den allgemeinen klinischen prädisponierenden Faktoren/Risikofaktoren zählen:
  • weibliches Geschlecht,
  • alleinlebend,
  • soziale Isolation,
  • Arbeitslosigkeit,
  • niedriger sozioökonomischer Status,
  • körperliche Erkrankungen und Behinderung sowie
  • eine Depressionsanamnese (positive Familienanamnese, eigene frühere Depression).
Nachfolgend werden die derzeitigen pathophysiologischen und ätiopathogenetischen Vorstellungen zusammenfassend referiert, Abb. 1 fasst die Modellvorstellungen schematisch zusammen.

Neurobiologische Faktoren

Genetik

Durch Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien sowie mittels molekulargenetischer Untersuchungen konnte eine genetische Disposition bzw. Mitdetermination belegt werden (Kap. Genetik und Gen-Umwelt-Interaktionen bei psychischen Erkrankungen). Die Heritabilität beträgt etwa 40 %, Angehörige ersten Grades haben gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein ca. 50 % erhöhtes Risiko, an einer unipolaren Depression zu erkranken (Bienvenu et al. 2011).
Depressive Erkrankungen zeigen in Familienstudien im Vergleich zu Familien gesunder Kontrollgruppen eine familiäre Häufung. Das Depressionserkrankungsrisiko ist für Kinder depressiver Mütter und depressiver Väter zwei- bis dreifach erhöht (OR = 2,9 bzw. 3,0; Lieb et al. 2002). Zwillingsstudien belegen eine monozygote Konkordanzrate von 30–50 %.
Molekulargenetische Untersuchungen zur Identifizierung von Dispositionsgenen umfassen Assoziationsstudien von Kandidatengenen sowie genomweite Kopplungsuntersuchungen (chromosomale Lokalisation). Ein bei Erwachsenen identifiziertes Kandidatengen ist CREB1 (cAMP response element binding protein 1; Val-Allel der COMT[Katecholamin-O-Methyltransferase] bzw. des BDNF[brain-derived neurotrophic factor]).
Als genetische Risikovariante wurde mehrfach ein funktioneller Längenpolymorphismus in der Promotorregion des Serotonintransportergens (5-HTTLPR) beschrieben (Kendler et al. 2005; Porcelli et al. 2012). Der Zusammenhang mit einer verstärkten Amygdalaaktivität hat den Grundstein für das neue Forschungsgebiet „imaging genetics“ gelegt (Dannlowski et al. 2010). Zu den Kandidatengenen für die Stressreaktion werden derzeit
  • das Kortikotropin-Releasing-Factor(CRF)-Rezeptor-1-Gen (CRHR1),
  • das Arginin-Vasopressin(AVP)-Rezeptor-1b-Gen,
  • das Glukokortikoidrezeptor(GR)-Gen und
  • das Co-Chaperon-Protein-FKBP5-Gen gezählt (Claes et al. 2009; Laucht et al. 2013).
Große genomweite Untersuchungen wie STAR*-D und das Münchner MARS-Projekt (s. Responseprädiktoren in Abschn. 7.2) konnten trotz höchstem Aufwand (Untersuchung von ca. einer halben Mio. Einzelnukleotidpolymorphismen [SNP]) keine bekannte Genassoziation finden. Neue Ansätze zur Identifizierung von Biomarkern gehen über Proteomveränderungen und den Einfluss von umweltabhängigen epigenetischen Faktoren auf die Expression von Proteinen (Reckow et al. 2008).
Vermehrte Beachtung finden epigenetische Mechanismen (z. B. DNA-Methylierung, Histonmodifikation), die für die Programmierung der Zellidentität und die Reaktion der Zelle auf Umweltveränderungen eine wichtige Rolle spielen und zu unterschiedlicher Genexpression führen können (Frieling et al. 2012; Pape und Binder 2014).

Neuropathologie

Post-mortem-Untersuchungen belegen verschiedene makroskopisch und (immun)histologisch fassbare Hirnveränderungen in unterschiedlichen Hirnregionen. Dazu zählen u. a. geringere Hippocampusvolumina, Glia- und Neuronendichte im Präfrontalkortex und limbischen System sowie strukturelle Abnormitäten im Habenula-Komplex (s. Tab. 1) (Rajkowska 2000; Stockmeier et al. 2004; Ranft et al. 2010; Oh et al. 2012). Bei Altersdepressiven wurden atherosklerotische und endotheliale Veränderungen sowie Läsionen der weißen Substanz und Mikroangiopathie der Basalganglien beschrieben (Paranthaman et al. 2010). In Zellen des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) wurden bei an Major Depression Erkrankten post mortem Differenzen u. a. im phosphorylierten Protein Dynamin 1 als Indikatoren für eine synaptische und zelluläre Dysfunktion gefunden (Martins-de-Souza et al. 2012). In einer Proof-of-Concept-Studie zur Rolle von oxidativem Stress wurde in Thalamus und Putamen eine signifikante Erhöhung der Aktivität des freie Radikale produzierenden Enzyms Xanthinoxidase gefunden (Michel et al. 2010).
Tab. 1
Zusammenfassung der Unterschiede in Hirnfunktion und -volumen zwischen Patienten mit Major Depression und gesunden Kontrollen
Hirnregion
Funktionale Aktivität
Volumen
Medialer präfrontaler Kortex
Lateral präfrontaler Kortex
Striatum
Amygdala
Hippocampus

Befunde der Bildgebung

Die Befunde bildgebender Verfahren weisen eine große interindividuelle Variabilität auf, sie sind bei sekundären affektiven Störungen (z. B. Parkinson-Depression, Post-Stroke-Depression) besonders deutlich. Heute liegen zahlreiche Bildgebungsstudien vor, die strukturelle, funktionelle und neurochemische Abnormitäten bei Patienten mit Major Depression belegen (Treadway und Pizzagalli 2014; Wise et al. 2014) und Implikationen für Diagnostik und Therapie aufscheinen lassen. Tab. 1 gibt eine Zusammenfassung der Unterschiede in Hirnfunktion und -volumen zwischen Patienten mit Major Depression und gesunden Kontrollen.
Strukturelle MRT-Studien und Metaanalysen belegen eine schweregradabhängige Volumenreduktion im frontalen orbitofrontalen und cingulären Kortex, im Hippocampus und Striatum (Videbech und Ravnkilde 2004; Campbell et al. 2004; Meisenzahl et al. 2010; Eker und Gonul 2010; Arnone et al. 2012, 2013), wofür Apoptose und reduzierte neurotrophe Faktoren (z. B. BDNF, brain-derived neurotrophic factor) verantwortlich gemacht werden und eine genetische Determinierung angenommen wird (Frodl et al. 2002). Die Veränderungen der limbischen und kortikalen Strukturen sind offenbar mit dem Schweregrad und der Krankheitsdauer/Chronizität von Depressionen assoziiert (Lorenzetti et al. 2009; Serra-Blasco et al. 2013). Bei Altersdepressionen fanden sich eine reduzierte Anisotropie im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und im Fasciculus uncinatus. Dies führt zu einer Unterbrechung der fronto-striatal-limbischen Netzwerke der weißen Substanz (Wen et al. 2014). Jüngst wurde von der ENIGMA-Arbeitsgruppe Ergebnisse einer weltweiten MRT-Studie vorgelegt, wonach das bei Depressiven reduzierte Hippocampusvolumen mit frühkindlichen Traumatisierungen assoziiert ist. Möglicherweise führen starke Stressereignisse in der Kindheit zu einer Überaktivierung der neuroendokrinen Stressachse und damit zu einer Herunterregulierung der neurotrophen Aktivität im Gehirn (Schmaal et al. 2015; Opel et al. 2014).
Neurotrophe Hypothese der Depression
Die strukturellen Veränderungen haben zur Formulierung der neurotrophen Hypothese der Depression geführt: Stress, erhöhte CRH- und Kortisolspiegel und die erniedrigte Aktivität neurotropher Faktoren sollen neben neurotoxischen Effekten eine Erniedrigung der Neuroneogenese bei depressiven Patienten bewirken (Duman und Monteggia 2006). Hierbei sollen der funktionelle Val66Met-Polymorphismus im Gen des BDNF, der 5-HTTLPR-Polymorphismus und weitere Polymorphismen von Bedeutung sein.
Die Ergebnisse der funktionellen Bildgebung mittels Kernspintomografie (fMRT), PET (Positronenemissionstomografie) und SPECT (Single-Photon-Emissionscomputertomografie) weisen auf einen reduzierten Metabolismus im präfrontalen Kortex und im Hippocampus sowie eine erhöhte Aktivität limbischer Regionen (u. a. Amygdala) bei depressiven Patienten hin (Videbech 2000; Drevets 2000; Rigucci et al. 2010). Bei depressiven Patienten fand sich eine erhöhte Amygdalaaktivierung auf negative Stimuli, ebenso im Hippocampus. Die Major Depression war außerdem assoziiert mit erhöhter Aktivität auf negative Stimuli und verminderter Aktivität auf positive Stimuli in Basalganglien und Thalamus (Jaworska et al. 2014). Gefunden wurde auch eine erhöhte Verfügbarkeit der Monoaminoxidase A in zahlreichen Hirnregionen, die Befunde zum Serotonintransporter (5-HTT) sind inkonsistent.
Störung der limbisch-kortikalen Regulation
Eine effektive Behandlung mit Sertralin führte zu einer Volumenzunahme des linken DLPFC, nach erfolgreicher Psychotherapie zeigten ambulante Patienten mit Major Depression eine signifikante Zunahme der fraktionalen Anisotropie im mit frontaler Emotionsregulation assoziierten rechten Thalamus (Smith et al. 2013; Wang et al. 2013). Aus heutiger netzwerktheoretischer Sicht wird eine Störung der limbisch-kortikalen Regulation/Interaktion angenommen (Russo und Nestler 2013), wobei die gestörten Aktivitätsmuster sich unter antidepressiver Behandlung (teilweise) normalisieren (Rigucci et al. 2010; Jaworska et al. 2014). Zu den replizierten konsistenten Bildgebungsbefunden gehören Abnormitäten von zwei parallelen neuronalen Zirkeln (Phillips et al. 2015):
  • serotonerger Emotionsregelkreis (Amygdala, medialer präfrontaler Kortex) und
  • dopaminerger Reward-Regelkreis (ventrales Striatum, medialer präfrontaler Kortex).
Antidepressiva und Psychotherapie scheinen hierbei neurobiologisch unterschiedlich zu wirken: Antidepressiva reduzierten die Amygdalahyperaktivität, kognitive Verhaltenstherapie erhöhte die präfrontale Aktivität (DeRubeis et al. 2008).
Eine PET-Studie maß den Glukoseverbrauch in der Inselrinde und kam zu dem Ergebnis, dass ein verminderter Glukoseverbrauch in der Insula im Vergleich zum restlichen Großhirn verbunden war mit guten Behandlungschancen einer kognitiven Verhaltenstherapie (KVT), Patienten mit einem gesteigerten Glukoseverbrauch in der Insula sprachen dagegen eher auf eine medikamentöse Therapie mit Antidepressiva an (McGrath et al. 2013). Neue Studien zum affektiven Netzwerk mit Einschluss von Amygdala und orbitofrontalem Kortex weisen auf eine Unterfunktion der Emotionsregulation und eine Dysfunktion des amygdalaorbitofrontalen Kortexnetzwerks hin (Zhang et al. 2014); Näheres s. Kap. Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung in der Psychiatrie.

Neurobiochemie

Noradrenalin und Serotonin
Seit 50 Jahren werden Hypothesen entwickelt, wonach depressive Erkrankungen mit einer Verminderung der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin zusammenhängen sollen – sog. Monoamindefizithypothesen: Serotoninmangelhypothese (Coppen 1967; Maes und Meltzer 1995) und Katecholamin-/ Noradrenalinmangelhypothese (Schildkraut 1965). Hauptunterstützung erfuhren diese Neurotransmitterhypothesen durch die Aufklärung des Wirkmechanismus der Antidepressiva. Diese Pharmaka erhöhen die Aminkonzentrationen im synaptischen Spalt entweder durch Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und/oder Serotonin oder durch Blockade des Abbaus der genannten Neurotransmitter.
In die gleiche Richtung wiesen Forschungen über die Wirkungsweise von Reserpin. Es löst typischerweise Depression aus. Eine Reserpingabe führt zu einer Konzentrationsverringerung biogener Amine im Gehirn sowie zur Entleerung der Noradrenalinspeicher in den präsynaptischen Vesikeln.
Heute steht es außer Frage, dass bei depressiven Störungen Veränderungen der Neurotransmission vorliegen, es wurde aber die Dysfunktion weiterer Neurotransmitter postuliert. In der folgenden Übersicht sind replizierte pathologische Befunde zusammengefasst.
Neurobiochemische Depressionskorrelate
  • ↓3-Methoxy-4-Hydroxphenlylglykol(MHPG)-Konzentrationen in Liquor, Plasma und Urin
  • ↑α2- u. β-adrenerge Rezeptoren
  • Depressionsinduktion durch Katecholamindepletion mittels α-Methyltyrosin
  • ↑5-HT1A-Rezeptor-Expression, ↓5-HT1A-Rezeptor-Bindung
  • ↑5-HT2A-Rezeptor-Bindung (post mortem)
  • ↓Tryptophanplasmakonzentrationen
  • Erniedrigte 5-Hydroxyindolessigsäure(5-HIES)-Konzentrationen im Liquor
  • Depressionsinduktion durch Tryptophandepletion
  • ↓Imipraminbindung an Thrombozyten (Serotonin-Transporter[5-HTT]-Expression)
  • Reduzierter Dopaminumsatz
  • Gesteigerte glutamaterge Aktivität im Blut
  • Verminderte GABAerge Funktion
In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass depressive Patienten im Vergleich zu Gesunden erhöhte Katecholaminspiegel bzw. erniedrigte Konzentrationen der Noradrenalin- bzw. Serotoninmetabolite MHPG bzw. 5-HIES aufweisen (Anand und Charney 2000; Elhwuegi 2004). Bei suizidalen Patienten fand sich ein erniedrigter Serotonin- bzw. 5-HIES-Liquorspiegel (Übersichten in Asberg et al. 1976; Malone und Mann 1996). Eine australische Studie fand bei Depressiven einen erhöhten Serotoninumsatz im Jugularvenenblut, der vom 5-HTT-Genotyp beeinflusst wurde und sich unter Therapie mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) reduzierte (Barton et al. 2008). Belegt ist, dass ein kurzfristiger Abfall der Tryptophankonzentration bei remittierten depressiven Patienten zu einem Rezidiv führen kann (Smith et al. 1997). Depletionsexperimente sprechen dafür, dass Antidepressiva eine Neubahnung der Signaltransduktionsmechanismen im jeweils primär angestoßenen Neurotransmittersystem bewirken (SSRI-Responder rezidivierten nach Serotonindepletion, NRI-Responder unter Noradrenalindepletion; Übersicht in Müller 2002).
Dopamin, GABA, Glutamat
Ebenfalls von Bedeutung ist das dritte zentrale aminerge Transmittersystem mit dem Neurotransmitter Dopamin. Vor allem Depressive mit psychomotorischer Verlangsamung zeigten einen reduzierten Dopaminumsatz und eine verminderte Sensitivität zentraler Dopaminrezeptoren. Im Rahmen des M. Parkinson treten gehäuft Depressionen auf. Das dopaminerge Belohnungs-(Reward-)System scheint für Anhedonie und Antriebsminderung von Bedeutung zu sein (Ebert und Lammers 1997; Papakostas 2006). Alle drei Neurotransmittersysteme sind komplex miteinander verschaltet, sodass der spezifische Angriff an nur einem Target in einem Neurotransmittersystem immer auch die anderen Transmittersysteme mit beeinflusst (Blier 2013, 2014). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass auch Funktionsstörungen des GABAergen und glutamatergen Systems in die Pathogenese von Depressionen involviert sein dürften.
Die genaue Rolle der Katecholamine in der Ätiopathogenese depressiver Störungen ist bis heute noch nicht geklärt, zweifelsfrei stellen noradrenerge und serotonerge Effekte aber einen wichtigen Wirkmechanismus von Antidepressiva dar (Übersicht s. Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen).
Die Hypothese einer verminderten GABAergen Funktion bei Depressionen stützt sich v. a. auf reduzierte GABA-Konzentrationen in Plasma und Liquor Depressiver. Auch das glutamaterge System ist in die Pathophysiologie der Depression involviert, Studien zeigen eine kortikale Glutamatdysfunktion bei Depressiven. Stressinduzierte Glutamatfreisetzung in limbisch-kortikalen Regionen ist mit morphologisch-zytoarchitektonischen Neuronenveränderungen assoziiert (Neuroplastizität; Mitchell und Baker 2010). Glutamat-/N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Antagonisten wie Ketamin besitzen rasch einsetzende antidepressive Effekte (Ritter et al. 2014). Die glutamaterge Depressionshypothese postuliert eine gesteigerte Aktivität des glutamatergen Systems, bei unbehandelten Depressiven wurden mittels Magnetresonanzspektroskopie erhöhte Glutamatkonzentrationen gefunden (Sanacora et al. 2004). Als weiterer Serummarker wurde das in Astro- und Oligodendroglia lokalisierte S100B bei Depressiven beschrieben (Schroeter et al. 2008).
Aus klinischer Sicht werden spezifische Symptome (z. B. Antrieb, Konzentration, Zwangssymptome, Angst, Interesse) sowie Depressionssubtypen (u. a. psychotische, gehemmte, ängstlich-agitierte Depression) mit spezifischen Neurotransmitterveränderungen (noradrenerg, serotonerg, dopaminerg) und den entsprechenden selektiven Antidepressiva in Verbindung gebracht, entsprechende empirische Nachweise in kontrollierten Studien stehen hierzu aber aus (Nutt 2008).
Neurotransmitterdysbalance, Rezeptoreffekte, Signaltransduktion
An Stelle der Betrachtung isolierter Neurotransmitterveränderungen trat das Konzept der Dysbalance verschiedener Neurotransmitter (Elhwuegi 2004).
Auf Rezeptorebene wurden v. a. Veränderungen der Dichte und Empfindlichkeit von Rezeptoren beschrieben. So zeigte die Untersuchung der neurobiochemischen Wirkungen der Antidepressiva, dass es nach der akuten Wirkung auf die Neurotransmission u. a. zu einer Herabregulierung von β-Rezeptoren („β-Down-Regulation“) kommt, die in etwa der verzögert einsetzenden klinischen Wirkung (sog. Wirklatenz der Antidepressiva) entspricht (Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen).
Aufgrund moderner molekular-pharmakologischer Befunde wird heute davon ausgegangen, dass die Beeinflussung der Neurotransmitterkonzentrationen im synaptischen Spalt lediglich den ersten Schritt einer Kaskade von Vorgängen darstellt, die unter dem Einfluss von Signaltransduktionsmechanismen – Proteinkinasen (PKA) und Transkriptionsfaktoren wie z. B. CREB (cAMP response element binding protein) – auf zellulärer Ebene zu einer veränderten Genexpression führt. Als Endstrecke für Neurotransmitter wurden Kaskaden von intrazellulären Reaktionen (Kopplung zwischen Rezeptoren und G-Proteinen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, „Second-messenger-Systeme“) identifiziert, die via Genexpression zu zahlreichen adaptiven Veränderungen führen (Haenisch und Bonisch 2011). In den letzten Jahren wurden Veränderungen langkettiger Fettsäuren (PUFA) beschrieben, die für membrangebundene Signaltransduktionssysteme von Bedeutung sind (Übersicht in Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen).
Neue Befunde gehen von einer erhöhten Aktivität der sauren Sphingomyelinase (ASM) in Lysosomen Depressiver aus. Das aus ASM hervorgehende Lipid Ceramid fungiert als Signalüberträger wichtiger zelluläre Mechanismen. Antidepressiva wie Amitriptylin hemmen ASM und reduzieren Ceramid im Hippocampus (Kornhuber et al. 2009; Gulbins et al. 2015).
Neurogenese, neuronale Plastizität, neurotrophe Hypothese
In den letzten Jahren fand die Neurogenesehypothese – eine Verminderung der Neurogenese sei die Ursache der Depression – große Beachtung in der Depressionsforschung. Auch eine gestörte synaptische oder neuronale Plastizität (stimulusgetriggerte funktionelle Anpassungen neuronaler Kreisprozesse) wird als eine mögliche neurobiologische Ursache für depressive Störungen angesehen (synaptische Plastizitätshypothese). Für diese sollen u. a. Veränderungen an Kalziumionenkanälen eine Rolle spielen (Normann et al. 2007). Jüngst wurde belegt, dass bei Patienten mit Major Depression die kortikale Neuvernetzung im Sinne einer verminderten synaptischen Plastizität verlangsamt war, nach Remission normalisierte sich die Hirnaktivität wieder (Kuhn et al. 2015).
Andere experimentelle Studien beschrieben bei Depressiven erniedrigte Plasmakonzentrationen an BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – also eine herabgesetzte Bildung neurotropher Faktoren als Ausdruck einer Störung der neuronalen Plastizität –, welche unter Antidepressivabehandlung signifikant zunahmen (Masi und Brovedani 2011; Mikoteit et al. 2014; Stuke et al. 2012; Sen et al. 2008). Hieraus wurden eine neurotrophe Hypothese der Depression und eine neurotrophe bzw. neuroprotektive Wirkung von Antidepressiva und Lithium bei chronischer Gabe abgeleitet (Duman 2004; Einzelheiten Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen). Auch durch oxidativen Stress infolge der Bildung von freien Radikalen soll es zu neurodegenerativen Effekten bei Depressionen kommen (Maes et al. 2009). Für die Antidepressivawirkung wurde neben Neurogeneseeffekten auch die Stimulation der Gliogenese im präfrontalen Kortex hypostasiert.

Psychoneuroendokrinologie

Zu den umfangreichsten Befunden der biologischen Depression sforschung gehören psychoneuroendokrinologische Auffälligkeiten, insbesondere Störungen der Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden(HPA)-Achse, des Schilddrüsenhormonsystems und teilweise auch der Wachstumshormonregulation (Übersicht in Dinan 2001). Diese haben zur Stresshormonhypothese der Depression geführt (Übersicht in Holsboer 2001).
Neuroendokrinologische Befunde bei Depressionen
  • Erhöhte Kortisolplasmaspiegel (Hyperkortisolismus)
  • Erhöhte Konzentrationen an Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Kortikotropin-Releasing-Faktor (CRF) in Serum und Liquor
  • Verringerte Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptorsensitivität
  • Erhöhte Kortisolstimulation im Kortikotropin(ACTH)-Test
  • Verminderte ACTH-Stimulation im CRH-Test
  • Nonsuppression im Dexamethason-Suppressionstest (DST) und Dexamethason/CRH-Test
  • Hypophysen-/Nebennierenrindenvergrößerung
  • Low-Trijodthyronin(T3)-Syndrom
  • Abgeschwächte Thyreotropin(TSH)-Antwort im Thyroliberin(TRH)-Stimulationstest
  • Verminderte Growth-Hormone(GH)-Response in GH-Stimulationstests (u. a. Clonidintest)
Vermehrte CRH-Freisetzung mit konsekutiver erhöhter ACTH-Ausschüttung resultiert in Ausschüttung von Glukokortikoiden, die weitere metabolische Effekte (wie z. B. Hyperglykämie) und stressassoziierte Verhaltensänderungen induzieren. Bei einem hohen Prozentsatz der Depressiven findet sich ein Hyperkortisolismus, bei 40–70 % der Depressiven ein pathologischer Dexamethason-Suppressionstest (DST, Carroll et al. 1981; Arana et al. 1985) bzw. Dexamethason/CRH-Test als Ausdruck einer CRH-Rezeptor-Desensitivierung (Holsboer 2001; Nestler et al. 2002), was zur Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression führte.
Obwohl sich die Spezifität für die Diagnose einer „endogenen“ Depression nicht bestätigt hat (Vreeburg et al. 2009), besitzen diese Befunde eine gewisse Relevanz:
  • Abnorme, pathologische Testwerte sprechen für die Indikation einer pharmakologischen Behandlung,
  • die Normalisierung ist Indikator für die klinische Besserung,
  • persistierende pathologische Werte sind offenbar prädiktiv für Rückfälle (Übersicht in Holsboer 2001).
Hyperkortisolismus induziert verschiedene Stoffwechseleffekte, neben metabolischen (katabolen) Glukoseeffekten (Insulinresistenz) wird die Proteinolyse aktiviert, woraus verstärkter oxidativer Stress mit zytotoxischen Folgewirkungen resultiert. Klinisch wird hieraus die Koinzidenz von Depression und Typ-2-Diabetes abgeleitet (Maes et al. 2009; Riederer et al. 2011; Gragnoli 2012). Pathophysiologisch führt chronischer Stress zu einer Hypersensitivität der HPA-Achse, die prolongiert erhöhte hypothalamische CRF-/CRH-Ausschüttung geht mit neurotoxischen Effekten einher und führt zu gestörter hippocampaler Neuroneogenese (s. o., Kap. Psychoneuroendokrinologische Grundlagen psychischer Erkrankungen und Kap. Psychoneuroimmunologische Grundlagen psychischer Erkrankungen).
CRH und Arginin-Vasopressin (AVP) sind die Hauptfaktoren des Stresshormonsystems, sie fungieren auch als Neuromodulatoren (Holsboer und Ising 2010). Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptoren (GR/MR) kontrollieren offenbar über verschiedene Transkriptionsfaktoren die Genexpression. Untersuchungen weisen auf einen gestörten Feedbackmechanismus durch genetisch beeinflusste Dysfunktion des Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptors hin (Young et al. 2003). Die Wiederherstellung der ge-störten HPA-Achsenfunktion wird als wichtiger Faktor für eine erfolgreiche antidepressive Therapie angesehen (z. B. Reduktion des Hyperkortisolismus). Neuere molekulargenetische Untersuchungen zeigen stressinduzierte Änderungen der Genaktivität des Glukokortikoidrezeptors und schreiben dem CRF1-Gen eine zentrale Rolle zu (Waters et al. 2015). Genvarianten könnten für die Antidepressiva-Response von Bedeutung sein (ABCB1-Genotyp), die Rezeptoreffizienz wird auch durch körpereigene Substanzen (Chaperone) wie FKBP5 mit unterschiedlichen Genvarianten reguliert (Breitenstein et al. 2015).
Schilddrüsenhormone, Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse(HPT)-Achse
Ein Teil der Depressiven weist eine latente Hypothyreose , erniedrigte Trijodthyronin (T3)- und niedrigere TSH-Plasmakonzentrationen auf. Stimulation mit Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) führt bei Depressiven gehäuft zu einer reduzierten TSH-Response (Rao et al. 1996; Übersicht in Fountoulakis et al. 2006).
Wachstumshormon
Bei dem Krankheitsbild der Major Depression wurde von verschiedenen Forschergruppen eine verminderte Wachstumshormon(GH)-Response auf Clonidin beschrieben (Ansseau et al. 1988). CRH hemmt die gonadale und die GH-Achse. Die vermehrte Kortisolsekretion und die verminderte Sekretion von GH und IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) sowie die verminderte Sekretion der Geschlechtshormone können zu einer reduzierten Knochenneubildung bzw. vermehrten Knochenresorption führen (Sievers et al. 2014).
Melatonin
Das in der Epiphyse synthetisierte, nächtlich ausgeschüttete Hormon spielt via Melatoninrezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus eine Rolle für die zirkadiane Rhythmik (innere biologische Uhr; Wirz-Justice 2009, s. Abschn. Chronobiologie und Abb. 2).
Gonadale Steroide
Ein plötzlicher Abfall gonadaler Steroide postpartal scheint das Auftreten von Wochenbettdepressionen zu begünstigen (Payne 2003). Die pathophysiologische Rolle von Östrogenen ist umstritten. Bislang unklar ist, ob eine prämenstruelle dysphorische Störung (Übersicht in Lenzinger et al. 1997) zur Entwicklung einer depressiven Störung prädisponiert. Das Nahen der Menopause stellt offenbar ein signifikant erhöhtes Risiko für eine erste depressive Episode dar. Das Risiko scheint umso höher zu sein, je früher die Wechseljahre beginnen und je mehr körperliche Symptome wie Hitzewallungen bestehen (Cohen et al. 2006b).
Bei älteren Männern und auch bei Frauen wurden erniedrigte Testosteronspiegel in Verbindung mit depressiven Störungen beschrieben (Shores et al. 2005; Giltay et al. 2012), niedrige Hormonspiegel von Leptin und Ghrelin waren mit depressivem Verhalten assoziiert, chronischer Stress senkte Serumleptinspiegel und erhöhte Serumghrelinspiegel (Schmidt et al. 2011).
Als zentrales Problem der neuroendokrinologischen Forschungsbefunde ist der Mangel an Sensitivität und Spezifität anzusehen. Andererseits muss konstatiert werden, dass die klinisch vorgegebenen diagnostischen Kategorien – wie z. B. das außerordentlich heterogene Krankheitsbild „Major Depression/depressive Störung“ – es unmöglich erscheinen lassen, „biologische Marker“ durch nicht ausreichend definierte klinische Diagnosegruppen zu validieren.

Psychoneuroimmunologie

In den letzten Jahren fanden proinflammatorische Zytokine für die Pathogenese und Auslösung depressiver Störungen vermehrte Beachtung. Systematische Reviews von Studien fassen die gefundenen signifikanten Assoziationen zwischen erhöhten inflammatorischen Markern wie CRP (C-reaktives Protein), Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Alpha und Interleukin-6 (IL-6) zusammen (Valkanova et al. 2013). Plasmaspiegel von IL-6 sanken unter Antidepressivabehandlung, persistierend erhöhte TNF-α-Spiegel waren mit Therapieresistenz assoziiert, sodass auch erhöhte inflammatorische Spiegel als relevant für Therapieresistenz angesehen werden (Strawbridge et al. 2015). Bei Patienten mit Major Depression war als Zeichen der Mikrogliaaktivierung die Translokatorproteindichte im präfrontalen Kortex, im anterioren cingulären Kortex und der Insula signifikant erhöht (Setiawan et al. 2015).
Die Zusammenhänge sind komplex, die auch im Kontext somatischer Erkrankungen produzierten proinflammatorischen Zytokine interagieren u. a. mit endokrinen Funktionen der HPA-Achse, den Neurotransmittersystemen und mit Prozessen der neuronalen Plastizität. Die proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α üben direkte inhibitorische Effekte auf die hippocampale Neurogenese aus (Schmidt et al. 2011). Der Zusammenhang von stressinduzierten inflammatorischen/immunologischen Veränderungen und Depression (s. a., Kap. Psychoneuroimmunologische Grundlagen psychischer Erkrankungen) ist im Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten in Abb. 4 zusammengefasst. Jüngst zeigte ein Set aus 9 Serum-Biomarkern (u. a. BDNF, Cortisol und TNF-α-Rezeptor Typ II) gute Sensitivität und Spezifität zur Differenzierung zwischen majoren Depressionen und gesunden Kontrollen (Fabbri et al. 2017).

Neuro-/Psychophysiologie

Depressionen können über eine Sympathikusaktivierung zu Erhöhung von Blutdruck, Puls und kardialer Kontraktilität führen. Vor allem bei älteren Depressiven und unter Belastung wurde eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HRV) verifiziert (Stein et al. 2000; van der Kooy et al. 2006; Ehrenthal et al. 2010). Die Veränderungen der autonomen Herzfunktion sind zumindest z. T. mit der Antidepressivamedikation assoziiert (Licht et al. 2008). Mit diesen Veränderungen wird das erhöhte Risiko für eine Herzerkrankung in Zusammenhang gebracht, u. a. durch die HPA-Achsenaktivierung treten gehäuft bei Depressiven Insulinresistenz und ein metabolisches Syndrom auf (Kopf et al. 2004; Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).
Psychophysiologische Untersuchungen konnten auch zeigen, dass die psychophysische Reagibilität Depressiver durch eine mangelhafte Ansprechbarkeit auf Umweltreize bzw. durch verstärkte Dämpfung von Reiz-Reaktions-Mustern und eine gestörte Vigilanzregulation charakterisiert ist (z. B. verminderte oder fehlende elektrophysiologische Orientierungsreaktionen, Arousal-Regulations-Modell). Elektrophysiologische Retinauntersuchungen zeigten bei Depressiven eine deutlich geringere Reaktion der Netzhaut auf optische Reize („seeing grey when feeling blue“; Bubl et al. 2015). Depressive unterscheiden sich auch in der im EEG gemessenen Vigilanzregulation (hochreguliertes Arousal). Im P300-Paradigma wurde eine verlängerte Latenz sowie eine vergrößerte P200-Amplitude beschrieben (Kap. Neurophysiologische Untersuchungsmethoden in der Psychiatrie). Systemphysiologische Betrachtungen wie z. B. das Selfish-Brain-Paradigma beschreiben die Prinzipien der Energiestoffwechselregulation des Gehirns (Schweiger und Peters 2007).

Somatische Erkrankungen, Pharmaka, Ernährung

Nicht selten finden sich somatische Erkrankungen oder Pharmaka als Ursachen, Kofaktoren oder Auslöser von Depressionen im Sinne organisch bedingter affektiver Störungen. Symptomatische/somatogene Depressionen sowie die mit pharmakogenen Depressionen in Verbindung gebrachten Substanzen sind im Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten dargestellt. Wegen der großen klinisch-praktischen Bedeutung sei auf das bidirektional erhöhte Risiko Depression – kardiovaskuläre Erkrankung sowie Diabetes mellitus hingewiesen. Von Alexopoulos et al. (1997) wurde in Anbetracht der Bedeutung vaskulärer Faktoren für die Ätiopathogenese von Depressionen eine „vaskuläre Depressionshypothese der Altersdepression“ im Sinne einer systemischen Gefäßerkrankung aufgestellt, die als Depressionssubtyp beschrieben wurde (Baldwin 2005) und Bestätigung in einer prospektiven Studie fand (Sheline et al. 2010). Körperliche Krankheiten mit chronischen Schmerzen besitzen ein besonders hohes Depressionsrisiko (Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Es scheint aber keine konsistente lineare Beziehung zwischen dem Ausmaß somatischer Komorbidität und dem Depressionsrisiko zu bestehen.
Das Auftreten einer melancholischen Symptomkonstellation nach Hirnschädigung wurde von Marneros (1998) als hirnorganische Melancholie bezeichnet, ein in 4 Stadien mit fließenden Übergängen verlaufendes Syndrom (asthenisch-hypochondrisches Stadium bis zum rein organischen Stadium).
Eine neuseeländische Bevölkerungsstudie postuliert eine kausale Verknüpfung zwischen Alkoholabusus und erhöhtem Depressionsrisiko (Fergusson et al. 2009). Die Rolle von reduzierten Folsäure-, Cholesterol-, Vitamin-B12- und Magnesiumspiegeln ist umstritten (Sachdev et al. 2005).
Ökologische und transkulturelle Untersuchungen weisen auf den möglichen Einfluss von Ernährungs- und Diätfaktoren hin: so scheint ein hoher Fischkonsum mit niedrigen Depressionsprävalenzraten einherzugehen, ein Mangel an Omega-3-Fettsäuren mit erhöhtem Depressionsrisiko (Peet 2004; Parker et al. 2006a). Nach einer großen spanischen Bevölkerungsstudie könnte der mediterranen Ernährung eine depressionsprotektive Rolle zukommen (Sanchez-Villegas et al. 2009). Eine Metaanalyse von 26 Studien fand einen Zusammenhang zwischen hohem Fischkonsum und reduziertem Depressionsrisiko (Li et al. 2016).
Die sog. Darm-Hirn-Achse , die Verknüpfung zwischen Nervensystem und Verdauungstrakt, hat in den letzten Jahren Beachtung gefunden. Mikroorganismen des Darms (Mikrobiota) scheinen Emotionen und den Umgang mit Stress zu beeinflussen, die Schmerzwahrnehmung zu modulieren und über die Stressregulation durch Aktivierung der HPA-Achse und des Immunsystems auch die Kognition zu modifizieren. Bei depressiven Patienten wurden Veränderungen der Mikrobiomzusammensetzung beschrieben, spekulativ ist die günstige Beeinflussung der Depressionstherapie durch Gabe von Probiotika (Dash et al. 2015; Dinan 2013).

Chronobiologie

Beim depressiven Patienten sind verschiedene biologische Rhythmen wie Temperatur, Herzfrequenz, Kortisolsekretion und Schlaf-wach-Rhythmus gestört. Letzteres dürfte mit signifikanten Alterationen der Melatoninsekretion zusammenhängen (Wirz-Justice 2006; Courtet und Olie 2012; Srinivasan et al. 2006; Abb. 2). Sog. „Eulen-Typen“ (spätes Zubettgehen, spätes Aufstehen) scheinen ein erhöhtes Depressionsrisiko aufzuweisen. Die Pathophysiologie zirkadianer Rhythmusstörungen (Depressionsursache oder -folge?) wird auch durch (molekular-)genetische Untersuchungen beforscht (Monteleone und Maj 2008).
Auf die Bedeutung chronobiologischer Faktoren wiesen schon früh klinische Beobachtungen hin: Ein Teil der Depressionen weist eine saisonale Rhythmik auf, sie finden sich gehäuft im Frühjahr oder Herbst. In neueren Untersuchungen kristallisierte sich eine Sonderform – die sog. saisonale Depression – heraus, die nur im Herbst und Winter auftritt und durch eine besondere, „atypische“ Symptomatik (u. a. vermehrter Appetit, vermehrter Schlaf) charakterisiert ist (Melrose 2015).
Insbesondere die Tagesschwankungen der Depressivität sowie die bei „endogenen“ Depressionen typischen Durchschlafstörungen mit morgendlichem Früherwachen sind Ausdruck einer zirkadianen Rhythmusstörung. Schlafstörungen können als Risikofaktor für die Entwicklung einer Depression gelten (Riemann und Voderholzer 2003). Die experimentelle Schlafforschung konnte zeigen, dass Depressive im Vergleich zu Gesunden mehr oberflächliche und weniger Tiefschlafstadien aufweisen. Im Schlaf-EEG zeigen sie – alters- und geschlechtsabhängig – abnorme Rhythmen, eine längere Einschlaflatenz sowie eine verkürzte REM-Latenz (Rush et al. 1986; Armitage 2007).
Die antidepressive Wirksamkeit des Schlafentzugs soll auf einer Resynchronisation der Rhythmen beruhen (Kap. Schlafentzugsbehandlung).

Psychologische Faktoren

Kritische Lebensereignisse (Life Events), psychosoziale Faktoren/Stressoren

Eine sog. psychoreaktive Auslösung findet sich bei einem großen Teil der Depressionen. Empirische Untersuchungen zeigten, dass depressive Patienten signifikant häufiger von kritischen (belastenden, negativen) Ereignissen vor Ausbruch der Erkrankung berichten. Typische Auslöser sind der Verlust von oder Probleme mit nahen Bezugspersonen, Entwurzelungen, anhaltende Konflikte, aber auch Entlastungen und Veränderungen der gewohnten Lebensweise wie Berentung, Umzug, Beförderung (sog. Entlastungs- bzw. Umzugsdepression) sowie Erniedrigungen. Bei über 75 % der Depressionen findet sich zumindest ein belastendes Lebensereignis in den letzten 12 Monaten vor Krankheitsbeginn, schwere Stressoren waren bei ersten Episoden häufiger, spätere Krankheitsepisoden scheinen durch geringere Stressoren auslösbar zu sein (Brown und Harris 1978; Mitchell et al. 2003).Verschiedene Autoren beschrieben, dass schwere Life Events bei „endogen“, melancholisch-psychotisch Depressiven signifikant seltener vorkamen (Brown et al. 1994; Mitchell et al. 2003).
Als Risikofaktoren für die Auslösung depressiver Erkrankungen werden psychosoziale Stressoren, insbesondere der Tod eines Nahestehenden, Trennungen und Verluste angesehen.
Studien verifizierten die Bedeutung traumatisierender Kindheitserlebnisse, insbesondere sexuellen Missbrauch und Gewalterfahrungen (Hill 2003; Chapman et al. 2004). Multiple Kindheitstraumen waren in einer großen niederländischen Studie mit Chronifizierung von Depressionen assoziiert (Wiersma et al. 2009). Eine Metaanalyse von 16 epidemiologischen Studien mit über 23.000 Teilnehmern kam zu dem Ergebnis, dass Kindheitstraumatisierung mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung rezidivierender, persistierender depressiver Episoden verknüpft war (Odds Ratio [OR] = 2,27). Eine Metaanalyse von 10 klinischen Studien mit über 3000 Teilnehmern belegte die Assoziation mit Non-Response und fehlender Remission (OR = 1,43; Nanni et al. 2012).
Befunde der psychopathologisch-psychophysiologischen Stressforschung zeigen, dass länger dauernder Stress zu einem Rückzugssyndrom führen kann, einhergehend mit Erschöpfung, „gelernter Hilflosigkeit“ und Selbstaufgabe. So ist z. B. die Belastung durch die Pflege eines Demenzkranken bei den Familienangehörigen mit einem erhöhten Depressionsrisiko verbunden (Schulz et al. 2003).
Reimer et al. (2000) weisen auf die Bedeutung von sog. Jahrestagsreaktion en („anniversary reactions“) hin. Depressionsauslöser ist hier typischerweise der Jahrestag, an dem ein geliebter oder nahestehender Mensch verloren ging.
Hinsichtlich psychosozialer Risikofaktoren konnte aufgezeigt werden, dass das Risiko einer Depression unter alleinerziehenden Müttern doppelt so hoch ist (Brown 1997), auch Armut und Arbeitslosigkeit stellen Risikofaktoren für die Entwicklung einer Depression dar (Kap. Soziologische und sozialpsychologische Aspekte psychischer Erkrankungen). Eine US-Studie fand jüngst einen Zusammenhang zwischen der (intensiven) Nutzung von sozialen Netzwerken und dem Auftreten von Depressionen bei 19–22-jährigen.

Psychodynamisch-psychoanalytische Modelle

Psychodynamisch-psychoanalytische Modellvorstellungen gehen von der „Trauerarbeit“ als Reaktion auf den Verlust eines geliebten Objekts aus. Das Erlebnis des „Objektverlusts“ wird durch Einverleibung (Introjektion) abgewehrt und damit auf das eigene Ich gerichtet.
Der tiefenpsychologische Ansatz basiert auf den psychoanalytischen Erklärungsansätzen der Depression nach Abraham (1912) und Freud (1917, „Trauer und Melancholie“).
Unbewusste Aggressionen bilden den Boden für die Schuldgefühle des Melancholikers; drei grundlegende Mechanismen führen zur Depression: Objektverlust, Ambivalenz und Rückzug der Libido in das Ich.
Aus tiefenpsychologisch-psychodynamischer Sicht zeichnen sich Depressive durch Abhängigkeit, Selbstaggressivität und gestörte Idealbildung aus (Benedetti 1987). Strukturell neigen Depressive dazu, sich aufzuopfern. Oft ist schon seit der Kindheit eine Abhängigkeit von einer dominanten Bezugsperson nachzuweisen. Es kommt zu Mängeln in der Autonomieentwicklung, woraus sich die großen Problemkreise Abschied und Trennung im Sinne einer Vulnerabilität ableiten lassen. Aus der erhöhten Trennungsempfindlichkeit resultiert eine ständige Abhängigkeit von wichtigen Bezugspersonen bzw. ein Gefühl von Beziehungslosigkeit und Einsamkeit. Neben einer hohen Zuwendungsbedürftigkeit („Oralität“), bestehen zusätzlich häufig prämorbid-zwanghafte, anankastische Züge (Typus melancholicus nach Tellenbach).
Psychodynamisch ist von einer frühkindlichen Mangelerfahrung im emotionalen Versorgungsbereich auszugehen, die zu einem tiefen Gefühl existenzieller Lebensunfähigkeit und einem Defizit im Bereich des Selbstwertgefühls führt. Kompensationsversuche sind die Erlangung einer Fremdwertschätzung durch die häufig übermäßige Erfüllung von Leistungsnormen (hypersoziales Verhalten).
Als entscheidend für die Entwicklung der depressiv-verwundbaren Persönlichkeit wird von manchen eine Störung der Mutterbeziehung in der oralen Entwicklungsstufe angesehen, von anderen Erfahrungen der eigenen Hilflosigkeit. Der Verlust des Selbstwertgefühls führe im Sinne einer Ich-Schwäche zu einer besonderen Verletzlichkeit gegenüber Frustrationen und Enttäuschungen bei gleichzeitigem Abhängigsein von ständiger Zufuhr von Liebe und Unterstützung (Überanpassung, hypernormatives, hypersoziales Verhalten des Depressiven). Der Mechanismus, der zum späteren Ausbruch einer Depression führt, wird in der Wiederholung der frühkindlichen, traumatisierenden Erfahrung und einem Wiederaufleben der damit verbundenen negativen Gefühlsassoziationen gesehen.
Hinzu kommt eine psychodynamische Entwicklung dahingehend, dass die Aggressionsgefühle gegen das verlorengegangene Liebesobjekt – unter dem Einfluss eines sich entwickelnden strengen Über-Ichs – in Schuldgefühle, Selbstanklage und suizidale Verhaltensweisen gewandelt werden (Abb. 3; Übersicht in Will et al. 1998; s. Kap. Seelische Entwicklungen des Menschen und Entwicklungspsychopathologie und Kap. Psychodynamische Psychotherapie – Grundlagen und klinische Anwendungen).
Weitere psychodynamische Ansätze
Neben diesen beiden Ansätzen der klassischen Psychoanalyse kamen weitere Erklärungsmodelle hinzu, wie z. B. der Ich-psychologische Ansatz, in dem Ich-Hilflosigkeit und die geringe Selbstachtung des Depressiven betont werden. Mentzos (1995) beschrieb ein Modell der pathologischen Selbstwertregulation (Konflikt zwischen Objektbindung und narzisstischer Wertigkeit resultierend u. a. in „Schulddepression“ oder „Abhängigkeitsdepression“), Böker et al. (2000) betonen als Pathofaktoren Aggressionshemmung sowie die Furcht, von einer dominanten Bezugsperson verlassen zu werden. Mithilfe der Repertory-Grid-Technik wurde versucht, idiografische Informationen („subjektive Sicht“) mittels verschiedener statistischer Verfahren auszuwerten und so objektiv auswertbar zu machen. Die auf Bowlby zurückgehende Attachment-Theorie beinhaltet u. a. ängstlich-vermeidende Züge und das Bedürfnis nach Sicherheit, sie wurde z. B. zur Interpretation der atypischen Depression herangezogen (Levitan et al. 2009).

Kognitions- und lerntheoretische Modelle

Die kognitive Theori e von A. T. Beck sieht als Zentralproblem depressiver Erkrankungen eine Wahrnehmungs- und Interpretationseinseitigkeit depressiver Personen, die durch negative Wahrnehmung der eigenen Person, der Umwelt und der Zukunft gekennzeichnet ist (sog. kognitive Triade). Situative Auslöser werden in Form negativer, verzerrter, realitätsfremder Kognitionen verarbeitet, diese sog. dysfunktionalen, depressionstypischen Einstellungen können u. a. folgendermaßen charakterisiert werden (Beck et al. 1996; Hautzinger 2013):
  • Übergeneralisierung (Verallgemeinern einzelner negativer Erfahrungen),
  • selektive Abstraktion („Tunnelblick“),
  • dichotomes Denken.
Dysfunktionale kognitive Schemata werden als dispositionelle Verarbeitungsmuster angesehen.
Das Konzept der gelernten Hilflosigkeit basiert auf experimentellen Untersuchungen, die zeigten, dass die Konfrontation mit einem nichtveränderbaren, negativ belastenden Stimulus zu Hilflosigkeit mit Rückzugsverhalten, eingeschränkter Lernfähigkeit, Verschlechterung der Befindlichkeit und psychosomatischen Störungen führt (Seligman 1975).
Dieses sog. kognitiv-behavioral e Verständnis der Depression beinhaltet, dass depressive Störungen dann auftreten, wenn massive bzw. als massiv erlebte, unkontrollierbare bzw. als unkontrollierbar angenommene Bedingungen vorherrschen, die Person diese als subjektiv bedeutsam wahrnimmt, kein Verhalten zur Bewältigung und Veränderung verfügbar hat und sich selbst als unfähig einschätzt (Abb. 4).
Im Zentrum des verstärkungstheoretischen Modell s steht die Abnahme bzw. der Verlust potenziell positiver, verstärkender Ereignisse aus der Umwelt. Depressive unterschätzen Belohnungen, haben überhöhte Kriterien für die Selbstbewertung und neigen zu Selbstbestrafung. Konsekutiv entwickelt sich eine Störung der Selbstwahrnehmung, Selbstbewertung und Selbstverstärkung (Lewinsohn 1994).
Neuropsychologie
Vor allem schwer depressive Patienten weisen häufig deutliche kognitive und mnestische Einbußen auf, was zum Begriff der „depressiven Pseudodemen z“ führte. Neuere Untersuchungen ergaben v. a. schweregradabhängige Beeinträchtigungen exekutiver Funktionen (geteilte Aufmerksamkeit, kognitive Flexibilität) sowie Defizite im Kurzzeit-, Arbeits- und deklarativen Gedächtnis, die v. a. bei Altersdepressionen auch in der Remission persistieren (Übersichten: Beblo und Lautenbacher 2006; McDermott und Ebmeier 2009; Rock et al. 2014).
Experimentell zeigen Depressive Veränderungen der Reaktionen auf positive und negative Affekte, d. h. Verzerrungen emotionaler Bewertungen im Sinne eines „affektiven Bias“, z. B. bei affektiven Reaktionen auf emotionsrelevante Stimuli: Negativ-traurige Reize werden gegenüber positiven Reizen vermehrt beachtet („Anhedonie“) und memoriert (Gotlib et al. 2004; Leppänen 2006). Kognitive Dysfunktion/Beeinträchtigung wird heute aus Sicht der Neuropsychologie als Kernsymptom der Depression beschrieben (Rock et al. 2014), die Dysregulation kognitiv-emotionaler Netzwerke von manchen als kognitive Biomarker angesehen.

Persönlichkeitsfaktoren

Persönlichkeitsfaktoren wurden lange Zeit als wesentliche individuelle Disposition zur endogenen Depression bzw. manisch-depressiven Erkrankung angesehen. So charakterisierte Tellenbach (1961) seinen Typus melancholic us als Primärpersönlichkeit, die sich durch Ordentlichkeit, „pathologische Normalität“ mit Überkorrektheit, Genauigkeit und Aufopferungsbereitschaft auszeichnet. Untersuchungen mit Persönlichkeitsfragebogen ergaben als Kennzeichen der depressiven Persönlichkeit u. a. rigide (zwanghafte) und neurotisch-asthenische Charakterzüge. Psychoanalytiker beschreiben als Persönlichkeitscharakteristika eine „anale Charakterstruktur“ mit zwanghaften Zügen, bei schweren Depressionen wurde ein „depressiver Negativismus“ beschrieben mit tiefsitzender Resignation bzw. Hilflosigkeit, einer pathologischen negativen Beziehungsdynamik in Form negativer Verhaltenszirkel und der Identifikation mit einem lieblosen, verletzenden elterlichen Beziehungspartner, der als inneres Objekt nicht verloren gehen darf, um die eigene Wertlosigkeit und Isolierung zu überdecken (Sandner 2012). Andere Autoren betonen eher Züge des „oralen Charakters“ mit niedriger Frustrationstoleranz und starker Abhängigkeit von anderen („dependente Persönlichkeit“; Übersicht in Kronmüller und Mundt 2006).
Depressionen und Persönlichkeitsstörungen kommen überzufällig häufig gemeinsam vor; eine vorhandene Persönlichkeitsstörung scheint das Risiko für depressive Störungen zu erhöhen (Alnaes und Torgersen 1991). Komorbide Depressionen sind bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen mit einem erhöhten Suizidrisiko und ungünstiger Prognose (Chronifizierung, Rezidivrisiko) verbunden. Antidepressive Therapien scheinen bei diesen komorbiden Störungen weniger günstig zu wirken (Grilo et al. 2005).
Empirische Untersuchungen belegen bei Depressiven höhere Neurotizismuswerte bzw. für Neurotizism us ein erhöhtes Depressionserkrankungsrisiko (Surtees und Wainwright 1996; Bühler und König 2003; Kendler et al. 2006; Kotov et al. 2010). Dies zeigte sich z. B. in erhöhten Werten für Neurotizismus, Desorganisation (Ziellosigkeit, Konfusion) und Arbeitsbezug (Arbeit dominiert alle anderen Lebensbereiche) in den Skalen zur Erfassung der Psychovulnerabilität und Psychoprotektion (SEPP; Bühler und Eitel 2009). Dem „Neurotizismus“ kommt große prognostische Bedeutung zu: Die Responserate auf Antidepressiva ist schlechter, ein chronischer Verlauf ist häufiger.
In der prospektiv sich über 50 Jahre erstreckenden Lundby-Studie konnten die Persönlichkeitszüge Nervosität und Angststörungen, bei Männern auch Alkoholismus, bei Frauen auch leichte Verletzlichkeit, als Depressionsrisikofaktoren identifiziert werden (Mattisson et al. 2009). Anhand der Temperament-and Character-Inventory(TCI)-Scores einer Bevölkerungsstichprobe (n = 631) waren hohe „Harm Avoidance“ als Marker für emotionale Vulnerabilität und niedrige „Self-Directedness“ prädiktiv für Depression (Cloninger et al. 2006; Nery et al. 2009). Depressive in Remission zeigten eine geringere Stresstoleranz und waren emotional labiler. Patienten nach einer ersten depressiven Episode zeigten keine Veränderungen im Vergleich zur prämorbiden Persönlichkeit (Shea et al. 1996). Patienten mit Dysthymie zeigten in einer großen Metaanalyse häufiger niedrige Extraversionswerte (Kotov et al. 2010).
Sozial-kognitive Dysfunktionen von depressiven Patienten sind in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. In einer aktuellen Literaturübersicht weisen unipolar Depressive sowohl während der Krankheitsepisode als auch in der Remission Defizite im Bereich der sozialen Kognition auf (Hörtnagl et al. 2014).

Paarbeziehung

Konflikte in der Paarbeziehung können ein wesentlicher Auslöser für Depressionen sein. Der Paarbeziehung kommt offenbar v. a. bei Frauen auch verlaufsprädiktive Bedeutung zu (Übersicht in Reich 2003). Typische Muster depressiver Interaktion („negative Interaktionsspirale“) sind schematisch in Abb. 5 wiedergegeben.

Entwicklungspsychiatrische Aspekte

Entwicklungsabhängige und altersbezogene Aspekte sind insbesondere bei jugendlichen Depressionen zu berücksichtigen. So ist der Einfluss von Umweltfaktoren als Depressionsauslöser bei der frühkindlichen stärker als bei der pubertär beginnenden Depression (Übersicht: Mehler-Wex 2012; Kap. Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend).

Dysthymie

In Familienuntersuchungen zeigten Dysthymiepatienten eine höhere familiäre Belastung mit affektiven Erkrankungen. Kinder von alkoholkranken Eltern hatten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe das doppelte Lebenszeitrisiko für Dysthym ie (Übersicht in Brieger und Marneros 1995).
Die neurobiologischen Befunde sind inkonsistent, stützen z. T. aber die Nähe zur Major Depression. Beschrieben wurden u. a. verkürzte REM-Latenzen, verminderte Schlafqualität und Schlafeffizienz. Neurobiochemische Untersuchungen erbrachten unterschiedliche Ergebnisse. Neuroendokrinologisch fand sich z. T. ein pathologischer TRH- bzw. Dexamethason-Suppressionstest. Zusammenhänge mit kritischen Lebensereignissen fanden sich nicht.

Integrative neurobiopsychosoziale Modelle

Die skizzierten Einzelbefunde zur Ätiopathogenese depressiver Krankheiten stellen bislang ein Puzzle dar, Ziel muss es sein, hieraus ein integratives pathophysiologisches Modell zu entwickeln. Abb. 6 a, b gibt schematisch die Zusammenhänge zwischen Genetik, neuroanatomischen und neurobiochemischen Abnormitäten und endophänotypischen klinischen Dysfunktionen wieder.
Erschwert wird die Forschung durch die Tatsache, dass Depressionen kein homogenes Krankheitsbild, vielmehr ein breites diagnostisches Spektrum umfassen. Studien sollten sich deshalb auf Endophänotypen fokussieren und nicht auf (fragliche) diagnostische Kategorien. Für Untergruppen ist von verschiedenen Pathomechanismen auszugehen.
Aus integrativer Sicht lässt sich derzeit folgendes Modell skizzieren:
  • Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien sowie Linkage- und Assoziationsanalysen von Kandidatengenen sprechen für eine genetische Vulnerabilit ät. Ein repliziertes Ergebnis neuerer Forschung sind Variationen in DNA-Sequenzen in Form funktioneller Polymorphismen, die mit neurotischen Verhaltensmustern assoziiert sind. Eine wichtige Erkenntnis ist, dass Gene funktionell verändert werden können (Epigenetik).
  • Entwicklungspsycho(patho)logische bzw. psychodynamische Risikofaktoren sind die Abhängigkeit von primären Bezugspersonen, frühe Beziehungserfahrungen (Missbrauch) sowie neurotische und melancholische Persönlichkeitszüge.
  • Zu den neurobiologischen Pathomechanismen zählen v. a. Dysfunktionen der Neurotransmission, der Rezeptor- und Signaltransduktionsebene mit konsekutiven Veränderungen der Genexpression sowie Alterationen neuronaler Verschaltungen/Regelkreise, stressinduzierte hormonal-endokrine Dysfunktionen wie Hypersensitivität der HPA-Achse mit erhöhter Glukokortikoidsekretion und Induktion von Insulinresistenz und neurotoxischen Effekten im Hippocampus, die durch Kortisol, Melatonin und Thyroxin induzierte Alteration zirkadianer Rhythmen sowie die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Post-mortem- und Bildgebungsbefunde belegen u. a. eine hippocampale und präfrontale Hirnvolumenreduktion und eine neuronale Netzwerkdysfunktion. Reduktionen des Metabolismus sind mit neuropsychologischen Defiziten (Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Exekutivfunktionen) assoziiert.
  • Auslösend bzw. fördernd können schwere/chronische körperliche Erkrankungen wie Schlaganfall, KHK, Diabetes und M. Parkinson sein (Komorbidität).
  • Frühere Erkrankungsphasen, weibliches Geschlecht und alleinstehender Lebensstatus sind konsistent beschriebene klinische Risikofaktoren.
  • Relevante psychosoziale Faktoren sind Verlust- und Trennungserlebnisse, chronische Stressoren (unkontrollierbarer Stress → „gelernte Hilflosigkeit“) wie interpersonelle Konflikte sowie mangelnde soziale Unterstützung. Einkommensschwächere, Arbeitslose und Großstädter erkranken eher (Peen et al. 2010; Jacobi et al. 2014).
Zu den relevanten Persönlichkeitsfaktoren zählen emotionale Labilität/Neurotizismus und – v. a. für den „endogenen“ Subtyp – Züge des Typus melancholicus. Neuropsychologisch sind neben der sog. kognitiven Triade Auffälligkeiten der Exekutivfunktionen zumindest State-Marker.
Synoptisch wird die Major Depression heute charakterisiert als Störung der synaptischen Plastizität im Sinne eines „final-common pathway“ von pathologischen Informationsprozessen neuronaler Netzwerke (Moylan et al. 2013; Leistedt und Linkowski 2013). Angesichts der Interaktion verschiedenster Stoffwechselprozesse und sich z. T. überschneidender Pathomechanismen bei körperlichen Erkrankungen ist von einer Multisystemerkrankung auszugehen. Integrative Depressionsmodelle berücksichtigen dies, Depression wird auch von humanistisch-psychodynamisch orientierten Klinikern als „Störung des Gleichgewichts“ beschrieben (Hell 2012).
Fazit
Aus heutiger Sicht kann hinsichtlich der Ätiopathogenese depressiver Störungen im Sinne des Vulnerabilität-Stress-Coping-Modells konstatiert werden, dass verschiedene psychosoziale Stressoren (pathogene Situationen, Traumatisierungen), toxische Einflüsse (z. B. Substanzabusus), disponierende Persönlichkeitszüge, genetische Faktoren (Dispositionsgene), neurotrophe und immunologische Faktoren sowie Stresshormone interagieren und in einen „common final pathway“, nämlich eine Dysfunktion neuronaler Netzwerke/Plastizität münden (Henn und Vollmayr 2004; van Praag et al. 2004; de Kloet et al. 2005; Treadway und Pizzagalli 2014). Die komplexen Interaktionen werden durch Studienergebnisse unterstrichen, die zeigen, dass belastende Lebensereignisse (insbesondere Trennungen) v. a. bei Individuen mit familiärer genetischer Belastung pathogen sind (Zimmermann et al. 2008).
Abschließend sei auf die Bedeutung protektiver Faktoren im Sinne der Resilienz hingewiesen. Untersuchungen zur Salutogenese und die Ergebnisse der Resilienzforschung legen den Schluss nahe, dass folgende Faktoren für die Prävention depressiver Erkrankungen von Bedeutung sind:
  • Sinnhaftigkeit des eigenen Lebens, z. B. in Form ehrenamtlicher Tätigkeit,
  • Eingebettetsein in einem sozialen Netz,
  • stabile Partnerschaft,
  • Aufbau von Bewältigungs-/Copingstrategien,
  • geistige und körperliche Aktivität.
  • Liebe zu Musik, Kunst und Natur
  • religiöse Bindung.
In den letzten Jahren wurde empirisch untersucht, inwieweit spirituelle Faktoren und Religiosität protektive Faktoren darstellen. Reviews kommen zu dem Ergebnis, dass in den meisten Studien Glaube und gelebte Religion mit einem selteneren Auftreten und einer rascheren Remission von Depressionen assoziiert sind (Bonelli et al. 2012). Eine prospektive 10-Jahres-Studie fand häufigen Gottesdienstbesuch ebenso wie hohe soziale Anpassung protektiv hinsichtlich der Entwicklung von Depressionen (Barton et al. 2013). Andere Studien zeigten eine Unabhängigkeit von Konfession (evangelisch oder katholisch) und Häufigkeit von Gottesdienstbesuchen und besonders ausgeprägte Effekte bei hohem genetischen Risiko (Kasen et al. 2012; Miller 2012). Neuroanatomisch wiesen Gläubige im MRT regional einen dickeren Kortex auf (Miller et al. 2014).
Eine Gesamtschau gibt Abb. 7.
Wie erwähnt weisen Kinder depressiver Eltern ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für eine depressive Störung auf. Ein aktuelles kinder- und jugendpsychiatrisches Präventionsprogramm (PRODO = Primary Prevention of Depression in Offspring of depressed parents) untersucht, inwieweit Kinder Copingstrategien für belastende Situationen entwickeln und so ihr Erkrankungsrisiko verringern können.

Symptomatologie

Depressive Episode (Major Depression) (F32, 33)

Die Symptom atik einer depressiven Episode lässt sich nach gestörten Funktionsbereichen beschreiben (Tab. 2).
Tab. 2
Relevante Symptome zur Diagnosestellung der Depression nach ICD-10
 
Symptome/Störungen
Erläuterungen
Psychische Symptome
Hauptsymptome
Depressive Stimmung
Ungleich Trauer, eher Leere, Verzweiflung
Verlust von Interesse und Freude (Anhedonie)
Stark verminderte oder völlig erloschene Fähigkeit, an sonst wichtigen Dingen des Lebens teilzunehmen bzw. sich daran zu freuen (Beruf, Hobby, Essen, Trinken, sexuelle Aktivitäten)
Verminderter Antrieb und erhöhte Ermüdbarkeit
Entschlusslosigkeit, meist schuldhaft verarbeitet bei leistungsorientierter und sehr pflichtbewusster Primärpersönlichkeit
Zusatzsymptome
Verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit
Kognitive Dysfunktion sehr häufig, hohe Relevanz für soziales Funktionsniveau
Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
 
Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit
Übersteigert, oft wahnhaft
Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
Angst vor allem und jedem, vor jedem neuen Tag
Suizidfantasien/-handlungen
Als Erlösung von der Qual, Konsequenz des negativen Selbstwerterlebens, als Entlastung für andere, „niemand vermisst mich“, aber auch: unausgesprochener Vorwurf
Weitere charakteristische Symptome
Libidoverlust
 
Grübeln
Gedankenkreisen, Entscheidungsunfähigkeit
Einengung der Wahrnehmung
Wiederholung von Negativem, Ausblendung von Gewinn, Erfolg oder Lob, übersteigerte Wahrnehmung von Versagen, Ablehnung, Gefahren
Synthym, d. h. stimmungskongruente Inhalte, z. B. Verschuldung, Verarmung, Versündigung, Nihilismus; Überzeugung, (körperlich) unheilbar krank zu sein
Fehlende Krankheitseinsicht
Erkrankung als Schuld, also nicht behandelbar, nicht behandlungswürdig
Gefühl der Gefühllosigkeit
Unfähigkeit, Gefühle zu empfinden; „versteinert sein“, damit einhergehend Liebesunfähigkeit (oft schuldhaft erlebt)
Unruhe und Getriebenheit
 
Psychomotorische Störungen
 
Akinese
 
Stupor, aber auch Agitiertheit
 
Physische Symptome
 
Speziell nächtliches oder frühes Erwachen
Verminderter Appetit
Oft mit erheblichem Gewichtsverlust
Impotenz/Anorgasmie
 
Verdauungsbeschwerden
Oft bizarre Fixierungen, Hypochondrie
Obstipation
Bis zur wahnhaften Überzeugung, seit Wochen keinen Stuhlgang gehabt zu haben
Atemstörungen
 
 
Allgemeines Krankheitsgefühl
 
Kraft- und Energielosigkeit
 
Tagesschwankungen, häufiger „Morgentief“
 

Psychische Symptome

Depressive Stimmung
Auf der Basis eines insgesamt reduzierten Lebensgefühls dominiert eine persistierende, durch äußere Faktoren kaum aufhellbare „depressive Herabgestimmtheit“, die für den Betroffenen selbst und für Außenstehende um so schwerer zu erfassen und zu beschreiben ist, je tiefer und unmotivierter sie erlebt wird. Jaspers (1913) hat den Kern der reinen Depression wie folgt beschrieben:
„… motivlose, tiefe Traurigkeit, zu der eine Hemmung alles seelischen Geschehens kommt, die sowohl subjektiv schmerzlich empfunden als auch objektiv festzustellen ist“ (S. 500).
Das Ausmaß der Depressivität kann von leicht gedrückter Stimmung bis zum schwermütigen, scheinbar ausweglosen, versteinerten Nichts-mehr-fühlen-Können („Gefühl der Gefühllosigkeit“) reichen. Die melancholische Herabgestimmtheit hat dabei eine eigene Qualität („distinct quality of mood“).
Antrieb
Der Antrieb der Erkrankten ist typischerweise gehemmt, sie können sich zu nichts aufraffen, sind erschöpft und energielos. Die Lebensbewegung ist im anthropologischen Sinne ins Stocken geraten. Mimik und Gestik sind reduziert bis erstarrt, die Sprache kann leise, monoton mit großen Pausen und langsamen Formulierungen sowie inhaltlich verarmt sein. Neben der psychomotorischen Gehemmtheit, die sich bis zum depressiven Stupor steigern kann, gibt es die Agitiertheit mit Unruhe und stereotypen Klagen („Jammerdepression“).
Psychomotorische Symptome wie z. B. die reduzierte Tagesaktivität sind mit dem Schweregrad der Depression positiv, mit kognitiven Funktionen und der Schlafqualität negativ korreliert (Bartz et al. 2015).
Interesse- und Freudlosigkeit (Anhedonie)
Die reduzierte Fähigkeit zum Empfinden von Freude, Lust oder Vergnügen, einhergehend mit der Verminderung positiver Reaktionen, führt oft zum Rückzug depressiver Patienten von der Umwelt. Es kommt zur „Remanenz“ (Tellenbach 1983), zum „Zurückbleiben“.
Kognitive Dysfunktion, Denkstörung und Schuldgefühle
Kognitive Dysfunktionen in Form von Störungen der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses und von Exekutivfunktionen weisen 20–70 % aller depressiven Patienten auf. Empirische Daten liegen erst aus jüngster Zeit vor, sie weisen darauf hin, dass kognitive Dysfunktionen mit schlechterer Therapieresponse, häufigeren Rezidivraten und einer gravierenden Beeinträchtigung des sozialen Funktionsniveaus einhergehen (McIntyre et al. 2013; Otte 2014; Konrad et al. 2015). Das Denken ist typischerweise gehemmt (Einfallsarmut, Konzentrationsstörungen), manche Patienten befürchten, an einer Demenz zu erkranken („depressive Pseudodemenz“), sie können sich zu nichts oder nur schwer entscheiden, häufig ist ein zumeist pessimistisch gefärbtes Grübeln. Die zentrale Thematik im Denken depressiv Kranker ist das Nichtkönnen, der Gedanke von Insuffizienz und Minderwertigkeit (Selbstwertmangel), Schuld, nicht geliebt zu werden, eigentlich überflüssig zu sein. Typische Denkfehler beinhalten ein „Schwarz-Weiß-Sehen“, Katastrophisieren, Übergeneralisieren, negative pauschale Selbstbewertungen und ein übertriebenes Verantwortungsbewusstsein. Als Extremform kann es zum melancholischen und/oder Versündigungswahn kommen.
Hieraus resultiert ein ausgeprägtes Suizidrisiko: 40–80 % der Patienten leiden während einer depressiven Episode unter Suizidideen, 15–60 % weisen Suizidversuche in ihrer Krankheitsgeschichte auf, 10–15 % der bereits einmal hospitalisierten schwer Depressiven begehen Suizid (Guze und Robins 1970; Wulsin et al. 1999; Angst et al. 2013; Wolfersdorf et al. 2015).
Nach einer Untersuchung korrelieren Suizidgedanken Depressiver v. a. mit Hoffnungslosigkeit, Schuldgefühlen, geringer Selbstachtung, früheren stationären psychiatrischen Behandlungen und niedrigem Funktionsniveau. Das Risiko für einen Suizidversuch war bei jüngeren Depressiven und solchen mit Persönlichkeitsstörungen erhöht (van Gastel et al. 1997), Männer weisen ein deutlich erhöhtes Suizidrisiko auf (Bradvik et al. 2007).
Hoffnungs- und Hilflosigkeit
Hoffnungslosigkeit und Hilflosigkeit kennzeichnen als Attributionsstile depressives Denken und ziehen sich in gesunden Zeiten häufig als „pessimistischer Zug“ durch das Leben des Betroffenen. Hierzu gehören eine negative Bewertung der eigenen Person im Sinne der kognitiven Trias nach Beck sowie Hilflosigkeits- und Hoffnungslosigkeitseinstellungen (gelernte Hilflosigkeit nach Seligman) mit Resignation, Verzweiflung und Perspektivlosigkeit. Diese Grundeinstellungen – von Tellenbach mit den Begriffen Remanenz (Zurückbleiben) und Inkludenz (Eingeschlossenbleiben), in den Attributionstheorien von Beck und Seligman als Hilflosigkeit, Hoffnungslosigkeit beschrieben – sind typische Kennzeichen für depressives Denken.
Angstgefühle und Irritierbarkeit
Unbestimmte Ängste oder Zukunftsängste werden oft berichtet, einhergehend mit Irritierbarkeit und dem Gefühl der Überforderung, z. T. auch mit quälender innerer Unruhe (bei gleichzeitiger Antriebshemmung!).
Tagesschwankungen
Etwa die Hälfte der Patienten berichtet über deutliche Tagesschwankungen der Stimmung mit einem schlechteren Befinden am Vormittag („Morgentief“) und einer Aufhellung gegen Abend.

Physische Störungen

Im vegetativ-somatischen Bereich steht der Verlust des „elan vital“, die Vitalstörung im Zentrum. Dies äußert sich in einer allgemeinen Schwung-, Kraft- und Energielosigkeit. Praktisch obligat sind Schlafstörungen (Übersicht in Riemann und Voderholzer 2001). Zu den typischen somatischen Beschwerden gehören Appetitverlust, Obstipation, Libidomangel und Leibgefühlsstörungen wie Kopfdruck, Schwindel, Engegefühle und Spannungsschmerzen. In neueren Studien wurde die Bedeutung somatischer Symptome hervorgehoben, Schmerzen wurden z. B. von mehr als der Hälfte der Patienten angegeben (Vaccarino et al. 2009).
Die Häufigkeit verschiedener Symptome ist in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Häufigkeit typischer depressiver Symptome
Symptom
Häufigkeit (%)
Gedrückte Stimmung
100
Schlaflosigkeit
80–100
Angst
90
Konzentrationsstörung
84–91
Suizidgedanken
65–82
Müdigkeit
76
Antriebslosigkeit
76–97
Denkstörung
67
Appetitlosigkeit
66
Tagesschwankung/Morgentief
50–64
Hoffnungslosigkeit
51
Wahnideen
33
Als Kernsymptome wurden in einer Erhebung unter Lebenszeitperspektive die Faktoren depressive Stimmung, psychomotorische Retardierung, Suizidalität, psychotische Symptomatik und neurovegetative Dysregulation identifiziert (Cassano et al. 2009).
Die depressive Symptomatik muss häufig gezielt exploriert werden, da der Patient im Rahmen seiner psychomotorischen Hemmung wohl aus Scheu keine psychischen Symptome, sondern nur körperliche Beschwerden angibt (sog. larvierte Depression). Dies gilt insbesondere für ausländische Patienten, bei denen neben sprachlichen Verständigungsproblemen kulturspezifische Somatisierungsphänomene von großer Bedeutung sind (Kap. Transkulturelle Aspekte psychischer Erkrankungen).

Depressionsformen

Anhand verschiedener Symptomprofile lassen sich phänomenologisch v. a. folgende Unterformen der Depression beschreiben:
  • gehemmte Depression (Reduktion von Psychomotorik und Aktivität, Extremform: Stupor);
  • agitiert-ängstliche Depression (hier prägen ängstliche Getriebenheit, Bewegungsunruhe, unproduktiv-hektisches Verhalten und Jammern das Bild); diese Depressionsform soll mit einer schlechteren Therapieresponse einhergehen und z. T. zum bipolaren Spektrum gehören (Maj et al. 2006)
  • „larvierte“, somatisierte Depression (vegetative Störungen und vielfältige funktionelle Organbeschwerden stehen im Vordergrund [Übersichten in Lopez-Ibor 1991; Bschor 2002]); diese Depressionsform spielt in der ärztlichen Praxis eine besondere Rolle (Walcher 1969); „leibnahe“ Symptome können sich bis zur Hypochondrie steigern;
  • psychotische Depression (paranoide Symptome v. a. in Form eines Schuld-, Verarmungs-, Versündigungswahns oder Ich-syntone Halluzinationen in Form anklagender Stimmen; teilweise fehlende Krankheitseinsicht).
Der „klassischen endogenen“, melancholischen Depression (Tellenbach 1961) werden als Kernsymptome v. a. ein Gefühl der Gefühllosigkeit, Schuldgefühle, Tagesschwankungen mit Morgentief, somatische Beschwerden, Störungen der Psychomotorik und psychotische Symptome zugeschrieben (Parker 2007; Petrak et al. 2015).
Deskriptiv phänomenologisch lassen sich an weiteren Depressionsformen u. a. die nihilistische Depression (Cotard-Syndrom), die anankastische Depression, die selbstquälerische Depression (Leonhard 2003) oder die Jammerdepression charakterisieren. Depressionen, die durch Unrast (viele, sprunghafte Aktivitäten), intensive sportliche Betätigungen, extremen Körperkult, Selbstwert- und Stimmungsschwankungen imponieren, wurden als „Sisi-Syndrom“ apostrophiert.
„Atypische Depression“
Charakteristisch sind neben histrionischen Zügen, ausgeprägter Kränkbarkeit und Aufhellbarkeit der Stimmung inverse vegetative Symptome wie Gewichtszunahme, Hyperphagie und vermehrter Schlaf. Von Klein et al. (2006) wurde diese Störung als „hysteroide Dysphorie“ bezeichnet (Stewart et al. 2007). Als Subtypen unterschieden wurden ein „A-Typ“ mit dominierender Angstsymptomatik und ein „V-Typ“ mit inversen vegetativen Symptomen (Hyperphagie, Hypersomnie). In einer Studie im Rahmen des Kompetenznetzes Depression zeigten Patienten mit atypischer Depression v. a. somatische Symptome und somatische Angst (Riedel et al. 2009).
Postpartale Depression
Als Symptome scheinen hier v. a. Agitiertheit, Unruhe sowie formale Denkstörungen (Konzentration, „decision making“) im Vordergrund zu stehen (Bernstein et al. 2008).
Altersdepressionen
Bei diesen treten vegetative Störungen, hypochondrische Befürchtungen, körperliche Angstsymptome, kognitive Störungen, paranoide Symptomatik sowie Todesgedanken stärker in den Vordergrund des klinischen Bildes (Kap. Psychische Störungen im höheren Lebensalter). Typisch ist das „depression-executive dysfunction (DED) syndrome“ mit Einschränkungen beim Planungsvermögen, der Handlungsorganisation, der kognitiven Flexibilität und der abstrakten Denkleistung (Haupt 2004; Alexopoulos 2005). Die vaskuläre Depression wurde als Subtyp beschrieben (Baldwin 2005), s. Abschn. 3.1, Absatz Somatische Erkrankungen, Pharmaka, Ernährung.
Geschlechtsunterschiede
Verschiedene Autoren weisen auf geschlechtsspezifische Unterschiede hin: Bei depressiven Männern sollen häufig Aggressivität, exzessive sportliche Betätigung, Gereiztheit, Impulsivität und Alkoholmissbrauch dominieren, weshalb Depressionen bei Männern häufiger unerkannt bleiben (Winkler et al. 2004; Smith et al. 2008; Kap. Soziologische und sozialpsychologische Aspekte psychischer Erkrankungen).

Anhaltende affektive Störungen (F34)

Dysthymie

Dysthyme Störungen beginnen typischerweise in der späten Adoleszenz bzw. Anfang 20 und persistieren mindestens 2 Jahre. Die Patienten fühlen sich oft monatelang müde und depressiv, genussunfähig, alles stellt für sie eine Anstrengung dar. Sie grübeln, schlafen schlecht, fühlen sich unzulänglich, sind aber in der Regel fähig, mit den Anforderungen des täglichen Lebens fertig zu werden. Häufig bestehen Reizbarkeit und Selbstabwertung (Hofmann 2002). Im DSM-5 werden Dysthymie und chronische Depression unter dem Typus persistierende depressive Störung“ subsumiert. Für chronische Depressionen wurden verschiedene Typologien vorgeschlagen (Laux 1986; Wolfersdorf und Heindl 2003; Mikoteit und Hatzinger 2009).
Subdiagnostische Depressionen
In den letzten Jahren wurde die Existenz „milder, geringfügiger“ Depressionsformen, sog. subdiagnostische („subthreshold“) Depressionen sowie sog. rezidivierende kurze depressive Störungen („brief recurrent depression“; F38.10) postuliert (Angst 1994; Rapaport et al. 2002; Baldwin 2003; Hegerl und Schönknecht 2009). Letztere sind durch kurze (2–3 Tage), etwa einmal monatlich auftretende depressive Episoden mit vollständiger Remission charakterisiert. Wir befinden uns hier einerseits im psychopathologischen Grenzbereich zu normalen depressiven Verstimmungen und depressiven Persönlichkeitsstrukturen, andererseits kommt diesen Störungen offenbar hohe sozialmedizinische Bedeutung angesichts ihres häufigen Vorkommens im ambulanten primärärztlichen Versorgungssystem, der impliziten sozialen Funktionsbeeinträchtigung sowie bezüglich des Verlaufs depressiver Störungen zu (Judd et al. 2002; Ayuso-Mateos et al. 2010).

Diagnose und Differenzialdiagnose

Diagnostik und Klassifikation

Die Diagnose wird primär klinisch auf Basis des erhobenen psychopathologischen Befunds, anhand spontan geschilderter Beschwerden, mithilfe gezielter Explorationsfragen oder Ratingskalen unter Berücksichtigung von anamnestischen Faktoren und anhand des Verlaufs gestellt (Strauß und Schumacher 2005).
Zum diagnostischen Basisprogramm depressiver Störungen gehören folgende Untersuchungen und Parameter:
  • exakter Neurostatus, orientierende internistische Untersuchung,
  • Blutdruck (RR), Herzfrequenz,
  • Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Blutbild,
  • Elektrolyte (Na, Ca2+, K), Nüchternblutzucker,
  • Leber- und Nierenfunktionsparameter,
  • Schilddrüsenparameter (T3, T4, TSH-basal),
  • Vitamin B12, Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest (TPHA; Lues-Reaktionen),
  • EKG (Pharmakotherapie),
  • ggf. CCT/MRT
  • ggf. Schwangerschaftstest (s. Abschn. 7.2)
Sie dienen primär zum Ausschluss somatischer Erkrankungen und von Risiken für die Pharmakotherapie. Die häufigsten und wichtigsten Ursachen für somatogene Depressionen sind in Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten wiedergegeben.
Aufgrund der primärärztlichen Versorgungssituation wurden einfache Screeninginstrumente entwickelt wie z. B. der WHO-5-Fragebogen zum Wohlbefinden (Henkel et al. 2003). Ein Interviewleitfaden einschließlich Ratingbogen wurde von der Arbeitsgemeinschaft für Methodik und Dokumentation in der Psychiatrie als AMDP-Modul zur Depression vorgestellt (Ahrens et al. 2004). Fachärztlich etabliert sind standardisierte Beurteilungsskalen (Ratingskalen) wie die Hamilton-Depressionsskala (HAMD) oder die Montgomery-Asberg-Depressionsskala (MADRS; Übersicht in CIPS 2015).
Für schwere Depressionen sprechen HAMD-Summenscores >25 bzw. MADRS-Werte >35, als Grenzwerte (unauffällig/remittiert) gelten für die HAMD ein Wert <7 oder 8, für die MADRS ein Wert <9 oder 6. Im Sinne der Erfassung depressiver Kernsymptome und Antidepressivaeffekte hat die sog. Melancholie-Subskala der HAMD mit 6 Items (HAMD-6) Bedeutung erlangt (Lecrubier und Bech 2007). Für Altersdepressionen liegen spezielle Skalen wie die GDS (Geriatric Depression Scale) vor, für Kinder und Jugendliche Screeninginstrumente wie Des-Teen (Depression Screener for Teenagers) (s. Kap. Standardisierte Befunddiagnostik in der Psychiatrie, Kap. Neuropsychologische Testdiagnostik, Kap. Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend und Kap. Psychische Störungen im höheren Lebensalter).
Montgomery-Asberg-Depressionsskala (MADRS). Beschreibung der 10 Items
  • Sichtbare Traurigkeit: Dieses Item beinhaltet die sich in Sprache, Mimik und Haltung ausdrückende Mutlosigkeit, Niedergeschlagenheit und Verzweiflung.
  • Berichtete Traurigkeit: Beinhaltet die vom Patienten berichtete traurige Stimmung, gleichgültig, ob sich diese sichtbar ausdrückt oder nicht, einschließlich Entmutigung, Niedergeschlagenheit, dem Gefühl der Hilflosigkeit und Hoffnungslosigkeit. Bewerten Sie nach Stärke, Dauer und dem Ausmaß der Stimmungsbeeinflussbarkeit durch äußere Ereignisse.
  • Innere Spannung: Beinhaltet sowohl ein schwer definierbares Gefühl von Missbehagen als auch Gereiztheit, Unruhe, innere Erregung bis hin zu Angst und Panik. Bewerten Sie nach Stärke, Häufigkeit, Dauer und dem Ausmaß, in dem Beruhigung gesucht wird.
  • Schlaflosigkeit: Beinhaltet die subjektive Erfahrung verminderter Schlafdauer oder -tiefe, verglichen mit dem vorher normalen Schlafverhalten.
  • Appetitverlust: Beinhaltet das Gefühl der Abnahme des Appetits, verglichen mit dem vorherigen normalen Zustand. Bewerten Sie nach Stärke des Appetitverlusts oder dem zum Essen benötigten Zwang.
  • Konzentrationsschwierigkeiten: Beinhaltet Schwierigkeiten der Konzentration, angefangen vom einfachen Sammeln der eigenen Gedanken bis zum völligen Verlust der Konzentrationsfähigkeit. Bewerten Sie nach Stärke, Häufigkeit und Ausmaß der Unfähigkeit zur Konzentration.
  • Untätigkeit: Beinhaltet Schwierigkeiten, „in Schwung zu kommen“ oder Verlangsamung bei Beginn oder Durchführung der täglichen Arbeiten.
  • Gefühllosigkeit: Beinhaltet das subjektive Empfinden des verminderten Interesses für die Umgebung oder Aktivitäten, die vorher Freude bereiteten.
  • Pessimistische Gedanken: Beinhaltet Schuldgefühle, Minderwertigkeitsgefühle, Selbstvorwürfe, Versündigungsideen, Reuegefühle und Verarmungsideen.
  • Selbstmordgedanken: Beinhaltet das Gefühl, das Leben sei nicht mehr lebenswert, der natürliche Tod sei eine Erlösung, Selbstmordgedanken und Vorbereitung zum Selbstmord. Selbstmordversuche sollten die Bewertung nicht direkt beeinflussen.
Summenwert: 060
Für die Selbstbeurteilungs-Skala BDI-II (Beck-Depressions-Inventar) werden Werte >14 als klinisch relevant betrachtet (CIPS 2015). In einer Kalibrierungsstudie wurden jüngst für die Depressions-Selbstbeurteilungs-Skalen PHQ-9 und QIDS (Patient Health Questionnaire, Quick Inventory of Depressive Symptomatology) Cut-off-Scores für schwere Depression von 22 bzw. 19 analog HAM-D >25 errechnet (Zimmerman et al. 2014).
Zur Beurteilung des Schweregrads (und der Wirksamkeit therapeutischer Interventionen) wird im Sinne „patientenrelevanter Endpunkte“ neben der Anzahl der Symptome heute zunehmend die Einschränkung der Alltagsaktivitäten („social functioning“, Berufstätigkeit, soziale Aktivitäten) herangezogen. In aktueller Entwicklung befinden sich computerisierte Screeningtests für Depression. Ein Beispiel ist der „Computerized Adaptive Diagnostic Test for Major Depressive Disorder“ (CAD-MDD; Gibbons et al. 2013). Beachtung verdient eine neuere Studie, wonach durch Kliniker erhobene MADRS- und Clinical-Global-Impression(CGI)-Skalenwerte signifikant höher waren als durch Partner oder Angehörigeninterviews erhobene Ratings (Peselow et al. 2013).
Zur Erfassung psychomotorischer Symptome wird neben der Aktigrafie die „Motor Agitation and Retardation Scale“ (MARS) verwendet, zur Erfassung kognitiver Dysfunktionen u. a. der „Digit Symbol Substitution Test“ (DSST) Kap. Neuropsychologische Testdiagnostik.
Affektive Störungen nach ICD-10
Die ICD-10 klassifiziert in Kapitel F3 affektive Störungen wie folgt:
Depressive Störungen nach DSM-5
Depressive Störungen umfassen im DSM-5 folgende Diagnosen:
  • disruptive Affektregulationsstörung,
  • Major Depression,
  • persistierende depressive Störung (Dysthymie),
  • substanz-/medikamenteninduzierte depressive Störung,
  • depressive Störung aufgrund eines anderen medizinischen Krankheitsfaktors,
  • andere depressive Störung (z. B. rezidivierende kurze depressive Störung, kurzzeitige depressive Episode).
Die Diagnose „disruptive Affektregulationsstörung“ wurde für Kinder unter 12 Jahre angesichts eines inadäquaten Gebrauch der Diagnose bipolare Störung eingeführt (Kap. Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend), die Diagnosen Dysthymie und chronische Depression wurden subsumiert unter persistierende depressive Störung. Die Diagnose prämenstruelle dysphorische Störung wurde vom Appendix des DSM-IV angesichts hoher klinischer Relevanz in das Kapitel depressive Störungen aufgenommen. Als Subtypen (specifier) werden u. a. Angst, Rapid Cycling, melancholischer Typ, atypische Züge, psychotische Züge, peripartaler Beginn und saisonaler Typus unterschieden.
An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass bis heute keine konzeptuelle Einigung dahingehend besteht, was unter einem „depressiven Syndrom“ zu verstehen ist. Syndromskalen sind für Forschung und Praxis zweifelsohne von großem Nutzen, hinsichtlich der Entwicklung von Depressionsskalen muss jedoch derzeit von einer Stagnierung (Präferierung eindimensionaler Verfahren ohne Subdifferenzierung) ausgegangen werden. ICD- und DSM-Diagnosen beschreiben keine Krankheitsentitäten, sondern sind Expertenübereinkünfte.
Die traditionelle Klassifikation unterschied nach Ausschluss somatogener (symptomatischer, organischer) Depressionen hauptsächlich zwischen „endogenen“ und „neurotisch“/psychoreaktiven Depressionen im Sinne eines dualistischen Konzepts (s. Abb. 2 in Kap. Grundlagen affektiver Störungen). Mit den neueren operationalisierten Diagnosesystemen hat man die ätiopathogenetisch orientierte, kategoriale Klassifikation verlassen. Die diagnostischen Leitlinien basieren jetzt primär auf der symptomorientierten Beschreibung, dem Schweregrad und Zeitkriterien – Depression wird überwiegend als ein Spektrum von Krankheiten angesehen.
Wie im Kap. Grundlagen affektiver Störungen skizziert, ist die Klassifizierung und Subtypisierung von Depressionen nach wie vor Gegenstand von Diskussionen: Aus klinischer Sicht imponieren oft qualitative Unterschiede, die eine kategoriale Sicht nahe legen – kontrastierend zu epidemiologischen Studien, die eine dimensionale Sicht, ein Kontinuum unterschiedlicher Schweregrade und dynamisch-syndromale Verlaufsvariationen aufzeigen (Kessing 2007). Die unbefriedigende breite, fast unisono Eingruppierung „Major Depression“ führt mehr und mehr dazu, dass differenziertere Subtypen und Spektrummodelle vorgeschlagen werden (Parker 2005, 2009).
Aus klinisch-therapeutischer Sicht dürften Subtypisierungen, wie in Abb. 8 dargestellt, trotz ihrer z. T. limitierten Trennschärfe von praktischer Relevanz sein.
Die Vielfalt depressiver Störungen und Erkrankungen wird u. a. daran deutlich, dass die ICD-10 insgesamt 35 Depressionsverschlüsselungen ermöglicht! Die 12 häufigsten sind in nachfolgender Übersicht wiedergegeben:
Häufigste Depressionsverschlüsselungen
  • F06.32 Organische depressive Störung
  • F1x.54 Depression durch psychotrope Substanzen (Alkohol, Drogen)
  • F25.1 Schizodepressive Störung
  • F32 Depressive Episode (leicht/mittelgradig/schwer/psychotisch)
  • F32.8 Atypische/larvierte Depression
  • F33 Rezidivierende depressive Störung (leicht/mittelgradig/schwer/psychotisch)
  • F34.1 Dysthymia
  • F38.1 Rezidivierende kurze depressive Störung
  • F41.2 Angst und depressive Störung gemischt
  • F43.2 Anpassungsstörung: depressive Reaktion, Trauerreaktion
  • F53.0 Postpartale Depression
Eine Clusteranalyse des „Depression Research in European Society (DEPRES II) Survey“ identifizierte folgende 6 Patiententypen (Tylee et al. 1999):
  • Depression mit mäßiggradiger Beeinträchtigung,
  • Depression mit chronischen physischen Problemen,
  • schwere Depression,
  • Depression mit sozialen Problemen,
  • Depression mit Schlafproblemen,
  • Depression mit Mattigkeit.
Ausgehend von der Überlegung, dass eine nach ICD-10/DSM-5 so breit definierte und konsekutiv so häufig diagnostizierte „Störung“/Krankheit wie die Depression nicht einen Prozess reflektieren kann, wurde folgender intuitiv-heuristischer Klassifikation svorschlag gemacht (Lichtenberg und Belmaker 2010):
  • Typ A: Depression mit Angst,
  • Typ B: akute Depression,
  • Typ C: Depression nach Kindheitstrauma,
  • Typ D: depressive Reaktion auf Trennungsstress,
  • Typ E: postpartale Depression,
  • Typ G: psychotische Depression,
  • Typ H: atypische Depression,
  • Typ I: bipolare Depression,
  • Typ J: sekundäre (pharmakogene, symptomatisch-organische) Depression.
In einem US-Bevölkerungssurvey wurden 3 klinisch relevante Depressionssyndrome identifiziert: der schwer depressive, psychosomatische und der kognitiv-emotionale Subtyp (Carragher et al. 2009). Die Validität derartiger Subtypologien zu belegen, gehört zu den wichtigen Aufgaben der Depressionsforschung. Vor allem für den Konsiliar- und Liaisondienst sind Depressionen bei und nach somatischen/ZNS-Erkrankungen von wachsender Bedeutung. Hierzu zählen u. a. die Post-Stroke-Depression, Depression bei M. Parkinson und Demenzen sowie Depressionen nach Schädel-Hirn-Trauma. Näheres hierzu in Kap. Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie, Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten.

Diagnosekriterien

Die Diagnosekriterien für eine depressive Episode nach ICD-10 und Major Depression nach DSM-5 sind in Abb. 9 und Tab. 4 zusammengefasst.
Tab. 4
Synopsis diagnostischer Kriterien der depressiven Episode nach ICD-10 und der Major Depression nach DSM-5
ICD-10
DSM-5
Symptomatik
• gedrückte depressive Stimmung. Freudlosigkeit (evtl. „Morgentief“)
• Interessenverlust
• erhöhte Ermüdbarkeit oder Verminderung des Antriebs, der Energie
• psychomotorische Hemmung/Agitiertheit
• verminderte Konzentration
• vermindertes Selbstwertgefühl
• Schuldgefühle, Gefühl der Wertlosigkeit
• negtiv-pessimistrische Zukunftsperspektiven
• suizidale Gedanken/Handlungen
Schlafstörungen (frühmorgendliches Erwachen)
• Appetit ↓, Gewichtsverlust
• Libidoverlust
• mindestens 5 der folgenden Symptome, bestehend während derselben 2-Wochen-Periode:
• depressive Verstimmung selbst berichtet oder von anderen beobachtet
• deutlich vermindertes Interesse oder verminderte Freude an (fast) allen Aktivitäten
• deutlicher Gewichtsverlust ohne Diät oder Gewichtszunahme oder verminderter oder gesteigerter Appetit
• Insomnie oder Hypersomnie
• psychomotorische Unruhe oder Verlangsamung
• Müdigkeit oder Energieverlust
• Gefühle von Wertlosigkeit oder unangemessene Schuldgefühle
• verminderte Fähigkeit zu denken oder sich zu konzentrieren oder verringerte Entscheidungsfähigkeit
• wiederkehrende Gedanken an den Tod, wiederkehrende Suizidvorstellungen, tatsächlicher Suizidversuch oder genaue Planung eines Suizids
• Die Symptome verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen
• Die Symptome sind nicht Folge einer physiologischen Wirkung einer Substanz oder eines medizinischen Krankheitsfaktors
Schweregrade
• leichte depressive Episode
• mittelgradige depressive Episode
• schwere depressive Episode ohne psychotische Symptome = Major Depression, Melancholie
• schwere depressive Episode mit psychotischen Symptomen, psychotische Depression
• zusätzlich: Wahnideen (Verarmung, Versündigung); depressiver Stupor
• leichtgradig
• mittelgradig
• schwergradig
• mit psychotischen Merkmalen
Mindestdauer: 2 Wochen
2-Wochen-Periode
Verlaufstypen
• rezidivierend (>2 Episoden)
• teilremittiert
• vollremittiert
• nicht näher bezeichnet
ICD-10: Dilling H, Mombour W, Schmidt MH (Hrsg.) Internationale Klassifikation psychischer Störungen. ICD-10-Kapitel V(F). Klinisch-diagnostische Leitlinien. 9. Aufl. Verlag Hans Huber, Bern 2014
DSM-5: Abdruck erfolgt mit Genehmigung vom Hogrefe Verlag Göttingen aus dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, 2013 American Psychiatric Association, dt. Version Hogrefe Verlag
Abb. 10 illustriert das breite klinische Spektrum der Diagnose Depression – bei identischer Diagnose kann der einzelne Patient sehr unterschiedliche Symptome zeigen.
Somatisches Syndrom
Bei leicht- und mittelgradiger Depression kann als Sonderform ein „somatisches Syndrom“ vergeben werden, das Ähnlichkeit mit der früheren Beschreibung einer endogenen Depression aufweist. (Analog findet sich im DSM-5 als Zusatzcodierung „Mit melancholischen Merkmalen“, Tab. 5).
Tab. 5
Somatisches Syndrom/mit melancholischen Merkmalen nach ICD-10 bzw. DSM-5
ICD-10
DSM-5
Somatisches Syndrom
Melancholische Merkmale
1. Deutlicher Verlust an Freude/Interessen
A1 Verlust der Freude an allen oder nahezu allen Aktivitäten
2. Mangelnde Fähigkeit, emotional auf Ereignisse zu reagieren
A2 Verlust der affektiven Reagibilität auf normalerweise angenehme Stimuli
3. Frühmorgendliches Erwachen (>2 h vor der gewünschten Zeit)
B1 Besondere Qualität der depressiven Verstimmung
4. Morgentief
B2 Morgentief
5. Objektiv ausgeprägte psychomotorische Hemmung oder Agitiertheit
B3 Morgendliches Früherwachen
6. Deutlicher Appetitverlust
B4 Deutliche psychomotorische Unruhe oder Verlangsamung
7. Gewichtsverlust (>5 % im vergangenen Monat)
B5 Deutliche Appetitlosigkeit oder Gewichtsverlust
8. Deutlicher Libidoverlust
B6 Übermäßige/unangemessene Schuldgefühle
Mindestens 4 Merkmale aus (1) bis (8)
Mindestens 1 Symptom aus (A1) und (A2) und mindestens 3 Symptome aus (B1) bis (B6)

Sonderformen

Postpartale Depression
Die postpartal, innerhalb der ersten Monate (v. a. der ersten 4 Wochen) nach der Entbindung auftretende Depression sowie die in den letzten Jahren mehr beachtete Schwangerschaftsdepression sind im Kap. Frauenspezifische psychische Störungen in der Psychiatrie näher dargestellt.
Atypische Depression
Die primären Diagnosekriterien der atypischen Depression umfassen erhaltene affektive Reagibilität (Aufhellbarkeit der Stimmung), Hypersomnie, Hyperphagie/Gewichtszunahme und ängstlich-hysteroide-kritiksensitive Persönlichkeitszüge (Übersicht in Quitkin und Davies 2004). Assoziationen mit der Bipolar-II-Störung werden diskutiert (Akiskal und Benazzi 2005; Angst et al. 2006).
Die Prävalenzraten liegen bei ambulanten Stichproben zwischen 16 und 46 %, bei stationären Patienten des Kompetenznetzes Depression erfüllten sie 15 % (Riedel et al. 2009).
Saisonale Depression
Bei der saisonal abhängigen Depression (SAD) kommt es zu regelmäßig auftretenden depressiven Phasen im Herbst und Winter („Herbst-Winter-Depression“), die häufig Symptome der atypischen Depression verbunden mit dominierendem Energieverlust zeigen. Die Häufigkeit nimmt mit dem Breitengrad des Wohnortes zu; ca. Dreiviertel der Patienten sind Frauen. Leichter ausgeprägte Formen wurden als subsyndromale Form beschrieben, bei der die depressive Verstimmung geringer ausgeprägt ist (Rosenthal et al. 1984; Kasper 1994; Partonen und Lönnqvist 1998; Melrose 2015).
Psychotische Depression
Psychotische Symptome werden nur der „schweren Depression“ zugeordnet, sie beinhalten Wahnsymptome, depressiven Stupor und synthyme paranoide Beziehungsideen. Klinische, biologische und therapeutische Faktoren lassen die psychotische Depression als separate Entität gegenüber nichtpsychotischen Depressionen erscheinen (Tyrka et al. 2006).
Altersdepression
Das Erkennen einer Depression im Alter ist schwierig. Symptome einer Depression werden gerne fälschlicherweise als natürliche Folge des Alterungsprozesses angesehen. Psychopathologisch dominieren häufig somatische Symptome und hypochondrische Befürchtungen; die Suizidrate ist erhöht. Die Diagnose einer Altersdepression wird zum einen erschwert durch die zumeist vorliegende Multimorbidität und Polypharmazie (depressiogener Einfluss mancher Pharmaka), zum anderen durch die häufige Komorbidität mit altersassoziierten Hirnerkrankungen (Alzheimer-Demenz, M. Parkinson, vaskuläre Demenz). Für die Depression im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung wurden operationalisierte Kriterien vorgeschlagen (Olin et al. 2002). Diskutiert wird auch, ob Altersdepressionen Prodromi einer Alzheimer-Demenz sein können. Einzelheiten finden sich im Kap. Psychische Störungen im höheren Lebensalter.
Rezidivierende kurze depressive Störung
Hier treten wiederkehrend kurzzeitige (2–13 Tage) depressive Verstimmung mindestens einmal pro Monat ohne Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus über mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate auf.
Chronische Depression/Dysthymia/persistierende depressive Störung
Das Phänomen der chronischen Depression wurde bereits 1967 von Weitbrecht beschrieben. Er diskutiert ein „Ineinandergreifen der Symptome einer klassischen endogenen Depression mit denjenigen eines psychoorganischen Syndroms“ … „einen chronisch anhaltenden, weiterlaufenden Krankheitsprozess oder einen Residualzustand im Sinne einer Defektheilung“. Er betont die Bedeutung sekundärer neurotischer Verhaltensstörungen sowie chronische depressive erlebnisreaktive Entwicklungen unter Extrembelastungen. Ca. 20–30 % der Depressionen nehmen einen chronischen Verlauf, es zeigen sich Unterschiede zwischen ambulanten und stationären Patienten bezüglich Häufigkeit, Alter und Schweregrad (Rush et al. 1995; Köhler et al. 2015).
Unter anhaltenden affektiven Störungen firmiert in der ICD-10 die mit dem Konzept der neurotischen Depression nach ICD-9 verwandte Dysthymia. Sie ist definiert als eine länger dauernde Depressivität von mindestens 2 Jahren, die nicht die Ausprägungsqualität einer depressiven Störung erreicht (Akiskal 1994; Hofmann 2002). Die Diagnosekriterien sind in Tab. 6 zusammengefasst.
Tab. 6
Diagnosekriterien Dysthymia nach ICD-10 bzw. DSM-5 Persistierende depressive Störung (Dysthymie)
ICD-10
DSM-5
A. Konstante oder konstant wiederkehrende Depression über einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren. Dazwischenliegende Perioden normaler Stimmung dauern selten länger als einige Wochen, hypomanische Episoden kommen nicht vor
A. Depressive Verstimmung, für die meiste Zeit des Tages an der Mehrzahl der Tage über einen mindestens 2-jährigen Zeitraum, von der betroffenen Person selbst berichtet oder von anderen beobachtet
Beachte: Bei Kindern und Heranwachsenden kann die Stimmung auch reizbar sein und die Dauer muss mindestens 1 Jahr betragen
B. Keine oder nur sehr wenige der einzelnen depressiven Episoden während eines solchen Zweijahreszeitraums sind so schwer oder dauern so lange an, dass sie die Kriterien für eine rezidivierende leichte depressive Störung (F33.0) erfüllen
B. Während der depressiven Verstimmung bestehen mindestens 2 der folgenden Symptome:
(1) schlechter Appetit oder Überessen
(2) Insomnie oder Hypersomnie
(3) geringe Energie oder Erschöpfungsgefühle
(4) geringes Selbstbewusststein
(5) Konzentrationsschwierigkeiten oder Schwierigkeiten beim Treffen von Entscheidungen
(6) Gefühle der Hoffnungslosigkeit
C. Wenigstens während einiger Perioden der Depression sollten mindestens 3 der folgenden Symptome vorliegen:
1. verminderter Antrieb oder Aktivität
2. Schlaflosigkeit
3. Verlust des Selbstvertrauens
4. Konzentrationsschwierigkeiten
5. Neigung zum Weinen
6. Verlust des Interesses oder der Freude an Sexualität oder anderen angenehmen Aktivitäten
7. Gefühl von Hoffnungslosigkeit und Verzweiflung
8. erkennbares Unvermögen, mit den Routineanforderungen des täglichen Lebens fertig zu werden
9. Pessimismus im Hinblick auf die Zukunft oder Grübeln über die Vergangenheit
10. sozialer Rückzug
11. verminderte Gesprächigkeit
C. Während des 2-Jahres-Zeitraums (1 Jahr bei Kindern und Jugendlichen) gab es keinen symptomfreien Zeitraum von mehr als 2 Monaten ohne die Symptome aus Kriterium A und B
Beachte: Wenn gewünscht, kann ein früher (in der Adoleszenz oder in den 20ern) oder ein später Beginn (meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, im Anschluss an eine affektive Episode) näher gekennzeichnet werden
D. Die Kriterien der Major Depression können in dem 2-Jahres-Zeitraum durchgängig erfüllt sein
E. Zu keinem Zeitpunkt ist eine manische oder hypomane Episode aufgetreten und die Kriterien für eine zyklothyme Störung waren niemals erfüllt
F. Das Störungsbild kann nicht besser erklärt werden durch eine lang andauernde schizoaffektive Störung, Schizophrenie, wahnhafte Störung oder andere Störung aus dem Schizophreniespektrum und andere psychotische Störungen
G. Die Symptome sind nicht Folge der physiologischen Wirkung einer Substanz (z. B. Substanz mit Missbrauchspotenzial, Medikament) oder eines medizinischen Krankheitsfaktors (z. B. Hypothyreose)
H. Die Symptome verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen

Zukunftsperspektive

Das „National Institute of Mental Health“ (NIMH) hat das „Research Domain Criteria Project“ (RDoC) mit dem Ziel initiiert, die Klassifikation von psychischen/mentalen Erkrankungen zu präzisieren, d. h. die gegenwärtige symptombasierte, kategoriale Klassifikation auf ein pathophysiologisches Fundament zu stellen und durch operationalisierte, definierte Dysfunktionen (z. B. Defizit im Arbeitsgedächtnis; Biomarker) zu ersetzen (Insel 2014).

Somatische Differenzialdiagnosen

In der ICD-10 werden organisch depressive Störungen (F06.32) als Folge von primär zerebralen oder systemischen Erkrankungen, die sekundär das Gehirn betreffen, kategorisiert.
Im DSM-5 gibt es eine eigene Kategorie für substanz-/medikamenteninduzierte Depressionen (z. B. Kokain, Kortison, Zytostatika) sowie für depressive Störungen aufgrund eines anderen medizinischen Krankheitsfaktors (Stroke, Parkinson, multiple Sklerose, Chorea, Schädel-Hirn-Trauma, M. Cushing, Hypothyreose).
Sekundäre somatogene Depressionen lassen sich in symptomatische und organische Depressionen unterteilen.
Symptomatische Depression
Sie kann als Begleitdepression körperlicher Erkrankungen bzw. als Folge extrazerebraler Erkrankungen (z. B. postoperativ, postinfektiös, endokrine Erkrankungen – z. B. Hypothyreose, pharmakogen) auftreten.
Organische Depression
Basierend auf strukturellen Veränderungen des Gehirns im Rahmen neurologischer Erkrankungen (Übersichten in Benedetti et al. 2006; Rickards 2006; z. B. Hirninfarkt, multiple Sklerose, Schädel-Hirn-Trauma, Hirntumor, Meningoenzephalitis) kann es zu einer organischen Depression kommen (Kapfhammer 2014). Besondere Bedeutung hat neben der Post-Stroke-Depression (Kronenberg et al. 2006; Hellmann-Regen et al. 2014) hier die Depression bei Parkinson erlangt (Dohmen et al. 2006; Riedel et al. 2010; s. Komorbidität in Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Für Depressionen bei Älteren im Zusammenhang mit zerebrovaskulärer Morbidität wurde der Begriff „vaskuläre Depression“ vorgeschlagen (Alexopoulos et al. 1997).
Unterdiagnostiziert sind depressive Verstimmungszustände bei Epilepsien. Es lassen sich präiktuale, iktuale, postiktuale und interiktuale Depressionen unterscheiden, am häufigsten scheint die dysthmieähnliche „interiktuale dysphorische Störung (IDS)“ aufzutreten (polymorphes, intermittierendes klinisches Bild von kurzer Dauer; Übersicht: Pauli und Stefan 2009). Das chronische Fatigue- Syndrom (CFS) wird einer neurologischen Multisystemerkrankung mit Dysregulation des Immun- und Nervensystems zugeschrieben. Patienten mit chronischer Erschöpfung sollten gezielt auf einen Beginn mit Infektsymptomen und auf das Vorliegen CFS-assoziierter Symptome exploriert werden (Scheibenbogen et al. 2014).
Eine Sonderform ist die pseudobulbäre Affektstörung – bei neurologischen Erkrankungen wie multiple Sklerose, ALS oder Parkinson kommt es zu pathologischen Gefühlsausbrüchen wie Weinanfällen. Bei Krebspatienten kann ein tumorassoziiertes Erschöpfungssyndrom auftreten (Horneber et al. 2012).
Als typische Symptome für Depressionen im Kontext somatischer Krankheiten imponieren affektive Instabilität mit Weinen, Hoffnungslosigkeit und Pessimismus („Demoralisierung“) (Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).
Bei der Diagnostik depressiver Störungen kann der in Abb. 11 dargestellte „Entscheidungsbaum“ hilfreich sein.

Psychiatrische Differenzialdiagnosen

Anpassungsstörung, (komplizierte) Trauerreaktion/anhaltende Trauerstörung, Verbitterungssyndrom
Die Abgrenzung zu einer depressiven Anpassungsstörung (depressive Verstimmung im Zusammenhang mit lebensgeschichtlichen Ereignissen) oder zu einer anhaltenden Trauerstörung (prolongierte, pathologische Trauer) kann schwierig sein (Kap. Anpassungsstörungen). Letztere wird bei ca. 10–30 % aller Hinterbliebenen beobachtet, zu den Merkmalen zählen u. a. heftiges Sehnen und Verlangen, Nicht-wahrhaben-Wollen des Todes, Wut und Verbitterung über den Tod und Schwierigkeiten, die schmerzliche Realität zu begreifen (Shear et al. 2005; Znoj 2009). Zu den differenzialdiagnostisch, im Sinne der typischen Depression wegweisenden Krankheitszeichen zählen u. a. starrer Affekt, Gefühl der Gefühllosigkeit, Schuldgefühle, depressiver Wahn, genetische Belastung, frühere depressive Episoden und die längere Symptompersistenz (Parker et al. 2015). Als ein Subtyp der Anpassungsstörungen wurde von Linden et al. (2004) die posttraumatische Verbitterungsstörung nach einschneidenden Lebensereignissen (z. B. Arbeitsplatzverlust) beschrieben.
Immer ist an das Vorliegen einer bipolaren affektiven Störung zu denken (Kap. Bipolare affektive Störungen), bei psychotischen Symptomen (Wahn, Halluzinationen, Stupor) muss differenzialdiagnostisch außerdem das Vorliegen einer schizoaffektive n oder schizophrenen Psychose erwogen werden. Depressive Symptome sind im Vorfeld, zu Beginn und in allen Stadien der Schizophrenie zu finden, wie z. B. die Mannheimer ABC-Studie aufzeigte (Prodromalstadium, akute Episode, „postpsychotische Depression“, Depression im Intervall und im Langzeitverlauf; Häfner et al. 2005; An der Heiden et al. 2005). Sie können als kosyndromal oder komorbid angesehen werden und sind von einer Negativsymptomatik oder einem Residuum abzugrenzen (Grüber et al. 2015). Die als psychomotorische Erkrankung charakterisierbare Katatonie kann als Zwischenstellung zwischen Depression und Schizophrenie angesehen werden. Zur Depressionsdiagnostik bei Patienten mit Schizophrenie wurde die „Calgary Depression Scale for Schizophrenia“ (CDSS) entwickelt (Kap. Schizophrenie).
Insbesondere bei Altersdepressionen, die mit ausgeprägten kognitiven Störungen einhergehen, kann die Differenzialdiagnose zu einer beginnenden Demenz (sog. depressive Pseudodemenz) schwierig sein (Tab. 7). Für das Vorliegen einer Demenz sprechen neben den genannten klinischen Punkten erhöhte τ-Protein- und Monoaminoxidase(MAO)-B-Konzentrationen und erniedrigte Acetylcholinspiegel im Liquor, eine Verlangsamung der α-Grundaktivität bzw. Zunahme der relativen θ-Aktivität im EEG, eine Hippocampusatrophie in der MRT sowie ein deutlich reduziertes kognitives Tempo, ein Mini-Mental-Status-Test(MMST)-Score <23 und das Fehlen eines Lerngewinns bei Wiederholung in der neuropsychologischen Testung (Kap. Demenz; Übersicht in Hegerl et al. 2012). Wie in Abschn. 6 (Abb. 14) ausgeführt, ist allerdings das (nicht seltene) Problem der Komorbidität von Depression und Demenz zu beachten.
Tab. 7
Differenzialdiagnose Depression – Demenz. Abgrenzung zwischen M. Alzheimer mit Verstimmung und Depression mit kognitiven Störungen
Merkmal
M. Alzheimer
Depression
Schweregrad der kognitiven Störung
Alle Grade
Leicht
Beginn
Schleichend
Relativ plötzlich
Dauer
Über 6 Monate
Meist unter 6 Monaten
Beschwerdeschilderung
Bagatellisierend
Aggravierend
Affektive Befundschwankung
Ausgeprägt
Gering
Befindlichkeitsverlauf
Leistungstief am Abend
Stimmungstief am Morgen
Orientierungsstörungen
Ja, jedoch anfangs nicht
Nein
Alltagskompetenz
Eingeschränkt
Erhalten
Störungen von Sprache, Praxie und Visuokonstruktion
Ja
Nein
Angst- und Panikstörung
Depressive Symptome sind oft Bestandteil der generalisierten Angststörung sowie der Panikstörung. Komorbidität ist häufig, die Trennung nicht immer möglich („anxiety depression“, vgl. Hamilton Angst- und Depressionsskala, atypische Depression; s. Zbozinek et al. 2012). Manche Autoren plädieren aufgrund der klinischen Relevanz für eine diagnostische Kategorie „Angst und Depression gemischt“ (Möller et al. 2016).
Depressive Persönlichkeitsstörung
Vor allem im Rahmen der vermehrten Beachtung chronisch verlaufender und leichterer Depressionsformen gewann die depressive Persönlichkeitsstörung neuerdings (wieder) an Bedeutung. Diese ist durch persistierende negative, pessimistische Vor- und Einstellungen charakterisiert (Kap. Persönlichkeitsstörungen). Inzwischen wurde eine psychometrische Validierung des Diagnostischen Interviews für die Depressive Persönlichkeit (DID) vorgelegt (Victor et al. 2006).
Alkoholabhängigkeit
Erhebliche Probleme kann die diagnostische Zuordnung „Alkoholabhängigkeit und Depression“ bereiten. Es wurden bei Alkoholabhängigen sehr unterschiedliche Prävalenzraten depressiver Syndrome – zumeist 30–60 % (primär depressive Syndrome bei 2–12 %, sekundär depressive Syndrome bei 12–51 %) – beschrieben (Übersicht in Soyka et al. 1996; Kap. Alkoholabhängigkeit als psychische Erkrankung).
Somatoforme Störungen
Die häufige Koexistenz von depressiven (sowie ängstlichen) und somatischen Symptomen illustriert ein diagnostisches Übergangsfeld, das v. a. anhand der Schmerzsymptomatik verdeutlicht wurde (Henningsen und Löwe 2006; Kap. Somatoforme Störungensomatoforme Belastungsstörung und verwandte Störungen). Bär et al. (2005) konnten zeigen, dass bei Somatisierungsstörungen die Schmerzschwelle im Gegensatz zur Messung bei Depressiven erniedrigt ist. Atypische Depressionen mit ihren somatischen Symptomen weisen eine Nähe zu somatoformen Störungen auf (Riedel et al. 2009).
Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) bei Erwachsenen
Ein Teil der Patienten, bei denen „Dysphorie, Dysthymie oder atypische Depression“ diagnostiziert wurde, leidet an einem nichterkannten ADHS und wird z. B. mit bei dieser Störung wirkungslosen SSRI behandelt. Nach DSM-5 können ein ADHS und eine affektive Störung gemeinsam diagnostiziert werden (Kap. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung im Erwachsenenalter).
Erschöpfungssyndrom/Burn-out-Syndrom
Als sozial akzeptierte Zusatzdiagnose Z73.0 hat dieses Störungsbild im Sinne einer „Modediagnose“ weite Verbreitung gefunden. Die eingängige Beschreibung beinhaltet eine „körperlich-seelische Erschöpfung bei beruflicher Belastung“. Die typischen Symptome sind in Tab. 8 wiedergegeben, die Entwicklung und Diagnostik in Abb. 12a, b. Das verbreitete „Maslach-Burnout-Inventory“ trägt mangels Trennschärfe nicht zur Diagnostik bei, die Grenze zu einer depressiven Störung/Erkrankung mit Behandlungbedürftigkeit statt „Lifestyle-Beratung“ kann fließend sein.
Tab. 8
Burn-out-Symptomatik
Bereich
Symptome
Emotionale Symptome
• Reizbarkeit
• Depressivität
• Angst
• Unruhe
• Schuldgefühle
• Hilflosigkeit
Kognitive Symptome
• Selbstzweifel
• Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen
• Leistungsabfall
Körperliche Symptome
• Neigung zu Infektanfälligkeit
• körperliche Erschöpfung
• Müdigkeit
Verhaltensänderungen
• Abwertend-zynische Äußerungen
• sozialer Rückzug
• kaum noch Freizeitaktivitäten
• vermehrter Konsum von Nikotin, Alkohol, Medikamenten

Verlauf, Prognose, Rückfallprädiktoren und Komorbidität

Verlauf, Prognose

Der Verlauf einer Depression ist variabel, die Dauer unbehandelter depressiver Episoden beträgt durchschnittlich 3–12 Monate (Spijker et al. 2002).
Die Länge des Intervalls zwischen 2 Phasen verkürzt sich mit zunehmender Phasenfrequenz. Die Zyklusdauer (Zeitspanne zwischen Beginn einer Phase und Beginn der nächstfolgenden Phase) beträgt bei unipolaren Depressionen initial 4–5 Jahre und nimmt mit dem Alter ab („Phasenakzeleration“; Zis und Goodwin 1979; Angst 1980; Laux 1986).
Die Verlaufsparameter sind in Abb. 13a, b schematisch dargestellt. Von einer Arbeitsgruppe um Kupfer und Rush (Kupfer et al. 1992) wurde ein Schema für den Verlauf einer Depression im Sinne eines Modells in Bezug zur medikamentösen Therapie erarbeitet (Abb. 13c).
Longitudinal wird der Verlauf für das Langzeitmonitoring sinnvollerweise mittels Phasenkalender (LifeChart) dokumentiert. Diese anschauliche Darstellung ist für Patient und Therapeut nützlich und jetzt auch elektronisch (z. B. im Rahmen von Internet-/Onlineprogrammen) verfügbar (s. Abb. 3b, Kap. Bipolare affektive Störungen).
Von einem Rückfall wird gesprochen, wenn mehrere Symptome als Syndrom auftreten und dies innerhalb der gleichen Krankheitsphase, also innerhalb von 4–6 Monaten nach Erreichen der Remission. Eine neuerlich auftretende depressive Episode nach vorheriger länger dauernder Remission wird als Wiedererkrankung bezeichnet.
Als Remission gilt eine vollständige Wiederherstellung auf das prämorbide Niveau, eine Genesung („Recovery“) wird nach einer etwa 6-monatigen Symptomfreiheit (Remission) angenommen (Furukawa et al. 2008). Die Remission wird üblicherweise durch einen HAMD-Score <7 oder 8 bzw. einen MADRS-Score <6 definiert.
Ungefähr 60 % der Patienten remittierten nach 6 Monaten, etwa 70 % nach 1 Jahr, 80 % nach 2 Jahren (Piccinelli und Wilkinson 1994; Ramana et al. 1995; Keller et al. 1992; Spijker et al. 2002). Im Rahmen des Kompetenznetzes Depression ergab sich für n = 795 Patienten an deutschen Kliniken eine Responserate von 79,6 % und eine Remissionsrate von 48,8 % (Henkel et al. 2009). Eine britische Follow-up-Studie über 23 Jahre ergab eine durchschnittliche Zeit bis zur „Recovery“ von 10,3 Monaten und eine Rezidivrate von 64 % (Yiend et al. 2009). Vor allem bei stationär behandelten Patienten werden das prämorbide Funktionsniveau und eine Remission offenbar nur relativ selten erreicht, was eine hohe Relevanz für die Prognose besitzt (Möller und Bottlender 2006).
Depressionen nehmen typischerweise einen rezidivierenden, episodischen Verlauf mit großer interindividueller Variabilität. Mit jeder weiteren Episode steigt das Risiko für einen weiteren Rückfall: ca. 50–60 % erleben eine 2. Episode, nach 3 Episoden besteht eine 90 %ige Wahrscheinlichkeit für das Auftreten weiterer Episoden (Kennedy et al. 2003). Binnen 5 Jahren erleiden ca. 60 %, binnen 10 Jahren ca. 67 %, nach 15 Jahren 85 % der Patienten ein Rezidiv (Maj et al. 1992; Hardeveld et al. 2010). Das Rezidivrisiko ist nach einer schweren depressiven Episode sowie nach mehreren Episoden erhöht, persistierende depressive Restsymptome in der Remissionsphase sind ein starker Prädiktor für ein Rezidiv.
In der prospektiven Zürich-Studie über 25 Jahre erlitten von 186 Patienten mit Major Depression 89 % ein Rezidiv (Angst et al. 1996), eine dänische 25-Jahre-Katamnese erbrachte eine Wiederaufnahmerate von 55 % (Kessing et al. 1998). Ambulante Versorgungsdaten sprechen für einen günstigeren Verlauf (van Weel-Baumgarten et al. 2000), allerdings weisen die Patienten in Verlaufsstudien weniger schwere und dysthyme Depressionssymptome mit signifikanter psychosozialer Beeinträchtigung in über der Hälfte der Beobachtungszeit auf (Judd et al. 1998).
Etwa 25 % gehen in eine „Doppeldepression“ über, je nach Erkrankungsbeginn bzw. Katamnesedauer nehmen 5–25 % (manche Autoren wie z. B. Angst nehmen einen wesentlich höheren Prozentsatz an) einen bipolaren Verlauf (Kap. Bipolare affektive Störungen).

Chronifizierung

Bei 15–30 % der Patienten nimmt die Krankheit einen chronischen Verlauf (Angst 1980; Laux 1986; Keller et al. 1992).
Als Risikofaktoren für Chronifizierung wurden u. a. eine über 2 Jahre dauernde Episodendauer, fehlende Remission innerhalb von 5 Jahren, chronische somatische Erkrankungen (Diabetes, KHK) sowie ein Score von unter 61 in der „Global Assessment Scale“ (GAS) beschrieben (Angst et al. 1996). Signifikant häufiger wurde unkooperatives Verhalten bezüglich Psychopharmakotherapie sowie Psychotherapie dokumentiert (Hübner-Liebermann et al. 2001).
Depressive Episoden im höheren Lebensalter dauern häufig länger und weisen eine größere Tendenz zur Chronifizierung auf (Alexopoulos 2005; Cole und Bellavance 1997).
Der Verlauf von Altersdepressionen wurde in der „Netherlands Study of Depression in Older Persons“ (NESDO) untersucht; nach zwei Jahren litt fast die Hälfte an einer depressiven Erkrankung, bei 61 % persistierend über zwei Jahre, bei 24 % schwergradig. Einsamkeit war mit schlechter Prognose assoziiert (Comijs et al. 2015; Holvast et al. 2015). Reizbarkeit, Ärger und Wut waren als klinische Marker mit einem schweren, chronischen Langzeitverlauf assoziiert (Judd et al. 2013). Zur Rückfallprädiktion wurde ein individueller „Burden of Illness Index for Depression“ (IBI-D) entwickelt, der neben depressiver Symptomatologie Funktionaspekte und Lebensqualität einschließt, aber mit hohem Aufwand verbunden ist (Ishak et al. 2013).
Kurz dauernde Depressionen zeigen eine hohe Spontanremissionsrate. Allgemeinarztpatienten mit leichtgradigen „Angst- und Depression gemischt“-Störungen in London zeigten zu \( {2}\!\left/ \!{3}\right. \) nach 3 und 12 Monaten eine Spontanremission (Walters et al. 2011). Zu den häufigsten Residualsymptomen zählen: Schlafstörung, Anhedonie, Müdigkeit und kognitive Einbußen.

Psychosoziale Folgen

Die aus der Depression resultierende Behinderung steigt mit der Anzahl der Episoden und beinhaltet zunehmende Arbeitsunfähigkeit sowie eine Abnahme der Lebensqualität. Bemerkenswert ist, dass die Arbeitsfähigkeit erst deutlich später als die Symptomremission wiedererlangt wird (Ostler et al. 2001). Hinsichtlich der psychosozialen Konsequenzen muss konstatiert werden, dass Patienten auch noch 2 Jahre nach Remission deutliche Defizite hinsichtlich Partnerschaft, Sexualleben, Freizeitverhalten und globaler Lebenszufriedenheit aufweisen (Ormel et al. 2004). Individuell und gesellschaftlich bedeutsamer als Symptomfreiheit (Remission) sind Funktionsverlust („social functioning“) und Einschränkungen der Lebensqualität; neue Studien zeigen, dass die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen eine entscheidende Determinante des funktionalen Outcomes von Depressionen ist (Zimmerman et al. 2012; Trivedi und Greer 2014). In Studien wird deshalb vermehrt die „Sheehan Disability Scale“ (SDS) eingesetzt. In einer prospektiven Follow-up-Studie wurden 50 Patienten 10 Jahre nach Entlassung aus der Klinik nachbeobachet. Über 56 % erlitten in dieser Zeit einen depressiven Rückfall, 18 % hatten sich von ihrem Partner getrennt, 42 % bezeichneten ihre Partnerschaft als unglücklich (Kronmüller 2011).
In US-amerikanischen Studien zeigte sich eine „soziale Anpassung“ erst nach 6- bis 8-monatiger Behandlung (Mintz et al. 1992). Eine 3-Jahres-Longitudinalstudie zur Arbeitsfähigkeit zeigte, dass Depressionen auch bei symptomatischer Besserung gravierendere Einschränkungen als rheumatische Erkrankungen nach sich ziehen (Adler et al. 2006). Hieraus wird die immense sozioökonomische Bedeutung depressiver Erkrankungen deutlich.
Vor allem körperliche Symptome einschließlich Schmerzen beeinflussen die Lebensqualität negativ (Reed et al. 2009).

Suizidrisiko

Eine entscheidende Variable für die Prognose der Erkrankung stellt das Suizidrisiko dar. Dieses nimmt mit dem Vorliegen sozialer Isolierung zu und ist zu Beginn und am Ende einer depressiven Episode am größten.
In der Züricher Langzeitstudie 48–52 Jahre nach Hospitalisation wiesen Patienten mit der Diagnose Major Depression die höchste Suizidrate auf, zu den Risikofaktoren zählte eine positive Suizidfamilienanamnese, die Langzeitmedikation hatte einen protektiven Effekt (Angst et al. 2013).
Mehr als ein Drittel der Suizide werden innerhalb von 6 Monaten nach stationärer Behandlung (im Rahmen eines Rezidivs) unternommen. Bis zu 15 % der Patienten mit schweren depressiven Störungen, die deswegen mindestens einmal stationär behandelt wurden, sterben durch Suizid (Guze und Robins 1970; Harris und Barraclough 1997; Angst et al. 1999; O’Leary et al. 2001).
Als klinische Prädiktoren für Suizidversuche wurden hohe Pessimismus- und Impulsivitätswerte, subjektiv schwer erlebte Depression und Vorgeschichte mit Suizidversuchen identifiziert (Quendo et al. 2004), bei stationär behandelten Patienten Suizidtendenzen bei Aufnahme sowie frühere Suizidversuche (Krupinski et al. 1998; Wolfersdorf 2008; Kap. Suizidalität). In einer kanadischen psychologischen Autopsiestudie zeigten sich folgende Unterschiede in der Depressionssymptomatik zwischen Patienten mit vs. ohne Suizid: Gewichtsverlust, Insuffizienz- und Schuldgefühle sowie Todesgedanken waren bei Suizidenten häufiger, Antriebsmangel und Entscheidungsunfähigkeit seltener (McGirr et al. 2007).
Die im Rahmen des Kompetenznetzes Depression in deutschen Kliniken erhobenen Daten lassen sich dahingehend zusammenfassen, dass folgende Faktoren mit einer ungünstigen Prognose bezüglich Behandlungserfolg und Verlauf assoziiert sind:
  • längere Dauer der aktuellen Episode,
  • psychiatrische Komorbidität,
  • Vorliegen einer Persönlichkeitsstörung sowie
  • ängstliche Depression.

Rückfallprädiktoren

Als Rückfallprädiktore n wurden beschrieben:
  • „Umweltstress“ (Life Events),
  • mangelnde soziale Unterstützung,
  • die Zahl früherer Episoden,
  • die Episodendauer/lange Phasen ohne Therapie,
  • das Vorliegen einer neurotischen Persönlichkeitsstruktur („Neurotizismus“),
  • Depressionen bei Verwandten 1. Grades,
  • frühes (<20 Jahre) oder spätes (>50 Jahre) Ersterkrankungsalter,
  • Schlafstörung,
  • Residualsymptome/unvollständige Remission trotz Therapie,
  • Komorbidität, somatisch und psychisch (s. Abschn. 6.3).
Vor allem der Zahl früherer Episoden und Residualsymptome kommt Bedeutung für das Rückfallrisiko zu (Paykel et al. 1995; Pintor et al. 2004; Bockting et al. 2006). Ziel der Depressionsbehandlung muss deshalb das Erreichen einer Remission sein. Auch eine persistierende sog. Subthreshold-Depression bzw. eine Minor Depression erhöhen das Risiko für Rückfälle bzw. die Entwicklung einer Major Depression (Judd et al. 2002; Rowe und Rapaport 2006; Fogel et al. 2006). Eine Schmerzsymptomatik scheint prädiktiv für ungünstigere Prognose bzw. verlängerte Zeit bis zur Remission zu sein (Karp et al. 2006).
Fiedler et al. (1998) beschrieben, dass die Langzeitverläufe depressiver Erkrankungen offenbar in erheblichem Maße von der Qualität der ehelichen bzw. partnerschaftlichen Beziehung abhängig sind. Demnach ist ein „expressed emotion“ (EE) auch im Bereich depressiver Störungen rückfallbedeutsam. Im Selbstrating waren die „Eheunzufriedenheit“ der Patienten und die von ihnen „wahrgenommene Kritik“ durch den Partner rückfallprädiktiv, außerdem eine Diskrepanz beider Partner hinsichtlich der Einschätzung ihrer Ehezufriedenheit (Fiedler et al. 1998). Neurotizismus war in verschiedenen Studien rückfallverlaufsprädiktiv (Kronmüller und Mundt 2006).
Die Datenlage bezüglich biologischer Prädiktoren erlaubt bislang keine konsistenten Rückschlüsse. In einer britischen 3-Jahres-Verlaufsstudie konnten als Prädiktoren für eine ungünstige Prognose bei Altersdepressionen ein pathologischer Lipidstatus, ein höherer Haschinsky-Score und ein pathologischer Gedächtnistest eruiert werden (Baldwin et al. 2006).

Komorbidität

Bei der Mehrzahl der Depressiven liegt eine Komorbidität vor, so liegt die Lebenszeitprävalenz für eine depressive Störung bei somatisch Kranken insgesamt bei ca. 40 % (Tiemeier et al. 2004; Baumeister et al. 2004; Stein et al. 2006). Angesichts der in den letzten Jahren sich immer mehr abzeichnenden hohen Comorbidität depressiver Erkrankungen sehen manche Autoren Depressionen heute als Multisystemerkrankung an.

Somatische Komorbidität

Vor allem neurologische und internistische Erkrankungen wie Parkinson, Schlaganfall, M. Huntington, Epilepsie, Restless-Legs-Syndrom, koronare Herzerkrankung und Diabetes mellitus sowie onkologische Erkrankungen sind mit Depressionen assoziiert (Übersichten: Juckel et al. 2013; Kapfhammer 2014; Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Diese Depressionen werden in der ICD-10 als „organische depressive Störung (F06.32)“, im DSM-5 als „Depression im Rahmen einer allgemeinen körperlichen Erkrankung“ klassifiziert. Die hohe Koinzidenz somatische r Erkrankungen mit Depressionen ist zumeist bidirektional, es besteht also ein reziprokes Verhältnis. Dies könnte mit einer gemeinsamen immunologisch-endokrin-inflammatorischen Ätiopathogenese zusammenhängen.
Parkinson-Depression
40–50 % der Parkinson -Patienten weisen depressive Syndrome auf, die Symptomatik ist überlappend (z. B. mit Dopaminmangel assoziierte Anhedonie). Typisch sind Dysphorie und Pessimismus, Schuldgefühle und Versagensängste sind selten. Als validierte Skalen liegen das Beck-Depressionsinventar und die geriatrische Depressionsskala (DGS) vor, ebenso ein Therapiealgorithmus, der zunächst die Optimierung der dopaminergen Parkinson-Therapie, die Gabe von Pramipexol und sodann die antidepressive Therapie mit Nortriptylin, Reboxetin, Bupropion oder auch SSRI vorsieht (Richard et al. 2012; DGN S3-Leitlinie 2012; Barone et al. 2010; Riedel et al. 2013). Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) zeigte sich in einer neuen Metaanalyse antidepressiv wirksam und besserte auch die Motorik (Xie et al. 2015).
Multiple Sklerose
Bei 40–50 % der Kranken wird die Diagnose einer Depression gestellt, v. a. zu Beginn der multiplen Sklerose. Zu beachten ist die Erhöhung des Suizidrisikos. Neu entwickelt wurde die Multiple-Sklerose-Depressions-Rating-Skala. SSRI sind die Therapie der Wahl.
Post-Stroke-Depression
Es werden Prävalenzraten von ca. 30 % berichtet, die Inzidenz über 15 Jahre liegt bei ca. 50 %. Zur Identifizierung kann der Patienten-Health-Questionnaire (PHQ) eingesetzt werden. Depressionen gelten als unabhängiger Risikofaktor für einen erstmaligen ischämischen Insult, umgekehrt ist eine Depression die häufigste psychiatrische Komplikation nach einem Schlaganfall (Hellmann-Regen et al. 2014). Metaanalysen belegen die Wirksamkeit von Antidepressiva, insbesondere Fluoxetin, Citalopram, Nortriptylin und Mirtazapin. Bei SSRI sind das erhöhte Blutungsrisiko sowie Interaktionen zu beachten. Auch für Akupunktur wurden positive Effekte beschrieben, psychotherapeutische Interventionen waren weniger erfolgreich. Beachtenswert ist die prophylaktische Wirkung von Escitalopram und Mirtazapin nach Schlaganfall, unter Fluoxetin wurde auch eine Verbesserung primär neurologischer Symptome beschrieben (Chollet et al. 2011; Mead et al. 2012). Die Depression tritt meist rasch nach dem Schlaganfall auf und dauert 6–24 Monate. Als Warnzeichen gelten Weinen und Traurigkeit, zu den Risikofaktoren zählen hohes Alter, fehlende soziale Unterstützung und eine positive Depressionsanamnese.
Epilepsie
Etwa ein Drittel der Patienten mit Epilepsie leidet auch an Depressionen, die signifikant negative Auswirkungen auf ihre Lebensqualität implizieren. Ein neuer Cochrane-Review befand, dass die Datenlage zur Antidepressivatherapie sehr limitiert ist. Kleine prospektive Studien mit Citalopram und Venlafaxin kommen zu positiven Ergebnissen, Vergleichsstudien zu Antidepressiva und Psychotherapie liegen nicht vor. Die Anfallsfrequenz wird unter SSRI offenbar nicht erhöht (Maquire et al. 2014). Zur Diagnostik empfohlen wird das „Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy“ (NPDI-E).
Eine Metaanalyse kommt insgesamt zu dem Ergebnis, dass bei Patienten mit den neurologischen Erkrankungen Parkinson, multiple Sklerose, Epilepsie, Schlaganfall und Schädel-Hirn-Traumen nach einer sechs- bis achtwöchigen Antidepressivatherapie eine mehr als zweifach erhöhte Depressionsremissionsrate (OR 2,23; „number needed to treat“ [NNT] = 7) konstatiert werden kann (Price et al. 2011).
Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt
Die Häufigkeit einer komorbiden Depression bei koronarer Herzkrankheit (KHK, Herzinsuffizienz) liegt bei ca. 20 % und bedingt eine ungünstigere Prognose der KHK. So steigt etwa die Mortalität um fast das Zweifache (Agorastos et al. 2015). Die Beziehung zwischen Depression und kardiovaskulären Erkrankungen ist bidirektional, d. h. bei körperlich gesunden Depressiven besteht ein ca. zweifach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, umgekehrt belegen Metaanalysen, dass bei Patienten mit KHK bzw. Myokardinfarkt eine klinisch relevante komorbide Depression das Mortalitätsrisiko etwa um das Zweifache erhöht. Hierfür werden gemeinsame ätiopathogenetische Faktoren wie autonome, endokrine, metabolische und immunologische Dysregulation sowie körperliche Inaktivität als verantwortlich angesehen.
Bei jedem KHK-Patienten sollte deshalb ein Routinescreening z. B. mit PHQ-Fragebogen erfolgen. Therapeutisch werden vonseiten der Psychokardiologie multimodale Behandlungskonzepte mit Entspannungsverfahren, Biofeedback, Stressmanagement, Sport- und Bewegungstherapie (aerobes Ausdauertraining) empfohlen, bei mittelschweren depressiven Störungen auch SSRI wie z. B. Sertralin (Albus et al. 2014). Die randomisierte kontrollierte SADHART-Studie mit Sertralin konnte bei hoher Placeboresponserate und deutlichen Effekten der persönlichen Betreuung bei guter Verträglichkeit keine Überlegenheit für Sertralin verifizieren (O’Connor et al. 2010). Bei Patienten mit akutem Konorarsyndrom zeigte in einer placebokontrollierten Studie Escitalopram depressionspräventive Effekte über ein Jahr (Hansen et al. 2012). Angesichts guter kardialer Verträglichkeit werden auch Mirtazapin und Agomelatin empfohlen.
Diabetes mellitus
Auch zwischen Depression und Diabetes wird ein bidirektionaler Zusammenhang angenommen – Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben ein ca. zweifach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Depression. Eine große deutsche Hausarztstudie ergab allerdings bei Patienten mit Depression nach ICD- und DSM-Kriterien kein erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln (Juckel et al. 2013). Die Depressionsprävalenz bei Diabetes mellitus liegt bei ca. 10 %. Kognitive Verhaltenstherapie (KVT) und Antidepressiva (SSRI) zeigten positive Therapieeffekte, in der Diabetes- und Depressionsstudie (DAD) war Sertralin der KVT signifikant überlegen, in der Cochrane-Analyse zeigte sich nur in den Antidepressivastudien ein günstiger Effekt auf die Glukosewerte, nicht für psychologische Interventionen. Letztere verbesserten auch nicht die Lebensqualität (Petrak et al. 2015; Baumeister et al. 2012). Die Einnahme von Antidepressiva wird mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes assoziiert (Kivimäki et al. 2010; Khoza et al. 2012), eine Metaanalyse von Longitudinalstudien fand hierfür nur einen nicht signifikanten Trend (Rotella und Mannucci 2013). Gute Effektivität zeigen die Antidepressiva Duloxetin und Venlafaxin zur Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie (Griebeler et al. 2014; Rudroju et al. 2013).
Asthma bronchiale, COPD
Etwa ein Drittel der Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen leidet unter einer Depression, in einer deutschen bevölkerungsrepräsentativen Studie berichteten Patienten mit Asthma doppelt so oft wie Patienten ohne Asthma von einer aktuell bestehenden, diagnostizierten Depression. Eine vorhandene Depression erhöhte das Risiko für späteres Asthma. Kognitive Verhaltenstherapie zeigte nur kleine Therapieeffekte, insgesamt ist die empirische Datenlage schmal (Panagioti et al. 2014; Bratek et al. 2015).
Leber- und Darmerkrankungen
Chronische Hepatitis-B-Virusinfektion, M. Wilson und Leberzirrhosen führen gehäuft zu depressiven Störungen. Das Depressionsrisiko ist bei Patienten mit chronisch entzündlichen und funktionellen Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa, Reizdarmsyndrom) mindestens zweifach erhöht. Die Datenlage ist heterogen, kontrollierte Studien fehlen weitgehend. Fluoxetin, Citalopram und trizyklische Antidepressiva zeigten positive Effekte beim Reizdarmsyndrom (Ford et al. 2009; Juckel et al. 2013).
Krebs
Etwa ein Viertel der Patienten im fortgeschrittenen Stadium einer Krebserkrankung leiden an einer Depression (Hellwig et al. 2011). Bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom konnte gezeigt werden, dass ein Rückgang der depressiven Symptomatik (unter supportiver Gruppentherapie) mit einer deutlich erhöhten Überlebenszeit assoziiert war (Giese-Davis et al. 2011). Die diagnostische Unterscheidung zwischen pathologischen und normalen psychischen Reaktionen auf eine derart schwere, lebensbedrohliche Erkrankung ist schwierig, randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zu Antidepressiva liegen nur wenige mit geringer methodischer Qualität vor (Ostuzzi et al. 2015). Aus pharmakokinetischer Sicht (Interaktionspotenzial z. B. mit Tamoxifen) kommen Mirtazapin und Venlafaxin, nicht aber Paroxetin, Fluoxetin oder Bupropion infrage. Klinisch zeigen Antidepressiva positive Effekte gegen neuropathischen Schmerz, Hitzewallungen, Fatigue, Anorexie und Kachexie. Psychosoziale Interventionen zeigen positive Effekte auf Wohlbefinden und Lebensqualität, verbessern aber nicht die Überlebensdauer. Jüngst wurde ein manualisiertes kollaboratives Versorgungsprogramm (Primär-/Hausärzte, Psychiater, Pflegepersonal) mit Effektivitätsnachweis vorgestellt (Sharpe et al. 2014). In der Palliativmedizin kommt neben Antidepressiva alternativ auch Methylphenidat aufgrund seines schnellen Wirkungseintritts bei guter Verträglichkeit zum Einsatz.
Eine internationale Studie kam allerdings zu dem bemerkenswerten Ergebnis, dass somatische Komorbidität keinen Einfluss auf den Verlauf von Major Depression und die Behandlungsresponse zeigte (Amital et al. 2013).

Psychiatrische Komorbidität

Angst- und Zwangsstörungen
Zwischen Depressionen und Angstsyndromen/generalisierter Angststörung zeigen sich enge Zusammenhänge und diagnostische Überlappungen, es werden Komorbiditätsraten von 40–65 % berichtet (Fawcett und Kravitz 1983; Beesdo et al. 2010). Depressionen mit begleitender Angst und Zwängen sind mit einem eher chronischen Verlauf und einer höheren Inzidenz von Suiziden verknüpft (Clayton et al. 1991).
Demenzen
Bei Patienten mit demenziellen Störungen werden Häufigkeitsraten für depressive Störungen von 30–50 % berichtet. Patienten mit Altersdepressionen haben ein zwei- bis fünffach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz (Ownby et al. 2006; Korczyn und Halperin 2009), v. a. der Subtyp mit dem „depression-executive dysfunction (DED) syndrome“ (Vilalta-Franch et al. 2013). Pathophysiologisch bestehen Zusammenhänge auf endokriner (Hyperkortisolismus), vaskulärer, immunologischer und neurotoxischer Ebene (Konrad et al. 2015). Die klinische Symptomatologie ist in Abb. 14 wiedergegeben.
Die Datenlage zur Pharmakotherapie mit Antidepressiva bei dementen Patienten mit Depression ist kontrovers. Die Schweizer Gesellschaft für Alterspsychiatrie empfiehlt Sertralin und Citalopram, auch für Moclobemid liegt eine positive placebokontrollierte Studie vor (Frölich und Hausner 2015). Eine multizentrische placebokontrollierte RCT mit Sertralin oder Mirtazapin (HTA-SADD) verlief negativ (Banerjee et al. 2011). Als Nebenwirkungen der Antidepressivatherapie sind ein Sturzrisiko und bei Citalopram eine QTc-Intervallverlängerung zu beachten. Randomisierte kontrollierte Studien mit Psychotherapie (insbesondere KVT) zeigten geringgradige positive Effekte, die Studien wiesen Bias bezüglich Randomisierung, Verblindung und Publikationsselektion auf, Nebenwirkungen wurden nicht berichtet (Orgeta et al. 2014).
Alkohol-, Medikamenten-, Drogenabhängigkeit
Bei 30–60 % der Sucht patienten liegen (meist sekundäre) depressive Störungen vor. Alkoholabhängigkeit in der Vorgeschichte erhöht das Risiko für eine Major Depression um mehr als das Vierfache (Hasin und Grant 2002). Aufgrund der komplexen Zusammenhänge von erhöhtem Alkoholkonsum und depressiven Symptomen kommt es häufig zu diagnostischen Problemen und Schwierigkeiten bei der Therapieplanung. Bei Alkoholabhängigen mit Depression besteht ein doppeltes Risiko, nach einer Entziehungskur den Alkoholkonsum wieder aufzunehmen.
In Metaanalysen zeigten Antidepressiva eine moderate Wirkung auf die affektiven Symptome, nicht aber auf das Trinkverhalten oder die Rückfälligkeit. Die mittlere Effektstärke für HAMD betrug 0,38, Trizyklika waren besser wirksam, die Ergebnisse für SSRI sind kontrovers (S3-Leitlinie 2015). Die Behandlung der Alkoholabhängigkeit steht am Anfang, sollte die depressive Symptomatik länger als 2–4 Wochen bestehen, ist eine Antidepressivamedikation zu erwägen (häufige sekundäre Entwicklung der Depression; Torrens et al. 2005). Verschiedene depressive Symptome (z. B. reduzierter Antrieb, Schuldgefühle, Schlafstörungen) treten charakteristischerweise häufig bei Alkoholabhängigkeit auf, die Diagnose einer eigenständigen affektiven Erkrankung ist erst nach Abklingen der Intoxikation und des Entzugssyndroms möglich. Klinische Studien zeigen, dass die gleichzeitige Behandlung von Depression und Alkoholabhängigkeit den größten Therapieerfolg bringt (Hillemacher et al. 2012).
Essstörungen, somatoforme Störungen
Ca. 40 % der Patientinnen mit Esstörungen (Bulimie, Anorexie) weisen depressive Störungen auf. Bei 50–90 % der somatoform gestörten Patienten klinischer Stichproben liegt eine Komorbidität mit Depressionen vor (Kap. Somatoforme Störungensomatoforme Belastungsstörung und verwandte Störungen, Kap. Essstörungen).
Schizophrenie
Die Prävalenzen komorbider Depression bei Patienten mit Schizophrenie liegen zwischen 20 und 75 % (die Spannweite resultiert aus differenzialdiagnostischen Abgrenzungsproblemen z. B. zur Negativsymptomatik), die häufigste Form stellt die postpsychotische Depression dar (Baynes et al. 2000; s. a. Kap. Schizophrenie).
Persönlichkeitsstörungen
Persönlichkeitsstörungen bzw. Neurotizismus finden sich bei Depressiven ebenfalls gehäuft (Corruble et al. 1996; Mulder et al. 2003). Am häufigsten komorbid sind ängstlich-vermeidende, Borderline- und paranoide Persönlichkeitsstörungen – ihre Relevanz für Behandlung und Outcome sind bislang ungenügend untersucht (Übersicht in Rosenbluth et al. 2005). Hoher Neurotizismus und niedrige Extraversion prädisponieren für Achse-I- und -II-Komorbidität (Jylhä et al. 2009).
Prognose depressiver Erkrankungen: Fazit
Insgesamt weisen Verlaufsuntersuchungen der letzten Jahre darauf hin, dass die Prognose depressiver Erkrankungen weniger günstig ist als lange Zeit angenommen. Sie sind gravierende Erkrankungen mit einer hohen Rezidivrate (höchstes Rezidivrisiko in den ersten 2 Jahren). Etwa 15–30 % nehmen einen chronischen Verlauf, ca. 15 % der schwer erkrankten Patienten sterben durch Suizid. Im Rahmen der demografischen Entwicklung und ganzheitsmedizinischer Konzepte hat die Bedeutung von komorbiden Depressionen bei internistischen und neurologischen Erkrankungen (Parkinson-Depression, Post-Stroke-Depression, Postinfarktdepression) erheblich zugenommen – vgl. Psychokardiologie, Psychoonkologie.
Da trotz umfangreicher Aufklärungs- und Fortbildungsbemühungen depressive Erkrankungen nach wie vor relativ häufig nicht adäquat behandelt werden, muss die Verbesserung dieser Situation der Ansatz sein, um die Prognose dieser häufigen Erkrankung zu verbessern.

Therapie

Grundlagen

Grundlage der Depression sbehandlung ist das verständnisvolle, stützende ärztliche Gespräch („supportive Psychotherapie“) mit Erstellung eines Gesamtbehandlungsplans. Der Schwerpunkt der Therapiemaßnahmen orientiert sich zum einen am klinischen Bild, zum anderen an der vermuteten Krankheitsursache.
Je nach Schweregrad und Psychodynamik der Störung stehen entweder die (alleinige) Therapie mit Antidepressiva oder die störungsorientierte Psychotherapie oder andere Therapieformen im Vordergrund. Eine Übersicht zur Depressionsbehandlung gibt Abb. 15.
Die Behandlungsstrategie gliedert sich in:
  • Akutbehandlung,
  • Langzeittherapie,
  • Erhaltungstherapie (6–18 Monate),
  • Rezidivprophylaxe (Rückfallverhütung; jahre- bis lebenslang).
Abklärung vor Behandlungseinleitung
Initial steht die Frage im Vordergrund, ob eine ambulante oder stationäre Behandlung erfolgen kann oder muss.
Von zentraler Bedeutung ist die Abschätzung der Suizidalität (Kap. Suizidalität).
Durch körperlich-neurologische Untersuchung und Diagnostik sowie gezielte Anamnese müssen mögliche organisch-symptomatische Ursachen sowie depressiogene Faktoren wie Pharmaka, Drogen, Alkoholabusus eruiert werden (Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).
Sodann erfolgt eine Abschätzung des Schweregrads der Depression. Leichtgradige depressive Episoden und Verstimmungszustände können durch verständnisvoll-geduldige Zuwendung („supportive Psychotherapie“) aufgefangen werden. Auch eine aktiv-abwartende Begleitung (sog. „watchful waiting“) kann erwogen werden (S3-Leitlinie DGPPN 2015).
Ausgeprägte Depressionen machen spezifische Therapiemaßnahmen erforderlich.
Psychoedukation
Behandlungsansätze, bei denen umfassende Aufklärung über die Krankheit und die Behandlungsmöglichkeiten im Zentrum stehen, werden unter dem Begriff Psychoedukation zusammengefasst (Kap. Psychoedukation und Angehörigenarbeit). Basierend auf familientherapeutischen Ansätzen fördert Psychoedukation die Compliance, wirkt entlastend, vermittelt Hoffnung, schafft Vertrauen und fördert die Eigenaktivität und Selbstverantwortung. Anwendungsformen sind v. a. Patientenratgeber und psychoedukative Therapieprogramme, die auch für Depressive vorliegen (Schaub et al. 2013; Pitschel-Walz et al. 2013).
Im Sinne einer Psychoedukation müssen Patient und Angehörige über die Erkrankung und die Behandlungsmöglichkeiten informiert und aufgeklärt werden. Auf mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten und Psychotherapie und den verzögerten Wirkeintritt ist hinzuweisen.
Depressiven Patienten ist nicht selten eine skeptische Grundhaltung eigen, zum Teil fehlt die Einsicht, an einer Depression zu leiden, ein seelisches Leiden medikamentös behandeln zu lassen. Es besteht Angst vor einer Medikamentenabhängigkeit und vor Persönlichkeitsveränderungen (Schomerus et al. 2014). Studien zeigen, dass über ein Viertel der Patienten, denen erstmals ein Antidepressivum verordnet wird, das Medikament gar nicht einnehmen oder binnen zwei Wochen wieder absetzen (van Geffen et al. 2009). Eine Studie bei Primärärzten ergab, dass Psychotherapie einer Antidepressivamedikation vorgezogen wurde (Raue et al. 2009). Patienten, die ihre bevorzugte Behandlung erhielten (Sertralin oder kognitive Verhaltenstherapie), sprachen signifikant besser auf die von ihnen gewählte Therapieform an (Mergl et al. 2011). Depressionserfahrene Patienten zeigten sich besser informiert, schrieben externen Faktoren (psychosozialer Stress) ursächlich größere Bedeutung zu, unterschieden sich aber nicht in ihren Einschätzungen zur Effektivität von Behandlungen (Mnich et al. 2014). Eine Berliner Untersuchung an 43 Psychiatern zur Arzt-Patienten-Interaktion im Rahmen der Pharmakotherapie ergab eine durchschnittliche Gesprächsdauer von 17,5 Minuten, inhaltlich standen Elemente der Psychoedukation, Erörterung von Konflikten, Empfehlungen zur Aufnahme von Aktivitäten und Medikationsthemen im Vordergrund (Linden und Westram 2011). Zur Effektivität von Psychoedukation bei Major Depression liegen allerdings nur wenige Studien vor (Tursi et al. 2013).
Hohe Non-Compliance-Rate
In Anbetracht der relativ hohen Non-Compliance-Rate (Lin et al. 1995; Übersicht in Breen und Thornhill 1998) muss der Patient von der Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie überzeugt werden. Gerade in Deutschland bestehen gegenüber Psychopharmaka ausgeprägte Ressentiments und Vorurteile, verbunden mit einem erschreckend niedrigen Wissensstand (Hillert et al. 1995; Schomerus et al. 2014). Die Akzeptanz einer medikamentösen Behandlung kann bei nicht wenigen Patienten deshalb eine zeitaufwendige Überzeugungsarbeit erfordern; bei manchen Patienten ist ihre Präferenz für pflanzliche Medikation (initial) zu akzeptieren.
Auch bestimmte über Websites vermittelte Informationen über Depression sind mit Symptomreduktion assoziiert (Mackinnon et al. 2008).
Wirklatenz
Die sog. Wirklatenz bezieht sich auf die antidepressive Wirkung im engeren Sinne, d. h. die Besserung der depressiven Kernsymptomatik. Alle bislang bekannten Antidepressiva weisen diesen Nachteil auf. Metaanalysen weisen darauf hin, dass ca. 60 % der gesamten Besserung innerhalb der ersten 2 Wochen erfolgt (Posternak und Zimmerman 2005). Der Wirkeintritt einer Psychotherapie setzt im Vergleich zur Pharmakotherapie später ein.
Grundsätzlich sollte initial nur die kleinste Packungsgröße rezeptiert werden (Suizidrisiko!).

Psychopharmakotherapie

Im Zentrum der biologischen Behandlungsverfahren (unter Praxisbedingungen sämtlicher Therapieverfahren) steht heute die Behandlung mit Antidepressiva (Übersichten in Riederer et al. 2002; Baghai et al. 2007; Stahl 2011; Schatzberg und Nemeroff 2013; Gründer und Benkert 2012; Bauer 2016; Laux 2015).

Antidepressiva: Substanzklassen, Einteilung

Die Einteilung der 27 verschiedenen derzeit in Deutschland zugelassenen Antidepressiva kann v. a. nach chemischer Strukturzugehörigkeit, neurobiochemischer und pharmakologischer (Haupt-)Wirkung sowie nach klinisch-praktischen Gesichtspunkten erfolgen (Tab. 9).
Tab. 9
Pharmakologische Einteilung von Antidepressiva
monoaktive Substanzen
dual wirksame Substanzen
multimodal wirksame Substanzen
GMO
MAO-Hemmer
SSRI
SNRI
TZA
NaSSA
SSNRI
NDRI
MASSA
MMA
• Tianeptin
• Tranylcypromin
• Moclobemid
• Citalopram
• Escitalopram
• Fluoxetin
• Paroxetin
• Fluvoxamin
• Sertralin
• Reboxetin
• Amitriptylin
• Clomipramin
• Imipramin
• Doxepin
• Mirtazapin
• Venlafaxin
• Duloxetin
• Bupropion
• Agomelatin
• Vortioxetin
Glutamatmodulator
Monoaminoxidasehemmung
5-HT-Wiederaufnahmehemmung
NA-Wiederaufnahmehemmung
NA- und 5-HT-Wiederaufnahmehemmung
NA- und spez.
5-HT-Rezeptorblockade
NA- und 5-HT-Wiederaufnahmehemmung
NA- und DA-Wiederaufnahmehemmung
MT1/MT2-Agonismus
5-HT2c-Antagonismus
5-HT1D-, 5-HT3-, 5-HT7-Antagonismus
5-HT1A-Agonismus
5-HT-1B-Partial-agonismus
hemmende Wirkungam Serotonin-transporter
5-HT Serotonin, DA Dopamin, GMO Glutamatmodulator, MASSA Melatoninagonist und spezifischer Serotoninantagonist, MMA multimodales Antidepressivum, MT Melatoninrezeptor, NA Noradrenalin, NaSSA noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum, NDRI Noradrenalin-Dopamin-Reuptake-Inhibitor, SNRI selektiver Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor, SSNRI selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor, SSRI selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor, TZA trizyklisches Antidepressivum (auch NSMRI)
Eine Sonderstellung nimmt Tianeptin ein: Die Substanz verstärkt die Serotoninwiederaufnahme und senkt so extrazelluläre Serotoninkonzentrationen, sie moduliert außerdem die glutamaterge Neurotransmission. Als sog. multimodales Antidepressivum wirkt Vortioxetin antagonistisch auf 5-HT3-, 5-HT1D- und 5-HT7-Rezeptoren, partiell agonistisch auf 5-HT1B-Rezeptoren, agonistisch am 5HT1A-Rezeptor und ist außerdem ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Das Trizyklikum Trimipramin bewirkt keine Monoamin-Wiederaufnahmehemmung, sondern wirkt antagonistisch an Histamin-, Acetylcholin-, Dopamin-, 5-HT2- und anderen Rezeptoren. Trazodon wirkt an Serotoninrezeptoren und am Serotonintransporter, zusätzlich an H1- und adrenergen Rezeptoren.
Klinisch-praktisch lassen sich Antidepressiva nach dem Ausmaß ihrer Sedierung bzw. Aktivierung (mit hoher interindividueller Varianz) einteilen. Aktivierend sind v. a. MAO-Hemmer und Clomipramin, sedierend Doxepin, Amitriptylin, Mirtazapin, Trimipramin und Trazodon. Agomelatin wirkt stabilisierend auf den Schlaf-wach-Rhythmus. Wirkmechanismen von Antidepressiva sind schematisch in Abb. 16 dargestellt. Neuerdings wird die Normalisierung gestörter Neuroplastizitätsmechanismen als die wahrscheinlich relevante gemeinsame Endstrecke im Wirkmechanismus von Antidepressiva angesehen (Müller 2016).
Detaillierte Angaben zur Biochemie und zur Rezeptorpharmakologie finden sich im Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen, eine Zusammenfassung der einzelnen Substanzen in Anhang 6, Psychopharmaka-Übersicht.
Trizyklische Antidepressiva (TZA)
Trizyklische Antidepressiva (= NSMRI, nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer) wie Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin oder Nortriptylin haben sich bei der Behandlung von Depressionen seit vielen Jahren bewährt und erwiesen sich bei ca. 70 % der Patienten in kontrollierten Studien als wirksam (Übersichten in Bielski und Friedel 1976; Barbui und Hotopf 2001; Laux 2002, 2008). Die Dosierung erfolgt in der Regel einschleichend (initial 50–75 mg/d), bei schwereren depressiven Episoden sind auch ambulant nicht selten Tagesdosen von 150 mg erforderlich. Die empfohlenen Plasmakonzentrationsbereiche sind im Anhang A5 wiedergegeben. Gut belegt ist das „therapeutische Fenster“ für Nortriptylin (Åsberg et al. 1971).
Tetrazyklische und chemische andersartige Antidepressiva
Hierzu zählen die Präparate Maprotilin, Mianserin (chemisch auch Mirtazapin) sowie Trazodon . Maprotilin kann sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Nebenwirkungsprofil als trizyklikumähnlich charakterisiert werden.
Serotoninselektive Antidepressiva
In vielen Ländern haben sich inzwischen serotoninselektive Antidepressiva als „first line“ Standardantidepressiva etabliert (Dupuy et al. 2011). In Deutschland sind derzeit 6 serotoninselektive Rückaufnahmehemmer (SSRI) verfügbar. Hinsichtlich ihrer Wirksamkeit sind diese Substanzen – basierend auf Tagesdosen von 20 mg Fluoxetin/20 mg Paroxetin/20 mg Citalopram/10 mg, Escitalopram/50 mg Sertralin/150 mg Fluvoxamin – vergleichbar (Übersichten in Kasper et al. 2002; Stahl 2011), wobei höhere Dosen in der Regel nicht zu einer erhöhten Wirksamkeit führen. Für Escitalopram (Übersicht: Waugh und Goa 2003) wurde in kontrollierten Vergleichsstudien eine Überlegenheit gegenüber Citalopram, Fluoxetin und Paroxetin belegt (Montgomery und Möller 2009). Die einfache Verordnung (1 Tablette/Tag) impliziert, dass die in der ambulanten Praxis nicht seltene Unterdosierung von Antidepressiva bei diesen Substanzen wegfällt. Verschiedene Untersuchungen konnten belegen, dass SSRI in 60–90 % der Fälle adäquat dosiert verordnet wurden, während dies bei Trizyklika nur in 8–46 % der Fall war (Donoghue und Tylee 1996). Auch wurde eine höhere Compliance beschrieben (Barbui et al. 2003).
Noradrenalin- und serotoninselektive Antidepressiva
Zu den neueren Antidepressiva zählen noradrenalin- und serotoninselektive Antidepressiva (SNRI/NaSSA) sowie ein noradrenalinselektives Antidepressivum (NRI oder NARI). Zu den Erstgenannten gehören Duloxetin (Übersicht: Frampton und Plosker 2007; Volz 2009), Venlafaxin (Übersicht: Smith et al. 2002), Mirtazapin (Übersicht: Croom et al. 2009) und Milnacipran (Übersichten: Nakagawa et al. 2009), zu Letzterem Reboxetin. Für die sog. dualen Antidepressiva Duloxetin, Venlafaxin und Mirtazapin liegen Studien und Metaanalysen einer möglicherweise überlegenen Wirksamkeit gegenüber SSRI vor (s. Abschn. Wirkpotenz im Vergleich), auch wird eine Wirkungsäquivalenz mit Trizyklika und möglicherweise ein rascherer Wirkungseintritt angenommen (Watanabe et al. 2008). Das noradrenalinselektive Reboxetin wirkt deutlich aktivierend (Übersichten: Messer et al. 2005; Papakostas et al. 2008b).
Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
Seit 2007 ist der selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) Bupropion zur Depressionstherapie in Deutschland zugelassen. Die Substanz besitzt ein aktivierendes Profil und wird in den USA häufig zur Augmentation eingesetzt (Übersicht: Sasse et al. 2008).
Melatonin- und serotoninselektive Antidepressiva
Seit 2009 ist in Deutschland Agomelatin verfügbar. Der Melatonin-MT1/MT2-Rezeptoragonist und Serotonin 5-HT2C-Rezeptorantagonist scheint insbesondere den im Rahmen der Depression gestörten Schlaf-wach-Rhythmus zu normalisieren (Übersichten: Kennedy und Rizvi 2010; Guaiana et al. 2013).
Multimodale Antidepressiva
Diese Antidepressiva weisen eine Kombination unterschiedlicher Angriffspunkte und Wirkmechanismen auf. Im Falle der neu zugelassenen Substanz Vortioxetin sind dies Effekte auf prä- und postsynaptische Serotoninrezeptoren sowie eine Hemmung des Serotonintransporters. Besondere Wirkeffekte auf kognitive Funktionen wurden beschrieben (Messer und Goemann 2014; Garnock-Jones 2014).
MAO-Hemmer
Eine Sonderstellung unter den Antidepressiva nehmen die Monoaminoxidasehemmer (MAOH) ein (Übersicht: Laux et al. 1995). Verfügbar sind der irreversible, nichtselektive MAO-Hemmer Tranylcypromin (Übersichten: Frieling und Bleich 2006; Laux und Ulrich 2006) sowie der reversible MAO-A-Hemmer (RIMA) Moclobemid (Übersicht: Bonnet 2003). MAOH wird eine besondere Wirksamkeit bei sog. atypischen Depressionen attestiert, Tranylcypromin wird v. a. bei sog. therapieresistenten Depressionen eingesetzt (s. a. Sogenannte therapieresistente, chronische Depression (TRD) in Abschn. 7.7). Trotz entsprechender Expertenempfehlungen werden irreversible MAOH (zu) selten verordnet (Shulman et al. 2013; Grady und Stahl 2012).
Phytopharmaka (pflanzliche Präparate)
Bei leicht- bis mittelgradigen Depressionen kann – insbesondere wenn beim Patienten eine entsprechende Attitüde und Präferenz besteht – ein Behandlungsversuch mit einem Johanniskrautpräparat (Hypericumextrakt) gemacht werden.
Kontrollierte Untersuchungen der letzten Jahre an ambulanten Patienten belegen die Wirksamkeit für einige Hypericum-perforatum-Extrakte vs. Citalopram, Paroxetin und Sertralin u. a. (Gastpar und Zeller 2005; Szegedi et al. 2005; Gastpar 2013). Negative Studien liegen z. B. von Bjerkenstedt et al. (2005), eine eingeschränkt positive Metaanalyse von Linde et al. (2005) vor. Eine positive Langzeitstudie wurde von Kasper et al. (2008) vorgelegt.
Klinisch-praktisch ist darauf hinzuweisen, dass bei vielen Präparaten eine nicht ausreichende Dosierung (mindestens 900 mg Extrakt/Tag!) erfolgt, auch wird die Zulassung nicht nach den gleichen strengen Regeln wie bei synthetischen Psychopharmaka vorgenommen.
Es konnte gezeigt werden, dass der Hyperforinanteil des Johanniskrautextrakts für die Wirkung entscheidend ist. Diese beinhaltet eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, GABA und L-Glutamat (Müller 2003). Zu bemerken ist, dass Johanniskraut zu den häufigen „Selbstmedikationen“ zählt (Over-the-Counter-Medikation) und über die Hälfte der Selbstanwender ihren Arzt über die Selbstmedikation nicht informiert (Linden et al. 2008). Dies ist angesichts möglicher Interaktionen zu beachten (s. Abschn. Interaktionen und Kontraindikationen).
Atypische Antidepressiva
Hierzu zählt das auch als Hypnotikum eingesetzte sedierende Trizyklikum Trimipramin, das keine Effekte auf die noradrenerge oder serotonerge Neurotransmission besitzt. Sulpirid wirkt niedrig dosiert (50–150 mg/d) dopaminerg und kann als „Second-Line-Antidepressivum“ eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit einem anderen Antidepressivum erfolglos war (Rüther et al. 1999). Für Amisulprid liegen v. a. französische kontrollierte positive Studien vor, insbesondere für den Einsatz bei Dysthymie (Lecrubier et al. 1997; Cassano und Jori 2002). Dopaminerge Effekte dürften für die antidepressive Wirkung dieser Substanzen ähnlich wie bei Dopaminagonisten verantwortlich sein (Lemke 2007).
Das seit 1988 in Frankreich, seit 2012 in Deutschland verfügbare Tianeptin moduliert glutamaterge Mechanismen, beeinflusst die Neuroplastizität und verkürzt die Verweildauer von Serotonin an der Synapse. Die Wirkung scheint denen der SSRI vergleichbar (Kasper und McEwen 2008; Volz 2012).
Abb. 17 stellt übersichtlich eine historische Synopsis der Entwicklung antidepressiver Wirksubstanzen dar.
Summarisch ging die Entwicklung von nichtselektiven zu hochselektiven (serotonergen) Substanzen, dann zu Substanzen mit dualem (serotonerg und noradrenerg, dopaminerg und noradrenerg) Wirkmechanismus, schließlich zu multimodalen Substanzen mit kombinierten Wirkmechanismen.
Neuzulassungen und -entwicklungen
In den USA zur Depressionsbehandlung zugelassen wurden der nichtselektive irreversible MAO-Hemmer Selegilin (transdermal) und der Venlafaxin-Metabolit Desvenlafaxin. Experimentelle Studien liegen u. a. vor über das antimuskarinerge Scopolamin, den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonisten Ketamin (Narkosemittel), Botulinumtoxin/(Botox)-Injektionen und über den COX-2-Hemmer Celecoxib. Ketamin wird in subanästhetischen Dosen bei therapieresistenten Depressionen eingesetzt (Ritter et al. 2014), Botulinumtoxin wird einmalig in die Glabellaregion injiziert und unterbricht die Facial-Feedback-Schleife durch gezielte Hemmung mimischer Muskel (Magid et al. 2015; Krüger et al. 2016). Ein neuer Review von 14 Studien mit über 6200 Patienten ergab Hinweise für eine antidepressive Wirksamkeit antiinflammatorischer Substanzen und Zytokinhemmer. Die meisten Daten liegen hierbei für Celecoxib vor (Köhler et al. 2014).
Neue Ansätze
In Europa und den USA sind derzeit ca. 18 Substanzen in Phase II/III Prüfung. Im Focus stehen selektive glutamaterge Modulatoren (Esketamin intranasal, Rapastinel), „Triple-Reuptake-Inhibitoren“ (5-HT, NA und DA, z. B. Amitifadin), monoklonale Antikörper, Kappa-Rezeptor Antagonisten/Opioid-Rezeptor-Agonisten und Neurotrophin (Dhir 2017; Garay et al. 2017).
Die bislang entwickelten Kortisolsyntheseinhibitoren, CRH-Antagonisten und Glukokortikoidrezeptorantagonisten konnten keinen antidepressiven Wirksamkeitsnachweis erbringen.
Für einzelne Antidiabetika (Pioglitazon), Antibiotika (Minocyclin) und Darmmikrobiota („Psychobiotica“) wurden ebenfalls antidepressive Effekte beschrieben (Dinan et al. 2013; Wall et al. 2014; Benkert et al. 2015). Auch Omega-3-Fettsäuren (ungesättigte Polysaccharide, PUFA) kommt möglicherweise eine antidepressive Wirksamkeit zu (Übersicht in Osher et al. 2006).
Perspektivisches Ziel ist eine personalisierte Antidepressivatherapie basierend auf Biomarkern und Genotypen. Angesichts der Komplexität der Genregulation und der multiplen Interaktionen mit Umweltfaktoren ist von einem weiten Forschungsweg auszugehen (Holsboer 2008; Fabbri et al. 2017).
Die nachfolgenden Ausführungen beziehen sich primär auf „typische, schwere Depressionen (Major Depression)“, d. h. (rezidivierende) depressive Episoden nach ICD-10 bzw. DSM-5.

Wirksamkeit

Im Gegensatz zu früheren Lehrmeinungen („endogene“ vs. „neurotische“ Depression) kann jede depressive Erkrankung mit Antidepressiva (erfolgreich) behandelt werden.
Wirksamkeit von Antidepressiva (EbM-Info)
Zahlreiche placebokontrollierte Studien belegen die Wirksamkeit der verschiedenen Antidepressiva: Die Responseraten liegen nach Akuttherapiestudien (bis 12 Wochen) durchschnittlich bei 50–70 % vs. 25–40 % unter Placebo, die durchschnittliche Placebo-Verum-Differenz beträgt ca. 15–20 % (Melander et al. 2008). Dies entspricht einer Effektstärke von 0,3 und einer „number needed to treat“ (NNT) von 7. Die Remissionsraten unter Behandlung mit einem Antidepressivum liegen in der Regel nur bei ca. 35–45 %, die NNT liegt bei 8–11. Die Effektstärke in der Rezidivprophylaxe liegt bei ca. 0,6 und mit einer NNT von 5 in einem sehr gut wirksamen Bereich (Evidenzlevel Ia; Kennedy et al. 2003; Quitkin et al. 2005; Baghai et al. 2012; Bauer et al. 2013a, b).
Methodologische Probleme
Auf die zahlreichen methodologischen Probleme sei unter Verweis auf das Kap. Prinzipien der Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie an dieser Stelle kurz eingegangen:
Von Kritikern wird immer wieder behauptet, dass Antidepressiva kaum wirksamer als Placebos seien. Hierzu ist u. a. festzustellen, dass eine Zulassung durch die unabhängigen Behörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM], Europäische Arzneimittel-Agentur [EMA]) nur erfolgt, wenn eindeutige positive Studienergebnisse vorliegen. Die geforderten randomisierten kontrollierten Studien (RCT) müssen hohe methodische Standards erfüllen (höher als in Psychotherapiestudien, in denen ja keine echte „Placebokontrollgruppe“ möglich ist). Problematisch ist allerdings die hohe Patientenselektion (Ein- und Ausschlusskriterien, u. a. keine multimorbiden Patienten, keine Komedikationen), weshalb sog. „Real World“-Studien (randomisierte pragmatische Studien [RPT]/Vergleichsstudien, nicht-interventionelle Studien [NIS]) an Bedeutung gewinnen.
In den letzten Jahren ist ein kontinuierliches Ansteigen der Placeboresponseraten in klinischen Studien zu verzeichnen. Dies dürfte u. a. damit zusammenhängen, dass in die überwiegend ambulant durchgeführten klinischen Prüfstudien immer breitere „depressive Syndrome“ (leichtgradige Depressionen im Grenzbereich zu „normalen Verstimmungen“) eingeschlossen werden und eine intensive Betreuung der Studienpatienten mit unspezifischen „Psychotherapieeffekten“ erfolgt (Zuspruch, Aktivierung, Vermittlung von Hoffnung, Suggestivwirkungen). Metaanalysen von RCT zeigen im Schnitt Placebo-Verum-Differenzen von 17 %; dies wird nicht nur als signifikant, sondern unter Beachtung der Tatsache, dass auch in der Placebogruppe „behandelt“ wird („clinical management“, unspezifische Psychotherapie), als klinisch relevant angesehen (Baghai et al. 2007, 2012; Melander et al. 2008; Möller et al. 2012). Bei (mittel-)schweren Depressionen profitieren bis zu 30 % der Patienten über die Placeborate hinaus von Antidepressiva. Postuliert wurde, dass die Wirksamkeit der Antidepressiva vom Schweregrad der Depression abhänge (Kirsch et al. 2008) – je höher der initiale Depressions-Score, desto effektiver – dies wird durch andere Analysen nicht bestätigt (Melander et al. 2008; Fountoulakis et al. 2013). Placeboresponseraten nehmen mit der Depressionsschwere ab. Die Wirksamkeit bei leichtgradigen Depressionen ist umstritten (Adli und Hegerl 2014).
Der Begriff Placebo ist im Übrigen äußerst komplex und missverständlich (Übersicht: Breidert und Hofbauer 2009). die Differenzkalkulation basiert auf der Annahme, dass alle Placeboresponder auf das Antidepressivum respondieren sollten (Rihmer und Gonda 2008). Eine große systematische Übersichtsarbeit von Antidepressiva-Studien kam zu durchschnittlichen Placebo Responseraten zwischen 35 und 40 % (Furukawa et a. 2016). Die hohen Placeboresponseraten resultieren auch aus der intensiven Betreuung der Studienpatienten mit unspezifischen „Psychotherapieeffekten“ (Zuspruch, Aktivierung, Vermittlung von Hoffnung, Suggestivwirkungen).
Die Übertragbarkeit kontrollierter klinischer Prüfstudien auf die (Routine-)Versorgungsbedingungen in Klinik und Praxis ist limitiert. Es werden weit überwiegend ambulante Patienten eingeschlossen, z. T. rekrutiert aus Registern, diagnostisch sehr heterogen mit kostenloser Behandlung ohne suffiziente Compliancekontrolle. Die Studiendauer beträgt in der Regel nur 4–6 Wochen. Außerdem handelt es sich hierbei um Mittelwertunterschiede, die nicht den Nutzen für den einzelnen Patienten abbilden (Möller 2008a; Hegerl und Mergl 2009). Metaanalysen beinhalten Synthesen heterogener Daten mit faszinierend großen Zahlen, die Ergebnisse können aber nur so valide sein wie die Qualität der in die Analyse einbezogenen einzelnen Studien.
Die „International Study to Predict Optimised Treatment in Depression“ (iSPOT-D) untersuchte an 17 Zentren in fünf Ländern 1008 ambulante Patienten und behandelte randomisiert mit Escitalopram, Sertralin oder Venlafaxin über acht Wochen. Ohne Unterschied zwischen den einzelnen Substanzen betrugen die klinisch relevanten Responseraten ca. 62 %, die Remissionsraten 45 %. Die Nebenwirkungen wurden als minimal oder mild beschrieben bei einer Rate unter 25 %. Schwere Angstsymptome vor Behandlung waren mit niedrigeren Remissionsraten assoziiert, unabhängig vom Schweregrad der Depression und von Komorbiditäten (Saveanu et al. 2015). In der primärärztlichen Versorgung wurde bei n = 2630 belgischen Allgemeinarztpatienten allerdings nach 3- bis 12-monatiger Behandlung nur eine Remissionsrate von 28,3 % gefunden (Ansseau et al. 2009).
Die sog. STAR*D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) als große vom „National Institute of Mental Health“ (NIMH) finanzierte „Effectiveness Study“ kam zu dem Ergebnis, dass nur etwa 37 % der ambulanten Patienten unter einer bis zu 14-wöchigen Citalopram-Therapie remittierten (Responserate 47 %), nach der Behandlung mit mehreren Antidepressiva ca. 67 % (Trivedi et al. 2006; Rush et al. 2006, 2009). Hier ist zu berücksichtigen, dass diese Studie einen beträchtlichen Anteil chronifizierter Patienten umfasste, ca. 35 % der insgesamt 3671 Patienten hatten auch nur eine milde Depression.
In naturalistischen Studien stationär behandelter Patienten werden meist deutlich höhere Response- und Remissionsraten gefunden: Von n = 1014 im Rahmen des Kompetenznetzes Depression behandelten Depressiven respondierten 69 %, 52 % remittierten, der HAMD-Gesamtscore sank von 22,3 auf 8,8 (Seemüller et al. 2010). Im Munich-Antidepressant-Response-Signature(MARS)-Projekt respondierten 81 % der n = 842 MPI-Patienten, 58 % remittierten (Hennings et al. 2009).
Mehrere Studien konnten zeigen, dass ein früher Wirkungseintritt – Besserung innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen – hochprädiktiv für den Behandlungserfolg (Response, Remission) ist (Henkel et al. 2009; van Calker et al. 2009; Szegedi et al. 2009; Hennings et al. 2009).
Eine kurze unbehandelte Krankheitszeit („duration of untreated illness“, DUI) geht offenbar mit einer günstigeren (rascheren) Response einher (de Diego-Adelino et al. 2010). Basierend auf Befunden aus der Grundlagenforschung wird deshalb eine frühzeitige Behandlung empfohlen (Moylan et al. 2013).
In jüngerer Zeit wird auch vonseiten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) betont, dass für die Definition von Remission („erfolgreiche Behandlung“) Lebensqualitätsparameter und „alltags-/patientenrelevante Endpunkte“ neben der Symptomreduktion von entscheidender Bedeutung sind (Bech 2005; Trivedi et al. 2006a, http://www.iqwig.de, zugegriffen am 21.07.2015).
Wirkpotenz im Vergleich
Wirkpotenz von Antidepressiva (EbM-Info)
Basierend auf zahlreichen kontrollierten Vergleichsstudien und einigen Metaanalysen wird konstatiert, dass alle zugelassenen Antidepressiva in etwa gleich wirksam sind (vgl. Gartlehner et al. 2011). Andere Metaalysen (z. B. Cipriani et al. 2009; Montgomery et al. 2007; Khoo et al. 2015), Berichte des IQWiG sowie Studien z. B. zu Escitalopram und Venlafaxin sprechen dafür, dass es Substanzen mit höherer und geringerer Wirksamkeit bzw. Nutzen gibt.
Gemäß der Übersicht von Brunello et al. (2002) bestehen keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen noradrenalinselektiven TZA und SSRI, alle neueren Antidepressiva wurden als gleich wirksam charakterisiert (Hansen et al. 2005; Kroenke et al. 2001). Einige Untersuchungen – z. B. von der „Danish University Antidepressant Group“ – wiesen schon vor längerer Zeit darauf hin, dass TZA (Amitriptylin, Clomipramin) bei schweren Depressionen im Vergleich zu neueren Antidepressiva (SSRI, Moclobemid) wirksamer sind (DUAG 1990, 1993; Anderson 2000). Barbui und Hotopf (2001) kamen in ihrer Metaanalyse von 186 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zum Ergebnis einer besseren Wirksamkeit, aber schlechteren Verträglichkeit von Amitriptylin. Hieraus wurde die Empfehlung abgeleitet, neuere, besser verträgliche Antidepressiva primär bei ambulanten, Amitriptylin bei stationär behandelten Patienten einzusetzen (Barbui et al. 2004). Bei den Vergleichen ist u. a. zu berücksichtigen, dass die zumeist eingesetzte Hamilton-Depressionsskala (sedierende) trizyklische Antidepressiva begünstigt und neuere Antidepressiva wie die SSRI benachteiligt (Überbetonung von Schlaf- und Sedierungsitems, Fehlen kognitiver, psychomotorischer Items).
Hinsichtlich der neueren „dual“ wirkenden (selektiv noradrenerg und selektiv serotonerg) Antidepressiva Venlafaxin und Duloxetin sowie für Mirtazapin wurden, basierend auf Metaanalysen und RCT, Wirksamkeitsvorteile gegenüber SSRI postuliert (Smith et al. 2002; Goldstein et al. 2004; Thase et al. 2001, 2004; Papakostas et al. 2007). Auch für das „dual serotonerge“ Escitalopram wurde eine Überlegenheit gegenüber dem SSRI Citalopram, Wirkäquivalenz mit Venlafaxin beschrieben (Moore et al. 2005). Einige Metaanalysen kamen zu dem Ergebnis, dass den Antidepressiva Clomipramin, Escitalopram und Venlafaxin eine höhere Wirksamkeit zukommt (Montgomery et al. 2007; Nemeroff et al. 2008; Schmitt et al. 2009; Cipriani et al. 2009; Bauer et al. 2009; Montgomery und Möller 2009). Andere fanden keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen den neueren Antidepressiva in Allgemeinpraxisstudien (66 Studien mit über 15.000 Patienten, Linde et al. 2015) bzw. in einer neuen methodischen Reanalyse der Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani (Del Re et al. 2013). Die vielzitierte Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani et al. (2009) ergab für Escitalopram und Sertralin das beste Verhältnis zwischen Wirksamkeit und Akzeptanz/Verträglichkeit, hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich um eine direkte und indirekte Netzwerk-Metaanalyse handelt (Tab. 10). Die Methodik erfordert hohe Standards, die z. T. nicht erfüllt werden und zu falsch positiven Ergebnissen führen können (Del Re et al. 2013; Kiefer et al. 2015).
Tab. 10
Netzwerk-Metaanalyse der Antidepressiva neuer Generation. (Nach Cipriani et al. 2009)
 
Direkte Vergleicheb
Odds Ratio (95 %-KI)
Netzwerkanalyseb
Odds Ratio (95 %-KI)
Citalopram vs. Escitalopram
0,68 (0,53–0,87)
0,84 (0,70–1,01)
nicht signifikant
Fluoxetin vs. Mirtazapin
0,65 (0,45–0,93)
0,73 (0,60–0,88)
Fluoxetin vs. Sertralin
0,70 (0,56–0,88)
0,80 (0,69–0,93)
Fluoxetin vs. Venlafaxin
0,74 (0,62–0,88)
0,78 (0,68–0,90)
Fluvoxamin vs. Venlafaxin
0,42 (0,10–0,96)
0,77 (0,59–0,99)
Citalopram vs. Paroxetin
1,54 (1,04–2,28)
1,08 (0,90–1,30)
n. s.
Citalopram vs. Reboxetin
1,72 (1,01–2,93)
1,63 (1,25–2,14)
Mirtazapin vs. Venlafaxin
1,53 (1,03–2,25)
1,08 (0,87–1,33)
n. s.
95 %-KI 95 %iges-Konfidenzintervall, n. s. nicht signifikant
aMetaanalyse des Therapieansprechens (der wirksamere Teil jedes Paares ist kursiv gedruckt). Aufgeführt sind nur die Vergleiche, die beim direkten Vergleich signifikant verschieden waren
bEs wurde nicht auf multiples Testen adjustiert
Jüngst kam eine neue Netzwerk-Metaanalyse basierend auf 76 Head-to-Head-RCT von 10 Antidepressiva zu dem Ergebnis, dass in der akuten Behandlung von Major Depression Mirtazapin und Agomelatin bezüglich Response und Remission am wirksamsten waren, Mirtazapin und Duloxetin bezüglich Reduktion der Hamilton-Scores. Agomelatin, Escitalopram und Sertralin wurden am besten toleriert. Die Autoren attestierten deshalb Agomelatin, Escitalopram und Mirtazapin die beste Balance zwischen Wirksamkeit und Tolerabilität (Khoo et al. 2015).
Für einzelne Antidepressiva wird neben zusätzlichen Indikationen – z. B. serotonerge Substanzen bei Zwangsstörungen, Angst- und Panikstörungen – eine differenzielle Wirkung auf einzelne Depressionssymptome postuliert. So zeigte Escitalopram im Vergleich zu Nortriptylin eine bessere Wirksamkeit auf Stimmungssymptome und kognitive Symptome, Nortriptylin war bezüglich neurovegetativer Symptome günstiger (Uher et al. 2009). Für Duloxetin wurde eine besondere Wirksamkeit auf die Schmerzsymptomatik beschrieben (McCleane 2008), für Trimipramin auf wahnhafte Depressionen (Künzel et al. 2009), für Mirtazapin und Agomelatin auf Schlafstörungen bzw. den Schlaf-wach-Rhythmus, für Vortioxetin bzgl. kognitiver Symptome (Otte 2015).
Unerwünschte Wirkungen von Antidepressiva
Je nach Datenbasis treten bei ca. 25–64 % der mit Antidepressiva behandelten Patienten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf (Bet et al. 2013; Saveanu et al. 2015). In klinischen Studien sind UAW typischerweise unterrepräsentiert, im europäischen Pharmakovigilanzprogramm AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) fand sich bei über 53.000 überwachten stationär behandelten Patienten eine schwere UAW-Rate von 0,9 % (Degner et al. 2010). Insgesamt treten schwere UAW in einer Häufigkeit zwischen 0,5 und 2,5 % auf. Die Beurteilung, ob Nebenwirkungen der Medikation vorliegen oder es sich um Residualsymptome handelt, kann schwierig sein. Fava et al. (2006) zeigten dies in ihrer Studie anhand der Häufigkeit von körperlichen und kognitiven Symptomen bei mit Antidepressiva behandelten Patienten.
Die unerwünschten Wirkungen treten typischerweise zu Beginn der Behandlung auf und lassen im Verlauf nach. Bei Auftreten unerwarteter UAW oder von Nebenwirkungen unter geringer Dosierung empfiehlt sich ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM), um das Vorliegen von Poor-Metabolizern von Cytochrom-P450-Enzymen (z. B. CYP2D6) zu identifizieren (s. Kap. Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie). Ursächlich können genetische Polymorphismen z. B. des Serotonintransporters 5-HTTLPR (Serotonin-Transporter-linked polymorphic region) zugrunde liegen. Diskutiert wird deshalb die Durchführung einer Phäno- oder Genotypisierung (Serretti et al. 2007; Hiemke et al. 2011).
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Antidepressiva gehören v. a. folgende:
Zentrale und periphere anticholinerge Nebenwirkungen
Besonders unter TZA können kognitive Defizite und Delirien sowie Obstipation (cave Ileus!), Mundtrockenheit, Schwitzen und Akkommodationsstörungen auftreten. Diese sind v. a. bei älteren Patienten von hoher klinischer Relevanz (s. Kap. Psychopharmakotherapie – klinisch-empirische Grundlagen; Riederer et al. 2002; Laux und Dietmaier 2012; Gründer und Benkert 2012; Benkert et al. 2015),
Gewichtszunahme
Neben ästhetischen Gründen ist Übergewicht mit deutlich erhöhter Morbidität assoziiert und deshalb nicht nur für die Compliance von hoher Bedeutung. Die Rolle krankheits- und verhaltensimmanenter Faktoren (ungünstige Ernährung, körperliche Inaktivität) ist bei der Beurteilung von Medikamenteneffekten schwer abzuschätzen. Serretti und Mandelli (2010) kommen in ihrem umfassenden Review zur Frage differenzieller Antidepressivaeffekte zu dem Ergebnis, dass bei Kurzzeitbehandlung (<12 Wochen, n = 14.050 Patienten) die größte Gewichtszunahme unter Nortriptylin, Mirtazapin und Amitriptylin zu verzeichnen war, bei Langzeitbehandlung (>4 Monate, n = 5789 Patienten) Paroxetin, Amitriptylin und Mirtazapin.
Metabolische und endokrine Nebenwirkungen
Die Langzeittherapie mit Antidepressiva ist ungefähr mit einem doppelten Diabetesrisiko assoziiert (Anderson et al. 2009; s. Abschn. 6.3). Eine Übersicht zu den verschiedenen möglichen endokrinen und metabolischen Effekten findet sich bei Bhuvaneswar et al. (2009). Die Datenlage zum Zusammenhang zwischen SSRI-bedingter Knochendichtereduktion mit konsekutiver Osteoporose und Frakturrisiko ist widersprüchlich und erlaubt derzeit keine Konklusion (Schwan und Hallberg 2009).
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Vor allem unter SSRI kann es relativ häufig zu Übelkeit, Nausea, auch zu Erbrechen und Diarrhö kommen. Das Risiko von Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts ist erhöht (Anglin et al. 2014). 0,5–3 % der Patienten unter Antidepressivamedikation entwickeln asymptomatische leichte Erhöhungen der Transaminasen, Daten zur Leberschädigung sind rar, erhöhte Hepatotoxizität besteht für Amitriptylin, Duloxetin, Bupropion, Trazodon, Tianeptin und Agomelatin. Die geringste Hepatotoxizität weisen Citalopram, Escitalopram, Paroxetin und Fluvoxamin auf (Voican et al. 2014).
Sexuelle Dysfunktion
Diese compliancerelevante Störung ist zum einen ein häufiges Depressionssymptom, zum anderen eine häufige Antidepressiva-UAW (Kennedy und Rizvi 2009). Je nach Erhebungsmethode werden Inzidenzen von 10–80 % angegeben, wobei v. a. serotonerge Antidepressiva (SSRI, Clomipramin und Venlafaxin) ein hohes Potenzial für sexuelle Dysfunktion aufweisen, während Bupropion, Agomelatin, Trazodon, Moclobemid günstig bewertet werden (Wenzel-Seifert et al. 2015). Serretti und Chiesa (2009) kommen in ihrer Metaanalyse zu dem Ergebnis, dass Sertralin, Venlafaxin, Citalopram sowie Paroxetin am häufigsten sexuelle Dysfunktionen induzieren.
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Blutdruckerhöhung/-senkung, Tachykardie sowie gelegentliche Überleitungsblockierungen treten v. a. unter trizyklischen Antidepressiva und dem MAO-Hemmer Tranylcypromin auf (Übersicht: Degner et al. 2010). Signifikante QTc-Verlängerungen wurden für trizyklische Antidepressiva, Maprotilin und Mirtazapin, in den letzten Jahren v. a. für Citalopram und Escitalopram beschrieben. Die maximale Tagesdosis wurde deshalb für diese Substanzen limitiert (Wenzel-Seifert et al. 2013). Zu den QT-Risiken zählen weibliches Geschlecht, kardiale Erkrankungen (auch bradykarde Sportler!), Hypokaliämie und Komedikation mit QT-verlängernden Substanzen. Kohortenstudien der letzten Jahre weisen für SSRI, auch für trizyklische Antidepressiva auf ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (OR 1,45), ein Blutungsrisiko und eine leicht erhöhte Mortalität v. a. bei postmenopausalen Frauen hin (Smoller et al. 2009; Andrade et al. 2010) Selten können Blutbildveränderungen (Leukopenien) auftreten Kap. Psychopharmakotherapie – klinisch-empirische Grundlagen.
Neurologische Nebenwirkungen
Tremor kann besonders zu Behandlungsbeginn auftreten. Zerebrale Krampfanfälle sind sehr seltene Ereignisse (ca. 0,1 %), gefährdet sind v. a. Patienten mit zerebraler Vorschädigung. Unter den Antidepressiva weisen das höchste epileptogene Risiko Maprotilin, Escitalopram und Bupropion auf (Kumlien und Lundberg 2010). Vor allem Mirtazapin kann zur Auslösung oder Zunahme eines Restless-Legs-Syndroms (RLS) oder periodischer Gliedmaßenbewegungen (PLMD), auch im Schlaf (PLMS), führen (Cohrs et al. 2008).
Psychische Nebenwirkungen
Je nach Substanzprofil zählen hierzu Müdigkeit bzw. Unruhe, bei bipolaren Depressionen kann v. a. unter noradrenergen und trizyklischen Antidepressiva ein Switch in die Manie erfolgen (s. Kap. Bipolare affektive Störungen). Neu beschrieben wurde jüngst das Auftreten von Gähnen unter Antidepressiva, was mit tonischer Hyperaktivität in Verbindung gebracht wird (Vigilanzregulationsmodell, Hensch et al. 2015). Kognitive Dysfunktionen (Beeinträchtigung von Vigilanz und Exekutivfunktionen) sind für Alltagssicherheit und Fahrtauglichkeit von hoher Relevanz (s. Kap. Fahrtüchtigkeit und psychische Erkrankung).
Erhöhtes Suizidrisiko
Die Frage, ob Antidepressiva Suizidgedanken und suizidales Verhalten induzieren können, wird insbesondere für SSRI seit über 10 Jahren diskutiert. In Kasuistiken wurde dies v. a. durch initiale exzitatorische Nebenwirkungen wie Agitiertheit bei prädisponierten Patienten beschrieben. In ihrem über 87.000 Patienten umfassenden Review von RCT beklagen Fergusson et al. (2005) methodische Studienschwächen. Sie fanden gegenüber Placebo einen Zusammenhang zwischen Suizidversuchen und der Einnahme von SSRI ebenso wie unter Trizyklika. Epidemiologische Studien kamen zu dem Ergebnis, dass Patienten mit Suizidversuchen bzw. vollendeten Suiziden nur zu einem Bruchteil lege artis mit einem Antidepressivum behandelt wurden (Isacsson et al. 1997, 2005; Simon et al. 2006; Möller et al. 2008). Der großen Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie(AMSP)-Datenbasis zufolge kam es bei über 142.000 erwachsenen Patienten in 33 Fällen zu Suizidalität (12 × Suizidgedanken, 18 Suizidversuche, 3 Suizide), sodass Suizidalität als sehr seltenes Ereignis unter Antidepressiva angesehen wird (Stübner et al. 2010).
Reviews sowie die Erfolge von Edukations- und Awareness-Programmen (z. B. Gotland-Studie, Nürnberger Bündnis des Kompetenznetzes Depression, Suizidalität) sprechen für die positive Wirkung einer Antidepressivatherapie auf akut suizidale Tendenzen (Simon et al. 2006; Möller 2006; Möller et al. 2008). Der großen prospektiven naturalistischen Studie des Kompetenznetzes Depression ist zu entnehmen, dass eine frühe klinische Besserung unter Antidepressivatherapie protektiv auf Suizidgedanken wirkt (Seemüller et al. 2010). Die US-amerikanische „Food and Drug Administration“ (FDA) veröffentlichte 2007 eine „Black-Box“-Warnung für Kinder, Jugendliche und Erwachsene bis zum 24. Lebensjahr für ein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens, nachdem entsprechende Daten und Publikationen bei Kindern und Jugendlichen vorgelegt worden waren (Wohlfarth et al. 2006). Diese stark medienwirksamen Warnungen führten zu einem deutlichen Rückgang der Verordnung von Antidepressiva in den USA, was mit einem simultanen Anstieg von Suizidversuchen einherging (Lu et al. 2014; Reseland et al. 2006). Die vermehrte Verschreibung von Antidepressiva war mit einer Abnahme der jeweiligen nationalen Suizidrate einhergegangen (Isacsson et al. 1997, 2005; Simon et al. 2006).
Zusammenfassend ist von einer deutlichen Altersabhängigkeit des Suizidrisikos unter Antidepressivabehandlung auszugehen: Bei <25-Jähigen ist von einem erhöhten Suizidrisiko auszugehen, bei über 25-Jährigen ist unmittelbar nach Beginn der Antidepressivaeinnahme bei beiden Geschlechtern von einer deutlichen und anhaltenden Abnahme der Suizidversuchsrate auszugehen (Stone et al. 2009; Möller et al. 2008; Barbui et al. 2009; Termorshuizen et al. 2015). Ein RCT mit 291 Erwachsenen unter Behandlung mit einem SSRI oder interpersoneller Psychotherapie (IPT) zeigte bei knapp 14 % ein Auftreten von Suizidgedanken unter der Behandlung. Hierbei war die Rate unter der SSRI-Therapie geringer als unter IPT. Unter beiden Behandlungen kam es zu keiner Zunahme von vorhandenen Suizidgedanken, Suizidversuche traten nicht auf (Rucci et al. 2011). Bei jungen Depressiven besteht schon vor der ersten Antidepressivaeinnahme ein hohes Risiko für Suizidversuche, angesichts eines tendenziellen Anstiegs nach Ersteinnahme der Antidepressiva (zumeist SSRI) im Monat nach Ersteinnahme ist ein engmaschiges psychotherapeutisches Behandlungssetting obligat.
Sturzrisiko
Bei Älteren wurde für Antidepressiva ein erhöhtes Sturzrisiko beschrieben (OR = 1,6–1,7; Woolcott et al. 2009).
SIADH
Vor allem bei Alterspatienten und unter Komedikation mit Diuretika und Inhibitoren des Angiotensinkonversionsenzyms (ACE) kann das Syndrom der inadäquaten ADH-Freisetzung (SIADH ; ADH = antidiuretisches Hormon) auftreten. Unter SSRI, SSNRI, seltener TZA kommt es zu einer Überwässerung des Körpers mit Absinken der Elektrolyte (v. a. Natrium). Klinisch treten Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe und Verwirrtheit/Delir auf.
Von großer Bedeutung ist die unterschiedliche Toxizität verschiedener Antidepressiva angesichts des hohen Suizidrisikos Depressiver. Anhand des fatalen Toxizitätsindex (Henry et al. 1995; Buckley und McManus 2002) ergibt sich folgende Rangreihe:
  • Tranylcypromin, trizyklische Antidepressiva und Venlafaxin weisen ein deutlich größeres Sicherheitsrisiko auf,
  • SSRI und Agomelatin besitzen geringe Toxizität (Flanagan 2008; Gahr et al. 2013).
Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)
Zu den schweren UAW zählen Delirien, Harnverhalt und zerebrale Krampfanfälle.
Immer wieder werden UAW unter Antidepressiva publiziert, deren klinische Relevanz sehr fraglich ist und deren Replikation aussteht (z. B. Kataraktrisiko).
SSRI und neuere Antidepressiva weisen im Vergleich zu den älteren trizyklischen Antidepressiva ein geringeres Nebenwirkungspotenzial auf (Anderson 2000; Bauer et al. 2013).
Unterschiedliche Nebenwirkungsprofile lassen sich nach Substanzklassen und für Einzelsubstanzen aufzeigen (s. Tab. 11).
 
Anticholinerge NW
Zentrale NW
Kardiovaskuläre NW
Gastrointestinale NW
Gewichtszunahme
Sexuelle Dysfunktion
Agomelatin
0
↓↓
0
++
↑Transaminasen
0
0
Bupropion
0
↑↑
Krampfanfälle
0
++
0
0
Citalopram
0
(+)
++
0
+
Duloxetin
+
↑↑
0
++
0
++
Escitalopram
0
(+)
++
0
+
Fluoxetin
0
↑↑
0
++
0
++
Mirtazapin
0
↓↓↓
0
0
++
0
Paroxetin
0
0
++
+
++
Reboxetin
+
0
0
0
0
Sertralin
0
0
++
0
++
Venlafaxin
0
0
↑ RR
++
0
++
Vortioxetin
0
0
0
+
0
0
NSMRI/Trizyklika
+++
↑↑↑ bis↓↓↓
++
+
+++
++
NW Nebenwirkungen, NSMRI nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, RR Blutdruck
0 fehlend oder sehr gering; + gering; ++ moderat; +++ stark
↑ Agitation, Unruhe, Schlafstörungen (gering); ↑↑ moderat; ↑↑↑ stark
↓ Sedierung (gering); ↓↓ moderat; ↓↓↓ stark
Zusammenstellung der Nebenwirkungen nach Substanzklassen
Trizyklika
Im Vordergrund stehen zumeist anticholinerge Nebenwirkungen (peripher: Mundtrockenheit, Obstipation, Akkommodations- und Miktionsstörungen; zentral: kognitive Störungen, Delir) sowie die Blutdrucksenkung (orthostatische Hypotonie). Diese unerwünschten Begleitwirkungen können bei Älteren und Risikopatienten unter Umständen schwerwiegende Folgen haben.
In Anbetracht ihrer multiplen Neurotransmissions- und Rezeptoreffekte („dirty drugs“) ergeben sich folgende klinische Risiken:
  • anticholinerges Delir,
  • kardiale Reizleitungsstörungen,
  • orthostatischer Kollaps mit Sturz (Gefahr der Oberschenkelhalsfraktur),
  • Harnverhalt und
  • Ileus (Pisani et al. 2002; Schmitz und Trimble 2005).
Diese Risiken sind besonders bei multimorbiden Alterspatienten zu beachten.
In der folgenden Übersicht sind die möglichen dosisabhängigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen von trizyklischen Antidepressiva zusammengefasst.
Mögliche Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva
Vegetativ/anticholinerg:
  • Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen, Obstipation, Miktions-/Akkommodationsstörungen, Schwitzen
  • Sehr selten: Ileus, Harnverhalten
Neurologisch:
  • Sedierung, Tremor, Dysarthrie
  • Selten: Dyskinesie, zerebrale Krampfanfälle (in hohen Dosen, bei zerebraler Vorschädigung)
Psychisch:
  • Sedierung/Unruhe, Wiederauftreten suizidaler Impulse oder Müdigkeit
  • Selten: Umkippen in eine Manie, Provokation der produktiv-deliranten Symptome, Verwirrtheitszustände
Kardiovaskulär:
Hämatopoetisches System:
  • Sehr selten: Leukopenien bzw. Agranulozytosen
Endokrin:
  • Gewichtszunahme (besonders Amitriptylin und Doxepin), veränderte Glukosetoleranz, metabolisches Syndrom, Abnahme von Libido und Potenz, Amenorrhö
Dermatologisch/allergisch:
Die möglichen typischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen neuerer/nichttrizyklischer Antidepressiva basierend auf den Fachinformationen und der klinischen Studienlage sind in Tab. 12 zusammengefasst.
Tab. 12
Nebenwirkungen und Risiken neuerer Antidepressiva
Antidepressivum
Nebenwirkung, Risiko
Agomelatin
Kopfschmerz, Schwindel, Leberfunktionsstörung
Bupropion
Übelkeit, Schlaflosigkeit, Blutdrucksteigerung, dosisabhängig zerebrale Krampfanfälle
Duloxetin
Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation
Mirtazapin
Müdigkeit, verstärkter Appetit, Ödeme, RLS, Albträume
Moclobemid
Schlafstörung, Unruhe
Reboxetin
Schlafstörung, Agitiertheit, Schwitzen, Schwindel, Hypotonie, Tachykardie, Miktionsstörung, Obstipation, Impotenz
SSRI (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin)
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Unruhe, Schlafstörungen, Ejakulationsstörung, Hyponatriämie, Blutungsrisiko
Trazodon
Müdigkeit, Libidosteigerung, Priapismus (sehr selten)
Venlafaxin
Übelkeit, Schwindel, Nervosität, Anorexie, Blutdruckanstieg, Schwitzen
RLS Restless-Legs-Syndrom, SSRI selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Serotoninselektive Antidepressiva (SSRI)
Die SSRI (Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) weisen ein von den Trizyklika differentes Nebenwirkungsprofil auf. Im Vordergrund stehen hier gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Nausea, Erbrechen, Diarrhö), Agitiertheit sowie im Behandlungsverlauf eine sexuelle Dysfunktion (s. Tab. 12).
Tab. 13 gibt einen Überblick über häufige und seltenere, aber wichtige Nebenwirkungen von SSRI.
Tab. 13
Häufige und seltenere, aber wichtige Nebenwirkungen von SSRI
Häufige Nebenwirkungen von SSRI
Seltenere, aber wichtige Nebenwirkungen von SSRI
• gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
• Agitiertheit
• sexuelle Dysfunktionen
• Blutungen
• QTc-Verlängerung
SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Freisetzung, ADH antidiuretisches Hormon
SSRI erhöhen das Blutungsrisiko im Gastrointestinum (Strubel et al. 2010). Vasospastische und thrombozytenaggregationshemmende Effekte der SSRI ließen auch entsprechende zerebrovaskuläre Risiken vermuten. Verfügbare publizierte Daten sprechen aber für kein erhöhtes zerebrales Blutungsrisiko. In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden bei älteren Frauen ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (OR = 1,45) und eine leichte erhöhte Mortalität (OR = 1,32) beschrieben, dies muss aber gegenüber dem Mortalitätsrisiko unbehandelter Depressionen abgewogen werden (Smoller et al. 2009). Der Zusammenhang zwischen SSRI und Blutungen wurde in verschiedenen Studiendesigns beschrieben (Review: Andrade et al. 2010), eine aktuelle Analyse von zwei deutschen Pharmakovigilanzdatenbasen (AkdÄ, BfArM) fand einen solchen (serotoninbedingten) Zusammenhang aber nicht (Gahr et al. 2015). Allerdings ist angesichts des Spontanmeldesystems nur ein „underreporting“ und keine kausale Zusammenhangsbeurteilung möglich. Bei einer Komedikation mit Antikoagulanzien und nichtsteroidalen Antirheumatika (s. Abschn. Interaktionen) besteht aber ebenso wie bei Schlaganfallpatienten und perioperativ ein erhöhtes Blutungsrisiko (Dalton et al. 2003; Ramasubbu 2004; Strubel et al. 2010).
Zu den selteneren Nebenwirkungen von SSRI zählen extrapyramidal-motorische Symptome (vgl. Einsatz bei Parkinson-Depression, Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Risikofaktoren hierfür scheinen höheres Alter und genetische Polymorphismen zu sein (Hedenmalm et al. 2006). Einige Patienten beklagen unter SSRI-Therapie eine emotionale Abstumpfung („blunting“), die noch näherer Aufklärung bedarf (Price et al. 2009).
Vergleich einzelner SSRI
In verschiedenen Studien zeigten sich zwischen den einzelnen SSRI keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Verträglichkeit bzw. Nebenwirkungsraten (Übersichten in Kasper et al. 2002; Preskorn 1996). Unterschiede zwischen einzelnen SSRI beziehen sich hauptsächlich auf pharmakokinetische Parameter: Fluoxetin besitzt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten, der für die lange Eliminationshalbwertszeit dieser Substanz mitverantwortlich ist (Übersicht in Baumann 1996). Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin sind Inhibitoren verschiedener Zytochrom-P450-Isoenzymsysteme (v. a. CYP2D6), unter diesen Substanzen ist deshalb mit einem erhöhten Interaktionsrisiko zu rechnen (s. Abschn. Interaktionen sowie Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).
Serotonin- und/oder noradrenalinselektive Antidepressiva (SNRI)
Typische Nebenwirkung von Mirtazapin bei insgesamt guter Verträglichkeit ist eine unerwünschte, z. T. erhebliche Gewichtszunahme und Müdigkeit, auch das Auftreten von RLS und Gelenkschmerzen ist beschrieben (Übersicht: Watanabe et al. 2010). Unter Venlafaxin treten häufiger Nausea und Erbrechen, unter höherer Dosierung Blutdrucksteigerung auf. Bei bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollte es nicht verordnet werden. Das für Venlafaxin beschriebene erhöhte kardiovaskuläre Risiko wurde jüngst in einer kanadischen retrospektiven Kohortenstudie bei älteren Patienten im Vergleich zu Sertralin nicht bestätigt (Ho et al. 2014). Unter Duloxetin werden Übelkeit, Mundtrockenheit, Obstipation und Schlafstörungen registriert (Nemeroff et al. 2002).
Das noradrenalinselektive Reboxetin wirkt deutlich aktivierend, typische Nebenwirkungen sind Schlaflosigkeit, Schwitzen und (seltener) Miktionsstörungen (Übersicht in Holm und Spencer 1999).
Noradrenalin- und dopaminselektive Antidepressiva
Das noradrenalin- und dopaminselektive Bupropion führt relativ häufig zu (unerwünschter) Stimulierung mit Schlafstörung, kann Blutdruckerhöhung verursachen und besitzt ein erhöhtes zerebrales Anfallpotenzial.
Melatonin- und serotoninselektive Antidepressiva
Der Melatoninrezeptoragonist und selektive 5-HT2C-Rezeptorantagonist Agomelatin kann neben Schwindel zu Serumtransaminasenerhöhungen (<1 %) führen, weshalb Leberfunktionstests erforderlich sind (Übersicht: Guaiana et al. 2013).
Multimodale Antidepressiva
Typische Nebenwirkung des jüngst verfügbaren Vortioxetin ist Übelkeit/Nausea v. a. innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen (Garnock-Jones 2014; Messer und Goemann 2014).
MAO-Hemmer
Der irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin erfordert eine konsequente tyraminarme Diät; eine seltene, aber gefürchtete Nebenwirkung ist hier die Auslösung hypertensiver Krisen durch tyraminhaltige Nahrungsmittel. Zu diesen zählen v. a. gereifter Käse, Rotwein, Hering, Leber, Avocados, Sojasoßen und dicke Bohnen. Typische Nebenwirkungen sind Unruhe, Schlafstörungen und Hypotonie (McCabe und Tsuang 1982; Riederer et al. 2002; Laux und Ulrich 2006). Unter dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid sind keine Diätrestriktionen (abgesehen von großen Mengen tyraminreichem Käse) erforderlich; das Medikament sollte allerdings erst nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Typische Nebenwirkungen sind hier innere Unruhe, Schlafstörungen und Übelkeit.
Bei der Verordnung von Tranylcypromin müssen Diätvorschriften (tyraminarme Kost) sowie kontraindizierte Arzneimittelkombinationen strikt beachtet werden (s. Übersicht). Bei der Umstellung auf andere Antidepressiva (Wiederaufnahmehemmer) ist ein Intervall von 14 Tagen einzuhalten.
Verständnis von Nebenwirkungsrisiken
Wichtig scheint der Hinweis, dass Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen in Beipackzetteln auch von Ärzten und Apothekern oftmals nicht richtig zugeordnet werden. Die Risiken entsprechend der Formulierungen werden nicht nur von Patienten sondern auch von Ärzten deutlich überschätzt, die standardisierte Kodierung des BfArM sollte überarbeitet werden (Ziegler et al. 2013; Mühlbauer u. Mühlhauser 2015).
Entzugs-/Absetzsyndrome
Bei (fast) allen Antidepressiva kann es v. a. nach längerfristiger Einnahme bei abruptem Absetzen zu Absetzsymptomen kommen (Übersicht in Zajecka et al. 1997). Diese treten typischerweise innerhalb einer Woche nach dem Absetzen auf, sind dosisabhängig, von kurzer Dauer (maximal 2 Wochen) und üblicherweise mild. Sie äußern sich in grippeähnlichen Symptomen, Übelkeit/Erbrechen, Parästhesien, Angst, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen und sind bei SSRI und SNRI – insbesondere Paroxetin und Venlafaxin – besonders ausgeprägt. Sie können durch ein langsames Absetzen der Medikation (ca. ein Viertel der Dosis pro Monat) vermieden werden (Dilsaver et al. 1987; Übersicht in Lejoyeux et al. 1996).
Umstellung
Bei der Umstellung von Antidepressiva (wegen Non-Response oder Unverträglichkeit) sind z. T. Intervalle zu beachten, die in nachfolgender Tab. 14 zusammengefasst sind.
Tab. 14
Umstellungsintervalle für Antidepressiva (AD)
Umstellung von
Umstellung auf
Therapiefreies Intervall
Bemerkungen
TZA (bis 75 mg/d)
Andere AD
Keines
Gilt nicht für MAO-Hemmer
TZA (>75 mg/d)
Andere AD
Ausschleichen des TZA über 3–7 Tage
Ausschleichzeit abhängig von Dosis; gilt nicht für MAO-Hemmer
Alle AD
TZA
Keines
Gilt nicht für MAO-Hemmer
Clomipramin
SSRI/duale Substanzen
5 Tage
Keinesfalls kombinieren
SSRI/duale Substanzen (außer Fluoxetin)
Clomipramin
5 Tage
Keinesfalls kombinieren
SSRI/duale Substanzen (außer Fluoxetin)
Andere SSRI/duale Substanzen
1 Tag
 
Fluoxetin
Andere SSRI/duale Substanzen
3 Wochen
Keinesfalls kombinieren
MAO-Hemmer*
Alle AD
2 Wochen
Keinesfalls kombinieren
TZA
MAO-Hemmer*
1 Woche
Keinesfalls kombinieren
SSRI/duale Substanzen (außer Fluoxetin)
MAO-Hemmer*
2 Wochen
Keinesfalls kombinieren
Fluoxetin
MAO-Hemmer*
5 Wochen
Keinesfalls kombinieren
TZA Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (außer Clomipramin), SSRI selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
* MAO-Hemmer (Monoaminoxidasehemmer) = Tranylcypromin; für den reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid gibt es Befunde, dass eine Umstellung ohne therapiefreies Intervall möglich ist

Interaktionen und Kontraindikationen

Interaktionen
Multimorbidität und die häufige Polypharmazie machen heute – v. a. auch im Konsiliardienst – Kenntnisse zu Interaktionen unverzichtbar (Kap. Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie und Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Computergestützte Datenbanken (z. B. http://www.psiac.de; https://www.mediq.ch/, zugegriffen am 22.07.2016) bieten einen stets aktuellen und leichten Zugang. Tab. 15 fasst die klinisch wichtigsten bei der Verordnung von Antidepressiva zu beachtenden Arzneimittelwechselwirkungen/-interaktionen zusammen.
Tab. 15
Auswahl wichtiger Interaktionen von neueren (selektiven) Antidepressiva (AD) mit Vorschlägen zum Prozedere (SSRI, Duloxetin, Venlafaxin, Mirtazapin, Bupropion, Agomelatin)
Wechselwirkung mit
klinische Effekte
Empfehlungen
Analgetika, zentrale Opioide
(Morphinanaloga)
Verstärkte serotonerge Effekte bei Tramadol, Tilidin, Dextromethorphan und Pethidin; Wirkverlust Tramadol
Vorsicht bei SSRI und SSNRI; Mirtazapin, Bupropion, Agomelatin sind in der Regel unproblematisch
Antidepressiva, trizyklische (TZA)
erhöhte Plasmaspiegel der TZA, dadurch vermehrt Nebenwirkungen möglich
Interaktion v. a. bei Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion und Duloxetin relevant;
alternativ z. B. Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Duloxetin oder Venlafaxin einsetzen
Antikoagulanzien
Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung, Blutungsgefahr
Engmaschige INR-Kontrolle, Interaktion v. a. bei Fluoxetin, Paroxetin und Fluvoxamin relevant
ASS/NSAR wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen
Verminderte Thrombozytenaggregation, verstärkte Blutungsneigung
Interaktion bei SSRI/SNRI relevant; alternativ Mirtazapin, Bupropion oder Agomelatin einsetzen
Betablocker (Metoprolol)
Verstärkte Betablockerwirkung durch Enzyminhibition; Hypotonie, Bradykardie
Interaktion v. a. bei Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion und Duloxetin relevant;
alternativ z. B. Citalopram, Escitalopram oder Sertralin einsetzen;
als Betablocker wäre Bisoprolol eine Alternative
Carbamazepin
Erhöhtes Risiko eines SIADH-Syndroms, dadurch Elektrolytverschiebungen (Delirgefahr)
Vorsicht bei Kombination mit SSRI/SNRI;
alternativ Mirtazapin, Bupropion oder Agomelatin einsetzen
Ciprofloxazin
Stark erhöhte Plasmaspiegel bei Agomelatin und Duloxetin möglich
Andere Antidepressiva nicht betroffen
Clomipramin
Potenzierung serotonerger Effekte
Kombination mit SSRI und SNRI kontraindiziert
Clozapin (mit Fluvoxamin)
Erhöhte Clozapinspiegel infolge Enzyminhibition durch Fluvoxamin
Interaktion nur bei Fluvoxamin relevant;
alternativ z. B. Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Duloxetin oder Venlafaxin einsetzen
Diuretika vom Thiazidtyp
Erhöhtes Risiko eines SIADH-Syndroms, dadurch Elektrolytverschiebungen (Delirgefahr)
Vorsicht bei Kombination mit SSRI/SNRI;
alternativ Mirtazapin, Bupropion oder Agomelatin einsetzen
L-Tryptophan
Potenzierung serotonerger Effekte
Kombination mit SSRI/SNRI kontraindiziert
MAO-Hemmer (Moclobemid und Tranylcypromin)
Potenzierung serotonerger Effekte;
Cave zentrales Serotoninsyndrom!
Kombination kontraindiziert;
Karenzzeiten bei Umstellung beachten!
Migränemittel vom Triptantyp
Potenzierung serotonerger Effekte
Kombination mit Vorsicht
Neuroleptika, klassische;
Risperidon
Erhöhte Plasmaspiegel, dadurch vermehrt Nebenwirkungen, insbesondere EPMS möglich
Interaktion v. a. bei Fluoxetin und Paroxetin relevant;
Fluvoxamin kann zu deutlich erhöhtem Clozapin-Plasmaspiegel führen;
alternativ Citalopram, Sertralin oder Venlafaxin einsetzen
Tamoxifen
Inhibtion des Abbaus zum aktiven Metaboliten;
Erhöhte Tumorrezidivgefahr
Interaktion bei Paroxetin und evtl. Fluoxetin relevant;
alternativ z. B. Citalopram oder Sertralin einsetzen
ASS/NSAR Acetylsalicylsäure/nicht steroidale Antirheumatika, EPMS extrapyramidalmotorische Symptome, INR International Normalized Ratio, MAO Monoaminoxidase, SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Freisetzung, SNRI serotonin- und/oder noradrenalinselektive Wiederaufnahmehemmer, SSNRI serotonin- und noradrenalinselektive Wiederaufnahmehemmer, SSRI serotoninselektive Wiederaufnahmehemmer, TZA trizyklische Antidepressiva
Zur Vorhersage pharmakokinetischer Wechselwirkungen sind Kenntnisse über die jeweiligen Substrataffinitäten und die Hemm- oder Induktionseigenschaften der betreffenden Arzneimittel notwendig (s. Tab. 5 und 6 in Kap. Psychopharmakotherapie – pharmakologische Grundlagen sowie Tab. 8 und 9 in Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten).
Für pharmakokinetische Interaktionen ist das für die Metabolisierung entscheidende Cytochrom-P450-Isoenzymsystem von entscheidender Bedeutung. Besonders potente Inhibitoren des CYP2D6-Isoenzyms sind Fluoxetin und Paroxetin. Von den SSRI bieten Citalopram, Escitalopram und Sertralin, von den NRI und SNRI Reboxetin und Venlafaxin den Vorteil, dass sie die Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht oder nur minimal hemmen und entsprechende Arzneimittelinteraktionen nicht zu erwarten sind. Agomelatin und Duloxetin sind Substrate des CYP1A2 – gemeinsame Gabe mit Ciprofloxazin führt zu teilweise massiven Erhöhungen der Plasmaspiegel. Bei Rauchern können die Spiegel deutlich erniedrigt sein (Hiemke et al. 2011).
Johanniskraut-/Hypericum-Extrakte sind sehr gut verträglich, als starker Induktor des CYP3A4 besitzt Johanniskraut aber ein hohes Interaktionspotenzial mit Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin), Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir) sowie oralen Kontrazeptiva. Zu den klinisch relevanten und potenziell gefährlichen Auswirkungen zählen Abschwächung der antiviralen bzw. immunsuppressiven Wirkung bzw. Zwischenblutungen und ungewollte Schwangerschaft.
Aus klinisch-praktischer Sicht lässt sich folgende Interaktionshierarchie aufstellen: Tranylcypromin > Fluoxetin > TZA > Paroxetin > Mirtazapin > (Es-)Citalopram, Sertralin > Agomelatin.
Zusätzlich zu beachten sind pharmakokinetische Interaktionen mit Nahrungsmitteln (z. B. Grapefruitsaft).
Zu den wichtigsten bei Antidepressiva zu beachtenden pharmakodynamischen Wechselwirkungen zählen
  • Verstärkte anticholinerge Effekte v. a. bei der Kombination von Trizyklika (Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin) mit gleichfalls anticholinerg wirkenden Substanzen (z. B. Antiallergika, Parkinson-Mittel, Urologika, Clozapin). Hieraus resultiert insbesondere bei geriatrischen Patienten ein erhöhtes Delirrisiko.
  • Ein erhöhtes Risiko für kardiale Effekte (QT-Zeitverlängerung) besteht für die Kombination von TZA, Citalopram und Escitalopram mit QT-Zeit verlängernden Antipsychotika wie Ziprasidon oder Sertindol sowie Antiarrhythmika, Azol-Antimykotika, Antihistaminika und Makrolidantibiotika.
  • Die Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms besteht bei Kombination von Antidepressiva mit serotonergem Wirkschwerpunkt (SSRI, Clomipramin, SNRI) mit anderen serotonergen Arzneimitteln (Opioidanalgetika, Triptane). Leitsymptome sind Agitiertheit, Tremor, Myoklonien, Fieber, Diarrhö und Bewusstseinstrübung (Sternbach 1991).
  • Die potenziell verstärkte Blutungsneigung unter SSRI-/SNRI-Medikation kann durch die Kombination mit anderen die Thrombozytenaggregation hemmenden Substanzen wie ASS oder NSAR (nicht steroidale Antirheumatika) deutlich steigen. Mit ASS verdoppelt sich das Blutungsrisiko annähernd, unter der Kombination eines SSRI mit einem NSAR ergab sich in einer Metaanalyse ein relatives Risiko von 6,3 im Vergleich zu Patienten, die keines der beiden Medikamente genommen hatten (Anglin et al. 2014). Bei einer Vormedikation mit Cumarinen (Marcumar) besteht kein erhöhtes Risiko bei der Kombination mit SSRI bzw. SNRI (Ausnahme Fluoxetin, Fluvoxamin).
SSRI dürfen aufgrund möglicher pharmakodynamischer Interaktionen nicht kombiniert werden mit MAO-Hemmern, L-Tryptophan und Opioiden (Tramadol, Pethidin). Dies kann zu einem potenziell letalen Serotoninsyndrom führen (Sternbach 1991; Lane und Baldwin 1997).
Kontraindikationen
Antidepressiva dürfen nicht angewandt werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen die betreffende Substanz, bei akuter Intoxikation mit zentral dämpfenden Pharmaka (z. B. Hypnotika, Analgetika) sowie Alkohol, bei akutem Harnverhalt, Delirien und Manien.
  • Trizyklische Antidepressiva sind außerdem kontraindiziert bei unbehandeltem Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung, paralytischem Ileus, höhergradigen AV-Blockierungen oder diffusen Erregungsleitungsstörungen und Zustand nach frischem Herzinfarkt.
  • Serotoninselektive Wiederaufnahmehemmer (SSRI) dürfen nicht zusammen mit MAO-Hemmern, L-Tryptophan und Opioiden verordnet werden.
  • Bupropion und Maprotilin sind bei Epilepsieanamnese kontraindiziert, Agomelatin bei Lebererkrankungen.
  • Irreversible MAO-Hemmer sind kontraindiziert bei Zustand nach Hirninfarkt oder intrakranieller Blutung, Porphyrie, Phäochromozytom, Karzinoid, arterieller Hypertonie, bevorstehender Operation mit notwendiger Narkose und gleichzeitiger Behandlung mit Clomipramin, SSRI, Venlafaxin, Serotoninagonisten, stark wirksamen Analgetika sowie Sympathomimetika.
Schwangerschaft und Stillzeit
Grundsätzlich ist das Risiko embryo- und fetotoxischer sowie postnataler Effekte einer Medikation gegenüber den Risiken einer Exazerbation oder eines Rezidivs der psychischen Erkrankung sorgfältig und individuell abzuwägen (Prinzip der Nutzen-Risiko-Abwägung; Rohde und Schäfer 2010). Bei psychisch kranken Schwangeren muss unabhängig von einer Psychopharmakamedikation von einem erhöhten (Wieder-)Erkrankungsrisiko (insbesondere postpartal) ausgegangen werden. Mögliche Auswirkungen einer pränatalen Psychopharmakaexposition auf das Kind sind Fehlbildung (Teratogenität), perinatale (peripartale) Toxizität und postnatale Entwicklungs- und Verhaltensstörungen (Verhaltensteratogenität).
Optimal ist eine geplante Schwangerschaft, da dann die Frage der Medikation nach differenzierter Beratung mit Berücksichtigung der individuellen Krankheitsgeschichte abgewogen und ggf. so angepasst werden kann, dass die Wahrscheinlichkeit einer möglichen psychischen Dekompensation gering ist und gleichzeitig das Risiko für das ungeborene Kind möglichst klein gehalten werden kann.
Die Entscheidung pro oder kontra Psychopharmaka in der Schwangerschaft kann nur auf Basis einer relativ schwachen Datenlage getroffen werden. Übersichten zur Frage der Antidepressivaverordnung bei schwangeren und stillenden Müttern finden sich u. a. bei Gentile 2005; Eberhard-Gran et al. 2006; Alwan und Friedman 2009; Rohde und Schäfer 2010; Furu et al. 2015 sowie bei Larsen et al. 2015.
Es ist wichtig zu wissen, dass das Basisrisiko für Fehlbildungen (ohne Arzneitherapie), die sog. spontane Fehlbildungsrate ca. 3 % beträgt. Insgesamt ist von keinem eindeutigen Risiko durch Antidepressiva auszugehen, als Mittel der 1. Wahl gelten Sertralin, Citalopram und Amitriptylin, für eine stabil auf Mirtazapin oder Venlafaxin eingestellt Schwangere gibt es keinen Grund zur Umstellung, nicht empfohlen werden Clomipramin und Paroxetin (Rohde und Schäfer 2010; Furu et al. 2015; Larsen et al. 2015).
Ein aktueller Cochrane-Review konstatiert die Überlegenheit von SSRI über Placebo in der Behandlung postnataler Depressionen (Molyneaux et al. 2014).
Die Datenlage bezüglich Stillen ist bislang unbefriedigend, für Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, Paroxetin und Sertralin dürfte infolge minimaler Brustmilchkonzentrationen für Säuglinge kein Stillrisiko bestehen (Näheres Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit).

Akuttherapie

Nach Stellen der medikamentösen Behandlungsindikation und Vorliegen der Voruntersuchungsergebnisse (Labor, EKG, s. Abschn. 5.1) sollte in der Regel mit einer niedrigen Anfangsdosis begonnen werden, sedierende Substanzen werden bevorzugt als abendliche Einmaldosis verordnet. Bei der Dosierung ist zu beachten, dass zwischen einzelnen Substanzen pharmakokinetische Unterschiede bestehen, die eine Dosisreduktion bei Alterspatienten, Nieren- oder Lebererkrankungen erforderlich machen (Tab. 16).
Tab. 16
Dosierung neuerer Antidepressiva
 
Alterspatient
Nierenerkrankung
Lebererkrankung
Agomelatin
   
Bupropion
Duloxetin
   
Escitalopram
Mirtazapin
Moclobemid
Paroxetin
Reboxetin
Sertralin
Venlafaxin
↓ reduzierte Dosis
Triyzklische Antidepressiva werden aus Verträglichkeitsgründen schrittweise bis zur Zieldosis aufdosiert (Zieldosis 75–150 mg täglich in der Regel). Auch die neueren Antidepressiva (SSRI, SSNRI) werden oft aufdosiert, für SSRI führen Dosiserhöhungen aber nicht zu besseren Therapieerfolgen. Für Venlafaxin und Tranylcypromin sind Wirksamkeitssteigerungen durch höhere Dosen belegt.
Als äquivalente Dosen wurden errechnet: Fluoxetin 40 mg/d, Paroxetin 34 mg/d, Agomelatin 53 mg/d, Amitriptylin 122 mg/d, Bupropion 349 mg/d, Clomipramin 116 mg/d, Doxepin 140 mg/d, Escitalopram 18 mg/d, Fluvoxamin 143 mg/d, Imipramin 137 mg/d, Lofepramin 250 mg/d, Maprotilin 118 mg/d, Mirtazapin 51 mg/d, Moclobemid 575 mg/d, Nortriptylin 101 mg/d, Reboxetin 12 mg/d, Sertralin 99 mg/d, Trazdon 401 mg/d und Venlafaxin 149 mg/d (Hayasaka et al. 2015).
Auswahlkriterien
Die allgemeinen Auswahlkriterien sind in Abb. 18 und der folgenden Übersicht wiedergegeben.
Kriterien zur Auswahl eines Antidepressivums
  • Früheres Ansprechen auf das betreffende Medikament
  • Akzeptanz/Präferenz durch Patienten
  • Nebenwirkungsprofil/Patientenrisiken
  • Aktuelles klinisches Bild (Schlafstörungen, Unruhe, Zwangssymptomatik etc.)
  • Schweregrad der Erkrankung
  • Präparatekosten
Risikofaktoren und Nebenwirkungsprofil
Von großer Bedeutung sind eventuell vorliegende somatische Risikofaktoren wie Prostatahyperplasie, Hypertonie, koronare Herzkrankheit und Glaukom (s. Kontraindikationen für Trizyklika). Anfälligkeiten und Empfindlichkeiten des Patienten müssen mit dem Nebenwirkungsprofil des infrage kommenden Antidepressivums in Einklang gebracht werden (s. Behandlung bei Altersdepressionen in Abschn. 7.7 und Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten). Das Auftreten unerwarteter oder intensiver Nebenwirkungen sollte den Verdacht auf das Vorliegen einer Metabolisierungsstörung („poor metabolizer“) lenken und eine Plasmaspiegelkontrolle (therapeutisches Drugmonitoring) nach sich ziehen (Kap. Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie). Zu Beginn der Therapie mit einem SSRI sollte auf Blutungsneigung, Diarrhö, Hyponatriämie und auf die mögliche Zunahme von motorischer Unruhe, Angst und Suizidgedanken geachtet werden.
Aus US-amerikanischer Sicht steht für die Auswahl des Antidepressivums die Arzneimittelsicherheit (Nutzen-Risiko-Index) an erster Stelle, darauf folgen die Verträglichkeit, Wirksamkeitsaspekte, Preis/Kosten und einfache Handhabung (Dosierung, erforderliche Laborkontrollen; Preskorn et al. 1994). Diese Auswahlkriterien – v. a. der Faktor Toxizität – implizieren eine Präferenz neuerer Antidepressiva (SSRI, SNRI).
Klinisch-psychopathologisches Bild
Als wichtiges Auswahlkriterium sollte das aktuelle klinisch-psychopathologische Bild gelten: Bei deutlichen Schlafstörungen oder psychomotorischer Agitiertheit sollten sedierende Antidepressiva präferiert werden (Amitriptylin, Doxepin, Maprotilin, Trazodon, Trimipramin, Mirtazapin, Agomelatin; Mayers und Baldwin 2005), bei zwanghaften Depressionen serotonerge Antidepressiva wie SSRI oder Clomipramin (Piccinelli et al. 1995). Bei wahnhaften Depressionen werden zusätzlich Neuroleptika/Antipsychotika eingesetzt (s. Abschn. Psychotische Depression). Kontrastierend zu klinischen Erfahrungen wirkten in kontrollierten Studien selektiv serotonerge und selektiv noradrenerge Antidepressiva nicht unterschiedlich auf einzelne depressive Symptome (Nelson et al. 2005). Tab. 17 gibt eine Übersicht zur Auswahl nach Zielsymptomen bzw. UAW.
Tab. 17
Auswahl von Antidepressiva nach Zielsymptomen bzw. UAW
Therapiebegleiteffekt
Empfohlenes Antidepressivum
Zu vermeidendes Antidepressivum
Gewichtszunahme
SSRI
Mirtazapin, Amitriptylin
Sexuelle Dysfunktion
Agomelatin, Moclobemid, Bupropion, Reboxetin
SSRI, Venlafaxin
Schlafförderung
Mirtazapin, Agomelatin, Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin
MAOH, Bupropion
Antriebssteigerung
MAOH, Nortriptylin
Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Mirtazapin
Kardiotoxizität
Sertralin, Nortriptylin
TZA
Blutdruckerhöhung
 
Venlafaxin
Krampfschwellensenkung
SSRI
Bupropion,Maprotilin
Schmerzdistanzierung
Duloxetin, Amitriptylin, Clomipramin, Venlafaxin, Mirtazapin
 
Kognitive Dysfunktion
Vortioxetin
TZA
MAOH Monoaminoxidasehemmer, SSRI serotoninselektive Wiederaufnahmehemmer, TZA trizyklische Antidepressiva
Komedikation
Vor allem bei Patienten mit dominierender ängstlich-agitierter Symptomatik sowie bei gravierenden Schlafstörungen ist eine initiale Komedikation mit einem Benzodiazepin oder (atypischen) Neuroleptikum empfehlenswert (Furukawa et al. 2002; Laux und Dietmaier 2012; Zimmermann und Pfeiffer 2007).

Responseprädiktoren

Eine erhöhte neuerliche Responsewahrscheinlichkeit besteht für das Präparat, auf das der Patient früher gut angesprochen hat. Mehrere Untersuchungen konnten zeigen, dass frühe Besserung innerhalb von 2 Wochen prädiktiv für den Behandlungserfolg (spätere stabile Response) ist (Szegedi et al. 2003; Mulder et al. 2006; Hennings et al. 2009). Umgekehrt macht ein Ausbleiben einer partiellen Besserung innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen das Erreichen einer Remission unwahrscheinlich (<15 %; Thase et al. 2004). Dem Grad der erreichten Therapieresponse bei stationär behandelten Patienten kam prädiktive Wertigkeit für den Zustand ein Jahr nach der Entlassung zu (Bottlender und Möller 2005).
Aus klinischer Sicht gelten Wahnideen, neurotische Primärpersönlichkeit, schizoide Züge sowie Nichtansprechen auf frühere Antidepressivabehandlungen als prädiktiv für ein schlechtes Ansprechen auf Antidepressiva (Möller et al. 1987; Mulder et al. 2006). Eine längere Krankheitsdauer vor Antidepressivatherapie war in der Münchner Antidepressiva-Response-Studie (MARS) mit fehlender Remission nach angemessener Behandlungszeit assoziiert (Hennings et al. 2009).
Es ist mehrfach belegt, dass eine dominierende Angstsymptomatik Prädiktor für eine schlechte Antidepressivaresponse ist (Papakostas und Larsen 2011; Saveanu et al. 2015).
Für verschiedene Depressionssubtypen (melancholisch, atypisch, ängstlich) konnten in einer neuen Studie an über 1000 Patienten, die über 8 Wochen mit Escitalopram, Sertralin oder Venlafaxin behandelt wurden, keine Responseunterschiede eruiert werden. Ein reiner Subtyp wurde allerdings nur bei 39 % der Patienten diagnostiziert und es fand sich eine substanzielle Überlappung der drei Subtypen (Arnow et al. 2015).
Auf der Suche nach Responseprädiktoren für einzelne Antidepressiva konnten beim Profilvergleich Venlafaxin vs. Sertralin in einer Metaregression keine entscheidenden diskriminierenden Faktoren eruiert werden (Gibiino et al. 2014).
Relevante Geschlechtsunterschiede im Ansprechen auf Antidepressiva bestehen trotz gewisser pharmakokinetischer Unterschiede offenbar nicht (Hildebrandt et al. 2003; Serretti et al. 2009).
Als genetische Prädiktoren v. a. für Response auf SSRI wurden Polymorphismen in Serotonintransportergenen (5-HT1A-und 5-HT2A-Rezeptor), im Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Gen, im ApoE-Allel, in Varianten der CYP2D6- oder 2C19-Metabolisierung sowie der Val66Met-Polymorphismus von BDNF beschrieben (Mancama und Kerwin 2003; McMahon et al. 2006; Serretti et al. 2007; Lucae et al. 2010, Kap. Genetik und Gen-Umwelt-Interaktionen bei psychischen Erkrankungen). Im Zentrum der pharmakogenetischen Studien stand der 5-HTTLPR-Polymorphismus (Polymorphismus in der Promotorregion des Serotonintransportergens), die Befunde sind aber uneinheitlich. Visionär ist die Entwicklung von Gentests zur Responsevorhersage („personalisierte Medizin“), ein Ansatzbeispiel ist der von Holsboer und seiner Gruppe angebotene ABCB1-Gentest (Breitenstein et al. 2014, 2015). A, B, C, D1 codiert Varianten des P-Glycoproteins, die im Sinne von „Fächtermolekülen“ für die unterschiedliche Passage der Blut-Hirn-Schranke verschiedener Antidepressiva verantwortlich ist. Die Arbeitsgruppe geht aber von multiplen genetischen Faktoren aus (Ising et al. 2009). Andere Studien beschreiben einen Zusammenhang zwischen Antidepressivaresponse und erhöhten BDNF-Plasmaspiegeln, fehlender Hypermethylierung von BDNF und dem Ca-bindenden Protein B11 (Tadic et al. 2014).
Erhöhte Serotonin-1A(5-HT1A)-Bindung ist mit Antidepressivaresponse z. B. auf Escitalopram assoziiert (Miller et al. 2013). Auch erniedrigte Prolaktin-, Tryptophan- sowie Basalwerte des trophischen Neuropeptids S100B wurden als prädiktiv beschrieben (Porter et al. 2003; Arolt et al. 2003). Bei Männern war die Dysregulation der HPA-Achse (gemessen mittels kombiniertem Dexamethason-Suppressions-/CRH-Stimulations-Test) prädiktiv für das Therapieansprechen (Binder et al. 2009); Rückfallpatienten zeigten eine ausgeprägtere Normalisierung der HPA-Achsen-Dysregulation (Hennings et al. 2009).
Auch die präfrontale θ-Power im EEG war assoziiert mit der Response auf SSRI oder Venlafaxin (Iosifescu et al. 2009).
Neue Bildgebungsstudien sprechen dafür, dass Dysfunktionen regionaler neuronaler Regelkreise (z. B. Amygdala, präfrontaler Kortex) eine Responsevorhersage in Bezug auf eine Antidepressivatherapie erlauben (Phillips et al. 2015). So war im Einzelnen ein Hypermetabolismus der Insula mit Remission unter Escitalopram und mit Non-Response auf kognitive Verhaltenstherapie (KVT) assoziiert (McGrath et al. 2013) und in der Münchner Antidepressiva-Response-Studie (MARS) wurde ein gemeinsamer hippocampal-temporolateraler Marker für positive Antidepressivaresponse beschrieben (Sämann et al. 2013). Zu den ersten klinisch getesteten pharmakogenetischen Assays zählen die erwähnten genetischen Polymorphismen von Cytochrom P450 Isoenzymen, Serotonin-Transporter (SCL6A4, HTR2A), p-Glykoprotein Blut-Hirn-SchrankenTransporter (ABCB1) und Glucocorticoid-Signalprotein (FKBP5). In dem in den USA angebotenen GeneSightRX-Test werden verschiedene enzymatische Abbauwege des CYP-Systems sowie Genvarianten von Serotonin-Rezeptoren und -Transportern auf genetische Abweichungen geprüft um so ein individuelles pharmakogenetisches Profil mit Response-Prognose zu erstellen (Fabbri et al. 2017).
Prädiktoren für das Ansprechen auf MAO-Hemmer
  • Angstsymptome
  • Atypische vegetative Symptome: Hypersomnie, Hyperphagie
  • Vorliegen einer „atypischen Depression“
  • „Neurotizismus“: Somatisierungstendenz, hysteriforme Persönlichkeit, Selbstmitleid, Beschuldigung anderer, Irritierbarkeit und Reizbarkeit
  • Auslösender Stress, Life Events
Das Vorliegen somatischer Komorbidität ist mit dem Ansprechen auf eine Antidepressivatherapie in unterschiedlichem Ausmaß assoziiert (Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten sowie Abschn. 6.3 in diesem Kapitel). Als Beispiel seien jüngst publizierte Daten aus dem MARS-Projekt erwähnt, die zeigen, dass Schilddrüsenerkrankungen mit einer schlechteren Antidepressivaresponse insbesondere auf SSRI verknüpft sind (Elbau et al. 2015).
Angesichts moderner globalisierter Gesellschaftsstrukturen sind auch ethnische Faktoren bei der Antidepressivaresponse zu beachten: Genetische und geografische Faktoren können z. B. den Cytochrom-P450-Enzymmetabolismus signifikant beeinflussen (Serretti et al. 2009; Tanum und Haslemo 2010).
Interessant ist der Befund, dass bei chronifizierten Depressionen die Behandlungspräferenz des Patienten wesentlich für sein Ansprechen auf die Therapie ist: Patienten mit einer Präferenz für die medikamentöse Therapie remittierten unter Medikation zu 46 % (unter Psychotherapie nur zu 22 %), Patienten mit Psychotherapiepräferenz sprachen auf diese zu 50 % an (auf Medikation nur zu 7,7 %; Kocsis et al. 2009).

Langzeittherapie

Erhaltungstherapie
Wie in Abb. 13c dargestellt, beginnt die Erhaltungstherapie nach Remission der Symptomatik im Sinne einer Remissionsstabilisierungsphase. Diese ist durch eine erhöhte psychobiologische Vulnerabilität definiert und umfasst einen Zeitraum von ca. 6–18 Monaten. Die Wirksamkeit von trizyklischen und neueren Antidepressiva (z. B. SSRI) scheint auch für diesen Behandlungsabschnitt vergleichbar. Als mögliche Vorteile der neueren Antidepressiva gelten auch hier die insgesamt bessere Verträglichkeit bzw. geringere Nebenwirkungsrate sowie die damit in Zusammenhang stehende höhere Patientencompliance.
Angesichts der bereits erwähnten hohen Rezidivwahrscheinlichkeit von Depressionen überrascht es nicht, dass 30–50 % der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach Absetzen einer erfolgreichen Antidepressivamedikation ein Rezidiv erleiden. Leitlinien empfehlen deshalb eine Erhaltungstherapiedauer von mindestens 6 Monaten ohne Dosisreduktion (Bauer et al. 2013a; AkdÄ 2006).
Adhärenzeinschätzung in der Praxis
Untersuchungen in der Praxis ergeben leider ein anderes Bild: Nach Lin et al. (1995) setzen 28 % das Antidepressivum im ersten Behandlungsmonat, 44 % in den ersten 3 Monaten ab, auch eine finnische Studie kam zu dem Ergebnis, dass bei etwa der Hälfte der Patienten die Antidepressiva zu früh abgesetzt wurden (Melartin et al. 2005). Daten aus japanischen Polikliniken ist zu entnehmen, dass nur 44 % der Patienten ihr Antidepressivum 6 Monate lang einnahmen, 63 % teilten das Absetzen ihrem behandelnden Arzt nicht mit (Sawada et al. 2009). Eine prospektive holländische Studie über 2 Jahre ergab Nonadhärenz (absolut und intermittierend) bei 39,7–52,7 % (ten Doesschate et al. 2009a).
Insbesondere im Rahmen der primärärztlichen Versorgung herrscht ein inadäquates Verschreibungsmuster von Antidepressiva vor. In einer Datenanalyse war die Adhärenz innerhalb von 6 Monaten unter Trizyklika signifikant geringer als unter SSRI und neueren Antidepressiva, was mit einer höheren Hospitalisierungsrate einherging (Sheehan et al. 2008). Klare Prädiktoren für eine Nonadhärenz konnten in der erwähnten holländischen Studie nicht eruiert werden (ten Doesschate et al. 2009b). Die Adhärenzeinschätzung war zwischen Patienten und Ärzten signifikant verschieden, Ärzte unterschätzten die Adhärenz in 29 % der Fälle, überschätzten sie dagegen mit den Patientenangaben in 31 %. 7 % der Patienten wiesen nicht nachweisbare Plasmaspiegel auf, 30 % wurden als partiell nicht kooperationsbereit eingeschätzt (Plasmaspiegel weit unter der Dosierung; Loayza et al. 2012).

Rezidivprophylaxe

Wie in der folgenden Übersicht aufgeführt, ist nach mehr als 3 depressiven Episoden bzw. mehr als 2 depressiven Episoden mit kurzem Intervall sowie bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren eine rezidivprophylaktische Therapie indiziert (Übersichten in Thase und Sullivan 1995; Greden 2001; Bauer et al. 2013b).
Indikationen für eine rezidivprophylaktische Therapie. (Mod. nach Greden 2001)
  • ≥3 Depressive Episoden oder ≥2 kurz aufeinanderfolgende Episoden
  • Vorher bestehende Dysthymie
  • Höheres Ersterkrankungsalter
  • Schwere, lang dauernde Episoden
  • Positive Familienanamnese mit affektiven Erkrankungen
  • (Partielle) initiale Non-Response auf Antidepressivum
  • Komorbidität (Angsterkrankung, Abhängigkeit)
Die Dauer der rezidivprophylaktischen Behandlung variiert entsprechend und erstreckt sich v. a. bei ungünstigen Prognosefaktoren (z. B. hohe Episodenzahl, Residualsymptome) über Jahre.
Die evidenzbasierte Datenlage zur Langzeittherapie mit Antidepressiva ist limitiert. Ein Review konnte nur 12 Studien >10 Jahre mit n = 3901 Patienten identifizieren und konstatiert eine relativ schlechte Langzeitprognose ohne klare Beziehung zwischen medikamentöser Behandlung und positivem Outcome (Hughes und Cohen 2009). Bei einem Teil der Patienten kommt es unter Medikation zu einem Rezidiv, was als Wirkverlust des Antidepressivums angesehen wird („Tachyphylaxie“). Hierbei ist methodisch zu beachten, dass ein Teil der Antidepressivaresponder Placeboresponder sind. Zimmerman und Thongy (2007) konnten in einem Review eindrucksvoll zeigen, dass die Rückfallrate bei Placeborespondern 24 %, bei „echten“ Antidepressivarespondern nur 7 % betrug. Ein Review der bei der FDA über 25 Jahre (1987–2012) eingereichten 15 Erhaltungstherapiestudien kam zu signifikant niedrigeren Rezidivraten unter dem entsprechenden Antidepressivum im Vergleich zu Placebo (mittlere Relapseratendifferenz 18 %, durchschnittliche Reduktion der Rückfallrate von 52 % vs. Placebo; Borges et al. 2014). Eine Metaanalyse von Geddes et al. (2003; Abb. 19) von 31 randomisierten Studien mit über 4400 Patienten ergab ein Rezidivrisiko von knapp 18 % unter Antidepressiva vs. 41 % unter Placebo innerhalb von 1–3 Jahren, was einer Rückfallrisikoreduktion von ca. 70 % – trotz einer Abbruchrate von ca. 18 % – entspricht. Ähnlich fanden Hansen et al. (2008) eine hohe Effektstärke für neuere Antidepressiva mit einer NNT von 5.
Eine der wichtigsten Langzeitstudien über 5 Jahre zeigte, dass in den 2 Jahren nach einer 3-jährigen Imipraminrezidivprophylaxe unter Placebo signifikant mehr Rezidive auftraten (Kupfer et al. 1992; Kap. Psychopharmakotherapie – klinisch-empirische Grundlagen). Aufgrund des methodologisch anspruchsvollen Studiendesigns (u. a. Rerandomisierung, Kap. Prinzipien der Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie und Kap. Psychopharmakotherapie – klinisch-empirische Grundlagen) verdienen die PREVERS-Studie (Prevention of Recurrent Depression with Sertraline; Lepine et al. 2004) sowie die PREVENT-Studie (Results from the Prevention of Recurrent Episodes of Depression with Venlafaxine for Two Years; Keller et al. 2007) Beachtung.
In der erstgenannten Studie ergab sich unter Placebo ein 2,3-fach höheres Rezidivrisiko, bei chronifiziert schwer Erkrankten war die Differenz zwischen Verum und Placebo noch deutlicher. Die Venlafaxin-2-Jahres-Studie belegte ebenfalls das signifikant erhöhte Rezidivrisiko unter Placebo (28 % vs. 47 %). Eine weitere Analyse der PREVENT-Studie verglich die Wirksamkeit von Venlafaxin und Fluoxetin in der Rezidivprophylaxe: Während einer zweijährigen Erhaltungstherapie bleiben 72 % der mit Venlafaxin, 56 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten rezidivfrei. Beide Substanzen wurden gut toleriert (Thase et al. 2011). Buoli et al. (2015) gingen kürzlich der Frage einer differenziellen Wirksamkeit verschiedener Antidepressiva in der Langzeitbehandlung nach. Bei n = 150 ambulanten Patienten mit einer Major Depression kam es binnen zwei Jahren bei knapp 49 % zu einem Rezidiv, Bupropion und Fluvoxamin waren weniger effektiv als Citalopram, Paroxetin, Clomipramin, Sertralin, Fluoxetin, Amitriptylin, Venlafaxin und Duloxetin.
Vielfach wird die Schwangerschaft als depressionsprotektiv angesehen, eine große Studie konnte allerdings aufzeigen, dass 43 % der Patientinnen mit früheren Depressionen während der Schwangerschaft wiedererkrankten (26 % unter Medikation, 68 % nach Absetzen des Antidepressivums in der Schwangerschaft; Cohen et al. 2006a). Dies sollte bei der Entscheidung über eine Medikation in der Schwangerschaft berücksichtigt werden (s. Abschn. Schwangerschaft und Stillzeit in diesem Kapitel sowie Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit).
Wahl der Medikation
Empfehlenswert ist die Fortführung der Medikation mit dem akut wirksamen Antidepressivum (Franchini et al. 1998).
Ungünstige Dosisreduktion
Zur Verbesserung der Compliance und Verträglichkeit erfolgt in der Routineverordnungspraxis zumeist eine Dosisreduktion. Studienergebnisse sprechen jedoch dafür, dass signifikant bessere rezidivprophylaktische Effekte bei Beibehaltung der vollen Antidepressivadosis erzielt werden (Peselow et al. 1991; Frank et al. 1993; Blacker 1996; Franchini et al. 1998; Kap. Psychopharmakotherapie – klinisch-empirische Grundlagen).
Die empfohlenen Kontrolluntersuchungen bei einer Antidepressivatherapie sind in Tab. 18 wiedergegeben (s. a. Kap. Labormedizinische Diagnostik in der Psychiatrie)
Tab. 18
Empfohlene Kontrolluntersuchungen bei Antidepressivatherapie
 
vor Therapiebeginn
Monate
monatlich
vierteljährlich
halbjährlich
Antidepressiva, neuere, nichttrizyklische
Blutbild1
X
X
    
X
  
X
Leberwerte4
X
X
    
X
  
X
Nierenwerte
X
X
    
X
  
X
X
X
        
EEG2
X
X
        
RR3, Puls3
X
X
 
X
  
X
  
X
1bei Mianserin in den ersten 3 Monaten wöchentlich, später dann wie bei TZA
2bei Risikopatienten (z. B. Anfallsleiden, hirnorganische Störungen) bzw. bei Bupropion
3bei Venlafaxin, MAO-Hemmern und Bupropion kürzere Untersuchungsintervalle
4bei Agomelatin zu Beginn und nach 6, 12 und 24 Wochen sowie danach, wenn klinisch indiziert
Lithiumprophylaxe (EbM-Info)
Die Befunde zur rezidivprophylaktischen Wirksamkeit von Lithium bei unipolaren Depressionen sind weniger klar als die für bipolare Erkrankungen (Kap. Bipolare affektive Störungen). Die Leitlinien der „American Psychiatric Association“ (APA) empfehlen Lithium nicht, für die S3-Leitlinie Unipolare Depression ist Lithium 2. Wahl (DGPPN et al. 2015).

Lithiumprophylaxe

Kontrollierte Studien und Metaanalysen beschreiben für Lithium eine den Antidepressiva wie Amitriptylin vergleichbare oder sogar überlegene Wirksamkeit (Glen et al. 1984; Greil et al. 1996). Die letztgenannte Studie wurde an 9 deutschen Universitätskliniken durchgeführt und bezog sich auf 2,5 Jahre, in einer naturalistischen Langzeitstudie über fast 7 Jahre in Berlin zeigte sich unter Lithiumprophylaxe eine signifikante Abnahme von Hospitalisierungsrate und -dauer, wenngleich 47 % der Patienten im Katamnesezeitraum mindestens 1 Rezidiv erlitten (Baethge et al. 2003). Inzwischen ist gut belegt, dass Lithium langfristig das Suizidrisiko senken kann (Übersicht: Lewitzka et al. 2015). Eine Datenanalyse kam zu dem Ergebnis, dass die negativen Effekte von Lithium auf kognitive Funktionen (Psychomotorik, Kreativität, verbales Lernen, Gedächtnis) relativ gering sind (Wingo et al. 2009; Kap. Bipolare affektive Störungen). In der S3-Leitlinie Unipolare Depression wird die Lithiumprophylaxe als 2. Wahl eingestuft, wenn die Antidepressivagabe nicht ausreichend wirksam ist (DGPPN et al. 2015).
Zusammenfassend belegen die vorliegenden Studiendaten die rezidivprophylaktische Wirksamkeit der Pharmakotherapie. Rezidivraten von 9–57 % unter aktiver Therapie (Byrne und Rothschild 1998) weisen allerdings auf die Notwendigkeit der Durchführung methodologisch schwieriger Untersuchungen zu der Frage hin, inwieweit Subgruppen von einer medikamentösen Langzeittherapie nicht profitieren oder ein Wirkverlust eintritt (Fava 2003b; Benazzi 2003; Solomon et al. 2005).
Zukunftsperspektive ist eine „Theragnostik“, ein Monitoring biochemischer Marker unter Therapie.

Verordnungspraxis, Pharmakoökonomie, Sozialpharmakologie

Die Verordnungszahlen der Antidepressiva insgesamt und einzelner Substanzen kann für den ambulanten Sektor (gesetzliche Krankenversicherung [GKV]) jährlich dem Arzneiverordnungsreport entnommen werden (Schwabe und Paffrath 2015). Nach Angaben des Depressionsatlas erhielten rund 6 % der Erwerbspersonen innerhalb des Jahres 2013 mindestens eine Antidepressivaverordnung, Frauen nahezu doppelt so häufig wie Männer. Depressionen waren für 7 % der erfassten Fehltage verantwortlich, im Mittel war jede Erwerbsperson gut einen Tag aufgrund von Depressionen arbeitsunfähig gemeldet, die Arbeitsunfähigkeit dauerte durchschnittlich 64 Tage.
49 % der Antidepressivaverschreibungen erfolgten durch Psychiater und Neurologen, 33 % von Allgemeinmedizinern, 10 % durch Internisten. Das höchste Verordnungsvolumen wird in der Altersgruppe der 55- bis 59-Jährigen erreicht. Am meisten Antidepressivaverordnungen erhielten Versicherte mit den Tätigkeitsgruppen „Erziehung, soziale und hauswirtschaftliche Berufe, Reinigungsberufe und nicht-medizinische Gesundheits-, Körperpflege- und Wellnessberufe, Medizintechnik“. Die Verordnungsraten sinken mit steigender Schulbildung (Techniker Krankenkasse 2015). Ca. 50–60 % der wegen Depressionsdiagnose Arbeitsunfähigen werden mit Antidepressiva behandelt. In den neuen Bundesländern werden weniger Antidepressiva rezeptiert (Depressionsatlas 2013). Ca. 90 % der verordneten Antidepressiva in Deutschland sind Generika, die durchschnittlichen Tagestherapiekosten liegen bei ca. 0,25 Euro. Die derzeit meistverordneten Antidepressiva in Deutschland sind Citalopram, Mirtazapin, Venlafaxin, Sertralin und Amitriptylin (Schwabe und Paffrath 2015).

Andere biologische Therapien

Chronotherapeutische Verfahren

Chronotherapeutische Verfahren basieren auf den Befunden chronobiologischer Studien (z. B. des zirkadianen Systems) und von „Zeitgebern“ wie Licht, Melatonin und Faktoren der Schlafregulation.
Schlafentzugsbehandlung („Wachtherapie“)
Die antidepressive Wirkung von Schlafentzug bei Patienten mit Melancholie ist seit den 1960er-Jahren bekannt. Wegweisend waren die von vielen Patienten beschriebenen Tagesschwankungen der Stimmung sowie positive Erfahrungsberichte (endogen) Depressiver nach durchwachten Nächten. Die erste systematische Untersuchung mit dem Nachweis der antidepressiven Wirksamkeit des Schlafentzugs wurde von Pflug und Tölle (1971) durchgeführt. Systematische Untersuchungen ergaben, dass sowohl totaler Schlafentzug als auch sog. partieller Schlafentzug in der zweiten Nachthälfte ab 1.30 Uhr sich positiv auf die Stimmung auswirken können. Erwartungsgemäß sprechen Patienten mit ausgeprägtem Morgentief signifikant besser auf Schlafentzug an als Patienten ohne deutliche Tagesschwankungen der Stimmungslage.
Schlafentzug stellt derzeit neben der Applikation von Ketamin die einzige Therapiemöglichkeit dar, die bei depressiven Patienten innerhalb weniger Stunden eine signifikante Verbesserung von Stimmung, Antrieb und Denken bewirken kann.
Etwa 60 % der Patienten respondieren mit einer deutlichen Stimmungsverbesserung am Morgen nach der durchwachten Nacht positiv auf Schlafentzug (Übersicht in Wirz-Justice et al. 2005).
Problematisch ist allerdings die kurze Wirkdauer. Die meisten Patienten berichten über einen positiven Effekt am ersten Tag nach Schlafentzug, einige auch (bzw. erst) am zweiten Tag danach (Tag-2-Responder). Üblicherweise wird bei der stationären Depressionsbehandlung die medikamentöse Therapie mit Schlafentzug kombiniert.
Näheres s. Kap. Schlafentzugsbehandlung.

Lichttherapie

Die zur Behandlung saisonal abhängiger Depressionen (SAD, sog. Herbst-Winter-Depression) eingeführte Lichttherapie weist Responseraten von ca. 60–90 % binnen 2–3 Wochen auf (Kap. Lichttherapie). Möglicherweise ist sie als Add-on-Therapie zu Antidepressiva auch bei nichtsaisonalen Depressionen wirksam (Even et al. 2008). Eine neue Studie an n = 177 Patienten mit SAD kam zu dem Ergebnis, dass eine modifizierte kognitive Verhaltenstherapie innerhalb von zwei Jahren mit geringeren Rezidiven assoziiert war als eine Lichttherapie (Rohan et al. 2016).

Elektrokonvulsionstherapie

Die Elektrokonvulsions-/Elektrokrampftherapie (EKT) gilt als die wirksamste biologische Depressionstherapie (Abrams 2002; UK ECT Group 2003; Übersicht: Zilles et al. 2015; Kap. Hirnstimulationsverfahren, Elektrokonvulsionstherapie).
Primäre Indikation stellen schwere (endogene/melancholische) Depressionen, insbesondere mit vitaler Gefährdung (akute Suizidalität) sowie wahnhafte, psychotische Depressionen und der depressive Stupor dar. Neben passageren Kopfschmerzen stellen reversible kognitiv-mnestische Störungen mit etwa einem Drittel die häufigste und wichtigste Nebenwirkung dar. Da die EKT-Wirkung oft nur wenige Monate anhält, kommt der adäquaten Antidepressivamedikation hohe Bedeutung zu. Auch eine rezidivprophylaktische Elektrokonvulsionstherapie sollte erwogen werden.

Transkranielle Magnet- und Gleichstromstimulation, Magnetkonvulsionstherapie, tiefe Hirnstimulation, Vagusnervstimulation

Unter den neuen modernen Hinstimulationsverfahren erreicht die bereits klinisch eingesetzte repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) das höchste Evidenzniveau bei guter Verträglichkeit. Sie wird v. a. bei therapieresistenten Depressionen eingesetzt mit 3- bis 5-fach höheren Response- bzw. Remissionsraten als unter Sham-Kontrolle (Scheinkontrolle), eine neue Weiterentwicklung ist die tiefe transkraniale Magnetstimulation v. a. zur Augmentation der Antidepressivadosis bei schweren therapieresistenten Fällen (Gaynes et al. 2014; Berlim et al. 2014; Levkovitz et al. 2015).
Die klinische Bedeutung der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS), der epiduralen kortikalen Stimulation (ECS) und der Magnetkonvulsionstherapie (MKT) kann derzeit noch nicht abgeschätzt werden (Übersichten: Plewnia und Padberg 2012; Aust et al. 2015).
Als mögliche Alternative bei therapieresistenten Depressionen kommt die tiefe Hirnstimulation (THS, DBS) infrage. In unkontrollierten Studien wurden bei therapieresistenten Depressionen Symptomverbesserungen von 40–70 % berichtet, negative multizentrische Studien machen neue Forschung erforderlich (Schläpfer 2014; Morishita et al. 2014; Coenen et al. 2015).
Die Vagusnervstimulation (VNS ) wurde in den USA zur adjuvanten Therapie der Depression zugelassen. Offene Studien sprechen für eine gewisse Wirksamkeit bei therapieresistenten Depressionen (George et al. 2005; Rush et al. 2005; Daban et al. 2008).

Körperliche Aktivität/„Sporttherapie“, Ernährung

Untersuchungen an depressiven Patienten der letzten Jahre legen nahe, dass der aeroben kontinuierlichen körperlichen Aktivität (Joggen mindestens 30 min an 5 Tagen die Woche, Kriterien des „American College of Sports Medicine“), auch (Felsen-)Klettern und „Bouldern“ ein gewisser antidepressiver Effekt zukommt (Übersicht von 35 Studien: Cooney et al. 2013; Bridle et al. 2012; Kap. Ergotherapie, Kunst-, Musik-, Sport- und Bewegungstherapie bei psychischen Störungen). Die Effekte eines derartigen Dauerleistungstrainings könnten u. a. darauf beruhen, dass körperliche Aktivität zerebrale Monoamine und neurotrophe Faktoren (z. B. BDNF) aktiviert sowie immunologisch Interleukin-6-Spiegel senkt (Cooney et al. 2013; Rethorst et al. 2011).

Entspannungsverfahren

Zur Wirksamkeit von Meditation, Akupunktur, Yoga, Tai Chi, Qigong liegen widersprüchliche Ergebnisse von methodologisch defizienten Studien vor. Achtsamkeitsbasierte Meditation zeigte gewisse Wirksamkeit, Thai Chi, Qigong waren unwirksam. Relaxierende Körpertherapieverfahren können wirksam sein (Moyer et al. 2004). Für die Wirksamkeit von Massage bei Depressionen ergab eine Analyse (spärlich) vorliegender RCT aber keinen Hinweis (Coelho et al. 2008).
Moderate Druckmassage kann offenbar Depressionen günstig beeinflussen, neben einer Erhöhung der Vagusaktivität und einer Reduktion der Kortisolspiegel wurden stress- und emotionsassoziierte Hirnregionen (Amygdala, Hypothalamus, anteriorer cingulärer Kortex [ACC]) beeinflusst (Field 2014).
Diese Methoden scheinen besondere Bedeutung für Patienten zu besitzen, deren Körpergefühl vermindert, die in ihrer Emotionalität eingeschränkt oder in einer verbalen Psychotherapie schwer zu erreichen sind (Kap. Entspannungsverfahren in der Psychiatrie).
Beeinflusst von der chinesischen Medizin findet in letzter Zeit auch die Akupunktu r Eingang in die Depressionstherapie (Übersicht in Wu et al. 2012; Kap. Komplementär-alternativmedizinische Therapieverfahren bei psychischen Erkrankungen). Ein Review zur Effektivität anhand kontrollierter Kurzzeitstudien kam zu dem Ergebnis, dass eine gewisse Wirksamkeit vorhanden sein könnte. Eine Cochrane-Analyse (Smith et al. 2010) von 30 kontrollierten Studien mit 2812 Patienten zeigte keine konsistente Wirksamkeit von Akupunktur im Vergleich mit Wartelisten- und Scheinakupunkturkontrollen. Akupunktur unterschied sich nicht von Sham-Akupunktur (Zhang et al. 2010). Weitere, v. a. standardisierte Studien und Langzeitstudien sind zur Evidenzbeurteilung nötig.

Komplementär-alternativmedizinische Therapieansätze

Angesichts der häufigen Anwendung wurden in neuerer Zeit auch komplementär-alternativmedizinische Therapieansätze (CAM) evaluiert (Kap. Komplementär-alternativmedizinische Therapieverfahren bei psychischen Erkrankungen). Reviews ergaben, dass aufgrund evidenzbasierter Daten Johanniskraut, Omega-3-Fettsäuren sowie S-Adenosylmethionin bei Depressionen wirksam sind (Ravineran und DaSilva 2013; Solomon und Adams 2015; Sarris et al. 2014). Die Studien waren allerdings zumeist von geringer methodologischer Qualität, auch ist die Bedeutung assoziierter psychosozialer Faktoren zu berücksichtigen. In überwiegend chinesischen Studien waren auch chinesische Pflanzenextrakte zumindest als zusätzliche Medikation antidepressiv wirksam und reduzierten Nebenwirkungen (Liu et al. 2015). Basierend auf der Darm-Mikrobiom-Hypothese werden jüngst auch Diätvorschläge gemacht (Dash et al. 2015).

Psychotherapie

Das psychiatrisch-psychotherapeutische Gespräch dient zur Erfassung mutmaßlicher Störungsauslöser und -hintergründe und eruiert – nach Möglichkeit unter Einbezug von Angehörigen – Mittel und Wege der situativen Entlastung unter Abschätzung der Patientenressourcen.
Basierend auf einer psychotherapeutischen Grundhaltung gehören stützende ärztliche Gespräche obligat zur Behandlung Depressiver. Die therapeutische Beziehung ist die Voraussetzung jeder Depressionsbehandlung (Übersicht: Bronisch und Sulz 2015), sie wird angesichts der eingeschränkten Beziehungsfähigkeit Depressiver oftmals z. B. durch die Denk- und Gesprächshemmung des Patienten und die depressive Sogwirkung auf den Therapeuten erschwert. Einzelheiten der Rahmenbedingungen (Therapeutenrolle, Setting u. Ä.) sind bei Arolt und Wesselmann zusammengefasst (2010). Die sog. unspezifischen Faktoren wie Empathie, emotionale Wärme, Geduld, „beruhigende Versicherung“ und Akzeptanz stellen die Grundelemente auch einer Psychotherapie bei Depressionen dar (Kap. Supportive Psychotherapie und ärztliche Gesprächsführung).
In den letzten Jahren wurden verschiedene Psychotherapieverfahren zur Behandlung des breiten Depressionsspektrums vorgestellt: die kognitive Verhaltenstherapie (KVT), die psychodynamisch-tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie, die interpersonelle Psychotherapie (IPT) und das „Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP). Die therapeutische Methodik besteht aus therapeutischen Basiskompetenzen, allgemeinen psychotherapeutischen Interventionen (z. B. kognitive Umstrukturierung, Emotionsmodulation) und störungsspezifischen Kompetenzen. Heute werden allgemeine Prozessvariablen und Wirkfaktoren über Therapieschulen hinweg im Sinne eines allgemeinen Wirkfaktorenmodells angenommen (Grawe et al. 2001; Grawe 1995).
Einerseits kommt den psychotherapeutischen Verfahren in der Bevölkerung hohe Akzeptanz, ja nicht selten Präferenz gegenüber der Pharmakotherapie zu, andererseits ist die empirisch-evidenzbasierte Datenlage u. a. aufgrund methodologischer Probleme (z. B. Placebokontrollgruppen, Patientenselektion, Datenanalysetechniken [ITT, LOCF]) problematisch komplex (s. o. und Kap. Prinzipien der Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie).
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Psychotherapie in der Behandlung von Depressionen ist durch RCT, Metaanalysen und (Cochrane-)Reviews v. a. für die kognitive Verhaltenstherapie, die interpersonelle Psychotherapie und die tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie gut belegt (Berger et al. 2009; Cuijpers et al. 2008). Auch für die Gesprächspsychotherapie und die systemische Therapie (Paar- und Familientherapie) liegen Wirksamkeitsnachweise vor, für die analytische Langzeitpsychotherapie nur aus naturalistischen Studien. Der genaue Umfang der Stunden und der Zeitraum, innerhalb dessen eine Rezidivprophylaxe durch Psychotherapie stattfinden soll, sind bislang nicht durch Studien belegt.
Die Wirksamkeit von Psychoanalyse und tiefenpsychologisch fundierter Psychotherapie wurde angesichts der weiten Verbreitung in den USA von Psychotherapieforschern seit 1960 hinterfragt: H.J. Eysenck wies bei Verlaufsuntersuchungen auf die hohe Rate von Spontanremissionen hin, J. Frank auf die Bedeutung sog. unspezifischer Wirkfaktoren. Die Bedeutung von „common factors“ wie therapeutische Allianz, Empathie, Hoffnung, Therapeutenfaktor als Therapieelemente für Psychotherapieerfolge wurde jüngst wieder in einer Metaanalyse aufgezeigt (Wampoki 2015). Die empirische Psychotherapieforschung wurde von Psychoanalytikern insbesondere bei der Evaluation definierter Krankheitsbilder wie z. B. spezifisch diagnostizierter Depressionen lange vernachlässigt, eine empirische Überprüfung abgelehnt, da es sich bei psychoanalytischen Therapien immer um individuelle Behandlungen handle.
Inzwischen liegen RCT zur tiefenpsychologischen Psychotherapie vor, in der Metaanalyse von Driessen et al. 2010 (23 Studien) konnte die Wirksamkeit von psychodynamischer Psychotherapie vs. Kontroll- und Wartebedingungen belegt werden. Leichsenring et al. 2015 beschrieben in ihrer Übersichtsarbeit (basierend auf 10 Studien mit der Diagnose Major Depression) für die Psychotherapie eine mit Antidepressiva vergleichbare Wirksamkeit und eine Überlegenheit gegenüber Wartegruppen bzw. „treatment as usual“ (TAU). RCT zur analytischen Psychotherapie liegen nicht vor. Aus Sicht der evidenzbasierten Psychotherapieevaluation wird auch nach Vorliegen von RCT für die psychodynamisch-analytische Psychotherapie von manchen Autoren zwar Effektivität, aber mangels methodisch adäquater aktiver Vergleichsgruppenstudien keine experimentelle Wirksamkeit attestiert (Gerber et al. 2011).
Ein systematischer Review mit Metaanalyse zur Effektivität psychologischer Therapien in der Primärversorgung (30 Studien, über 5000 Patienten) kommt zu dem Ergebnis, dass für kognitive Verhaltenstherapie, Problemlösetherapie, interpersonelle Psychotherapie und für angeleitete Selbsthilfe-KVT eine mittlere Differenz von −0,30, also eine moderate Wirksamkeit existiert. Bemerkenswert ist, dass für die KVT auch weniger ressourcenintensive Interventionen ähnliche Effekte zeigten (Linde et al. 2015).
Für Antidepressiva wurde die Wirksamkeit u. a. infolge „Publikationsbias“ als relativ niedrig beschrieben (Kirsch et al. 2008; Turner et al. 2008), Reviews und Metaanalysen kamen nun zu dem Ergebnis, dass auch bei Studien zur Psychotherapie „under reporting“, also die Nichtveröffentlichung von Studien mit negativem Ausgang, existiert und die Wirksamkeit der Psychotherapie überschätzt wird (Flint et al. 2015; Driessen et al. 2015).
Insgesamt kommen Metaanalysen zu dem Ergebnis, dass Pharmakotherapie und Psychotherapie depressiver Störungen in etwa vergleichbar effektiv sind (Cuijpers et al. 2013), in nichtverblindeten Studien (ohne Placebo) zeigte die Pharmakotherapie höhere Effekte (Cuijpers et al. 2015).
Nebenwirkungen
Während für die Antidepressivatherapie mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen ausführlich dokumentiert und kommuniziert werden, wurde diese Thematik für die Psychotherapie lange Zeit ausgeklammert. Nur selten wurden Kasuistiken publiziert (z. B. mit polemischem Akzent: von Reimer 1975; „Der Psychotherapie-Defekt“). Erst ab dem Jahre 2012 wurden von Linden und Strauss Publikationen zu Risiken und Nebenwirkungen von Psychotherapie vorgelegt.
Methodisch ist die Frage einer Abgrenzung vorübergehender Verschlechterungen im Rahmen einer Therapie oder aufgrund bestimmter Lebensumstände von einer nicht korrekt angewandten therapeutischen Technik schwierig, ebenso die Einordnung eines Behandlungsabbruchs, der nicht notwendigerweise als Misserfolg zu werten sein muss. Als Nebenwirkungen lassen sich unerwünschte Ereignisse im Rahmen einer sachgerechten Psychotherapie bezeichnen, als Therapieschäden negative und anhaltende Konsequenzen einer unsachgemäß erfolgten Behandlung (Linden und Strauß 2012). Zu den Interventionsfehlern zählen die Aufdeckung zugrunde liegender Konflikte in einem zu frühen Stadium der Therapie sowie maligne Regressionen im Rahmen von Langzeitanalysen.
Auch die Definition von Rückfällen und Erfolglosigkeit scheint mangels des Einsatzes von Evaluationskriterien (Ratingskalen) schwierig. Es werden deshalb verschiedene Begriffe wie „Fehlentwicklungen (Setting, Therapieorientierung, mangelnde Kenntnisse des Therapeuten), Passungsprobleme zwischen Patient und Therapeut, unerwünschte Wirkungen und Therapieschäden“ verwendet. Problematisch ist u. a. die Abgrenzung zwischen „unvermeidlichen Krankheitsfolgen“ von Widerstand und Motivationsmangel (s. Kap. Verhaltenstherapie – Grundlagen und klinische Anwendungsprinzipien). Das Abhängigkeitsverhältnis kann zu Grenzüberschreitungen bis hin zu sexuellen Übergriffen führen, psychodynamische Psychotherapien sind möglicherweise aufgrund ihres interpersonalen Fokus als „nebenwirkungsanfälliger“ anzusehen.
Angaben zur Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse liegen bislang kaum vor, zu beachten sind auch die belegten negativen Auswirkungen psychotherapeutischer Behandlungen auf Partnerschaften. Empirische Befunde legen nahe, dass es in 3–15 % der Behandlungen zu unerwünschten Ereignissen kommt, bei psychodynamischer Gruppentherapie wurde eine relativ hohe Abbruchquote von durchschnittlich ca. 35 % beschrieben (Mattke 2008). In einer aktuellen Studie berichteten fast 44 % der 71 Patienten einer verhaltenstherapeutischen Gruppentherapie über mindestens ein stark belastendes Negativereignis wie Induktion von Hoffnungslosigkeit und Demoralisierung (Linden et al. 2015).
Psychotherapieforschergruppen haben jetzt Instrumente zur systematischen Erfassung dieser Ereignisse vorgelegt (z. B. „Inventar zur Erfassung negativer Effekte von Psychotherapie“ [INEP] sowie Selbstbeurteilungsbögen zur Missbrauchsthematik).
Kontraindikationen
Als Kontraindikation für eine analytisch orientierte Psychotherapie gelten
  • Unreife,
  • primitive Abwehrmechanismen und Beziehungsmuster,
  • mangelnde Introspektionsfähigkeit,
  • hohe Impulsivität und
  • geringe Motivation.

Störungsorientierte Psychotherapieverfahren

Validierte und elaborierte Psychotherapieverfahren zur störungsspezifischen Depressionsbehandlung sind in der nachfolgenden Übersicht aufgeführt.
Validierte und elaborierte Psychotherapieverfahren zur störungsspezifischen Depressionsbehandlung
Näheres zu den einzelnen Verfahren s. Kap. Psychodynamische Psychotherapie – Grundlagen und klinische Anwendungen, Kap. Verhaltenstherapie – Grundlagen und klinische Anwendungsprinzipien sowie Kap. Interpersonelle Psychotherapie.
Des Weiteren sind gesprächspsychotherapeutische sowie paar- und familientherapeutische Ansätze positiv evaluiert.
Im Zentrum der Psychotherapieverfahren für Depressionen stehen heute die kognitive Verhaltenstherapie (KVT), die psychodynamisch-tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie, die interpersonelle Psychotherapie (IPT) und das „Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP).
Verhaltenstherapie und kognitive Verhaltenstherapie
Die behaviorale Depressionstherapie/Verhaltenstherapie (VT) geht davon aus, dass Depressionen durch das Verhalten (Aktivitäten) und spezifische Kognitionen ausgelöst und aufrechterhalten werden (Kap. Verhaltenstherapie – Grundlagen und klinische Anwendungsprinzipien). Sie basiert auf dem Verstärkerverlustmodell und dem kognitionstheoretischen Modell (Lewinsohn und Beck). Der Verstärkermangel führt zu reduziertem aktiven Verhalten und schließlich zu den depressionstypischen Symptomen Rückzug, Passivität und Vermeidung. Im Sinne verzerrter kognitiver Schemata und systematischer Denkfehler sehen Depressive sich selbst, ihre Zukunft und die Umgebung („kognitive Triade“) negativ. Ein Circulus vitiosus entsteht durch soziale Verstärkung des depressiven Verhaltens durch vermehrte Zuwendung von Familienangehörigen, Freunden, Arbeitskollegen und Therapeuten. Tab. 19 gibt eine Übersicht zu Behandlungselementen und -ablauf, Abb. 20 ein schematisches Modell (vgl. auch Abb. 4).
Tab. 19
Phasen und Elemente kognitiver Verhaltenstherapie bei Depression. (Mod. nach Hautzinger 2013)
Ablauf
Behandlungselemente
1. Phase: Schlüsselprobleme benennen
Überblick verschaffen; Kriterien: Dringlichkeit, Wichtigkeit, Veränderbarkeit,
Aufbau einer therapeutischen Beziehung
Patienten in negativer Sichtweise akzeptieren, Interesse (aktives Zuhören)
Arbeitsbündnis, Erklärungen und Informationen zum Krankheitsbild Depression
2. Phase: Vermittlung des therapeutischen Modells
Zusammenhang von Gedanken, Gefühlen und Verhalten anhand der Erlebnisse des Patienten herausarbeiten, Elemente und Struktur der Therapie darstellen
3. Phase: Aktivitätsaufbau
Erfolg-Vergnügen-Technik, Wochenplanung, gestuftes Vorgehen
4. Phase: Soziale Kompetenz
Rollenspiele, klare Instruktionen, verhaltensbezogene Rückmeldung
5. Phase: kognitive Techniken (werden meist schon beim Aktivitätsaufbau eingesetzt)
Erfassen von negativen Gedanken und Einstellungen sowie Denkverzerrungen, Zusammenhang von negativen Gedanken, Gefühlen und Verhalten verdeutlichen
Überprüfung der Realität, Reattribution, alternative Erklärungen, Entkatastrophisieren, Pro und Contra
6. Phase: Transfer, Erfolgssicherung und Rückfallverhinderung
Rückblick und Zusammenschau der angewandten, als hilfreich erlebten Interventionen
Materialien für den Alltag
Erkennen von Krisen, Frühsymptomen, Notfall- und Krisenplanung
Auffrischungs- und Stabilisierungssitzungen
Der Therapeut nimmt eine aktive, ermunternd-anleitende Rolle ein, zur Unterstützung dienen Arbeitsmaterialien (Manuale). Im Durchschnitt werden 12–20 wöchentliche Sitzungen durchgeführt, einzeln oder in der Gruppe.
Kognitive Therapien basieren auf kognitionspsychologischen Ansätzen, zu ihnen gehören die Verfahren nach Beck et al. (1992) sowie die Theorie der erlernten Hilflosigkeit nach Seligman (1975). Ziel der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) ist die Korrektur dysfunktionaler Gedankenprozesse im Rahmen der negativen kognitiven Triade. Initial steht eine sorgfältige Analyse der depressiv verzerrten Wahrnehmungen und Einstellungen unter Zuhilfenahme protokollierter Selbstbeobachtung im Vordergrund. Patient und Therapeut identifizieren Probleme, erkennen die individuellen (kognitiven) Blockaden, eruieren Alternativen und prüfen diese. Die erarbeiteten Kognitionen werden auf logische Fehler (z. B. selektive Abstraktion, dichotomes Denken, Personalisierung) untersucht und einer Realitätstestung unterzogen mithilfe von Beispielen aus dem Leben des Patienten. Es entsteht so eine neue Sichtweise von Situationen und Problemen.
Das Hinterfragen der rationalen Überzeugung durch den Therapeuten geschieht unter Anwendung des sog. sokratischen Dialogs, bei welchem der Therapeut dem Patienten durch gelenktes Fragen hilft, zu neuen Bewertungen und Einstellungen zu gelangen (Reattribuierung, kognitive Neubenennung). Essenziell ist die Bearbeitung der Wechselbeziehung von Kognition und Affekt im Sinne eines Negativfeedbacks. Die neuen Bewertungen werden in relevanten Problembereichen erprobt und in Form von Hausaufgaben angewandt. Die Rolle des Therapeuten ist direktiv, strukturierend, erklärend-aktiv. Die strukturierte, problemzentrierte Kurzbehandlung umfasst durchschnittlich 20 wöchentliche Sitzungen einzeln oder in der Gruppe. Es existieren elaborierte Behandlungs- und Trainingsmanuale (Tauber und Nisch 2011; Beck 2013; Hautzinger 2013; Losekamp und Konrad 2016). Zu den Behandlungsschwerpunkten gehören:
1.
Überwindung der Inaktivität bzw. von einseitigen, belastenden Aktivitäten,
 
2.
Verbesserung des Interaktions- und Sozialverhaltens,
 
3.
Erkennen und Korrigieren dysfunktionaler Einstellungen und Überzeugungen,
 
4.
Aufbau eines Bewältigungs- und Problemlöserepertoires.
 
Wichtigstes Instrument des Aktivitätsaufbaus ist ein Wochen- und Tagesplan mit täglicher Selbstbeobachtung und der Erstellung einer Liste persönlicher Verstärker und angenehmer Aktivitäten. Entscheidend ist das Erkennen des Zusammenhangs von Handeln und Fühlen sowie des wechselseitigen Einflusses von Aktivitäten und Befinden. Zur Erlangung sozialer Kompetenz wird ein Selbstsicherheitstraining (Wünsche äußern, Nein sagen etc.) üblicherweise in der Gruppe, evtl. videounterstützt, durchgeführt. Ergänzend haben sich Rollenspiele bewährt.
In Tab. 20 ist ein Beispielprotokoll aus der kognitiven Verhaltenstherapie wiedergegeben.
Tab. 20
Beispiel für kognitive Therapie: Protokoll negativer Gedanken. (Mod. nach Hautzinger 2013)
Datum
Situationsbeschreibung
Gefühle
Automatische Gedanken
Rationalere Gedanken
Ergebnis
 
Aktuelle Ereignisse, die zu unangenehmen Gefühlen führen
Genau angeben (Angst, Wut etc.)
Die automatischen negativen Gedanken angeben, die dem Gefühl vorausgingen
Rationale Reaktion auf automatische Gedanken aufschreiben
Gefühle nach den rationaleren Gedanken angeben und einschätzen von 0–100
 
Gedanken, Tagträume etc., die zu unangenehmen Gefühlen führen
Einschätzen von 0–100 %
Wie gültig sind diese Gedanken?
Einschätzen von 0–100 %
Wie gültig sind diese rationaleren Gedanken?
Einschätzen von 0–100 %
 
Beispiel 1:
Denke an all die Dinge, die zu tun sind (Haushalt, Tochter, Arbeit, Wohnung)
Niedergeschlagen, hoffnungslos (85 %)
Wie soll ich das bloß schaffen?
Sicher geht alles schief.
Ich weiß nicht, wie das alles geht?
Ich habe das doch früher auch gemacht.
Ich war sogar froh, wenn mir niemand dreingeredet hat.
Immer der Reihe nach.
Ausweglos, noch etwas verzweifelt (30 %)
Beispiel 2:
Anruf von H. (der getrennt lebenden Ehefrau)
Zum Heulen, leer, deprimiert (100 %)
Ich kann ohne sie nicht leben.
Was soll bloß werden?
So ist das Leben wertlos.
Es tut zwar weh, doch früher war ich auch glücklich ohne sie.
Die Wunde ist noch zu frisch, doch ich werde es schon schaffen.
Leer, deprimiert (60 %)
Die kognitive Therapie ist von allen psychologischen Depressionstherapien am umfassendsten evaluiert (über 150 RCT). Es wurden hohe Erfolgsquoten gefunden (Übersichten: Ekers et al. 2007; Cuijpers et al. 2013).
Kognitive Verhaltenstherapie (EbM-Info)
Die kognitive Verhaltenstherapie erfüllt höchste Evidenzstufen (Evidenzgrad Ia) mit Effektstärken von 1,5–2,3 (Gloaguen et al. 1998; Ekers et al. 2007; Hautzinger 2013).
Untersuchungen belegen die vergleichbare Wirksamkeit mit der Pharmakotherapie, aber auch die Abhängigkeit von Therapeutenfaktoren (De Maat et al. 2006). Bei n = 240 mäßig- bis schwergradigen Depressionen betrug z. B. die Responserate nach 8 Wochen unter Medikation 50 %, unter KVT 43 %, unter Placebo 25 %. Die Remissionsraten nach 16 Wochen lagen unter Medikation bei 46 %, unter KVT bei 40 % (DeRubeis et al. 2005).
In den letzten Jahren standen Studien zu Langzeiteffekten und zur Rezidivprophylaxe im Vordergrund. Hierbei konnten für die KVT anhaltende Effekte verifiziert werden (Fava et al. 2004; Hollon et al. 2005; Bockting et al. 2009; Risch et al. 2012). So ergab eine 2-Jahres-Katamnese, dass remittierte Patienten mit einer rezidivierenden depressiven Störung bei einer zusätzlichen Gruppen-KVT (8 Sitzungen über 16 Wochen) im Vergleich zur üblichen Behandlung (Arztvisite und Medikation) signifikant weniger Rezidive aufwiesen (46 vs. 72 %). Eine Metaanalyse von 28 Studien mit 1880 Patienten kam zu dem Ergebnis, dass Patienten nach einer KVT gegenüber allein medikamentös Behandelten ein geringeres Rezidivrisiko binnen eines Jahres aufwiesen (Vittengl et al. 2007). In einer neuen Metaanalyse zur Rezidivprophylaxe bei Major Depression, basierend auf 25 RCT, kamen die Autoren zu dem Ergebnis, dass psychologische Interventionen dem TAU („treatment as usual“) sowie einer Erhaltungstherapie mit Antidepressiva signifikant überlegen waren (relatives Risiko [RR] = 0,64; NNT = 5 bzw. RR = 0,83; NNT = 13; Biesheuvel-Leliefel et al. 2015).
Zur Frage des Wirkmechanismus einer KVT wurden in den letzten Jahren auch zerebrale Bildgebungsstudien durchgeführt (fMRT, PET, MRS). Eine aktuelle Übersicht kommt zu dem Ergebnis, dass eine KVT zu messbaren biologischen Hirnveränderungen u. a. im anterioren cingulären Kortex (ACC) und im Amygdala/Hippocampus-Komplex führt (Franklin et al. 2015).
Weiterentwicklungen
Zur Rückfallprävention unipolarer Depressionen wurden in den letzten Jahren v. a. folgende Weiterentwicklungen der kognitiven Verhaltenstherapie (sog. 3. Welle der VT) bekannt:
  • Wohlbefindenstherapie (Well-being-Therapie, WBT),
  • Cognitive-Continuation-Therapie (C-CT),
  • achtsamkeitsbasierte Therapie (Mindfulness-based Cognitive Therapy for Depression, MBCT),
  • Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT),
  • metakognitive Therapie (MKT).
Eine Übersicht zu diesen Verfahren findet sich bei Winter et al. (2012) und integriert zur „kognitiven Erhaltungstherapie (KET)“ bei Risch et al. (2012).
Die WBT entstammt der positiven Psychologie und betont die Stärkung des Wohlbefindens sowie die Förderung individueller Ressourcen. Postakut werden die Bereiche Autonomie, persönliches Wachstum, Kontrollierbarkeit der Umwelt, Sinnhaftigkeit des Lebens, positive Beziehungen zu anderen und Selbstakzeptanz bearbeitet (Fava und Ruini 2003). Die C-CT ist als Fortsetzung einer kognitiven Akuttherapie konzipiert, primäres Ziel ist die Generalisierung der in der Akutbehandlung erlernten Kompetenzen u. a. durch sog. „Belastungstests“ (Jarrett et al. 2001). Die MBCT verbindet gruppentherapeutisch Elemente der KVT („Aufzeigen des Zusammenhangs zwischen Gedanken und Gefühlen“) mit solchen des „Mindfulness-Based Stress Reduction Program“ (kontemplative und meditative Methoden) mit dem zentralen Element der „Mindfulness“ (Achtsamkeit; Teasdale et al. 2000; Segal et al. 2002). Diese Intervention scheint aber nur einem Teil der depressiven Patienten zu helfen (Ma und Teasdale 2004). Jüngst wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie zur Rezidivprophylaxe (PREVENT) mit n = 424 Patienten aus 95 Allgemeinarztpraxen im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland (UK) über zwei Jahre keine Überlegenheit der MBCT im Vergleich zueiner Erhaltungstherapie mit Antidepressiva gefunden (Kuyken et al. 2015). Eine neue Studie kommt zu dem Ergebnis, dass eine vereinfachte KVT über 20 Sitzungen („behavioural activation-Therapie“) durch Nicht-Psychotherapeuten nach einem Jahr gleichwertige Ergebnisse wie eine KVT durch Psychotherapeuten aufwies (Richards et al. 2016).
Online-/Internetpsychotherapie
In den letzten Jahren wurden basierend auf kognitiv-verhaltenstherapeutischen Techniken verschiedene Web-, Online-, internetbasierte Psychotherapien entwickelt. E-Mental-Health als innovative Form der psychotherapeutischen Versorgung reicht von niedrigschwelligen webbasierten Selbsthilfeprogrammen (Internet als Informationsmedium) bis zu Onlinepsychotherapien (Internet als Kommunikationsmedium). Für die computerisierte kognitive Verhaltenstherapie (CCBT, iKVT) liegen inzwischen auch für depressive Störungen Wirksamkeitsnachweise in Form kontrollierter Studien vor (z. B. Deprexis 24, DepNet; Übersichten: Meyer et al. 2016; Berger 2015; Laux 2016).
Interpersonelle Psychotherapie (IPT)
Die IPT wurde von Klerman und Weissman entwickelt, basiert auf der Interpersonellen Schule Sullivans und der Bindungstheorie Bowlbys und verbindet psychodynamische Elemente mit verhaltenstherapeutischen Grundsätzen (Klerman et al. 1984). Psychische Störungen werden v. a. als misslungene Versuche betrachtet, sich an belastende Umweltbedingungen (z. B. Verlust von Bezugspersonen) anzupassen, wobei das psychosoziale und interpersonelle Umfeld des Patienten/Klienten eine zentrale Rolle spielt. Das Verfahren ist semistrukturiert zeitlich begrenzt (12–20, in der Regel 16 Sitzungen), bearbeitet schwerpunktmäßig aktuelle Beziehungsmuster und -probleme und setzt direkt an den Lebensbezügen an. Basis sind interpersonelle Konsequenzen der Depression, d. h. Bearbeitung von Verhaltenskonsequenzen wie Rückzug, Negativismus und Abwehrmechanismen. Als Techniken werden direkte Fragen und Exploration sowie „encouragement of affect“ angewandt. Der Therapeut nimmt keine neutrale, sondern eine aktive Rolle ein. Fokus sind aktuelle Probleme und Möglichkeiten der Problembewältigung, nicht ihrer Erklärung. Ziele der IPT sind Symptomreduktion, Verbesserung der partnerschaftlichen Beziehungen sowie Bewältigung aktueller, belastender Situationen.
Grundannahme
Die IPT orientiert sich an empirischen Befunden der Life-Event- und „Social-Support-Forschung“ oder der Bindungsforschung nach Bowlby (Übersichten in Schramm 2010). Hintergrund ist die Annahme einer misslungenen Anpassung an psychosoziale Stressoren. Grundannahme ist die Beobachtung, dass es einen Zusammenhang zwischen ineffektivem Umgang mit interpersonellen Belastungen und dem Auftreten depressiver Episoden gibt.
Die depressionsassoziierten Problembereiche und zu bearbeitenden Therapiebereiche umfassen:
  • Trauer und Verlust,
  • interpersonelle Konflikte,
  • Rollenwechsel (Aufgaben alter/Übernahme neuer sozialer Rollen),
  • interpersonelle Defizite (Vereinsamung, Isolation).
Therapeut und Patient einigen sich in einem Behandlungsvertrag auf einen, maximal 2 dieser 4 Problembereiche.
Die Behandlung gliedert sich in 3 Phasen, deren Ziele und Inhalte in der folgenden Übersicht zusammengefasst sind. In der Initialphase entsteht durch die Analyse des Beziehungsinventars ein Zusammenhang zwischen der aktuellen depressiven Symptomatik und belastenden Beziehungen. Die mittlere Therapiephase stellt die eigentliche Arbeitsphase dar, in der gezielt die vereinbarten Hauptproblembereiche bearbeitet werden. Die Beendigungsphase wird zum Ziehen einer Bilanz und zur Rückfallprophylaxe genutzt.
Ziele, Techniken und Strategien in den 3 Phasen der interpersonellen Psychotherapie (IPT) am Beispiel Rollenwechsel. (Nach Schramm 2010)
Initiale Phase (1.–3. Sitzung)
  • Hauptziele:
    • Entlastung des Patienten
    • Symptombewältigung
    • Informationsgewinnung
  • Haupttechniken:
    • Exploration
    • Unterstützung
    • Ermutigung
    • Zuspruch
    • Behandlungsvertrag
  • Strategien (beispielsweise):
    • Dem Patienten die Depression als Krankheit erklären
    • Die Depression in einen interpersonellen Kontext bringen
Mittlere Phase (Beispiel: „Rollenwechsel“)
  • Hauptziele:
    • Betrauern und Akzeptieren des Verlusts der alten Rolle
    • Positivere Sichtweise der neuen Rolle
    • Wiederherstellen des Selbstwertgefühls
  • Haupttechniken:
    • Ausweitung des Themas
    • Klärung
    • Ermunterung zum Ausdruck von Gefühlen
    • Positives Umformulieren problematischer Aspekte
    • Entscheidungsanalyse
  • Strategien (beispielsweise):
    • Positive und negative Aspekte alter und neuer Rollen besprechen
    • Gefühle über den Verlust explorieren
    • Ermutigen zum Aufbau eines sozialen Stützsystems und neuer Fertigkeiten, welche die neue Rolle erfordert
Schlussphase (14.–16. Sitzung)
  • Hauptziele:
    • Angemessener Umgang mit dem Abschiedsprozess
    • Vorbereitung auf die Zukunft
  • Haupttechniken:
    • Ermunterung zum Ausdruck von Gefühlen
    • Unterstützung
    • Ermutigung
    • Zuspruch
    • Positive Bestätigung
  • Strategien (beispielsweise):
    • Abschluss der Therapie ausführlich besprechen
    • Dem Patienten seine autonomen Kompetenzen bewusst machen
    • Besprechen von typischen Frühwarnzeichen einer Depression
Vermutete Ursachen
Als therapeutisch relevante Ursachen werden v. a. psychosoziale Faktoren wie Stress, Life Events, Partnerschaft sowie Prägung durch frühe Bindung („attachment“) angesehen. Im Sinne eines Vulnerabilität-Stress-Modells werden auch genetische Faktoren bei der Depressionsentstehung akzeptiert, das Verfahren bekennt sich ausdrücklich zu einer gleichzeitigen sequenziellen/kombinierten Behandlung mit Antidepressiva.
Die Wirksamkeit der IPT ist in über 40 RCT empirisch gut belegt. Eine Metaanalyse liegt z. B. von Cuijpers et al. (2011) vor. Einzelheiten finden sich in Kap. Interpersonelle Psychotherapie. Metaanalysen ergaben medikationsanaloge, mit der KVT zumindest vergleichbare Effektstärken (Feijo de Mello et al. 2005).
Eine aktuelle Übersicht über die kontrollierten Studien zur Wirksamkeit findet sich unter http://www.wbpsychotherapie.de (zugegriffen am 26.07 2016).
Modifikationen: Kurz- und Gruppentherapie
In den letzten Jahren wurde die Anwendung von IPT in Gruppen sowie eine Kurzform entwickelt (MacKenzie 1997). Die Gruppen sollten aus 8–10 Patienten bestehen, wobei nach 2 Einzelsitzungen 12–24 Gruppensitzungen (nach den ersten 3 Sitzungen als geschlossene Gruppe) von 90-minütiger Sitzungsdauer folgen. Zur thematischen Fokussierung sowie hinsichtlich der Gruppenregeln wurden entsprechende Materialien entwickelt (Bernard und MacKenzie 1994; MacKenzie 1997). Die „Brief-IPT“ besteht aus 8 Sitzungen.
Eine Untersuchung bei Altersdepressionen kam allerdings zu dem Ergebnis, dass im Vergleich zu einem SSRI eine monatliche IPT-Langzeittherapie nicht rezidivprophylaktisch wirksam war (Reynolds et al. 2006). Es wurde darauf hingewiesen, dass die IPT (wie alle Therapien) keine „Universalbehandlung“ der Depression darstellt und ihr präferenzieller Einsatz wurde diskutiert (Parker et al. 2006b).
Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)
Ausgehend von der Erfahrung, dass chronisch Depressive nur unbefriedigend auf eine kognitive Verhaltenstherapie oder interpersonelle Psychotherapie ansprechen, entwickelte McCullough ein spezifisches Verfahren, bei dem behaviorale, kognitive, psychodynamische und interpersonelle Strategien integriert werden (McCullough 2006). Ausgangspunkt ist ein („erwachsener“) Patient, der sich emotional, interpersonell und sozial auf dem Stand eines präoperatorischen Kindes befindet, d. h. ein begrenztes kognitives Leistungs- und Funktionsniveau sowie eine geringe Änderungsmotivation aufweist. Als charakteristisch für den chronisch Depressiven wird eine empathie- und kontaktarme Ich-Orientierung mit monologisierender Sprache und Negierung der Ansicht anderer angenommen. Initial wird der Patient gebeten, eine Liste seiner prägenden Bezugspersonen zu erstellen und typische Reaktionsmuster zu beschreiben. Eine schematische Darstellung der Therapieelemente ist in Abb. 21 wiedergegeben:
Hauptziele des CBASP sind, dass der Patient die Konsequenzen seines chronisch depressiven Verhaltens und seine negativen Stimuli auf andere erkennt und soziale Interaktions- und Bewältigungsstrategien entwickelt. Zu den speziellen Behandlungstechniken gehören die als behaviorale Technik im Zentrum stehende Situationsanalyse (Explorations- und Lösungsphase), interpersonelle Therapietechniken (Liste prägender Beziehungen, Aufarbeitung negativer oder traumatisierender zwischenmenschlicher Erfahrungen), Übertragung und Diskriminationsübungen (Diskriminationslernen zwischen dem Verhalten des Therapeuten und dem Verhalten von Bezugspersonen, therapeutische Beziehung als Übungsfeld) sowie der Aufbau von Verhaltensfertigkeiten. Zu den therapeutischen Übertragungsproblemen zählen die Domänen Nähe/Intimität, Fehler/Versagen, emotionale Bedürftigkeit und negativer Affekt. Zu den kritischen interpersonellen Brennpunkten („Hot-Spots“) zählen das Äußern eigener Bedürfnisse, Versagen und Fehler machen, negative Gefühle gegenüber anderen ausdrücken und Intimität.
CBASP ist direktiver und strukturierter als die IPT, erfordert das persönliche Einbringen des Therapeuten, setzt ein geringeres kognitives Leistungsniveau als die KVT voraus und fokussiert auf die Patient-Therapeut-Beziehung. Die Wirksamkeit wurde durch mehrere kontrollierte Studien nachgewiesen (Übersichten: Schramm et al. 2006; Schoepf et al. 2007). Die besten Wirkeffekte scheint CBASP bei der Patientengruppe zu zeigen, für die es ursprünglich konzipiert wurde: chronisch Depressive mit frühem Beginn im Rahmen früher Traumatisierungen sowie bei komorbider Persönlichkeitsstörung (außer Borderlinestörungen).
Ein Praxisanleitungsbuch wurde von Brakemeier und Normann vorgelegt (2012). Einzelheiten s. Kap. Interaktionsfokussierte Psychotherapie chronischer Depression nach dem „Cognitive Behavorial Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP).
Psychodynamisch-tiefenpsychologische Psychotherapie
Im Zentrum der tiefenpsychologisch fundierten Psychotherapie Depressiver steht die Rolle von Verlust- und Enttäuschungserlebnissen in der Kindheit. Im Sinne des triebtheoretischen Modell Freuds kommt es zur Fixierung auf der oralen Entwicklungsstufe und zu Defiziten in der Ich- und Objektbeziehung (Abb. 3). Als depressiver Grundkonflikt wird die Entstehung einer überstarken Abhängigkeit von äußeren oder inneren Objekten (z. B. in Form von überstarken Wünschen nach Anerkennung und Versorgung) auf dem Boden eines labilen Selbstwertgefühls bzw. einer unsicheren Bindung (Verlusterfahrungen, Traumatisierungen) bezeichnet.
Aus der häufig unbewussten Spannung zwischen Autonomie- und Abhängigkeits-/Versorgungswünschen entsteht die depressive Vulnerabilität. Verlusterlebnisse, Kränkungen und Schwellensituationen stellen die typischen Auslösesituationen für Depressionen dar. In der psychodynamischen Behandlung wird dann der aufgedeckte grundlegende Konflikt über positive Beziehungserfahrungen bearbeitet. Nach Benedetti ist dabei entscheidend, dass dem Patienten mit Hilfe des Therapeuten allmählich bewusst wird, dass und wie er selbst am Entstehen seiner Depression beteiligt ist. Da Depressive eine Anklammerungstendenz, Aggressionsvermeidung sowie nicht selten zähe Widerstände aufweisen, muss bei der Behandlung Depressiver Gegenübertragungsreaktionen besondere Beachtung geschenkt werden (Übersicht in Thomae und Kächele 2006). Im Fokus der Therapie stehen die Bearbeitung der gehemmten Aggressivität, von Schuldgefühlen, Beziehungswünschen, der hohen Kränkbarkeit und überzogener Selbstansprüche. Näheres s. Kap. Psychodynamische Psychotherapie – Grundlagen und klinische Anwendungen.
Für psychodynamische Kurzpsychotherapien liegen einzelne Studien mit Wirksamkeitsnachweis vor (Abbass et al. 2014; s. Metaanalysen von Leichsenring et al. 2001; Leichsenring 2005). Die meisten positiven Daten basieren auf naturalistischen Studien (Bond 2006).
Daten zu psychoanalytischen Langzeittherapien liegen nur spärlich vor. Unkontrollierte naturalistische Katamnesestudien von Leuzinger-Bohleber et al. (2001) und Sandell et al. (2001) über 6,5 bzw. 3 Jahre kamen zu positiven Ergebnissen, allerdings können die eingeschlossenen Patienten nicht als repräsentativ für definierte Depressionen angesehen werden und die Resultate beziehen sich oft auf „komplexe Störungen“ (Leichsenring und Rabung 2011). Eine quasi-experimentelle Studie mit 367 ambulanten Patienten verglich die Effektivität einer Problemlösetherapie, kurzzeitpsychodynamischer und langzeitpsychodynamischer Therapie und psychoanalytischer Therapie über 5 Jahre. In allen Behandlungsgruppen kam es in diesem Zeitraum zu einer Symptomreduktion und Verbesserung psychosozialer Parameter, im ersten Jahr waren Kurzzeittherapien effektiver als die Psychoanalyse, Letztere war im 5-Jahres-Follow-up am effektivsten. Die Autoren betonen, dass vor Konklusionen über die relative Effektivität der Psychoanalyse genau zu definieren ist, welche Patienten für dieses Verfahren geeignet sind (Knekt et al. 2011).
Postakut bzw. im Intervall kann die typische Persönlichkeitsstruktur Depressiver (depressive, narzisstische und hypernom-heteronome Struktur, Typus melancholicus) tiefenpsychologisch-psychoanalytisch bearbeitet werden (Übersicht in Mundt 1996). Die depressive Struktur umfasst asthenisch, unsicher-dependente Züge resultierend aus symbiotischen Abhängigkeitsbeziehungen, abgewehrten aggressiven Impulsen, (früh-)kindlicher Mangelerfahrung (Attachmentdefizit, „orale Frustration“). Abnorme Kränkbarkeit und Rollenfixierung im Sinne einer Überanpassung (Tellenbach 1983; Kraus 1995) stellen die Hauptcharakteristika der beiden anderen Strukturen dar.

Paar- und Familientherapie

In den letzten Jahren wurde der Bedeutung ehelicher Beziehungsaspekte für Entstehung und Verlauf der Depression, basierend auf den Erkenntnissen der interpersonellen Kommunikationsforschung und der systemischen Betrachtungsweise, vermehrtes Forschungsinteresse zuteil (Übersicht in Denton et al. 2003). Untersuchungen hatten gezeigt, dass die Ehepartner depressiver Patienten häufig die offene Kommunikation von Ärger und Feindseligkeit mit dem Ergebnis vermeiden, dass sich ihr Interaktionsverhalten als auffällig ambivalent darstellt. Dies konnte durch eine empirische Strukturanalyse ehelicher Beziehungsmuster verifiziert werden. Diese Beziehungsstrukturen scheinen vorrangig in Ehebeziehungen bei Patienten mit Rezidiven vorzukommen (Fiedler et al. 1998). Die häufig emotional gespannte Partnerbeziehung weist typischerweise ein ausgeprägtes gegenseitiges Abhängigkeitsverhältnis auf, wobei sich die Ehegatten in der depressiven Phase gegenseitig verstärkt kontrollieren und kritisieren und depressives Verhalten vom Partner z. T. als versteckter Vorwurf empfunden wird (Übersicht in Wirsching und Scheib 2002). In einer kontrollierten Untersuchung zeigte eine manualisierte Paartherapie (12–20 Sitzungen) nach einem Jahr für eine Untergruppe depressiv Erkrankter (Patienten, die mit einem kritisierenden Partner zusammenleben) eine einer Pharmakotherapie zumindest vergleichbare Wirksamkeit bei einer deutlich geringeren Abbruchrate (15 vs. 57 % unter Pharmakotherapie) und ähnlichem Kostenaufwand (Leff et al. 2000).
Als Konsequenz für die psychotherapeutische Behandlungspraxis Depressiver sollte ein paartherapeutisches Angebot (Ehetherapie) insbesondere für depressive Frauen eingesetzt werden. Ziel ist es, bei beiden Partnern eine vermehrte Offenheit und Transparenz hinsichtlich ihrer zwischenmenschlichen Schwierigkeiten und im persönlichen Umgang mit der Depression zu erlangen. Dies scheint ein wichtiger rückfallprophylaktischer Faktor zu sein.

Kurzpsychotherapie

Für die Facharztpraxis wurde eine psychiatrische Kurz-Psychotherapie (PKP-Depression) modular in Karten- und Tablet-PC-Version entwickelt, zugeschnitten auf ein Sprechstundensetting von 20–25 bzw. 50 min Dauer. Das Verfahren integriert verhaltenstherapeutische und psychodynamische, aber auch interpersonelle Therapieansätze (Sulz und Deckert 2015).

Wahl des Psychotherapieverfahrens, Wirksamkeitsvergleiche

Die Auswahl des Psychotherapieverfahrens in der Versorgungsrealität hängt zum einen von der regionalen Therapeutenverfügbarkeit, den Empfehlungen und Qualifkationen der behandelnden Ärzte, zum anderen von der Präferenz der Patienten ab. Viele Studien mit hoher Selektion und geringgradiger Methodologie kamen zu dem Ergebnis, dass Patienten von allen Psychotherapieverfahren profitieren. Dies wurde bekannt als das „Verdikt des Dodo“ – „everybody has won and all must have prizes“, d. h. die wichtigsten Psychotherapieverfahren gelangten zu ähnlichen Effekten, was auch als „Äquivalenzparadoxon“ in der Psychotherapie bezeichnet wurde (Kap. Psychotherapie – eine Übersicht).
Erst in den letzten Jahren wurden methodisch anspruchsvollere Studien durchgeführt. Bekannt wurde die niederländische RCT von Driessen et al. (2013), in der n = 341 Patienten mit KVT oder psychodynamischer Therapie in 16 Sitzungen behandelt und anschließend über ein Jahr nachverfolgt wurden. Die Autoren konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beider Therapieformen finden, bemerkenswert war die geringe Remissionrate von 22,7 % bei allen Patienten. Sie folgern, dass eine Kurzzeittherapie für eine nicht kleine Zahl von Patienten als insuffizient anzusehen ist. Systematische Cochrane-Reviews verglichen Verhaltenstherapien bzw. Verfahren der 3. Welle der kognitiven Verhaltenstherapie mit anderen psychologischen Therapien (psychodynamische Psychotherapie, humanistische Therapie). Sie kamen zu dem Ergebnis einer Überlegenheit von kognitiven Verhaltenstherapien über psychodynamische Therapien und fanden bei sehr niedriger Datenqualität Hinweise dafür, dass Verfahren der 3. Welle – Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT), dialektisch-behaviorale Therapie (DBT), achtsamkeitsbasierte Therapie (MBCT), metakognitive Therapie (MKT) – in der akuten Depressionsbehandlung gleich effektiv sind wie andere psychologische Therapien (Shinohara et al. 2013; Hunot et al. 2013).

Pharmakotherapie vs. Psychotherapie, Kombination von Antidepressiva und Psychotherapie

Pharmakotherapie vs. Psychotherapie

Lange Zeit kontrastierten – basierend auf der ätiopathogenetischen Dichotomie „endogen-biologische“ vs. „neurotisch-psychogene“ Depression – die Pharmakotherapie und die Psychotherapie in der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung. Die Diskussionen um eine „antidepressive Pharmakotherapie vs. Psychotherapie“ führten in den USA sogar zu juristischen Auseinandersetzungen (z. B. Fall Osheroff vs. Chestnut Lodge; Übersicht in Thiel et al. 1998). Die Entscheidung, ob Pharmakotherapie oder Psychotherapie zur Behandlung eingsetzt wird, ist abhängig von der Präferenz der Patienten, dem medienvermittelten Wissensstand, der regionalen Verfügbarkeit von Psychotherapeuten und der Empfehlung des behandelnden Arztes.Solange keine Biomarker vorliegen gilt es, eine Reihe klinischer Variablen (Symptomatologie, Schweregrad, Komorbiditäten, Persönlichkeit) und sozial-situativer Faktoren für die Entscheidung zu berücksichtigen.
Eine Literaturübersicht hinsichtlich Entscheidungsfaktoren für eine antidepressive Pharmakotherapie oder eine Psychotherapie kam zu dem Ergebnis, dass für die ärztliche Entscheidung genetische und ätiologische (melancholisch vs. nichtmelancholisch) Faktoren entscheidend sind, in gewissem Ausmaß auch Persönlichieitsstörungen, während demografische Faktoren wenig relevant waren (Sharpley und Bitsika 2011).
Eine Studie bei Primärärzten ergab, dass Psychotherapie einer Antidepressivamedikation vorgezogen wurde (Raue et al. 2009). Depressive Pateinten, die ihre bevorzugte Behandlung erhielten (Sertralin oder kognitive Verhaltenstherapie), respondierten signifikant besser auf die von ihnen gewählte Therapieform (Mergl et al. 2011).
Ein „psychotherapeutisches Basisverhalten“ ist ebenso wie die Vermittlung psychoedukativer Elemente in Anbetracht der erwähnten niedrigen Complianceraten in der (Langzeit-)Therapie heute obligat. Die Integration medikamentöser und psychotherapeutischer Ansätze bei der Behandlung eines depressiven Patienten besitzt nach Überwindung dogmatischer Barrieren unmittelbare Evidenz. Der kombinierte Einsatz von Pharmakotherapie und störungsorientierter Psychotherapie wird von vielen als Via regia angesehen. Die empirische Basis für die Vorteile einer Kombination von störungsorientierter Psychotherapie mit einer Antidepressivatherapie ist allerdings v. a. für die Akutbehandlung uneinheitlich. Die Durchführung wissenschaftlich fundierter Studien ist, wie erwähnt, durch eine Reihe methodologischer Probleme erschwert. Aus theoretischer und empirischer Sicht scheint die allgemeine Aussage möglich, dass Psychotherapie stärkere Effekte auf die soziale Rollenfunktion und auf kognitive Funktionen, die medikamentöse Therapie v. a. auf die „somatischen Symptome“ der Depression ausübt. Unbestritten ist die positive Wirkung psychotherapeutischer Interventionen auf die Compliance.
Die umfassende „Landmark-Vergleichsstudie“ des „National Institute of Mental Health“ (NIMH) verglich in den 1980er-Jahren in einem 4-armigen Design Imipramin (150–300 mg/d) mit interpersonaler Psychotherapie, kognitiver Verhaltenstherapie sowie Placebo, jeweils ergänzt durch wöchentliche Konsultation (klinisches Management mit Aufklärung und Unterstützung durch den behandelnden Arzt). Von 239 Patienten mit Major Depression nach DSM-III verblieben 156 protokollgerecht bis zum Ende der 16-wöchigen Behandlung in der Studie. Bei allen Gruppen fanden sich hochsignifikante Prä-post-Unterschiede. Insgesamt konnte keine Überlegenheit einer Behandlungsweise demonstriert werden, Imipramin zeigte jedoch sowohl einen rascheren Wirkungseintritt als auch eine höhere Wirksamkeit bei schwer Depressiven. Diese Studie wurde in ihrer Methodik vielfach kritisiert. Die unerwartet hohe Wirksamkeit der Placebobedingung und die insgesamt geringe Überlegenheit der verschiedenen Therapieverfahren dürfte darauf zurückzuführen sein, dass die Mehrzahl der ambulanten Patienten nur an leicht bis mittelgradigen Depressionen litten (Elkin et al. 1989).
In einer älteren Metaanalyse kamen Gloaguen et al. (1998) zu dem Ergebnis, dass die kognitive Verhaltenstherapie bei leichten bis mittelschweren Depressionen einer Pharmakotherapie überlegen ist und v. a. eine geringere Rückfallrate nach Beendigung der Akuttherapie aufweist.
Eine Metaanalyse von 28 Studien mit 3381 Patienten ergab, dass bei leicht- bis mittelgradigen Depressionen die Wirkung von Antidepressivatherapie und Psychotherapie vergleichbar ist: Die Responseraten lagen bei ca. 70 %, die Remissionsraten nur bei ca. 30 %, die Placeboresponserate bei 30–40 % (Imel et al. 2008).
Eine kontrollierte Studie zur differenziellen Wirkung von KVT und Pharmakotherapie konnte zeigen, dass Persönlichkeitszüge des Patienten für die optimale Behandlungsauswahl von Bedeutung sein können (Bagby et al. 2008). Fournier et al. (2010) beschrieben nach 16-wöchiger Behandlung von 180 ambulanten Patienten unterschiedliche Wirkeffekte bei Komorbidität mit Persönlichkeitsstörungen (PS; Ausschluss: antisoziale, schizotype, Borderlinepersönlichkeitsstörung): Bei letzterer war die antidepressive Pharmakotherapie (Paroxetin) der kognitiven Verhaltenstherapie signifikant überlegen (Responserate bei Patienten mit PS und Antidepressivumbehandlung 66 % vs. 44 % bei Behandlung mit KVT; bei Patienten ohne PS: 49 % vs. 70 %).
Antidepressiva kommt in der Regel ein rascherer Wirkungseintritt zu, Psychotherapie zeigt bei wöchentlichen Sitzungen eine Wirklatenz von ca. 12 Wochen. Psychologische Therapieverfahren weisen offenbar aber länger dauernde Effekte auf – weniger Rezidive im Langzeittherapieverlauf (Imel et al. 2008; Bockting et al. 2009; Cuijpers et al. 2013).

Medikamentöse und psychologische Kombinationsbehandlungen

Im Sinne des Vulnerabilität-Stress-Konzepts erfolgt in der heutigen Depressionsbehandlung in Klinik und Praxis häufig eine Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie in folgender Form:
  • sequenziell (Psychotherapie nach medikamentöser Akutbehandlung),
  • augmentierend (Psychotherapie oder Pharmakotherapie zusätzlich bei jeweils ungenügender Response oder spezifischen Indikationen, s. unten im Abschn. Erhaltungs- und Langzeittherapie)
  • primär kombinierend.
Eine Metaanalyse zur Effektivität einer sequenziellen Psychotherapie nach erfolgreicher Pharmakotherapie belegte die Überlegenheit dieses Vorgehens im Vergleich zu einer alleinigen Antidepressivatherapie oder TAU hinsichtlich Depressionsrezidiven (Guidi et al. 2011). Die gleiche Gruppe legte jüngst einen kritischen Review vor mit dem Ergebnis, dass eine KVT nach Akuttherapie mit Antidepressiva das Rückfallrisiko im Vergleich zu TAU bzw. Langzeitpharmakotherapie signifikant senkte (RR 0,811; NNT = 10) und dass das Absetzen der Antidepressiva zu keinem erhöhten Rezidivrisiko führte (Guidi et al. 2016).
Eine andere Metaanalyse mit über 2000 Patienten befand, dass die Kombinationstherapie einer alleinigen Pharmakotherapie leicht überlegen war, allerdings nicht bei Patienten mit Dysthymie. Die Abbruchrate war in der kombinierten Behandlung signifikant niedriger (Cuijpers et al. 2009a). Ein Review von 16 Studien konstatiert, dass in Studien über einen Zeitraumvon >12 Wochen die Kombinationsbehandlung einer alleinigen Pharmakamonotherapie signifikant überlegen ist (Pampallona et al. 2004). Die methodisch aufwendige Metaanalyse von de Maat et al. (2007; Auswahl von 7 homogenen Studien mit 903 Patienten) fand keine Unterschiede in Drop-out-Raten und beschrieb bei mittelschweren und chronischen Depressionen (nicht bei milden Depressionen) signifikante Vorteile der Kombinationstherapie (Remissionsraten 46 % vs. 34 %, OR = 1,59). Eine 25 randomisierte Studien mit 2036 Patienten umfassende Metaanalyse (Cuijpers et al. 2009a) ergab mit einer Effektstärke von 0,31 einen geringen Vorteil für die Kombinationstherapie (noch geringer für Patienten mit Dysthymie) bei einer signifikant niedrigeren Drop-out-Rate (OR = 0,65). Eine neue Metaanalyse der gleichen Arbeitsgruppe, 32 Studien umfassend, fand einen deutlichen Vorteil der Kombinationstherapie (NNT = 4) (Cuijpers et al. 2014).
Die S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie empfiehlt bei akuten schweren Depressionen eine Kombinationsbehandlung mit medikamentöser Therapie und Psychotherapie.
Bei Patienten mit Dysthymien, Double-Depression und chronischer Depression liegen bislang nur wenige kontrollierte Studien über kurze Zeiträume vor. Bei Dysthymie gibt es Hinweise für eine Überlegenheit der Pharmakotherapie (Cuijpers et al. 2012), überwiegend wird eine Kombinationstherapie mit Antidepressiva und KVT, CBASP oder IPT heute als am effektivsten angesehen.
Akutbehandlungen
Die Ergebnisse einzelner kontrollierter Studien bei leicht- bis mittelgradigen ambulant behandelten Depressionen hinsichtlich der Wirksamkeitsvorteile kombinierter Akutbehandlungen sind inkonsistent. Keller et al. (2000) beschrieben bei älteren chronisch Depressiven bereits nach 12-wöchiger Behandlung eine Überlegenheit der Kombinationstherapie, für de Jonghe et al. (2001) war die Kombination in ihrer 6-monatigen randomisierten Studie von zweifelhaftem Nutzen. Schramm et al. (2007) beschrieben v. a. bei früh traumatisierten Patienten eine signifikante Überlegenheit der mit IPT plus Pharmakotherapie behandelten Patienten im Vergleich zur medikamentösen Standardbehandlung. Eine zusätzliche KVT-Gruppentherapie war bei rezidivierenden Depressionen einer rein medikamentösen Therapie (TAU, „treatment as usual“) in der Rezidivprophylaxe überlegen (Bockting et al. 2005); Hollon et al. (1992) verglichen Imipramin (200–300 mg über 9 Wochen) mit kognitiver Verhaltenstherapie und der Kombination beider Behandlungen. Hinsichtlich der Effizienz zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede. Hautzinger et al. (1996) verglichen Amitriptylin (150 mg/d) und kognitive Verhaltenstherapie alleine oder in Kombination bei 191 unipolar, nichtendogen depressiven Patienten (DSM III-R Major Depression bzw. Dysthymie). Die stationären und ambulanten Psychiatriepatienten wurden über 8 Wochen mit 3-mal wöchentlicher stützender Beratung behandelt. Sowohl ambulante als auch stationäre Patienten profitierten von allen Behandlungen gleich gut.
Zur stationären Depressionskombinationsbehandlung liegen folgende Untersuchungen vor: Eine Freiburger Studie legte ein positives Ergebnis für die Kombination von interpersoneller Psychotherapie mit Standardpsychopharmakotherapie bei 124 schwer bzw. chronisch depressiven Patienten sowohl nach 5 Wochen als auch nach 3 Monaten vor (Schramm et al. 2007). Eine Berliner Studie konnte ebenfalls Wirkeffekte einer zusätzlichen KVT auf die Reduktion depressiver Symptome bei stationären Patienten belegen, auch die Remissionsraten waren signifikant höher (60–72 % vs. 43–51 %) (Köhler et al. 2013a). Analog fand eine Münchner RCT nach 5-wöchiger Behandlung sowie nach 3 und 12 Monaten bei Patienten, die kombiniert mit interpersoneller Psychotherapie und Pharmakotherapie behandelt wurden, eine signifikant stärkere Reduktion des HAMD-Scores als bei Patienten ohne Psychotherapie. Nach 5 Jahren war der Unterschied allerdings nicht mehr signifikant, es profitierten nur Patienten mit einem Trauma von der IPT (Zobel et al. 2011).
Die kontrollierten Studien der letzten Jahre konnten belegen, dass insbesondere bei schweren Depressionen, aber auch bei Dysthymie medikamentöse und psychologische Kombinationsbehandlungen der jeweiligen Einzeltherapie überlegen waren. So kamen sowohl Hollon et al. (2014) als auch Sutej et al. (2006) zu dem Ergebnis, dass die Kombinationsbehandlung bei schweren Depressionen vorteilhaft ist. Auch in der Metaanalyse von Thase et al. (1997) war die Kombination aus Psycho- und Pharmakotherapie bei schweren Depressionen wirksamer als die jeweilige Monotherapie (Abb. 22).
Erhaltungs- und Langzeittherapie
In der Erhaltungs- und Langzeittherapie sind die Vorteile einer Kombinationsbehandlung offenkundiger:
Frank et al. (1990) konstatieren, dass eine kombinierte Rezidivprophylaxetherapie deutlich geringere Rückfallraten aufweist (in ihrer Studie 7,6 % vs. 12–48 % unter Antidepressivamonotherapie). Eine Verlaufsstudie nach Akutbehandlung entweder mit kognitiver Psychotherapie oder Pharmakotherapie über einen Zeitraum von 2 Jahren zeigte für die Patientengruppe, die während der Akutbehandlung mit kognitiver Psychotherapie behandelt wurde, eine geringere Rezidivrate (Shea et al. 1992). Eine kontrollierte Studie an 187 Altersdepressiven konnte nachweisen, dass eine kombinierte Behandlung mit Nortriptylin und IPT effektiver als die jeweilige Monotherapie war. Die Rezidivraten innerhalb von 3 Jahren betrugen unter Nortriptylin plus IPT 20 %, unter Nortriptylin alleine 43 %, unter IPT 64 % und unter Placebo 90 % (Reynolds et al. 1999). In der Studie von Hollon et al. (2005) wurden Patienten 24 Monate nach Absetzen einer erfolgreichen KVT oder Fortsetzen der erfolgreichen Pharmakotherapie nachuntersucht. Nach Beendigung der KVT kam es nur bei 30 %, bei Fortführen der Medikation bei 47 %, nach Absetzen bei 76 % zu Rezidiven. Metaanalysen zeigten, dass die Rückfallraten nach Beendigung der kognitiven Therapie signifikant geringer waren als nach Absetzen der medikamentösen Therapie (DeRubeis et al. 2008). Zur Wirksamkeit psychodynamischer Therapien liegen nur wenige kontrollierte Studien vor: Maina et al. (2009) zeigten an 92 Patienten, dass nach naturalistischem 4-Jahres-Verlauf inital (12 Monate) kombiniert mit Pharmaka behandelte Patienten eine signifikant niedrigere Rückfallrate (27,5 % vs. 46,9 %) aufwiesen. Die Datenanalyse von 3 RCT mit „Short Psychodynamic Supportive Psychotherapy“ ergab aus Sicht von Therapeuten, Patienten und unabhängigen Beobachtern unterschiedliche Ergebnisse und insgesamt Vorteile für die Kombination mit Pharmakotherapie (de Maat et al. 2008).
Vielfach wird angenommen, dass Psychopharmaka und Psychotherapie über unterschiedliche Mechanismen bei verschiedenen Patientenpopulationen wirken. Hierbei spielen Krankheitsmodellvorstellungen der Patienten (biologisch-medizinisch-somatisch orientiert vs. psychologisch-psychodynamisch orientiert), aber auch der Therapeuten eine erhebliche Rolle. So nehmen offenbar Psychotherapeuten bei der Beurteilung einer Kasuistik im Vergleich zu Psychiatern häufiger eine reaktive Ätiologie und Neurose an, während Psychiater häufiger von einer endogenen Ätiologie ausgehen, öfter eine Psychose diagnostizieren und eine Psychopharmakotherapie empfehlen (Thiel et al. 1998). Ebenfalls von Bedeutung sind die Therapieerwartungen vonseiten des Patienten (Symptomreduktion vs. Ich-Entwicklung) – wer von Psychotherapie oder der Pharmakotherapie überzeugt ist, weist höhere Responseraten bei der jeweiligen Therapie auf (s. oben; Kocsis et al. 2009).
Indikationen für eine primäre Kombinationsbehandlung
Aus klinischer Sicht lassen sich folgende Indikationen für eine primäre Kombinationsbehandlung von Antidepressivum plus störungsspezifische Psychotherapie aufführen:
  • neurotische Persönlichkeitsstruktur,
  • Mangel an sozialer Adaptation,
  • stark ausgeprägte Konflikte,
  • gestörte Patient-Partner-Interaktion,
  • sekundärer Krankheitsgewinn,
  • Rollenverlust durch länger bestehende Depression.
Neuere neurobiologische Forschungsbefunde haben angesichts der Effekte von Psychotherapie auf Hirnfunktionen und zelluläre Vorgänge (z. B. Reduktion der bei Depressiven pathologisch gesteigerten Amygdalaaktivität oder Effekte auf CREB und BDNF; Koch et al. 2009) zu einer Annäherung der Therapieansätze geführt („brain meets mind“). Die Bedeutung der Neurobiologie zum Verständnis und zur Verbesserung wichtiger Psychotherapiemechanismen sowie für den Einsatz neurobiologischer Parameter im Rahmen von Psychotherapiestudien wurde von Schmahl und Bohus (2013) zusammengefasst.
Fazit
Insgesamt gesehen muss die globale Bewertung der Effektivität einer (aufwendigen) kombinierten Behandlung von Antidepressiva und Psychotherapie derzeit offen bleiben. Kontrollierte Studien sprechen dafür, dass eine Kombinationsbehandlung bei schweren und chronischen Depressionen sowie in der Langzeittherapie wirksamer als die jeweilige Monotherapie ist.

Weitere therapeutische Maßnahmen, Begleittherapien

Soziotherapie

Aus soziotherapeutisch-sozialpsychiatrischer Sicht gehören v. a. folgende Punkte zur Depressionsbehandlung:
  • Entpflichtung des Patienten (Krankschreibung, Vermittlung von Haushaltshilfen etc.),
  • Einbeziehung von Angehörigen und Umfeld (Aufklärung, Entlastung von Schuldgefühlen, Etablierung von Compliance),
  • Beratung und Unterstützung durch die Einrichtungen des psychosozialen Versorgungsnetzes (sozialpsychiatrische Dienste, Eheberatung etc.; s. Kap. Psychosoziale Therapien und Kap. Psychiatrische Rehabilitation).

Begleittherapien

Bewährt haben sich in der Depressionsbehandlung auch der Einsatz von kunst- und musiktherapeutischen sowie körperorientierten Verfahren (Kap. Ergotherapie, Kunst-, Musik-, Sport- und Bewegungstherapie bei psychischen Störungen). Zu letzteren zählen:
in der das Erleben des eigenen Körpers aktiv in den psychotherapeutischen Prozess miteinbezogen wird. Hierzu zählen v. a. die funktionelle Entspannung, die konzentrative Bewegungstherapie sowie die Tanztherapie.

Stationäre Depressionsbehandlung

Bei ca. 5 % der Depressionen ist eine stationäre Aufnahme und Behandlung in einer psychiatrischen Fachklinik erforderlich. Indikationen für die Hospitalisierung sind in der folgenden Übersicht zusammengefasst. Ein unbekannter Prozentsatz wird in Allgemeinkrankenhäusern (innere Abteilung, Gynäkologie) und in psychosomatischen Kliniken (mit-)behandelt. Die Hospitalisation erfolgt im Allgemeinen wegen sog. Therapieresistenz (s. Übersicht), Chronifizierung und/oder aus psychosozialen Gründen. In Anbetracht des – hohe Fachkompetenz erfordernden – selektierten, schwerkranken Patientengutes wurden in den letzten Jahren spezialisierte Depressionsstationen in vielen Kliniken eingerichtet (Übersicht in Wolfersdorf 1997). Bei der stationären Depressionsbehandlung verdienen milieutherapeutische Aspekte („Stationsklima“, Einrichtung und Ausstattung der Station u. Ä.) eine nicht zu unterschätzende Beachtung.
Im Rahmen des Berliner Algorithmusprojekts und des Kompetenznetzes Depression wurden randomisierte kontrollierte Stufenplanstudien zur stationären Depressionsbehandlung durchgeführt, die auf breiten klinischen Therapieerfahrungen basieren (Wiethoff et al. 2009; Köhler et al. 2015). Patienten mit chronischen Depressionen wiesen eine höhere Depressionsschwere, eine längere Krankheitsdauer und geringere Response- und Remissionsraten auf. Die Autoren empfehlen, chronische Depressionen als distinkte Subgruppe von Depressionen anzusehen. Im Rahmen des Projektes Kompetenznetz Depression wurde in 10 psychiatrischen Kliniken anhand von routinemäßig erhobenen Daten versucht, eine Non-Response in der stationären Depressionsbehandlung vorherzusagen. Insgesamt war dies nur mit unzureichender Genauigkeit möglich. Es zeigte sich ein Zusammenhang zwischen psychischer oder somatischer Komorbidität, der Erkrankungsschwere und dem Behandlungsergebnis, multivariat zeigten sich nur kleine bis mittlere Effekte, Psychotherapie und die Medikamentencompliance wirkten einer Non-Response entgegen (Holzel et al. 2011).
Indikationen für die stationäre Aufnahme von Depressiven
  • Non-Compliance
  • Therapieresistenz (Non-Responder)
  • Manifeste Suizidgefahr
  • Wahnhafte/psychotische Depression
  • Fehlende Versorgung/Betreuung
  • Gravierende familiäre Konflikte
  • Komplizierende Begleiterkrankungen
  • Neuropsychiatrische Komorbidität (z. B. Alkohol-abhängigkeit, Persönlichkeitsstörung, M. Parkinson)
Komplexe Versorgung – niederschwellige psychosoziale Interventionen
Zu den komplexen Behandlungskonzepten zählen Case-Management-Disease-Management-Programme (DNP) sowie Modelle integrierter Versorgung (IV). Durch die Integration verschiedener Akteure und Sektoren soll der Krankheits- und Behandlungsverlauf optimiert werden. Die diesbezügliche empirische Datenlage ist relativ spärlich (s. Kap. Psychosoziale Therapien und Kap. Versorgungsstrukturen in der Psychiatrie). Einer in Aachen koordinierten Studie zur integrierten Versorgung bei depressiven Störungen ist es nicht gelungen, eine wissenschaftlichen Kriterien genügende Evaluation des IV-Settings mittels einer naturalistischen Studie zu zeigen (Paulzen et al. 2014).
Der Stepped-Care-Ansatz beschreibt eine gestufte Behandlung, die typischerweise mit Interventionen geringer Intensität (niederschwellige psychosoziale Basisinterventionen, z. B. Selbsthilfeansätze) beginnt und unter regelmäßigem Monitoring hausärztliche und fachärztliche Behandlung und multiprofessionelles Case-Management umfasst (Gühne et al. 2014). Zu den niederschwelligen Selbsthilfeansätzen zählen neben Online-/Internet-Programmen wie https://moodgym.de/welcome und http://ifightdepression.com/de/ (zugegriffen am 27.07.2016) erfahrene ehemalige Patienten als Genesungsbegleiter („Befriending“).

Subgruppen, spezielle Behandlungssituationen

Dysthymie

Dysthymie (EbM-Info)
Zur Behandlung von Dysthymie n, auf die sich nicht selten im Verlauf schwere depressive Episoden (Major Depression) aufpropfen (sog. „double depression“) und die durch ihren chronischen Verlauf charakterisiert sind, liegen einige positive Studien zur Pharmakotherapie mit SSRI vor. Metaanalysen ergaben ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit von Trizyklika, SSRI, MAO-Hemmern, Sulpirid und Amisulprid (Übersicht: de Lima und Hotopf 2003; Evidenzgrad Ib).
Psychotherapiestudien sind spärlich, kognitive Verhaltenstherapie (KVT) und interpersonelle Psychotherapie (IPT) zeigten kleinere Responseraten als für Major Depression. Ein Review zeigte für die KVT nur eine Responserate von 41 %, die IPT war einer medikamentösen Therapie mit Sertralin unterlegen (Browne et al. 2002; Markowitz et al. 2005; Schramm et al. 2006). Auch Metaanalysen zeigten die Überlegenheit einer Pharmakotherapie gegenüber Psychotherapie (Imel et al. 2008; Cuijpers et al. 2008). Eine Kombinationsbehandlung mit Psychotherapie scheint keinen klaren Vorteil aufzuweisen: Chronisch Depressive profitierten nicht von einer zusätzlichen Psychotherapie mittels CBASP oder supportiver Psychotherapie (Kocsis et al. 2009; Markowitz et al. 2005); Schatzberg et al. (2005) konnten in einer kontrollierten Studie an chronisch Depressiven zeigen, dass ein Umstellen sowohl von einem Antidepressivum auf spezifische Psychotherapie (CBASP) als auch umgekehrt signifikante Verbesserungen mit sich bringt.

Atypische Depression

Atypische Depression: EbM-Info
Erste Wahl in der Behandlung atypischer Depressionen sind MAO-Hemmer, sie waren in kontrollierten Studien wirksamer als trizyklische Antidepressiva (Henkel et al. 2006; Pae et al. 2009; Evidenzgrad II).
In einer kontrollierten 10-Wochen-Studie mit 108 Patienten wurden Responseraten von 58 % für kognitive Therapie sowie für den MAOH Phenelzin vs. 28 % unter Placebo berichtet (Jarrett et al. 1999).

Psychotische Depression

Diese schwergradigen Depressionen werden aufgrund klinischer Erfahrungen üblicherweise kombiniert behandelt (Antidepressivum plus [atypisches] Antipsychotikum). Die Datenlage bezüglich kontrollierter Studien ist allerdings klein (Tyrka et al. 2006), für hochdosiertes Trimipramin wurde die Wirksamkeit belegt (Künzel et al. 2009). Die Effektivität der Elektrokonvulsionstherapie ist gut belegt (Birkenhäger et al. 2003).

Behandlung bei Altersdepressionen (s. Kap. Psychische Störungen im höheren Lebensalter)

Für die Pharmakotherapie der Altersdepression gilt das Prinzip „start low, go slow“, dennoch ist auf ausreichend hohe Dosierung zu achten (TDM-Kontrolle). Wie dargelegt besitzen einige Antidepressiva eine altersabhängige Pharmakokinetik, andere nicht. Angesichts der zumeist vorliegenden Multimorbidität mit konsekutiver Polypharmazie sind mögliche Kontraindikationen und Interaktionen mit somatischen Pharmaka besonders zu beachten. Als First-Line-Antidepressiva gelten derzeit SSRI (Tedeschini et al. 2011), eine Netzwerkmetaanalyse über 15 RCT bei über 60-Jährigen ergab eine signifikante Wirksamkeit von Sertralin, Paroxetin und Duloxetin vs. Placebo (Thorlund et al. 2015). Vor allem bei Patienten in Altenheimen und bei über 65-Jährigen war die Wirksamkeit der Antidepressiva relativ gering (Boyce et al. 2012).
Der Einsatz von Venlafaxin ist durch kardiovaskuläre Effekte (u. a. Blutdrucksteigerung) limitiert, die Datenlage für Mirtazapin ist klein und eher ungünstig (Mulsant et al. 2014; Mulsant und Pollock 2015). Trizyklische Antidepressiva werden nach der Priscus-Liste, den Beers-Kriterien und der „American Geriatrics Society“ nicht empfohlen, wegen seiner vergleichsweise guten Herz-Kreislauf-Verträglichkeit kann evtl. Nortriptylin eingesetzt werden (Hegerl und Möller 1996).
Studien belegen die Wirksamkeit von Citalopram auf Verhaltensstörungen (z. B. Agitiertheit) im Rahmen einer Demenz. Einige Autoren favorisieren Escitalopram oder Sertralin (Mulsant et al. 2014).
Eine aktuelle placebokontrollierte Studie über 16 Wochen bei 143 Altersdepressiven ergab einen Vorteil der Kombinationsbehandlung Citalopram + Methylphenidat vs. der jeweiligen Monotherapie (Citalopram 32 mg, MPH 16 mg; Lavretsky et al. 2015). In einer placebokontrollierten Studie war Quetiapin (50–30 mg/d) antidepressiv wirksam. Angesichts der häufigen Schlafstörungen von Altersdepressiven könnte diese Vorgehen und die Beachtung entsprechender Nebenwirkungen eine Off-Label-Option sein (Katila et al. 2012).
Zu beachten ist die erhöhte Nebenwirkungsempfindlichkeit der Patienten mit Altersdepressionen. Tab. 21 gibt eine Übersicht.
Tab. 21
Nebenwirkungen und Substanzeigenschaften, die bei älteren Patienten besonders häufig zu Risiken und Problemen führen
Nebenwirkungen/Substanzprofil
Risiken und Probleme
Anticholinerge Nebenwirkungen
Sedierung
Sturzgefahr
Serotonerges Profil
Blutungen, Hyponatriämie (SIADH), Osteoporose/Frakturrisiko
QT-Zeit-Verlängerungen
Herz-Kreislauf-Probleme
Orthostase
Sturzgefahr
Zu beachten ist die höhere Rezidivrate von Altersdepressionen. Bei Absetzen nach 2 Jahren erlitten 60 % ein Rezidiv (davon 90 % innerhalb eines Jahres; Flint und Rifat 1997).
Wie Erhebungen der letzten Jahre feststellten, werden gerade Altersdepressionen unzureichend behandelt.
Eine psychotherapeutische Behandlung von Depressionen bei älteren Patienten findet bislang leider nur relativ selten statt (Kap. Psychische Störungen im höheren Lebensalter). Im Rahmen der Psychotherapie bei Altersdepressiven ist v. a. die Bearbeitung der in der folgenden Übersicht dargestellten Themenkreise wichtig:
Wichtige psychotherapeutische Themenbereiche bei Altersdepressionen
  • Beendigung der Erwerbstätigkeit, vorzeitig oder altersentsprechend
  • Verlust von Kontakt, Selbst- und Fremdbestätigung, Selbstwertverlust
  • Einengung auf nichtnützliche und nichtsinnvolle „Hobbys“
  • Zwang zu verstärkter Beziehungsaufnahme mit Partner, Familie, Umgebung
  • Einengung des Lebensbereichs auf Familie und Freizeit
  • Multimorbidität
  • Akute Erkrankung als Lebensbedrohung
  • Chronische Krankheit, Leiden als chronische Einschränkung von Lebensvollzügen
  • Angewiesensein auf Verständnis, Unterstützung, Hilfe, Pflege
  • Vereinsamung
  • Objektives/subjektives Alleinsein: Verwitwetsein wird zu Verlassenheit, Einsamkeit
  • Chronische Trauer beim jeweiligen Verlust von wichtigen Menschen (Partner, Freunde, Nachbarn)
  • Versorgungs- und Betreuungsprobleme bei Krankheit, Hilfsbedürftigkeit
  • Nähe zum Tod
  • Erwartung des Sterbeprozesses als Siechtum
  • Angst vor dem Tod des Partners, Suizidgedanken
  • Kinder, Enkel als Zeichen eigenen Alterns
Für die kognitiv-behaviorale Therapie, die interpersonelle Psychotherapie, die tiefenpsychologisch fundierte Therapie sowie systemische Therapie liegen positive Wirksamkeitsstudien vor. Ein spezifisches methodisches Element stellt die narrative Komponente dar, in der die eigenen Erinnerungen zu einer erzählbaren Geschichte verarbeitet werden (Koethe et al. 2014).
Eine kontrollierte Psychotherapiestudie ergab Wirksamkeitsnachweis für die kognitive Verhaltenstherapie (Serfaty et al. 2009). In der Langzeittherapie war die Kombination Nortriptylin plus interpersonelle Psychotherapie der jeweiligen Monotherapie überlegen (Reynolds et al. 2006).
Von Adler (2005) wurde ein strukturiertes Programm zur Verhaltenseinzelpsychotherapie von Depressionen im Alter (VEDIA) vorgelegt, das auf der KVT basiert, aber auch Elemente der Gesprächspsychotherapie nach Rogers aufgreift.
Hinsichtlich der Wirksamkeit fand sich in einer 112 Studien umfassenden Metaregressionsanalyse kein signifikanter Unterschied zwischen Psychotherapie bei jüngeren und älteren Erwachsenen (Cuijpers et al. 2009b).
Ein Überblick zur kollaborativen Versorgung depressiver alter Menschen, d. h. zu der Kooperation zwischen den Behandlern und multiprofessionellen aufsuchenden Ansätzen findet sich bei Gühne et al. 2014.

Somatogene und perinatale Depression

Somatogene Depressionen (Parkinson-Depression, Post-Stroke-Depression, „vaskuläre“ Depression) s. Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten.
Perinatale Depression s. Kap. Frauenspezifische psychische Störungen in der Psychiatrie.

Behandlung bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung juveniler Depression en ist durch eine hohe Placeboresponserate gekennzeichnet (50–70 %). SSRI sind die Substanzen der Wahl, die größten positiven Studien liegen für Fluoxetin vor (Emslie et al. 1998). Die zuletzt bedingt durch Verordnungswarnhinweise in den Brennpunkt gerückte Antidepressivatherapie bei Kindern und Jugendlichen lässt sich momentan wie folgt zusammenfassen:
Bei leicht- bis mittelgradigen Depressionen stellt die kognitive Verhaltenstherapie die Therapie der Wahl dar, schwere depressive Episoden erfordern darüber hinaus die Behandlung mit einem SSRI (Fluoxetin, evtl. Sertralin; NNT ca. 9; Boylan et al. 2007; Fegert et al. 2006). Das berichtete suizidalitätinduzierende Risiko von Antidepressiva (insbesondere SSRI) bei Kindern und Jugendlichen (OR ca. 1,7; in kontrollierten Studien: 4 % vs. 2 % unter Placebo, in Studien insgesamt bei ca. 2 % der Patienten neu auftretende Suizidalität; Varley 2006; Wohlfarth et al. 2006; s. Abschn. 7.2) führte zu restriktivem Einsatz und macht entsprechende Beobachtungsstudien erforderlich. Die Verordnung von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen sollte nur durch Kinder- und Jugendpsychiater erfolgen.

Saisonal abhängige Depression (SAD)

Saisonal abhängige Depression (EbM-Info)
Behandlungen der Wahl aufgrund vorliegender kontrollierter Studien sind derzeit die Lichttherapie oder SSRI (Evidenzgrad I; Übersicht in Hilger et al. 2002).

Prämenstruelle dysphorische Störung

Diese schwere Form eines prämenstruellen Syndroms dauert 4–14 Tage, ca. 70 % respondieren auf eine SSRI-Behandlung (vs. 30–35 % unter Placebo; Dimmock et al. 2000). Neuere Daten sprechen dafür, dass eine kurze (9- bis 14-tägige) prämenstruelle Intervalltherapie (Responserate unter Paroxetin 70 %, unter Placebo 10 %) ebenfalls effektiv ist (Yonkers et al. 2006).

Subdiagnostische Depressionen

Ob und wie Patienten mit „minoren“, subsyndromalen und unterschwelligen („subthreshold“) Formen der Depression zu behandeln sind, ist ungeklärt, die Leitlinienempfehlungen sind widersprüchlich (z. B. NICE vs. APA), die Evidenzbasis für eine Pharmakotherapie oder Psychotherapie angesichts weniger Studien ungenügend. In der MIND-Studie des Kompetenznetzes Depression wurden leichte Vorteile der SSRI-Gruppe (Sertralin) gegenüber Placebo und eine deutliche Überlegenheit der kognitiven Verhaltenstherapiegruppe vs. einer moderierten Selbsthilfegruppe gezeigt (Hegerl et al. 2010).

Bipolare Depression

Zu den bipolaren Depressionen s. Kap. Bipolare affektive Störungen.

Anhaltende Trauerstörung

Zur Behandlung der „komplizierten, prolongierten, pathologischen Trauer“ stehen verschiedene Therapietechniken zur Verfügung (Expositionsverfahren, kognitive Verfahren). Etabliert ist auch das Erstellen eines Narrativs (gezieltes Nacherzählen der Geschichte vom Tod des Angehörigen) sowie Techniken aus der Therapie der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) wie die Konfrontation mit Meidesituationen. Die „komplizierte Trauer“ wird als Stressreaktionssyndrom angesehen. In einer Vergleichsstudie mit jeweils 16-wöchentlichen Sitzungen war die Methode bei älteren Frauen mit hoher Edukation der IPT signifikant überlegen (Responserate 70,5 % vs. 32 %; Shear et al. 2014).

Sogenannte therapieresistente, chronische Depression (TRD)

Bis zu 30 % der depressiven Patienten sprechen nicht auf die Behandlung mit einem Antidepressivum an (Bauer et al. 2005; 2013b). „Chronische Depressionen“, d. h. eine trotz verschiedener Behandlungsversuche persistierende Symptomatik über 2 Jahre, finden sich bei ca. 15 % der Depressiven (Scott 1988; Laux 1986). Bislang ungelöst sind die definitorischen Probleme: Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition der Therapieresistenz (Sackeim 2001; Berlim und Turecki 2007). Eine tautologische Charakterisierung ist das „Ausbleiben einer Remission“; „Non-Response“ wird üblicherweise definiert als <25 %ige Besserung in Depressionsskalen.
Als klinisch-pragmatische Definition gilt die folgende: keine ausreichende Besserung auf wenigstens 2 Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkungsschwerpunkten und in ausreichender Dosierung und Therapiedauer. Chronische Depressionen werden nur dann als therapieresistente Depressionen bezeichnet, wenn dieses Definitionskriterium erfüllt ist. Im angloamerikanischen Raum wird der Begriff der therapierefraktären Depression z. T. synonym zum Begriff der therapieresistenten Depression verwendet, z. T. aber auch für das Nichtansprechen auf Psychotherapie und EKT. Da keine empirischen Definitionen für Therapieresistenz im Rahmen psychotherapeutischer Behandlungen vorliegen, beziehen sich Einteilungen hauptsächlich auf die Pharmakotherapie.
Die „Group for the Study of Resistant Depression“ (GSRD) unterteilt die TRD wie folgt:
  • unzureichendes Ansprechen innerhalb von 6–8 Wochen,
  • Therapieresistenz: Die Patienten sprechen auf 2 Antidepressiva mit unterschiedlichem Wirkmechanismus und ausreichender Dosis und über einen adäquaten Zeitraum (meist 4 Wochen) nur ungenügend an,
  • therapierefraktäre Depression: Die Patienten sprechen auf mindestens 3 unterschiedliche Therapieoptionen inklusive EKT nur ungenügend an,
  • chronisch resistente Depression: Bei den Patienten dauert die depressive Episode an trotz adäquater Behandlung, die sich über mindestens 1 Jahr erstreckte und mehrere Antidepressiva umfasste (Schosser et al. 2012).
In Anlehnung an die Stadieneinteilung in der Onkologie schlugen Thase und Rush (1997) ein Staging-System vor:
  • Stadium I: Non-Response auf ein adäquat eingesetztes Antidepressivum,
  • Stadium II: Non-Response auf 2. Antidepressivum aus anderer Substanzklasse,
  • Stadium III: Non-Response auf Trizyklikum,
  • Stadium IV: Non-Response auf MAOH,
  • Stadium V: Non-Response auf bilaterale EKT.
Eine neue erweiterte Skalierung wurde von Fekadu et al. (2009) vorgeschlagen (Tab. 22).
Tab. 22
Maudsley-Skalierung therapieresistenter Depressionen. (Nach Fekadu et al. 2009)
Parameter/Dimension
Spezifizierung
Score
Dauer
Akut (≤12 Monate)
Subakut (13–24 Monate)
Chronisch (>24 Monate)
1
2
3
Symptomschwere (Baseline)
Subsyndromal
Syndromal
• Mild
• Moderat
• Schwer ohne Psychose
• Schwer mit Psychose
1
2
3
4
5
Antidepressvia: Non-Response
Level 1: 1–2 Medikamente
Level 2: 3–4 Medikamente
Level 3: 5–6 Medikamente
Level 4: 7–10 Medikamente
Level 5: >10 Medikamente
1
2
3
4
5
Nicht durchgeführt
Durchgeführt
0
1
Nicht durchgeführt
Durchgeführt
0
1
Gesamt
 
(15)
Die Residualsymptome bei ambulanten Non-Respondern umfassen ein breites Spektrum, an der Spitze stehen Insomnie, Interesseverlust und kognitive Störungen (McClintock et al. 2011; Otte 2014).
Ergebnisse neuerer Studien (s. unten, Abschn. Psychotherapie chronischer Depressionen, Kombination Psychotherapie [KVT] und Pharmakotherapie bei TRD/chronischer Depression) zeigen, dass Psychotherapie nach medikamentöser Non-Response durchaus erfolgreich sein kann und umgekehrt. Es sollten also auch psychotherapeutische Interventionen bei Definitionen von therapieresistenten Depressionen (TRD) Berücksichtigung finden.
Als mögliche Ursachen für Therapieresistenz können gelten:
  • diagnostische Faktoren,
  • fehlende Compliance,
  • inadäquate Behandlung,
  • pharmakokinetische Faktoren,
  • psychologische und Persönlichkeitsfaktoren.
TRD-Patienten scheinen mehr negative Life Events aufzuweisen: In einer Studie waren Arbeitslosigkeit und finanzielle Probleme, nicht aber Elternverlust und schwere körperliche Erkrankungen mit TRD assoziiert (Amital et al. 2008).
Ausschluss einer Pseudotherapieresistenz
Initial sollte eine sog. Pseudotherapieresistenz ausgeschlossen werden. Durch Plasmaspiegelbestimmungen wird überprüft, ob der Patient kooperativ ist und die Dosierung ausreicht, um einen therapeutisch wirksamen Serumspiegel zu erreichen bzw. eine Metabolisierungsstörung („fast metabolizer“) vorliegt (s. Kap. Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie). Für die klassischen trizyklischen Antidepressiva, insbesondere für Nortriptylin, Amitriptylin und Clomipramin, liegen Richtgrößen für einen „therapeutischen, optimalen Plasmakonzentrationsbereich“ vor, neuerdings auch für SSRI (Hiemke et al. 2011).
Untersuchungen ergaben, dass bei Antidepressivaverordnungen von einer Non-Compliance-Rate von 30–50 % ausgegangen werden muss (s. Abschn. 7.1). Erhebungen zeigten, dass etwa die Hälfte der Patienten die Medikation innerhalb von 4 Wochen beendet (Lin et al. 1995; Johnson 1996).
Eine weitere Ursache für eine scheinbare Therapieresistenz können Arzneimittel mit einer depressiogenen oder depressionsverstärkenden Wirkung sein (pharmakogene Depression). Im Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten sind diejenigen Substanzen zusammengefasst, für welche die Depression als unerwünschte Arzneimittelwirkung in der Literatur beschrieben ist. Auch ein Wirkverlust von Antidepressiva infolge Arzneimittelinteraktionen ist zu beachten (s. Altersdepression in Abschn. 5.2 sowie Interaktionen in Abschn. 7.2).
Ausschluss organischer Ursachen, Komorbidität
Zur Erkennung einer möglichen organischen Ursache sind verschiedene diagnostische Schritte notwendig, um hirnorganische und systemische organische Erkrankungen, die mit einem depressiven Syndrom einhergehen können (s. Kap. Psychische Störungen bei somatischen Krankheiten), auszuschließen. Auch eine Komorbidität z. B. mit Alkoholabhängigkeit oder Persönlichkeitsstörungen kann für das Nichtansprechen auf die (Pharmako-)Therapie relevant sein.

Therapeutisches Vorgehen bei TRD

Die prinzipiellen Möglichkeiten bei sog. Therapieresistenz (Non-Response) umfassen
Optimierung
Zur „Optimierung“ der Behandlung gehört zum einen die Überprüfung der Vorgeschichte und der Diagnose, die Subtypisierung der Depression (z. B. Vorliegen einer psychotischen, einer sog. atypischen oder einer bipolaren Depression oder aber einer Dysthymie – dies impliziert unter Umständen unterschiedliche therapeutische Ansätze wie z. B. den Einsatz von atypischen Neuroleptika oder Monoaminoxidasehemmern) sowie die Hochdosierung. Letztere wird für Trizyklika und irreversible MAOH (Tranylcypromin), nicht aber für SSRI empfohlen (Adli et al. 2005).
Von einigen Autoren wird bei „oralen Non-Respondern“ die Infusionstherapie mit Antidepressiva empfohlen (Übersicht in Laux et al. 1997), die in Anbetracht ihrer guten Verträglichkeit auch hoch dosiert durchgeführt werden kann.
In einer Berliner Anwendungsbeobachtungsstudie bei n = 32 therapieresistenten Depressionen wurde mit einer Hochdosistherapie mit Tranylcypromin bei 59 % der stationären Patienten eine Remission erreicht (Adli et al. 2008).
Sequenzielle Behandlung mit verschiedenen Antidepressiva
Eine sequenzielle Behandlung beinhaltet das Absetzen des bisherigen Medikaments und den Wechsel („Switch“) zu einem Antidepressivum, bevorzugt aus einer anderen Medikamentenklasse. Dies ist in der klinischen Routine ein häufig praktiziertes Vorgehen. So kann nach einem serotoninselektiven Antidepressivum (SSRI) ein noradrenalinselektiver Wiederaufnahmehemmer (z. B. Reboxetin) eingesetzt werden. Eine erfolgreiche derartige Studie wurde z. B. von Fava (2000) durchgeführt. Papakostas et al. (2008a) fanden in ihrer Metaanalyse, dass SSRI-Non-Responder eher auf ein Antidepressivum aus einer anderen Klasse als auf einen 2. SSRI ansprechen. Die Remissionsraten waren mit 28 % vs. 23,5 % allerdings nicht beeindruckend unterschiedlich.
Die Datenlage ist spärlich, es liegen nur wenige kontrollierte Studien vor. In der STAR*D-Studie remittierten nur etwa 31 % auf das 2. Antidepressivum, auf das 3. Antidepressivum nur ca. 14 % (Rush et al. 2006). Die Patientenzahl nahm allerdings von initial n = 3671 auf n = 123 in der 4. Therapiestufe ab. Neue systematische Reviews und Metaanalysen von RCT kommen zu dem Ergebnis, dass die Switch-Strategie der Augmentation oder Kombination unterlegen ist (Souery et al. 2011; Bschor et al. 2014). Auch eine deutsche naturalistische Vergleichsstudie mit n = 98 Patienten fand für den Antidepressiva-Switch eine Remissionsrate von nur knapp 41 % im Vergleich zu 86–89 % unter der Augmentationsstrategie (Köhler et al. 2013b).
Bei Patienten, die auf trizyklische Antidepressiva, SSRI oder andere Monoamin-Wiederaufnahmehemmer (NSMRI) nicht ansprechen, sollte ein Therapieversuch mit einem Monoaminoxidasehemmer angeschlossen werden. Nolen et al. (1994) konnten den erfolgreichen Einsatz des irreversiblen MAOH Tranylcypromin in einer methodisch anspruchsvollen kontrollierten Studie bei in verschiedenen Vorbehandlungen therapieresistenten Depressionen belegen.
Die europäische Gruppe zur Studie der therapieresistenten Depression (GSRD) konstatiert, dass das Beibehalten des gewählten Antidepressivums einer Umstellung meist überlegen ist, betont wird die interaktive Rolle von klinischen Variablen und genetischen Polymorphismen (single nucleotide polymorphism [SNP]; Schosser et al. 2012; Kautzky et al. 2015).
Kombinationstherapien mit verschiedenen Antidepressiva
Die Kombination verschiedener Antidepressiva bei Therapieresistenz erscheint unter theoretischen Gesichtspunkten im Sinne eines additiven Effekts plausibel, die Kombination von vorwiegend noradrenergen Substanzen mit SSRI kann als sinnvoll angesehen werden (Devarajan und Dursun 2000); die neuen dualen Antidepressiva stellen eine derartige „fixe“ Kombination dar. In offenen Studien zeigte der Prä-post-Vergleich regelmäßig eine signifikante Depressionsverbesserung (Dodd et al. 2005). Ergebnisse aus kontrollierten Studien zeigen v. a., dass die Kombination eines Wiederaufnahmehemmers (TZA oder SSRI) mit einem Rezeptorantagonisten (Mianserin, Mirtazapin) effektiv ist (Übersicht: Fava und Rush 2006).
In einer Studie von Blier et al. (2009) war – nicht bei TRD – die Kombinationstherapie Mirtazapin plus Paroxetin der jeweiligen Monotherapie signifikant überlegen (Remissionsraten 43 % vs. 19 % vs. 26 % nach 6 Wochen). Die Kombination von trizyklischen Antidepressiva mit MAO-Hemmern wurde kontrovers diskutiert, inzwischen liegen einige kontrollierte Studien vor, die zeigen, dass diese Kombination effektiv und bei ausreichender Vorsicht unter Verträglichkeitsaspekten vertretbar ist. Hierzu gehört die sorgfältige Einhaltung einer tyraminarmen Diät, die Beachtung von Interaktionen mit anderen Medikamenten und Blutdruckkontrollen (Schmauß 2002).
In einer Krankengeschichtenanalyse von 81 therapieresistenten stationären Patienten zeigten Kombinationsbehandlungen gegenüber Monotherapien höhere Responseraten (67 % vs. 39 %, NNT = 4; Bares et al. 2010). Eine Literaturübersicht sowie eine retrospektive Studie mit 29 therapieresistenten Patienten kam jüngst zu dem Ergebnis, dass eine Kombination von MAO-Hemmern (Phenelzin, Tranylcypromin, Selegilin) mit anderen Antidepressiva oder Psychostimulanzien relativ komplikationslos unter enger Supervision durch erfahrene Kliniker eine erfolgversprechende Strategie sein kann (Thomas et al. 2015). Eine Krankengeschichtenanalyse mit Kontrollgruppe fand unter der Kombination von Agomelatin mit Bupropion eine höhere Response- und Remissionsrate im Vergleich zur Monotherapie (73 % vs. 53 % bzw. 60 % vs. 40 %) (Sühs et al. 2015). In einer Metaanalyse waren Antidepressivakombinationen (Mirtazapin plus SSRI, TZA plus SSRI) der SSRI-Monotherapie ohne signifikant schlechtere Tolerabilität überlegen (Rocha et al. 2012).
Zumindest klinisch etabliert ist die Kombination von Antidepressiva mit (atypischen) Neuroleptika bei psychotischen Depressionen.
Augmentationsstrategien
Augmentationstherapie (EbM-Info)
Die Augmentationstherapie beinhaltet die Zugabe eines zweiten Medikaments, das nicht zur Gruppe der Antidepressiva gehört (Übersichten: Fava und Rush 2006; Wright et al. 2013). Unter den Strategien ist die Lithiumaugmentation für TRD die mit Abstand am besten belegte (Evidenzgrad Ia).
Eine Metaanalyse über 9 placebokontrollierte Studien bestätigte, dass die Lithiumaugmentation mit einer durchschnittlichen Responserate von ca. 40–50 % dem Placebo in allen Studien überlegen war (Bauer und Dopfmer 1999). Die Lithiumaugmentation sollte für 2–4 Wochen durchgeführt werden, die empfohlene Dosis erreicht Spiegel von wie üblich 0,6–0,8 mmol/l. Auch eine Erhaltungstherapie über mindestens 1 Jahr wurde empfohlen (Bschor et al. 2002).
Basierend auf dem Befund, dass sich bei Patienten mit TRD gehäuft eine subklinische Hypothyreose findet und unter der Behandlung mit Antidepressiva z. T. ein Absinken der Schilddrüsenhormone im Serum zu verzeichnen ist, wurde niedrigdosiertes Trijodthyronin (T 3 ) einem Antidepressivum zugegeben. Nicht alle kontrollierten Doppelblindstudien zeigten allerdings signifikante Ergebnisse zugunsten von T3, auch eine Metaanalyse brachte keine einheitlichen Ergebnisse (Aronson et al. 1996). Möglicherweise sprechen atypische Depressionen und Frauen besser auf die Augmentation mit Schilddrüsenhormonen an. Experimentellen Charakter hat die L-Thyroxin-Hochdosisbehandlung.
Zur Augmentation wurden außerdem Psychostimulanzien (z. B. Modafinil), Pindolol, Buspiron und Lamotrigin eingesetzt. Die evidenzbasierte Datenlage ist hier nicht ausreichend, um den Einsatz zu empfehlen.
In letzter Zeit wurde über positive Resultate einer Augmentation mit atypischen Antipsychotika (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin) bei TRD berichtet (Barbee et al. 2004; Möller 2005b; Wright et al. 2013; Spielmans et al. 2013). Eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien ergab eine signifikante Überlegenheit der atypischen Antipsychotika gegenüber Placeboaugmentation, was aber mit einer erhöhten Absetzrate infolge unerwünschter Arzneimittelwirkungen einherging (Nelson und Papakostas 2009).
Placebokontrollierte RCT liegen inzwischen für Aripiprazol, Ziprasidon und Quetiapin vor (Lenze et al. 2015; Papakostas et al. 2015; Bauer et al. 2010). Quetiapin ist inzwischen zur Add-on-Therapie in Deutschland zugelassen. Im Vergleich zu Placebo waren höhere Abbruchraten sowie die UAW Akathisie und Parkinsonismus zu verzeichnen.
Eine Übersicht zur pharmakologischen Behandlung therapieresistenter Depression findet sich bei Kahl (2012).
Neue Entwicklungen
Angesichs der ätiopathogenetischen Heterogenität von TRD werden neben alternativen Therapieansätzen – wie die Gabe von Psychostimulanzien oder der Einsatz von aerober Körpertherapie – experimentell Substanzen mit immunologischer inflammatorischer Wirkung eingesetzt (McIntyre et al. 2014). Erfolgreich war bei n = 24 Patienten die wiederholte Applikation von Ketamininfusionen (Murrough et al. 2013), in einer Studie mit n = 133 Patienten vs. Placebo führte eine Ketamininfusion zu einer signifikanten Verminderung suizidaler Gedanken (Ballard et al. 2014). Erste offene Studien konnten jüngst positive Effekte psychedemischer Substanzen wie Psilocybin zeigen (Carhart-Harris et al.2016).
Elektrokonvulsionstherapie (EKT), Hirnstimulationsmethoden
EKT ist das wirksamste Verfahren bei TRD (Bschor et al. 2014). Eine schwedische Studie konnte die Wirksamkeit einer zusätzlichen Erhaltungs-EKT im Vergleich zu einer alleinigen Pharmakotherapie zur Rezidivprophylaxe belegen (Nordenskjöld et al. 2013).
Die Wirksamkeit der EKT bei pharmakotherapieresistenten Depressionen liegt zwischen 50 und 60 % (Übersicht in Pagnin et al. 2004; Folkerts et al. 2005; Heijen et al. 2010; s. Kap. Hirnstimulationsverfahren, Elektrokonvulsionstherapie).
Potenzielle neue Behandlungsmethoden von TRD sind folgende Hirnstimulationsverfahren:
Vom Weltverband für biologische Psychiatrie wurden Leitlinien für Hirnstimulationsverfahren vorgelegt (Schlaepfer et al. 2010). Die Verfahren befinden sich noch im klinisch-experimentellen Stadium. Seit 2008 ist die TMS in den USA für Patienten mit mittelgradiger therapierefraktärer Depression zugelassen. Die tiefe Hirnstimulation sowie psychochirurgische Eingriffe werden als Ultima Ratio für schwerste Fälle der Therapieresistenz erwogen (Juckel et al. 2009).
Vorgehensweise und biologische Behandlungsmöglichkeiten bei sog. therapieresistenten Depressionen sind in Abb. 23 zusammengefasst.
Psychotherapie chronischer Depressionen, Kombination Psychotherapie (KVT) und Pharmakotherapie bei TRD/chronischer Depression
Eine aktuelle Übersicht zur Psychotherapie bei chronischen Depressionen findet sich bei Padberg et al. (2015). Psychotherapeutisches Verfahren der Wahl ist heute das „Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy“ (CBASP; s. Kap. Interaktionsfokussierte Psychotherapie chronischer Depression nach dem Cognitive Behavorial Analysis System of Psychotherapy [CBASP]).
Eine pragmatische Multicenterstudie verglich den Effekt einer zusätzlichen kognitiven Verhaltenstherapie zu einer Pharmakotherapie bei TRD in der Primärversorgung. Im Vergleich zur alleinigen Pharmakotherapie respondierten nach sechs Monaten in der Interventionsgruppe 46 % vs. 22 % der n = 469 Patienten (OR 3,26; Wiles et al. 2014). Die 12–18 KVT-Sitzungen verursachten pro Patient Kosten von knapp 2000 Pfund, Berechnungen ergaben eine Kosteneffektivität. Die Patienten schilderten die KVT als anspruchsvoll bis schwierig, aber als effektiv. Eine pragmatische, randomisierte kontrollierte Langzeitstudie bei TRD ergab für eine zusätzliche psychoanalytische Psychotherapie keine höheren Remissionsraten (Fonagy et al. 2015).
Keller et al. (2000) verglichen bei n = 681 chronisch depressiven Patienten eine Pharmakotherapie mit Nefazodon, eine CBASP-Therapie und eine Kombinationsbehandlung miteinander. Die Kombinationsbehandlung war den beiden Monotherapien nach 12 Wochen überlegen (Responserate Kombination 73 %, Nefazodon 48 %, CBASP 48 %). Schramm et al. (2007) fanden in ihrer Studie ebenfalls eine Überlegenheit der Kombinationsbehandlung IPT plus Pharmakotherapie gegenüber einer reinen Pharmakotherapie. Die gleiche Arbeitsgruppe zeigte bei 60 Patienten mit chronischer Depression eine vergleichbare (hohe) Wirksamkeit von CBASP und Escitalopram (68 % vs. 60 %; Schramm et al. 2015); Von Wolff et al. (2013) fanden in ihrer Metaanalyse bei chronischen Depressionen und Dysthymien keinen Unterschied zwischen TZA und SSRI, letztere waren aber besser verträglich. Browne et al. (2002) verglichen bei n = 707 Patienten mit Dysthymie die Kombination IPT plus Sertralin mit der jeweiligen Monotherapie. Es ergab sich kein Wirkunterschied zwischen der Kombinationstherapie und der Sertralinmonotherapie (Kombination 58 %, Sertralin 60 %, IPT 47 % Responserate).
Eine Übersicht zur Diagnostik und Stufentherapie der chronischen und therapieresistenten Depression wurde von Bschor et al. (2014) vorgelegt.

Leitlinien und Ratgeber

Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Depressionen wurden von verschiedenen nationalen und internationalen Fachgesellschaften und Gremien vorgelegt – z. T. differenziert für verschiedene Zielgruppen (Allgemeinarzt/General Practitioner, Facharzt, Psychologen/Psychotherapeuten; Altersdepressionen; AkdÄ 2006; de Jong-Meyer et al. 2007; NICE 2009; APA 2010; Bauer et al. 2013a, b; DGPPN et al. 2015; Cleare et al. 2015).
Die aktuelle S3-Leitlinie Unipolare Depression (DGPPN et al. 2015) schlägt für die medikamentöse Behandlung der TRD folgenden Algorithmus vor: (Abb. 24)
Von der „European Psychiatric Association“ (EPA) liegen „Position-Statements“ vor, z. B. zur Antidepressivatherapie (Möller et al. 2012). Der Weltverband für Biologische Psychiatrie (WFSBP) hat sowohl für die Akut- als auch für Erhaltungstherapie unipolarer Depressionen Leilinien-Updates vorgelegt (Bauer et al. 2013a, b). Im Zentrum steht die als nationale Versorgungsleitlinie (NVL) auf einem breiten Konsentierungsprozess zahlreicher deutscher Fachgesellschaften basierende S3-Leitlinie Unipolare Depression, die jüngst in 2. Auflage erschienen ist (DGPPN et al. 2015).
Leitlinien stellen fraglos eine wichtige wissenschaftliche Basis für Therapieentscheidungen im Sinne eines Korridors dar. Tatsächlich ist aber ihre Implementierung in Klinik und v. a. in Praxen bislang nicht geglückt. Ein Dilemma besteht zwischen individuellem Patientennutzen im Sinne der personalisierten Medizin mit empirischer Erfahrung und der Evidenz, fußend auf RCT und Metaanalysen.
Kritiker bemängeln neben abweichenden Empfehlungen in verschiedenen Leitlinien die Realiätsferne (selektierte Studienkollektive ohne Multimorbidität und Polypharmazie, fehlende Aktualität durch langen Konsensfindungsprozess) und juristische Implikationen (sozialrechtliche Verbindlichkeit, Begründung für Kostenerstattung). Im Praxisalltag seien isolierte Symptombilder oder lehrbuchartige klare Krankheitsbilder eher selten, die zunehmende alleinige Nutzenbewertung durch Biostatistiker passe nicht zur Humanmedizin.
Bereits vor 10 Jahren wurde von Linden (2005) die Gefahr einer „Checklisten-Heuristik“ bzw. einer „banalen Einfachheit“ sowie die Dominanz des Primum-nil-nocere-Prinzips kritisiert – bei Überbewertung könne Letzteres z. B. bei der Pharmakotherapie von Altersdepressionen zu konsekutivem „Undertreatment“ führen. Aus methodologischer Sicht muss auch bei der Neufassung der S3-Leitlinie die Wirksamkeitsbewertung von Antidepressivapharmakotherapie vs. Psychotherapie kritisch relativiert werden. Von Fachkollegen wird die breite, optionale Darstellung ohne Aussagen zum differenzialtherapeutischen Einsatz von Pharmaka und Psychotherapieverfahren bemängelt.
Trotz deutlicher Unterschiede in der wissenschaftlichen Datenlage erfolgt keine spezielle Reihung einzelner definierter Psychotherapieverfahren (KVT, IPT, CBASP, psychodynamische Psychotherapien etc.). Demgegenüber dominiert bezüglich der Antidepressivatherapie eine akzentuiert kritische Diktion, z. T. basierend auf älteren Studien, die ältere Substanzen präferieren. Unerwähnt bleibt, dass für Psychotherapiestudien das gleiche „Publikationsbias“ besteht wie für Pharmakotherapiestudien. Unberücksichtigt bleibt in der Regel auch, dass nicht jeder Patient psychotherapiefähig ist bzw. dass von einer limitierten Erfolgsprognose auszugehen ist (Introspektionsfähigkeit, Selbstreflexion, Änderungspotenzial, Persönlichkeit – „psychological mindedness“) und die Therapeutenvariable von hoher Relevanz ist.
Die Akzeptanz von Leitlinien im klinischen Alltag hängt von der Verständlichkeit der Empfehlungen ab. Sprachliche Ausformulierungen der Leitlinienempfehlungen sind bislang wenig standardisiert. Eine Umfrage ergab, dass Empfehlungsstärken nicht so wahrgenommen werden wie von Leitlinienautoren beabsichtigt (Nast et al. 2013).
Positive Effekte der Berücksichtigung von Leitlinien konnte eine naturalistische Berliner Studie zeigen. In ihr wurden n = 224 stationäre Patienten entweder nach Leitlinienangaben oder ohne diese behandelt. Die Remissionsrate für leitlinienbehandelte Patienten lag bei 73 %, die für nicht nach Leitlinie behandelte Patienten bei 59,6 % (Köhler et al. 2012). Das multizentrische „German Algorithm Projekt“ (GAP) konnte zeigen, dass ein standardisierter Behandlungsalgorithmus der „Behandlung wie üblich (TAU) überlegen und kosteneffektiver war (Ricken et al. 2016)“.
In den Leitlinienprozess sind heute auch Patienten/Betroffene und Angehörige involviert. Für diese ist eine fundierte Information essenziell. Hierzu liegen verschiedene, gute elaborierte Ratgeber vor (Stiftung Deutsche Depressionshilfe und Deutsches Bündnis gegen Depression 2014; Wolfersdorf 2011; Illy 2015; Wolkenstein und Hautzinger 2015; Patientenleitlinie zur Nationalen Versorgungs-leitlinie Unipolare Depression 2016).
Wirksamkeit der Therapie depressiver Störungen (EbM-Info)
  • Die Wirksamkeit von Antidepressiva in der Akutbehandlung depressiver Erkrankungen ist unabhängig von Umweltfaktoren für alle Substanzklassen (Trizyklika, Tetrazyklika, SSRI, SSNRI, NDRI, MAO-Hemmer) belegt (Evidenzgrad Ia). Etwa 50–70 der mittelgradigen bis schweren Depressionen respondieren unter Antidepressivatherapie, 25–35 % unter Placebo. Die Placebo-Verum-Differenz nimmt mit dem Schweregrad zu. Unter den zugelassenen Antidepressiva weisen Clomipramin, Escitalopram, Venlafaxin und Mirtazapin möglicherweise eine höhere Wirkpotenz auf, bei schwer depressiven/hospitalisierten (melancholischen) Patienten waren Trizyklika wirksamer als SSRI (Evidenzgrad Ib).
  • Mit einer Responserate von ca. 60 % ist auch die Wirksamkeit der Schlafentzugsbehandlung belegt (Evidenzgrad Ib), die Elektrokonvulsionstherapie besitzt hohe Wirksamkeitsevidenz (Evidenzgrad Ia).
  • Den störungsorientierten Psychotherapieverfahren kognitive Verhaltenstherapie, interpersonelle Psychotherapie und CBASP kommt gleichfalls Wirksamkeitsevidenz Grad Ia für die Behandlung leichter bis mittelgradiger Depressionen zu, bei psychodynamischer Kurzzeittherapie der Evidenzgrad Ib.
  • Evidenzbasiert (Level Ia) lässt sich konstatieren, dass kognitive Verhaltenstherapie, interpersonelle Psychotherapie und antidepressive Pharmakotherapie bei leichten bis mittelschweren Depressionen offenbar vergleichbar wirksam sind. Nachteil der Psychotherapie ist u. a. die längere Wirklatenz, vorteilhaft sind höhere Complianceraten und bessere psychosoziale Outcome-Parameter. Antidepressiva kommt in der Regel ein rascherer Wirkungseintritt zu, Psychotherapie zeigt bei wöchentlichen Sitzungen eine Wirklatenz von ca. 12 Wochen. Psychologische Therapieverfahren weisen aber länger dauernde Effekte auf – weniger Rezidive im Langzeittherapieverlauf.
  • Bei schweren Depressionen ist die medikamentöse Therapie den Psychotherapieverfahren überlegen.
  • Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeitsvorteile der Kombinationstherapie (Antidepressivum plus störungsorientierte Psychotherapie) in der Akutbehandlung ist inkonsistent, die globale Bewertung der Effektivität einer (aufwendigen) kombinierten Behandlung von Antidepressiva und Psychotherapie muss derzeit offen bleiben. Kontrollierte Studien sprechen dafür, dass eine Kombinationsbehandlung bei schweren und chronischen Depressionen sowie in der Langzeittherapie wirksamer ist als die jeweilige Monotherapie.
  • In der Behandlung psychotischer Depressionen besitzt die Kombination mit einem Antipsychotikum größere Wirksamkeit (Evidenzgrad II), in der Behandlung sog. atypischer Depressionen sind irreversible MAO-Hemmer wirksamer, Trizyklika ineffektiv (Evidenzgrad II). Zur Behandlung saisonaler Depressionen ist die Lichttherapie erste Wahl (Evidenzgrad Ia).
  • Bei der Behandlung von Altersdepressionen sind SSRI erste Wahl (Evidenzgrad Ia).
  • Bei der Behandlung von Post-Stroke- Depressionen ist die Wirksamkeit von SSRI gut belegt (Evidenzgrad Ib).
  • In der Behandlung sog. therapieresistenter Depressionen („Non-Responder“) ist ein Switch/Substanzwechsel zu einer anderen Antidepressivaklasse nur wenig erfolgversprechend, zur Kombination verschiedener Antidepressiva liegen positivere Daten vor (Evidenzgrad II). Durch eine Augmentationsstrategie respondieren 40–50 % der Patienten mit Lithium (Evidenzgrad Ia), mit T3 (Evidenzgrad II) oder mit einem atypischen Neuroleptikum (Evidenzgrad II). Die Lithiumaugmentation war in einer Metaanalyse der Placeboaugmentation signifikant überlegen (Response: OR 3-fach höher).
  • Hinsichtlich Verträglichkeit und Arzneimittelsicherheit/Toxizität sind SSRI den Trizyklika überlegen (Evidenzgrad Ia).
  • Die Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie über 6–12 Monate ist für Antidepressiva gut belegt (Evidenzgrad Ia), möglichst unter Beibehaltung der vollen initial wirksamen Dosis (Evidenzgrad II).
  • Die rezidivprophylaktische Wirksamkeit ist für Antidepressiva und Lithium gesichert (Evidenzgrad Ia).
  • Gute Evidenz liegt ebenfalls für die kognitive Verhaltenstherapie vor (Evidenzgrad Ia).
  • Zur Behandlung der Dysthymie sind SSRI und MAO-Hemmer wirksam (II).
Literatur
Abass A, Driessen E (2010) The efficacy of short-term psychodynamic psychotherapy for depression – a summary of recent findings. Acta Psychiatr Scand 121:398–399CrossRef
Abbass AA, Kisely SR, Town JM et al (2014) Short-term psychodynamic psychotherapies for common mental disorders. Cochrane Database Syst Rev 7:CD004687
Abraham K (1912) Psychoanalytische Studien. Fischer, Frankfurt
Adler G (2005) Verhaltens-Einzelpsychotherapie von Depressionen im Alter (VEDIA). Schattauer, Stuttgart
Adler D, McLaughlin T, Rogers W et al (2006) Job performance deficits due to depression. Am J Psychiatry 163:1569–1576PubMedPubMedCentralCrossRef
Adli M, Baethge C, Heinz A et al (2005) Is dose escalation of antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A systematic review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255:387–400PubMedCrossRef
Adli M, Pilhatsch M, Bauer M et al (2008) Safety of high-intensity treatment with the irreversible monoamine oxidase inhibitor tranylcypromine in patients with treatment-resistant depression. Pharmacopsychiatry 41:252–257PubMedCrossRef
Agorastos A, Lederbogen F, Otte C (2015) Behandlung der Depression bei koronarer Herzerkrankung. Nervenarzt 86:375–387PubMedCrossRef
Ahrens B, Haug HJ, Lauterbach E et al (2004) Das AMDP-Modul zur Depression. In: Freyberger HJ, Möller HJ (Hrsg) Die AMDP-Module. Hogrefe, Göttingen, S 60–78
Akiskal HS (1994) Dysthymia: clinical and external validity. Acta Psychiatr Scand 89(Suppl 383):19–23CrossRef
Akiskal HS, Benazzi F (2005) Atypical depression: a variant of bipolar II or a bridge between unipolar and bipolar II? J Affect Disord 84:209–217PubMedCrossRef
Albus C, Ladwig KH, Herrmann-Lingen C (2014) Psychokardiologie: praxisrelevante Erkenntnisse und Handlungsempfehlungen. Dtsch Med Wochenschr 139:596–601PubMedCrossRef
Alexopoulos GS (2005) Depression in the elderly. Lancet 365:1961–1968PubMedCrossRef
Alexopoulos G, Meyers B, Young R et al (1997) „Vascular depression“ hypothesis. Arch Gen Psychiatry 54:915–922PubMedCrossRef
Alnaes R, Torgersen S (1991) Personality and personality disorders among patients with various affective disorders. J Pers Disord 5:107–121CrossRef
Alwan S, Friedman JM (2009) Safety of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. CNS Drugs 23:493–509PubMedCrossRef
American Psychiatric Association (2010) Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, 3. Aufl. American Psychiatric Association Publishing, Washington, DC
Amital D, Fostick L, Silberman A et al (2008) Serious life events among resistant and non-resistant MDD patients. J Affect Disord 110:260–264PubMedCrossRef
Amital D, Fostick L, Silberman A et al (2013) Physical co-morbidity among treatment resistant vs. treatment responsive patients with major depressive disorder. Euro Neuropsychopharmacol 23:895–901CrossRef
An der Heiden W, Konnecke R, Maurer K et al (2005) Depression in the long-term course of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255:174–184PubMedCrossRef
Anand A, Charney DS (2000) Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiatry 61(Suppl 10):16–24PubMed
Anderson I (2000) Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 58:19–36PubMedCrossRef
Anderson F, Schade R, Suissa S et al (2009) Long-term use of antidepressants for depressive disorders and the risk of diabetes mellitus. Am J Psychiatry 166:591–598CrossRef
Andrade C, Sandarsh S, Chethan K et al (2010) Serotonin reuptake inhibitors antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and reconsideration of mechanisms. J Clin Psychiatry 71:1565–1575PubMedCrossRef
Angermeyer MC, Matschinger H, Carta MG, Schomerus G (2014) Changes in the perception of mental illness stigma in Germany over the last two decades. Eur Psychiatry 29:390–395PubMedCrossRef
Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P et al (2014) Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 109:811–819PubMedCrossRef
Angst J (1980) Verlauf unipolarer depressiver, bipolar manisch-depressiver und schizo-affektiver Erkrankungen und Psychosen. Ergebnisse einer prospektiven Studie. Fortschr Neurol Psychiatr 48:3–30CrossRef
Angst J (1994) The history and concept of recurrent brief depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 244:171–173PubMedCrossRef
Angst J, Kupfer DJ, Rosenbaum JF (1996) Recovery from depression: risk or reality? Acta Psychiatr Scand 93:413–419PubMedCrossRef
Angst J, Angst F, Stassen H (1999) Suicide risk in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 60:57–62PubMed
Angst J, Gamma A, Benazzi F et al (2006) Atypical depressive syndromes in varying definitions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256:44–54PubMedCrossRef
Angst J, Hengartner MP, Alex G et al (2013) Mortality of 403 patients with mood disorders 48 to 52 years after their psychiatric hospitalisation. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 263:425–434PubMedCrossRef
Anisman H (2009) Cascading effects of stressors and inflammatory immune system activation: implications for major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci 34:4–20PubMedPubMedCentral
Ansseau M, Von Frenkell R, Cerfontaine J et al (1988) Blunted response of growth hormone to clonidine and apomorphine in endogenous depression. Br J Psychiatry 153:65–71PubMedCrossRef
Ansseau M, Demyttenaere K, Heyrman J et al (2009) Objective: remission of depression in primary care. The Oreon Study. Eur Neuropsychopharmacol 19:169–176PubMedCrossRef
Arana GW, Baldessarini RJ, Ornsteen M (1985) The dexamethasone suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch Gen Psychiatry 42:1193–1204PubMedCrossRef
Armitage R (2007) Sleep and circadian rhythms in mood disorders. Acta Psychiatr Scand 115:104–115CrossRef
Arnone D, McIntosh AM, Ebmeier KP et al (2012) Magnetic resonance imaging studies in unipolar depression: systematic review and meta-regression analyses. Eur Neuropsychopharmacol 22:1–16PubMedCrossRef
Arnone D, McKie S, Elliott R et al (2013) State-dependent changes in hippocampal grey matter in depression. Mol Psychiatry 18:1265–1272PubMedCrossRef
Arnone D, Mumuni AN, Jauhar S et al (2015) Indirect evidence of selective glial involvement in glutamate-based mechanisms of mood regulation in depression: meta-analysis of absolute prefrontal neuro-metabolic concentrations. Eur Neuropsychopharmacol 25:1109–1117PubMedCrossRef
Arnow BA, Blasey C, Williams LM et al (2015) Depression subtypes in predicting antidepressant response: a report from the iSPOT-D trial. Am J Psychiatry. doi:10.1176/appi.ajp.2015.14020181PubMed
Arolt V, Wesselmann U (2010) Psychotherapie depressiver Erkrankungen. In: Arolt V, Kersting A (Hrsg) Psychotherapie in der Psychiatrie. Springer, Berlin, S 137–162CrossRef
Arolt V, Driessen M, Dilling H (1997) Psychische Störungen bei Patienten im Allgemeinkrankenhaus. Dt Ärztebl 94:3–8
Arolt V, Peters M, Erfurth A et al (2003) S100B and response to treatment in major depression: a pilot study. Eur Neuropsychopharmacol 13:235–239PubMedCrossRef
Aronson R, Offman H, Joffe R et al (1996) Trijodthyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 53:842–848PubMedCrossRef
Arroll B, Elley CR, Fishman T et al (2009) Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database Syst Rev 3:CD007954
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2006) Empfehlungen zur Therapie der Depression, 2. Aufl. Arzneiverordnung in der Praxis 33(Sonderheft 1). S 1–40. AkdÄ Berlin
Åsberg M, Cronholm B, Sjöqvist F et al (1971) Relationship between plasma level and therapeutic effect of nortriptyline. Br Med J 3:331–3344PubMedPubMedCentralCrossRef
Asberg M, Träskman L, Thoren P (1976) 5-HIAA in the cerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 33:1193–1197PubMedCrossRef
Aust S, Palm U, Padberg F et al (2015) Transkranielle Gleichstromstimulation bei depressiven Störungen. Nervenarzt 86:1492–1499PubMedCrossRef
Ayuso-Mateos JL, Nuevo R, Verdes E et al (2010) From depressive symptoms to depressive disorders: the relevance of thresholds. Br J Psychiatry 196:365–371PubMedCrossRef
Baethge C, Gruschka P, Smolka M et al (2003) Effectiveness and outcome predictors of long-term lithium prophylaxis in unipolar major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci 28:355–361PubMedPubMedCentral
Bagby RM, Quilty LC, Segal ZV et al (2008) Personality and differential treatment response in major depression: a randomized controlled trial comparing cognitive-behavioural therapy and pharmacotherapy. Can J Psychiatry 53:361–370PubMedPubMedCentralCrossRef
Baghai TC, Grunze H, Sartorius N (Hrsg) (2007) Antidepressant medications and other treatments of depressive disorders: a CINP Task Force report based on a review of evidence. Int J Neuropsychopharmacol 10:1–207
Baghai TC, Blier P, Baldwin DS et al (2012) Executive summary of the report by the WPA section on pharmacopsychiatry on general and comparative efficacy and effectiveness of antidepressants in the acute treatment of depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 262:13–22PubMedCrossRef
Baldwin DS (2003) Recurrent brief depression. Psychol Med 33:383–386PubMedCrossRef
Baldwin RC (2005) Is vascular depression a distinct sub-type of depressive disorder? A review of causal evidence. Int J Geriatr Psychiatry 20:1–11PubMedCrossRef
Baldwin RC, Gallagley A, Gourlay M et al (2006) Prognosis of late life depression: a three-year cohort study of outcome and potential predictors. Int J Geriatr Psychiatry 21:57–63PubMedCrossRef
Ballard ED et al (2014) Improvement in suicidal ideation after ketamine infusion: relationship to reductions in depression and anxiety. J Pschiatr Res 58:161–166CrossRef
Banerjee S, Hellier J, Dewey M et al (2011) Sertraline or mirtazapine for depression in dementia (HTA-SADD): a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 378:403–411PubMedCrossRef
Bär K, Brehm S, Böttger M et al (2005) Pain perception in major depression depends on pain modality. Pain 117:97–103PubMedCrossRef
Barbee J, Conrad E, Jamhour N (2004) The effectiveness of olanzapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 65:975–981PubMedCrossRef
Barbui C, Hotopf M (2001) Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 178:129–144PubMedCrossRef
Barbui C, Percudani M, Hotopf M (2003) Economic evaluation of antidepressive agents: a systematic critique of experimental and observational studies. J Clin Psychopharmacol 23:145–154PubMedCrossRef
Barbui C, Guaiana G, Hotopf M (2004) Amitriptyline for inpatients and SSRIs for outpatients with depression? Systematic review and meta-regression analysis. Pharmacopsychiatry 37:93–97PubMedCrossRef
Barbui C, Esposito E, Cipriani A (2009) Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of suicide: a systematic review of observational studies. CMAJ 180:291–297PubMedPubMedCentralCrossRef
Bares M, Novak T, Kopecek M et al (2010) Antidepressant monotherapy and combination of antidepressants in the treatment of resistant depression in current clinical practice: a retrospective study. Int J Psychiatry Clin Pract 14:303–308PubMedCrossRef
Barone P, Poewe W, Albrecht S (2010) Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 9:573–580PubMedCrossRef
Barton DA, Esler MD, Dawood T, Lambert EA et al (2008) Elevated brain serotonin turnover in patients with depression: effect of genotype and therapy. Arch Gen Psychiatry 65:38–46PubMedCrossRef
Barton YA, Miller L, Wickramaratne P et al (2013) Religious attendance and social adjustment as protective against depression: a 10-year prospective study. J Affect Disord 146:53–57PubMedCrossRef
Bartz J, Berger C, Thome J et al (2015) Psychomotor dysfunction in depression. Pharmacopsychiatry 48:224–225CrossRef
Bauer M (2016) Neurobiologie und Therapie depressiver Erkrankungen, 5. Aufl. Uni-Med, Bremen
Bauer M, Dopfmer S (1999) Lithium augmentation in treatment-resistant depression. Meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 19:427–434PubMedCrossRef
Bauer M, Berghöfer A, Adli M (Hrsg) (2005) Akute und therapieresistente Depressionen, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York
Bauer M, Tharmanathan P, Volz HP et al (2009) The effect of venlafaxine compared with other antidepressants and placebo in the treatment of major depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 259:172–185PubMedCrossRef
Bauer M, El-Khalili N, Datto C et al (2010) A pooled analysis of two randomized placebo-controlled studies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder. J Affect Disord 127:19–30PubMedCrossRef
Bauer M, Whybrow P, Angst J et al (2013a) World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorders. Update. World J Biol Psychiatry 3:5–43CrossRef
Bauer M, Whybrow P, Angst J et al (2013b) World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 2: maintenance treatment of major depressive disorder and treatment of chronic depressive disorders and subtreshold depressions. World J Biol Psychiatry 3:69–86CrossRef
Baumann P (1996) Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31:444–469PubMedCrossRef
Baumeister H, Höfler M, Jacobi F et al (2004) Psychische Störungen bei Patienten mit muskuloskelettalen und kardiovaskulären Erkrankungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Z Klin Psychol Psychother 33:33–41CrossRef
Baumeister H, Hutter N, Bengel J (2012) Psychological and pharmacological interventions for depression in patients with diabetes mellitus and depression. Cochrane Database Syst Rev 12:CD008381PubMed
Baynes D, Mulholland C, Cooper SJ et al (2000) Depressive symptoms in stable chronic schizophrenia: prevalence and relationship to psychopathology and treatment. Schizophr Res 45:47–56PubMedCrossRef
Beblo T, Lautenbacher S (Hrsg) (2006) Neuropsychologie der Depression. Hogrefe, Göttingen
Bech P (2005) Social functioning: should it become an endpoint in trials of antidepressants? CNS Drugs 19:313–324PubMedCrossRef
Beck JS (2013) Praxis der Kognitiven Verhaltenstherapie, 2. Aufl. Beltz, Göttingen
Beck AT, Rush AJ, Shaw BF et al (1996) Kognitive Therapie der Depression. PVU, Weinheim
Beesdo K et al (2010) Incidence and risk patterns of anxiety and depressive disorders and categorization of generalized anxiety disorder. Arch Gen Pschiatry 67:47–57CrossRef
Benazzi F (2003) How could antidepressants worsen unipolar depression? Psychother Psychosom 72:107–108PubMedCrossRef
Benedetti G (1987) Analytische Psychotherapie der affektiven Psychosen. In: Kisker KP, Lauter H, Meyer J-E et al (Hrsg) Psychiatrie der Gegenwart. Bd 5 Affektive Psychosen. Springer, Berlin/Heidelberg/New York, S 369–385CrossRef
Benedetti F, Bernasconi A, Pontiggia A (2006) Depression and neurological disorders. Curr Opin Psychiatry 19:14–18PubMedCrossRef
Benkert O, Hippius H et al (2015) Psychiatrische Pharmakotherapie, 10. Aufl. Springer, Heidelberg/Berlin
Berger T (2015) Internetbasierte Interventionen bei psychischen Störungen. Hogrefe, Göttingen
Berger M, Brakemeier EL, Klesse C, Schramm E (2009) Depressive Störungen. Stellenwert psychotherapeutischer Verfahren. Nervenarzt 80:540–555PubMedCrossRef
Berlim MT, Turecki G (2007) What is the meaning of treatment resistant/refractory major depression (TRD)? A systematic review of current randomized trials. Eur Neuropsychopharmacol 17:696–707PubMedCrossRef
Berlim MT, Van den Eynde F, Tovar-Perdomo S et al (2014) Augmenting antidepressant with deep transcranial magnetic stimulation (DTMS) in treatment-resistant major depression. World J Biol Psychiatry 15: 570–8
Bernard H, MacKenzie K (1994) Basics of group psychotherapy. Guilford, New York
Bernstein I, Rush AJ, Yonkers K et al (2008) Symptom features of postpartum depression: are they distinct? Depress Anxiety 25:20–6. doi:10.1002/da.20276
Bet PM, Hugtenburg JG, Penninx BWJH et al (2013) Side effects of antidepressants during long-term use in a naturalistic setting. Eur Neuropsychopharmacol 23:1443–1451PubMedCrossRef
Bhuvaneswar CG, Baldessarini RJ, Harsh VL et al (2009) Adverse endocrine and metabolic effects of psychotropic drugs: selective clinical review. CNS Drugs 23:1003–1021PubMedCrossRef
Bielski RJ, Friedel O (1976) Prediction of tricyclic antidepressant response. Arch Gen Psychiatry 33:1479–1489PubMedCrossRef
Bienvenu OJ, Davydow DS, Kendler KS (2011) Psychiatric ‚diseases‘ versus behavioral disorders and degree of genetic influence. Psychol Med 41:33–40PubMedCrossRef
Biesheuvel-Leliefeld KE, Kok GD, Bockting CL et al (2015) Effectiveness of psychological interventions in preventing recurrence of depressive disorder: meta-analysis and meta-regression. J Affect Disord 174:400–410PubMedCrossRef
Binder EB, Künzel HE, Nickel T, Kern N et al (2009) HPA-axis regulation at in-patient admission is associated with antidepressant therapy outcome in male but not in female depressed patients. Psychoneuroendocrinol 34:99–109CrossRef
Birkenhäger T, Pluijms E, Lucius S (2003) ECT response in delusional versus non-delusional depressed inpatients. J Affect Disord 74:191–195PubMedCrossRef
Bjerkenstedt L, Edman G, Alken R et al (2005) Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255:40–47PubMedCrossRef
Blacker D (1996) Maintenance treatment of major depression: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 4:1–9PubMedCrossRef
Blazer DG, Steffens DC (2015) Depressive disorders. In: Steffens DC, Blazer DG, Thakur ME (Hrsg) Textbook of geriatric psychiatry, 5. Aufl. American Psychiatric Association Publishing, Arlington, S 243–282
Blier P (2013) Neurotransmitter targeting in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 74:19–24PubMedCrossRef
Blier P (2014) Ration site-directed pharmacotherapy for major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 17:997–1008PubMedCrossRef
Blier P, Gobbi G, Turcotte JE et al (2009) Mirtazapine and paroxetine in major depression: a comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol 19:457–465PubMedCrossRef
Bock JO, Brettschneider C, Weyerer S et al (2016) Excess health care costs of late-life depression – REsults of the AgeMooDe study. J Affect Disord 199:139–47
Bockting CL, Schene AH, Spinhoven P et al (2005) Preventing relapse/recurrence in recurrent depression with cognitive therapy: a randomized controlled trial. J Consult Clin Psychol 73:647–657PubMedCrossRef
Bockting C, Spinhoven P, Koeter M et al (2006) Prediction of recurrence in recurrent depression and the influence of consecutive episodes on vulnerability for depression: a 2-year prospective study. J Clin Psychiatry 67:747–755PubMedCrossRef
Bockting CLH, Spinhoven P, Wouters LF et al (2009) Long-term effects of preventive cognitive therapy in recurrent depression: a 5.5-year follow-up study. J Clin Psychiatry 70:1621–1628PubMedCrossRef
Böker H, Himmighoffen H (2013) Evidenzbasierte psychodynamische Ansätze in der Behandlung depressiver Störungen. In: Freitag CM, Barocka A, Fehr C, Grube M, Hampel H (Hrsg) Depressive Störungen über die Lebensspanne. Kohlhammer, Stuttgart, S 137–170
Böker H, Budischewski K, Eppel A et al (2000) Selbstkonzept und Objektbeziehungen bei Patienten mit affektiven Störungen. Repertory-grid technique. Psychother Psychosom Med Psychol 50:328–334PubMedCrossRef
Bond M (2006) Psychodynamic psychotherapy in the treatment of mood disorders. Curr Opin Psychiatry 19:40–43PubMedCrossRef
Bonelli R, Dew RE, Koenig HG et al (2012) Religious and spiritual factors in depression: review and integration of the research. Depress Res Treat 2012:962860PubMedPubMedCentral
Bonnet U (2003) Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 9:97–140PubMedCrossRef
Borges S, Chen YF, Laughren TP et al (2014) Review of maintenance trials for major depressive disorder: a 25-year perspective form the US Food and Drug Administration. J Clin Psychiatry 75:205–214PubMedCrossRef
Bottlender R, Möller H (2005) Unzureichende Therapieresponse während der stationären Behandlung: Einflussfaktoren und Bedeutung für den Ein-Jahres-Verlauf depressiv erkrankter Patienten. Nervenheilk 24:397–401
Boulle F, van den Hove DL, Jakob SB et al (2012) Epigenetic regulation of the BDNF gene: implications for psychiatric disorders. Mol Psychiatry 17:584–596PubMedCrossRef
Boyce RD, Hanlon JT, Karp JF et al (2012) A review of the effectiveness of antidepressant medications for depressed nursing home residents. J Am Med Dir Assoc 13:326–331PubMedCrossRef
Boylan K, Romero S, Birmaher B (2007) Psychopharmacologic treatment of pediatric major depressive disorder. Psychopharmacology (Berl) 191:27–30CrossRef
Bracht T, Linden D, Keedwell P (2015) A review of white matter microstructure alterations of pathways of the reward circuit in depression. J Affect Disord 187:45–53PubMedCrossRef
Bradvik L, Mattisson C, Bogren M et al (2007) Long-term suicide risk if depression in the Lundby cohort 1947–1997 – severity and gender. Acta Psychiatr Scand 117:185–191CrossRef
Brakemeier EL, Normann C (2012) Praxisbuch CBASP. Behandlung chronischer Depressionen. Beltz, Weinheim
Bratek A, Zawade K, Beil-Gawelczyk J et al (2015) Depressiveness, symptoms of anxiety and cognitive dysfunctions in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): possible associations with inflammation markers: a pilot study. J Neural Transm 122(Suppl 1):83–91CrossRef
Breen R, Thornhill JT (1998) Noncompliance with medication for psychiatric disorders. Reasons and remedies. CNS Drugs 9:457–471CrossRef
Breidert M, Hofbauer K (2009) Placebo: Missverständnisse und Vorurteile. Dtsch Ärztebl 106:751–755
Breitenstein B, Scheuer S, Brückl TM et al (2015) Association of ABCB1 gene variants, plasma antidepressant concentration, and treatment response: results from a randomized clinical study. J Psychiatr Res 73:86–95PubMedCrossRef
Bridle C, Spanjers K, Patel S et al (2012) Effect of exercise on depression severity in older people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Psychiatry 201:180–185PubMedCrossRef
Brieger P, Marneros A (1995) Das Dysthymiekonzept. Aktuelles und Geschichtliches – Ein Überblick. Fortschr Neurol Psychiat 63:411–420PubMedCrossRef
Bronisch T, Sulz SKD (Hrsg) (2015) Therapeutische Beziehung. CIP-Medien, München
Brown GW (1997) A psychosocial perspective and the aetiology of depression. In: Honig A, Van Praag HM (Hrsg) Depression: neurobiological, psychopathological and therapeutic advances. Wiley, Chichester, S 343–364
Brown GW, Harris T (1978) Social origins of depression. Tavistock, London
Brown G, Harris T, Hepworth C (1994) Life-events and endogenous depression. Arch Gen Psychiatry 51:525–534PubMedCrossRef
Browne G, Steiner M, Roberts J et al (2002) Sertraline and/or interpersonal psychotherapy for patients with dysthymic disorder in primary care: 6-month comparison with longitudinal 2-year follow-up of effectiveness and costs. J Affect Disord 68:317–330PubMedCrossRef
Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S et al (2002) The role of noradrenaline and selective noradrenaline reuptake inhibition in depression. Eur Neuropsychopharmacol 12:461–475PubMedCrossRef
Bschor T (2002) Larvierte Depression: Aufstieg und Fall einer Diagnose. Psychiatr Prax 29:207–210PubMedCrossRef
Bschor T, Berghöfer A, Ströhle A et al (2002) How long should the lithium augmentation strategy be maintained? A 1-year follow-up of a placebo-controlled study in unipolar refractory major depression. J Clin Psychopharmacol 22:427–430PubMedCrossRef
Bschor T, Bauer M, Adli M (2014) Chronische und therapieresistente Depression. Dtsch Arztebl Int 111:766–776PubMedPubMedCentral
Bubl E, Kern E, Ebert D et al (2015) Retinal dysfunction of contrast processing in major depression also apparent in cortical activity. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 265:343–350PubMedCrossRef
Buckley N, McManus P (2002) Fatal toxicity of serotonergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data. BMJ 325:1332–1337PubMedPubMedCentralCrossRef
Bühler K, Eitel I (2009) Unterschiede in psychovulnerablen und psychoprotektiven Faktoren bei Depressiven. Nervenheilkunde 28:643
Bunney BG, Bunney WE (2013) Mechanisms of rapid antidepressant effects of sleep deprivation therapy: clock genes an circadian rhythms. Biol Psychiatry 73:1164–1171PubMedCrossRef
Bunney BG, Li JZ, Walsh DM et al (2015) Circadian dysregulation of clock genes: clues to rapid treatments in major depressive disorder. Mol Psychiatry 20:48–55PubMedCrossRef
Buoli M, Cumerlato Melter C, Caldiroli A, Altamura AC (2015) Are antidepressants equally effective in the long-term treatment of major depressive disorder ? Hum Psychopharmacol 30:21–27PubMedCrossRef
Busch MA, Maske UE, Ryl L et al (2013) Prävalenz von depressiver Symptomatik und diagnostizierter Depression bei Erwachsenen in Deutschland. Ergebnisse der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1). Bundesgesundheitsbl 56:733–739CrossRef
Byrne S, Rothschild A (1998) Loss of antidepressant efficacy during maintenance therapy: possible mechanisms and treatments. J Clin Psychiatry 59:279–288PubMedCrossRef
Cameron IM, Reid IC, Mac Gillivray SA (2014) Efficacy and tolerability of antidepressants for sub-threshold depression and for mild major depressive disorder. J Affect Disord 166:48–58PubMedCrossRef
Campbell S, Marriott M, Nahmias C et al (2004) Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 161:598–607PubMedCrossRef
Carragher N, Adamson G, Bunting B, McCAnn S (2009) Subtypes of depression in a nationally representative sample. J Affect Disord 113:88–99PubMedCrossRef
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J et al (2016) Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: a open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. doi:10.1016/S2215-0366(16)30065-7
Carroll BJ, Feinberg M, Greden JF et al (1981) A specific laboratory test for the diagnosis of melancholia. Arch Gen Psychiatry 38:15–22PubMedCrossRef
Cassano G, Jori M (2002) Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg in major depression: a randomised, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 17:27–32PubMedCrossRef
Cassano GB, Benvenuti A, Miniati M et al (2009) The factor structure of lifetime depressive spectrum in patients with unipolar depression. J Affect Disord 115:87–99PubMedCrossRef
Castrèn E, Hen R (2013) Neuronal plasticity and antidepressant actions. Trends Neurosci 36:259–267PubMedPubMedCentralCrossRef
Chan YY, Lo WY, Yang SN et al (2015) The benefit of combined acupuncture and antidepressant medication for depression: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 176:106–117PubMedCrossRef
Chapman D, Whitfield C, Felitti V et al (2004) Adverse childhood experiences and the risk of depressive disorders in adulthood. J Affect Disord 82:217–225PubMedCrossRef
Charney D, Heninger G, Sternberg D et al (1982) Adrenergic receptor sensitivity in depression. Arch Gen Psychiatry 39:290–294PubMedCrossRef
Chollet F, Tardy J, Albucher JF et al (2011) Fluoxetine in motor recovery of patients with acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 10:123–130PubMedCrossRef
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al (2009) Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 373:746–758PubMedCrossRef
Clayton P, Grove W, Coryell W et al (1991) Follow-up and family study of anxious depression. Am J Psychiatry 148:1512–1517PubMedCrossRef
Cloninger C, Svrakic D, Przybeck T (2006) Can personality assessment predict future depression? A twelve-month follow-up of 631 subjects. J Affect Disord 92:35–44PubMedCrossRef
Coelho HF, Boddy K, Ernst E (2008) Massage therapy for the treatment of depression: a systematic review. Int J Clin Pract 62:325–333PubMedCrossRef
Coenen VA, Amtage F, Volkmann J et al (2015) Tiefe Hirnstimulation bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Dtsch Ärztebl 112:31–32
Cohen L, Altshuler L, Harlow B et al (2006a) Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 295:499–507PubMedCrossRef
Cohen L, Soares CN, Vitonis AF et al (2006b) Risk for new onset of depression during the menopausal transition: the Harvard study of moods and cycles. Arch Gen Psychiatry 63:385–390PubMedCrossRef
Cohrs S, Rodenbeck A, Hornyak M et al (2008) Restless-legs-Syndrom, periodische Gliedmaßenbewegungen im Schlaf und Psychopharmakologie. Nervenarzt 79:1263–1272PubMedCrossRef
Cole MG, Bellavance F (1997) The prognosis of depression in old age. Am J Geriatr Psychiatry 5:4–14PubMedCrossRef
Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum (CIPS) (2015) Internationale Skalen für Psychiatrie, 6. Aufl. Hogrefe, Göttingen
Comijs HC, Nieuwesteeg J, Kok R et al (2015) The two-year course of late-life depression; results from the Netherlands study of depression in older persons. BMC Psychiatry 15:20PubMedPubMedCentralCrossRef
Cooney GM, Dwan K, Greig CA et al (2013) Exercise for depression. Cochrane Database Syst Rev 9:CD004366
Copeland J, Beekman A, Braam A et al (2004) Depression among older people in Europe: the EURODEP studies. World Psychiatry 3:45–49PubMedPubMedCentral
Coppen A (1967) The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry 131:1237–1264CrossRef
Corruble E, Ginestet D, Guelfi J (1996) Comorbidity of personality disorder and unipolar major depression. A review. J Affect Disord 37:157–170PubMedCrossRef
Courtet P, Oliè E (2012) Circadian dimension and severity of depression. Eur Neuropsychopharmacol 22:476–481CrossRef
Croom KF, Perry CM, Plosker GL (2009) Mirtazapine: a review of its use in major depression and other psychiatric disorders. CNS Drugs 23:427–452PubMedCrossRef
Cuijpers P, van Straten A, Adersson G et al (2008a) Psychotherapy for depression in adults: a meta-analysis of comparative outcome studies. J Consult Clin Psychol 76:909–922PubMedCrossRef
Cuijpers P, van Straten A, van Oppen P, Andersson G (2008b) Are psychological and pharmacological interventions equally effective in the treatment of adult depressive disorders? A meta-analysis of comparative studies. J Clin Psychiatry 69:1675–1685PubMedCrossRef
Cuijpers P, Dekker J, Hollon SD, Andersson G (2009a) Adding psychotherapy to pharmacotherapy in the treatment of depressive disorders in adults: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 70:1219–1229PubMedCrossRef
Cuijpers P, van Straten A, Smit F, Andersson G (2009b) Is psychotherapy for depression equally effective in younger and older adults? A meta-regression analysis. Int Psychogeriatr 21:16–24PubMedCrossRef
Cuijpers P, Berking M, Andersson G et al (2013a) A meta-analysis of cognitive-behanioural therapy for adult depression, alone and in comparison with other treatments. Can J Psychiatry 58:376–385PubMedCrossRef
Cuijpers P, Sijbrandij M, Koole SL et al (2013b) The efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in treating depressive and anxiety disorders: a meta-analysis of direct comparisons. World Psychiatry 12:137–148PubMedPubMedCentralCrossRef
Cuijpers P, Turner EH, Koole SL et al (2014) What is the threshold for al clinically relevant effect? The case of major depressive disorders. Depress Anxiety 31:374–378PubMedCrossRef
Cuijpers P, Sijbrandij M, Koole SL et al (2014) Adding psychotherapy to antidepressant medication in depression and anxiety disorders: a meta-analysis. World Psychiatry 13:56–67
Cuijpers P, Karyotaki E, Andersson G et al (2015) The effects of blinding on the outcomes of psychotherapy and pharmacotherapy for adult depression: a meta-analysis. Eur Psychiatry 30:685–693PubMedCrossRef
Da Silva J, Goncalves-Pereira M, Xavier M et al (2013) Affective disorders and risk of developing dementia: systematic review. Br J Psychiatry 202:177–186PubMedCrossRef
Daban C, Martinez-Aran A, Cruz N et al (2008) Safety and efficacy of vagus nerve stimulation in treatment.resistant depression. A systematic review. J Affect Disord 110:1–15PubMedCrossRef
Dalton S, Johansen C, Mellemkjaer L et al (2003) Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 163:59–64PubMedCrossRef
Danish University Antidepressant Group (1990) Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 18:289–299CrossRef
Danish University Antidepressant Group (1993) Moclobemide: a reversible MAO-A-inhibitor showing weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 28:105–116CrossRef
Dannlowski U, Konrad C, Arolt V, Suslow T (2010) Neurogenetik emotionaler Prozesse. Neuroimaging-Befunde als Endophänotypen der Depression. Nervenarzt 81:24–31PubMedCrossRef
Dash S, Clarke G, Berk M (2015) The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression. Curr Opin Psychiatry 28:1–6PubMedCrossRef
Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E (2008) Major depression and comorbid substance use disorders. Curr Opin Psychiatry 21:14–18PubMedCrossRef
De Diego-Adelino J, Portella MJ, Puigdemont D et al (2010) A short duration of untreated illness (DUI) improves response outcomes in first-depressive episodes. J Affect Disord 120:221–225PubMedCrossRef
De Hert M, Dekker JM, Wood D et al (2010) Eine Konsensus-Erklärung der European Psychiatric Association (EPA) zu kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes bei Patienten mit einer schweren psychischen Erkrankung. Unterstützt von der European Association for the Study of Diabetes (EASD) und der European Society of Cardiology (ESC). Psychopharmakotherapie 17:3–13
De Jonghe F, Kool S, van Aalst G et al (2001) Combining psychotherapy and antidepressants in the treatment of depression. J Affect Disord 64:217–229PubMedCrossRef
De Jong-Meyer R, Hautzinger M, Kühner C, Schramm E (2007) Evidenzbasierte Leitlinie zur Psychotherapie Affektiver Störungen. Hogrefe, Göttingen
De Kloet E, Joels M, Holsboer F (2005) Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat Rev Neurosci 6:463–475PubMedCrossRef
De Lima M, Hotopf M (2003) Benefits and risks of pharmacotherapy for dysthymia: a systematic appraisal of the evidence. Drug Saf 26:55–64PubMedCrossRef
De Maat S, Dekker J, Schoevers RA, de Jonghe F (2006) Relative efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in the treatment of depression. J Affect Disord 64:217–229
De Maat S, Dekker J, Schoevers R et al (2007) Relative efficacy of psychotherapy and combined therapy in the treatment of depression: a meta-analysis. Eur Psychiatry 22:1–8PubMedCrossRef
De Maat S, Dekker J, Schoevers R et al (2008) Short psychodynamic supportive psychotherapy, antidepressants, and their combination in the treatment of major depression: a mega-analysis based on three randomized clinical trials. Depress Anxiety 25:565–574PubMedCrossRef
Degner D, Grohmann R, Rüther E (2010) Unerwünschte Wirkungen/Nebenwirkungen. In: Riederer P, Laux G (Hrsg) Grundlagen der Neuro-Psychopharmakologie. Springer, Wien/New York, S 391–403CrossRef
Del Re AC, Spielmans GI, Flückiger C et al (2013) Efficacy of new generation antidepressants: differences seem illusory. PLoS One 8:e63509PubMedPubMedCentralCrossRef
Demyttenaere K (2014) Affect modulation, functioning, and depression. Medicographia 36(4):441
Denton WH, Golden RN, Walsh SR (2003) Depression, marital discord, and couple therapy. Curr Opin Psychiatry 16:29–34CrossRef
DeRubeis RJ, Hollon SD, Amsterdam JD et al (2005) Cognitive therapy vs medications in the treatment of moderate to severe depression. Arch Gen Psychiatry 62:409–416PubMedCrossRef
DeRubeis RJ, Siegle GJ, Hollon SO (2008) Cognitive therapy versus medication for depression: treatment outcomes and neural mechanisms. Nat Rev Neurosci 9:788–796PubMedPubMedCentralCrossRef
Devarajan S, Dursun S (2000) Citalopram plus reboxetine in treatment-resistant depression. Can J Psychiatry 45:489–490PubMedCrossRef
DGN (Hrsg)(2016) S3-Leitlinie Idiopathisches Parkinson-Syndrom. Berlin
DGPPN, BÄK, KBV, AWMF, AkdÄ, BPtK, BApK, DAGSHG, DEGAM, DGPM, DGPs, DGRW (Hrsg) für die Leitliniengruppe Unipolare Depression*.S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression-Langfassung, 2. Aufl., Version 1, November 2015. www.​depression.​versorgungsleitl​inien.​de. Zugegriffen am 30.11.2015. doi:10.6101/AZQ/000262
Dhir A (2017) Investigational drugs for treating major depressive disorder. Expert Opin Invest Drugs 26:9–24
Dilsaver S, Greden J, Snider R (1987) Antidepressant withdrawal syndromes: phenomenology and physiology. Int Clin Psychopharmacol 2:1–19PubMedCrossRef
Dimmock P, Wyatt K, Pea J (2000) Efficacy of selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet 356:1131–1136PubMedCrossRef
Dinan TG (2001) Psychoneuroendocrinology of mood disorders. Curr Opin Psychiatry 14:51–55CrossRef
Dinan TG, Stanton C, Cryan JF (2013) Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry 74:720PubMedCrossRef
Djernes J (2006) Prevalence and predictors of depression in populations of elderly: a review. Acta Psychiatr Scand 113:372–387PubMedCrossRef
Dodd S, Horgan D, Malhi G et al (2005) To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy. J Affect Disord 89:1–11PubMedCrossRef
Dohmen C, Garlip G, Sitzer M et al (2006) Post-stroke-Depression. Fortschr Neurol Psychiat 74:257–262PubMedCrossRef
Donoghue J, Tylee A (1996) The treatment of depression: prescribing patterns of antidepressants in primary care in the UK. Br J Psychiatry 168:164–168PubMedCrossRef
Drevets W (2000) Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiatry 48:813–829PubMedCrossRef
Driessen E, Van HL, Don FJ et al (2013) The efficacy of cognitive-behavioral therapy and psychodynamic therapy in the outpatient treatment of major depression: a randomized clinical trial. Am J Psychiatry 170:1041–1050PubMedCrossRef
Driessen E, Hegelmaier LM, Abbass AA et al (2015a) The efficacy of short-term psychodynamic psychotherapy for depression: a meta-analysis update. Clin Psychol Rev 42:1–15PubMedCrossRef
Driessen E, Holon SD, Bockting LH et al (2015b) Does publication bias inflate the apparent efficacy of psychological treatment for major depressive disorder? A systematic review and meta-analysis of US National Institutes of Health-Funded Trials. PLoS One 10:e0137864. doi:10.1371/journal.pone.0137864PubMedPubMedCentralCrossRef
Duman R (2004) Role of neurotrophic factors in the etiology and treatment of mood disorders. Neuromolecular Med 5:11–25PubMedCrossRef
Duman RS, Monteggia LM (2006) A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry 59:116–1127CrossRef
Dupuy JM, Ostacher MJ, Huffmann J et al (2011) A critical review of pharmacotherapy for major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 14:1417–1431PubMedCrossRef
Eberhard-Gran M, Eskild A, Opjordsmoen S (2006) Use of psychotropic medications in treating mood disorders during lactation: practical recommendations. CNS Drugs 20:187–198PubMedCrossRef
Ebert D, Lammers CH (1997) Das zentrale dopaminerge System und die Depression. Nervenarzt 68:545–555PubMedCrossRef
Egede LE (2007) Major depression in individuals with chronic medical disorders: prevalence, correlates and association with health resource utilization, lost productivity and functional disability. Gen Hosp Psychiatry 29:409–416PubMedCrossRef
Ehrenthal JC, Herrmann-Lingen C, Fey M, Schauenburg H (2010) Altered cardiovascular adaptability in depressed patients without heart disease. World J Biol Psychiatry 11:586–593PubMedCrossRef
Eker C, Gonul AS (2010) Volumetric MRI studies of the hippocampus in major depressive disorder: meanings of inconsistency and directions for future research. World J Biol Psychiatry 11:19–35PubMedCrossRef
Ekers D, Richards D, Gilbody S (2007) A meta-analysis of randomized trials of behavioural treatment of depression. Psychol Med 38:611–623PubMed
Ekman M, Granström O, Omèrov S et al (2013) The societal cost of depression: evidence from 10,000 Swedish patients in psychiatric care. J Affect Disord 150:790–797PubMedCrossRef
Elbau I, Ising M, Uhr M et al (2015) Thyroid disorders are associated with impaired response to psychopharmacological treatment of major depression. Pharmacopsychiatry 48:223–252CrossRef
Elhwuegi A (2004) Central monoamines and their role in major depression. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 28:435–451CrossRef
Elkin I, Shea T, Watkins JT et al (1989) National institute of mental health treatment of depression collaborative research program. General effectiveness of treatments. Arch Gen Psychiatry 46:971–982PubMedCrossRef
Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA et al (1998) Fluoxetine in child and adolescent depression: acute and maintenance treatment. Depress Anxiety 7:32–39PubMedCrossRef
Even C, Schröder CM, Friedman S, Rouillon F (2008) Efficacy of light therapy in non-seasonal depression: a systematic review. J Affect Disord 108:11–23PubMedCrossRef
Fabbri C, Hosak L, M=F6ssner R et al (2017) Consensus paper of the WFSBP Tsk Force on Genetics: Genetics, epigenetics and gene expression markers of major depressive disorder and antidepressant response. World J Biol Psychiatry 18, in press
Fam J, Rush AJ, Haaland B et al (2013) Visual contrast sensitivity in major depressive disorder. J Psychosom Res 75:83–86PubMedCrossRef
Fava M (2000) New approaches to the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 61(Suppl 1):26–32PubMed
Fava G (2003a) Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course of depression? J Clin Psychiatry 64:123–133PubMedCrossRef
Fava M (2003b) Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 53:649–659PubMedCrossRef
Fava GA, Ruini C (2003) Development and characteristics of a well-being enhancing psychotherapeutic strategy. Well-being therapy. J Behav Ther Exp Psychiatry 34:45–63PubMedCrossRef
Fava M, Rush AJ (2006) Current status of augmentation and combination treatments for major depressive disorder: a literature review and a proposal for a novel approach to improve practice. Psychother Psychosom 75:139–153PubMedCrossRef
Fava GA, Rafanelli C, Grandi S et al (2004) Six-year outcome of cognitive behavior therapy for prevention of recurrent depression. Am J Psychiatry 161:1872–1876PubMedCrossRef
Fava M, Graves L, Benazzi F et al (2006) A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 67:1754–1759PubMedCrossRef
Fawcett J, Kravitz H (1983) Anxiety syndromes and their relationship to depressive illness. J Clin Psychiatry 44:8–11PubMed
Fegert J, Janhsen K, Böge I (2006) Medikamentöse Behandlung der Depression im Kindes- und Jugendalter. Was tun angesichts multipler Warnhinweise gegen SSRI und SNRI? Psychopharmakotherapie 13:84–94
Feijo de Mello M, de Jesus Mari J, Bacaltchuk J et al (2005) A systematic review of research findings on the efficacy of interpersonal therapy for depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 255:75–82CrossRef
Fekadu A, Wooderson SC, Donaldson C et al (2009) A multidimensional tool to quantify treatment resistance in depression: the Maudsley Staging Method. J Clin Psychiatry 70:177–184PubMedCrossRef
Fergusson D, Doucette S, Glass KC et al (2005) Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic of randomised controlled trials. BMJ 330:396PubMedPubMedCentralCrossRef
Fergusson DM, Boden JM, Horwood LJ (2009) Tests of causal links between alcohol abuse or dependence and major depression. Arch Gen Psychiatry 66:260–266PubMedCrossRef
Ferrari AJ, Charlson FJ, Norman RE et al (2013) Burden of depressive disorders by Country, sex, age, and year: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLoS Med 10:e1001547PubMedPubMedCentralCrossRef
Fiedler P, Backenstraß M, Kronmüller K et al (1998) Eheliche Interaktion und das Rückfallrisiko depressiver Patienten – Eine Strukturanalyse ehelicher Beziehungsmuster mittels SASB. Verhaltenstherapie 8:4–13CrossRef
Fiske A, Wetherell JL, Gatz M (2009) Depression in older adults. Annu Rev Clin Psychol 5:363–389PubMedPubMedCentralCrossRef
Flanagan RJ (2008) Fatal toxicity of drugs used in psychiatry. Hum Psychopharmacol 23(Suppl 1):43–51PubMedCrossRef
Flint AJ, Rifat SL (1997) The effect of treatment on the two-year course of late-life depression. Br J Psychiatry 170:268–272PubMedCrossRef
Flint J, Cuijpers P, Horder J et al (2015) Is there an excess of signifant findings in published studies of psychotherapy for depression? Psychol Med 45:439–446PubMedCrossRef
Fogel J, Eaton W, Ford D (2006) Minor depression as a predictor of the first onset of major depressive disorder over a 15-year follow-up. Acta Psychiatr Scand 113:36–43PubMedCrossRef
Folkerts H, Eser D, Baghai T (2005) Elektrokrampftherapie. In: Bauer M, Berghöfer A, Adli M (Hrsg) Akute und therapieresistente Depressionen, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York, S 347–371CrossRef
Fonagy P (2015) The effectiveness of psychodynamic psychotherapies: an update. World Psychiatry 14:137–150PubMedPubMedCentralCrossRef
Fonagy P, Rost F, Carlyle JA et al (2015) Pragmatic randomized controlled trial of long-term psychoanalytic psychotherapy for treatment-resistant depression: the Tavistock Adult Depression Study (TADS). World Psychiatry 14:312–21
Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS et al (2009) Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 58:367–378PubMedCrossRef
Forneris CA, Nussbaumer B, Kaminski-Hartenthaler A et al (2015) Psychological therapies for preventing seasonal affective disorder. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011270. doi:10.1002/14651858.CD011270.pub2
Fountoulakis K, Kantartzis S, Siamouli M et al (2006) Peripheral thyroid dysfunction in depression. World J Biol Psychiatry 7:131–137PubMedCrossRef
Fountoulakis KN, Veroniki AA, Siamouli M et al (2013) No role for initial severity on the efficacy of antidepressants: results of a multi-meta-analysis. Ann Gen Psychiatry 12:26PubMedPubMedCentralCrossRef
Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD et al (2010) Antidepressant drug effects and depression severity. A patient- level meta-analysis. JAMA 303:47–53PubMedPubMedCentralCrossRef
Frampton JE, Plosker GL (2007) Duloxetine: a review of its use in the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs 21:581–609PubMedCrossRef
Franchini L, Gasperini M, Perez J et al (1998) Dose-response efficacy of paroxetine in preventing depressive recurrences: a randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 59:229–232PubMedCrossRef
Frank AG, Frank E (2008) Chronobiology of the core symptoms of depression. Medicographia 30:30–34
Frank E, Kupfer D, Perel J et al (1990) Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 47:1093–1099PubMedCrossRef
Frank E, Kupfer DJ, Perel JM et al (1993) Comparison of full-dose versus half-dose pharmacotherapy in the maintenance treatment of recurrent depression. J Affect Disord 27:139–145PubMedCrossRef
Franklin G, Carson AJ, Welch KA (2015) Cognitive behavioural therapy for depression: systematic review of imaging studies. Acta Neuropsychiatr 30:1–14
Freeman MP, Mischoulon D, Tedeschini E et al (2010) Complementary and alternative medicine for major depressive disorder: a meta-analysis of patient characteristics, placebo response rates, and treatment outcomes relative to standard antidepressants. J Clin Psychiatry 71:682–688PubMedCrossRef
Freud S (1917) Trauer und Melancholie. In: Gesammelte Werke, Bd 10. Imago Publishing, London, S 428–446
Frieling H, Bleich S (2006) Tranylcypromine. New perspectives on an „old“ drug. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256:268–273PubMedCrossRef
Frieling H, Kahl KG, Hillemacher T (2012) Epigenetische Veränderungen bei affektiven Störungen. Nervenheilkunde 31:321–324
Frodl T, Meisenzahl E, Zetzsche T et al (2002) Hippocampal changes in patients with a first episode of major depression. Am J Psychiatry 159:1112–1118PubMedCrossRef
Frölich L, Hausner L (2015) Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva bei Demenzen. Nervenarzt 86:461–467PubMedCrossRef
Furu K, Kieler H, Haglund B et al (2015) Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects: population based cohort study and sibling design. BMJ 350(17):h1798PubMedPubMedCentralCrossRef
Furukawa T, Streiner D, Young L (2002) Antidepressant and benzodiazepine for major depression. Cochrane Database Syst Rev 1:CD00101
Furukawa TA et al (2008) Definitions of recovery and outcomes of major depression: results from a 10-year follow-up. Acta Psychiatr Scand 117:35–40PubMedPubMedCentral
Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ et al (2016) Placebo response rates in antidepressant trials: a systematic review of published and unpublished double-blind randomised controlles studies. Lancet Psychiatry 3:1059–66
Gahr M, Schönfeld-Lecuona C, Kölle MA et al (2013) Intoxications with the monoamine oxidase inhibitor tranylcypromine: an analysis of fatal and non-fatal events. Eur Neuropsychopharmacol 23:1364–1372PubMedCrossRef
Gahr M, Zeiss R, Lang D et al (2015) Risk of bleeding related to selective and non-selective serotonergic antidepressants: a case/non-case approach using data from two pharmaco-vigilance databases. Pharmacopsychiatry 48:19–24PubMed
Garnock-Jones KP (2014) Vortioxetine: a review of its use in major depressive disorder. CNS Drugs 28:855–874PubMedCrossRef
Garay RP, Zarate CA Jr, Cuarpeaud T et al (2017) Investigational drugs in recent clinical trials for treatment-resistant depression. Expert Rev Neurother doi: 10.1080/14737175.2017 1283217
Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC (2011) Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an update meta-analysis. Ann Intern Med 155:772–785PubMedCrossRef
Gastpar M (2013) Hypericum extract WS R 5570 for depression – anoverview. Int J Psychiatry Clin Pract 1:1–7CrossRef
Gaynes BN, Lloyd SW, Lux L et al (2014) Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 75:477–489PubMedCrossRef
Geddes J, Carney S, Davies C et al (2003) Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 361:653–661PubMedCrossRef
Gentile S (2005) The safety of newer antidepressants in pregnancy and breastfeeding. Drug Saf 28:137–152PubMedCrossRef
George M, Rush AJ, Marangell L (2005) A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 58:364–373PubMedCrossRef
Gerber AJ, Cocsis JH, Milrod BL et al (2011) A quality-based review of randomized controlled trials of psychodynamic psychotherapy. Am J Pschiatry 168:19–28CrossRef
Gibbons RD, Hooker G, Finkelman MD et al (2013) The Computerized Adaptive Diagnostic Test for Major Depressive Disorder (CAD-MDD): a screening tool for depression. J Clin Psychiatry 74:669–674PubMedPubMedCentralCrossRef
Gibiino S, Marsano A, Serretti A (2014) Specificity profile of venlafaxine and sertraline in major depression: meta regression of double-blind, randomized clinical trials. Int J Neuropsychopharmacol 17:1–8PubMedCrossRef
Giese-Davis J, Collie K, Rancourt KM et al (2011) Decrease in depression symptoms is associated with longer survival in patients with metastatic breast cancer: a secondary analysis. J Clin Oncol 29:413–420PubMedCrossRef
Giltay EJ, Enter D, Zitman FG et al (2012) Salivary testosterone: associations with depression, anxiety disorders, and antidepressant use in a large cohort study. J Psychosom Res 72:205–213PubMedCrossRef
Glen A, Johnson A, Shepherd M (1984) Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: a randomized, double-blind controlled trial. Psychol Med 14:37–50PubMedCrossRef
Gloaguen V, Cottraux J, Cucherat M, Blackburn I (1998) A meta-analysis of the effects of cognitive therapy in depressed patients. J Affect Disord 49:59–72PubMedCrossRef
Goldberg D (2010) New conceptualisations of mood and anxiety disorders. Die Psychiatrie 7:143–147
Goldstein DJ, Lu Y, Detke M et al (2004) Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 24:389–399PubMedCrossRef
Gotlib I, Krasnoperova E, Neubauer D et al (2004) Attentional biases for negative interpersonal stimuli in clinical depression. J Abnorm Psychol 113:127–135CrossRef
Grady MM, Stahl SM (2012) Practical guide for prescribing MAOIs: debunking myths and removing barriers. CNS Spectr 17:2–10PubMedCrossRef
Gragnoli C (2012) Depression and type 2 diabetes: cortisol pathway implication and investigational needs. J Cell Physiol 227:2318–2322PubMedCrossRef
Grawe K (1995) Grundriss einer allgemeinen Psychotherapie. Psychotherapeut 40:130–145
Grawe K, Donati R, Bernauer F (2001) Psychotherapie im Wandel – Von der Konfession zur Profession, 5. Aufl. Hogrefe, Göttingen
Greden JF (Hrsg) (2001) Treatment of recurrent depression. APA, Washington, DC
Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N et al (1996) Comparative efficacy of lithium and amitriptyline in the maintenance treatment of recurrent unipolar depression: a randomized study. J Affect Disord 40:179–190PubMedCrossRef
Griebeler ML, Morey-Vargas OL, Brito JP et al (2014) Pharmacologic interventions for painful diabetic neuropathy: an umbrella systematic review and comparative effectiveness network meta-analysis. Ann Intern Med 161:639–649PubMedCrossRef
Grilo C, Sansislow C, Shea M et al (2005) Two-year prospective naturalistic study of remission from major depressive disorder as a function of personality disorder comorbidity. J Consult Clin Psychol 73:78–85PubMedPubMedCentralCrossRef
Grüber L, Falkai P, Hasan A (2015) Depressive symptoms in schizophrenia. Fortschr Neurol Psychiatr 83:238–246PubMedCrossRef
Gründer G, Benkert O (Hrsg) (2012) Handbuch Psychopharmakotherapie, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg
Gründer G, Baumann P, Conca A et al (2014a) Therapeutisches Drug-Monitoring in der Psychiatrie. Kurze Zusammenfassung des neuen Konsensuspapiers der Arbeitsgruppe TDM der AGNP. Nervenarzt 85:847–855PubMedCrossRef
Gründer G, Veselinovic’ T, Paulzen M (2014b) Antidepressiva und Suizidalität. Nervenarzt 85:1108–1116PubMedCrossRef
Guaiana G, Gupta S, Chiodo D et al (2013) Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev 12:CD008851
Gühne U, Luppa M, König HH et al (2014) Kollaborative und aufsuchende Ansätze in der Behandlung depressiver alter Menschen. Ein Literaturüberblick. Nervenarzt 85:1363–1371PubMedCrossRef
Guidi J, Fava GA, Fava M et al (2011) Efficacy of the sequential integration of psychotherapy and pharmacotherapy in major depressive disorder: a preliminary meta-analysis. Psychol Med 41:321–331PubMedCrossRef
Guidi J, Tomba E, Fava GA (2016) The sequential integration of pharmacotherapy and psychotherapy in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of the sequential model and a critical review of the literature. Am J Psychiatry 173:128 (i. E.)PubMedCrossRef
Gulbins E, Walter S, Becker KA et al (2015) A central role for the acid sphingomyelinase/ceramide system in neurogenesis of major depression. J Neurochem 134:183–192PubMedCrossRef
Guze S, Robins E (1970) Suicide and primary affective disorders. Br J Psychiatry 117:437–438PubMedCrossRef
Haenisch B, Bönisch H (2011) Depression and antidepressants: insights from knockout of dopamine, serotonin or noradrenaline re-uptake transporters. Pharmacol Ther 129:352–368PubMedCrossRef
Häfner H, Maurer K, Trendler G et al (2005) Schizophrenia and depression: challenging the paradigm of two separate diseases – a controlled study of schizophrenia, depression and healthy controls. Schizophr Res 77:11–24PubMedCrossRef
Hansen R, Gartlehner G, Lohr K et al (2005) Efficacy and safety of second-generation antidepressants in the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 143:415–426PubMedCrossRef
Hansen R, Gaynes B, Thieda P et al (2008) Meta-analysis of major depressive disorder relapse and recurrence with second-generation antidepressants. Psychiatr Serv 59:1121–1130PubMedPubMedCentralCrossRef
Hansen BH, Hanash JA, Rasmussen A et al (2012) Effects of escitalopram in prevention of depression in patients with acute coronary syndrome (DECARD). J Psychosom Res 72:11–16PubMedCrossRef
Hardeveld F, Spijker J, De Graaf R et al (2010) Prevalence and predictors of recurrence of major depressive disorder in the adult population. Acta Pschiatr Scand 122:184–191CrossRef
Hare DL, Toukhsati SR, Johansson P, Jaarsma T (2014) Depression and cardiovascular disease: a clinical review. Eur Heart J 35:1365–1372PubMedCrossRef
Harris E, Barraclough B (1997) Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis. Br J Psychiatry 170:205–228PubMedCrossRef
Hasin D, Grant B (2002) Major depression in 6050 former drinkers. Arch Gen Psychiatry 59:794–800PubMedCrossRef
Hasin D, Goodwin R, Stinson F et al (2006) Epidemiology of major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 62:1097–1101CrossRef
Hasler G, Drevets W, Manji H et al (2004) Discovering endophenotypes for major depression. Neuropsychopharmacology 29:1765–1781PubMedCrossRef
Haupt M (2004) Depressive Störungen im Alter – Symptombesonderheiten und körperliche Erkrankungen. Z Gerontopsychol Psychiatrie 17:215–224CrossRef
Hautzinger M (2013) Kognitive Verhaltenstherapie bei Depressionen, 7. Aufl. Beltz PVU, Weinheim
Hautzinger M, de Jong-Meyer R, Treiber R et al (1996) Wirksamkeit kognitiver Verhaltenstherapie, Pharmakotherapie und deren Kombination bei nicht-endogenen, unipolaren Depressionen. Z Klin Psychol Psychother 25:130–145
Havasaka Y, Purgato M, Magni LR et al (2015) Dose equivalents of antidepressants: evidence-based recommendations from randomized controlled trials. J Affect Disord 180:179–184CrossRef
Hegerl U, Mergl R (2009) The clinical significance of antidepressant treatment effects cannot be derived from placebo-verum response differences. J Psychopharmacol. doi:10.1177/0269881109106930